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PRAREDUCT 40 mg comprimidos, 28 COMPRIMIDOS

DAIICHI SANKYO ESPAÑA, S.A.

1. DENOMINACIÓN DEL MEDICAMENTO

PRAREDUCT® 40 mg comprimidos


2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada comprimido contiene 40 mg de pravastatina sódica.

Lista de excipientes, ver apartado 6.1.


3. FORMA FARMACÉUTICA

Comprimido.

Comprimido amarillo, biconvexo, oblongo y con el núemro "40" grabado en una cara.


4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

HipercolesterolemiaTratamiento de la hipercolesterolemia primaria o dislipemia mixta, junto con la dieta,cuando la respuesta a la dieta y a otros tratamientos no farmacológicos (p. ej., ejercicio,reducción de peso) es inadecuada.

Prevención primariaReducción de la mortalidad y morbilidad cardiovascular en pacientes conhipercolesterolemia moderada o grave y con riesgo elevado de un primer episodiocardiovascular, como tratamiento adicional a la dieta (ver apartado 5.1).

Prevención secundariaReducción de la mortalidad y la morbilidad cardiovascular en pacientes con antecedentesde infarto de miocardio o angina de pecho inestable y con niveles normales o elevados decolesterol, junto a la corrección de otros factores de riesgo (ver apartado 5.1).

PostrasplanteReducción de la hiperlipidemia postrasplante en pacientes que reciben tratamientoinmunosupresor después de trasplante de órganos sólidos. (ver apartados 4.2, 4.5 y 5.1).

4.2 Posología y forma de administración

Antes de iniciar el tratamiento con PRAREDUCT, deben descartarse causas secundarias dehipercolesterolemia y los pacientes deben someterse a una dieta estándar hipolipemiante,que deberá mantenerse durante el tratamiento.

PRAREDUCT se administra por vía oral una vez al día, preferiblemente por la noche, sintener en cuenta la ingesta de alimentos.

Hipercolesterolemia: El intervalo de dosis recomendado es de 10 mg a 40 mg una vez aldía. La respuesta terapéutica se evidencia en una semana y la respuesta máxima a una dosisdeterminada se alcanza transcurridas cuatro semanas, por lo que deben realizarsedeterminaciones periódicas de los lípidos y se debe ajustar la dosis en consecuencia. Ladosis máxima es de 40 mg al día.

Prevención cardiovascular: En todos los estudios de morbi-mortalidad, la única dosis deinicio y mantenimiento estudiada fue de 40 mg al día.

Posología después de trasplantes: Después de un trasplante de órgano, se recomiendauna dosis inicial de 20 mg al día en los pacientes que reciben tratamiento inmunosupresor(ver apartado 4.5). Dependiendo de la respuesta de los parámetros lipídicos, la dosis puedeajustarse hasta 40 mg bajo estrecha supervisión médica (ver apartado 4.5).

Niños y adolescentes (8-18 años) con hipercolesterolemia familiar heterocigótica: Elrango de dosis recomendado para niños y adolescentes entre 8 y 13 años es de 10 mg a 20mg una vez al día, ya que no se han estudiado dosis mayores de 20 mg en esta población.Para los adolescentes entre 14 y 18 años el rango de dosis recomendado es de 10 mg a 40mg una vez al día (en el caso de las niñas y las adolescentes en edad fértil, ver apartado 4.6;resultados del estudio clínico, ver apartado 5.1).

Pacientes ancianos: No es necesario ajustar la dosis en estos pacientes a menos que hayafactores de riesgo predisponentes (ver apartado 4.4).

Insuficiencia renal o hepática: En pacientes con alteración moderada o grave de lafunción renal o con alteración hepática significativa se recomienda administrar una dosisinicial de 10 mg al día. La dosis debe ajustarse según la respuesta de los parámetroslipídicos y bajo supervisión médica.

Tratamiento concomitante: El efecto hipolipemiante de PRAREDUCT sobre el colesteroltotal y el colesterol-LDL aumenta cuando se asocia con una resina secuestradora de ácidosbiliares (p. ej., colestiramina, colestipol). PRAREDUCT debe administrarse una hora anteso, al menos, cuatro horas después de la resina (ver apartado 4.5).Los pacientes en tratamiento con ciclosporina con o sin otros medicamentosinmunosupresores, deben iniciar la terapia con 20 mg de pravastatina una vez al día y elajuste de la dosis a 40 mg debe hacerse con precaución (ver apartado 4.5).

4.3 Contraindicaciones

- Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes.

- Enfermedad hepática activa, incluyendo elevaciones persistentes e inexplicables delas transaminasas séricas cuando su límite se encuentre 3 veces por encima del límitesuperior de la normalidad (ver apartado 4.4).

- Embarazo y lactancia (ver apartado 4.6).4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

No se ha evaluado la eficacia de pravastatina en pacientes con hipercolesterolemia familiarhomocigótica. El tratamiento no es adecuado cuando la hipercolesterolemia se debe a unaelevación del colesterol-HDL. Como sucede con otros inhibidores de la HMG-CoAreductasa, no se recomienda la combinación de pravastatina con fibratos.En niños en edad prepuberal, antes de iniciar el tratamiento el médico debe valorarcuidadosamente la relación beneficio/riesgo del mismo.

Trastornos hepáticos: Al igual que con otros agentes reductores del colesterol, se hanobservado incrementos moderados de los niveles de transaminasas hepáticas. En la mayoríade los casos, los niveles de transaminasas hepáticas han vuelto a su nivel pretratamiento sinnecesidad de suspender el tratamiento. Debe prestarse atención especial a los pacientes quepresenten un incremento de los niveles de transaminasas y el tratamiento debe suspendersesi se presentan elevaciones de alanin-aminotransferasa (ALT) y de aspartato-aminotransferasa (AST) que excedan tres veces el límite superior de la normalidad y semantengan.

Pravastatina debe administrarse con precaución a pacientes con antecedentes deenfermedad hepática o que consuman una gran cantidad de alcohol.

Trastornos musculares: Al igual que con otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa(estatinas), pravastatina se ha asociado a la aparición de mialgia, miopatía y, muyraramente, rabdomiolisis. La posibilidad de miopatía debe valorarse en cualquier pacienteque se encuentre en tratamiento con estatinas y que presente síntomas muscularesinexplicados como dolor o sensibilidad, debilidad muscular o calambres musculares. Enestos casos, se deben determinar los niveles de creatina-cinasa (CK) (ver a continuación).El tratamiento con estatinas debe interrumpirse temporalmente cuando los niveles de CK seencuentren 5 veces por encima del límite superior de la normalidad o cuando aparezcansíntomas clínicos severos. La aparición de rabdomiolisis, con o sin fallo renal secundario,ocurre muy raramente (aproximadamente 1 caso entre 100.000 pacientes/año). Larabdomiolisis es un trastorno agudo del músculo esquelético potencialmente mortal quepuede desarrollarse en cualquier momento durante el tratamiento y que se caracteriza poruna destrucción masiva de músculo asociada a un aumento importante de la CK(normalmente entre 30 ó 40 veces por encima del límite superior de la normalidad) seguidade mioglobinuria.Parece que el riesgo de aparición de miopatía asociado al tratamiento con estatinas esdependiente de la exposición y, por tanto, puede variar con cada fármaco (debido adiferencias en la lipofilia y la farmacocinética), incluyendo su posología y su capacidadpara tener interacciones medicamentosas. Aunque no hay una contraindicación muscularpara la prescripción de una estatina, determinados factores pueden aumentar el riesgo detoxicidad muscular y, por tanto, justificar una evaluación cuidadosa de la relaciónbeneficio/riesgo y un control médico especial. En estos pacientes está indicada ladeterminación de los niveles de CK antes de comenzar el tratamiento con estatinas (ver acontinuación).

El riesgo y la intensidad de los trastornos musculares durante el tratamiento con estatinasaumentan con la administración concomitante de medicamentos que interaccionan. El usode fibratos solos se asocia ocasionalmente a miopatía. En general, debe evitarse laadministración conjunta de una estatina y fibratos. La coadministración de estatinas y ácidonicotínico también debe administrarse con precaución. Se ha descrito también un aumentode la incidencia de miopatía en pacientes que reciben otras estatinas en combinación coninhibidores del metabolismo del citocromo P450. Esto podría deberse a interaccionesfarmacocinéticas que no se han documentado para pravastatina (ver apartado 4.5). Cuandolos síntomas musculares se asocian a tratamiento con estatinas, normalmente suelenresolverse después de la suspensión del tratamiento.

MINISTERIODeterminación de la creatina-cinasa e interpretación:

En pacientes asintomáticos en tratamiento con estatinas no se recomienda realizardeterminaciones rutinarias de la creatina-cinasa (CK) o de los niveles de otras enzimasmusculares. Sin embargo, se recomienda la determinación de los niveles de CK antes decomenzar el tratamiento en pacientes que presenten factores de predisposición especiales yen pacientes que desarrollen síntomas musculares durante el tratamiento con estatinas, tal ycomo se describe a continuación. Si los niveles basales de CK están significativamenteelevados (5 veces por encima del límite superior de la normalidad), la determinación deberárepetirse a los 5-7 días posteriores para confirmar estos resultados. La determinación de losniveles de CK se debe interpretar en el contexto de otros posibles factores que puedenproducir lesión muscular transitoria, como el ejercicio físico intenso o traumatismomuscular.

Antes del inicio del tratamiento: Se debe tener precaución en pacientes que presentenfactores de predisposición como insuficiencia renal, hipotiroidismo, historia previa detoxicidad muscular por una estatina o un fibrato, historia personal o familiar deenfermedades musculares hereditarias o abuso de alcohol. En estos casos, se debendeterminar los niveles de CK antes de comenzar el tratamiento. También se debe valorar ladeterminación de los niveles de CK antes de comenzar el tratamiento en personas mayoresde 70 años, especialmente en aquellos que presenten otros factores de predisposición. Si losniveles basales de CK están significativamente elevados (5 veces por encima del límitesuperior de la normalidad), el tratamiento no deberá instaurarse y los resultados se debenvolver a determinar a los 5 - 7 días posteriores. Los niveles basales de CK también puedenservir de referencia en caso de un incremento posterior durante el tratamiento con estatinas.

Durante el tratamiento: Debe aconsejarse a los pacientes que comuniquen rápidamentecualquier dolor muscular, sensibilidad, debilidad o calambres musculares inexplicados. Enestos casos, se deben determinar los niveles de CK. Si se detecta un nivel de CKsignificativamente elevado (5 veces por encima del límite superior de la normalidad), eltratamiento con estatina se debe interrumpir. También se debe valorar la interrupción deltratamiento si los síntomas musculares son severos y causan malestar continuo, incluso silos niveles de CK permanecen igual o por debajo de 5 veces el límite superior de lanormalidad. Si los síntomas desaparecen y los niveles de CK se normalizan, se puedeconsiderar la reintroducción de la estatina a la dosis más baja y bajo una estrecha vigilanciadel paciente. Si se sospecha una enfermedad muscular hereditaria en dicho paciente, no serecomienda reiniciar el tratamiento con estatinas.

Lactosa: Este medicamento contiene lactosa. Los pacientes con intolerancia hereditaria agalactosa, insuficiencia de lactasa de Lapp o malabsorción de glucosa-galactosa, no debentomar este medicamento.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Fibratos: El uso de fibratos solos se asocia ocasionalmente a la aparición de miopatía. Seha notificado un aumento del riesgo de reacciones adversas musculares, incluyendorabdomiolisis, cuando los fibratos se administran conjuntamente con otras estatinas. Ya queestas reacciones adversas no se pueden descartar con pravastatina debe evitarse,generalmente, el uso combinado de pravastatina y fibratos (p. ej., gemfibrozilo, fenofibrato)(ver apartado 4.4). Si esta combinación fuera necesaria, hay que realizar un cuidadosocontrol clínico y de los niveles de CK en los pacientes que se encuentren en tratamiento conesta combinación.Colestiramina/Colestipol: La administración concomitante originó un descenso de,aproximadamente, el 40% al 50% de la biodisponibilidad de pravastatina. Cuandopravastatina se administró una hora antes o cuatro horas después de colestiramina o unahora antes que colestipol y una comida estándar, no se observó una disminuciónclínicamente significativa en la biodisponibilidad o en el efecto terapéutico (verapartado 4.2).

Ciclosporina: La administración concomitante de pravastatina y ciclosporina produce unincremento, aproximadamente, de 4 veces la exposición sistémica a pravastatina. Sinembargo, en algunos pacientes, el incremento de la exposición a pravastatina puede sermayor. Se recomienda un control clínico y bioquímico de los pacientes que esténrecibiendo esta combinación (ver apartado 4.2).Warfarina y otros anticoagulantes orales: La biodisponibilidad de pravastatina en elestado de equilibrio no se alteró después de su administración con warfarina. Laadministración crónica de los dos productos no produjo ningún cambio en el efectoanticoagulante de la warfarina.

Productos metabolizados por el citocromo P450: Pravastatina no se metaboliza demanera clínicamente significativa por el sistema del citocromo P450. Por esta razón, losproductos que se metabolizan por, o que inhiben el sistema del citocromo P450 se puedenañadir a un régimen de tratamiento estable con pravastatina sin producir cambiossignificativos en los niveles plasmáticos de pravastatina, a diferencia de lo observado conotras estatinas. Se ha demostrado específicamente la ausencia de interaccionesfarmacocinéticas significativas con pravastatina y otros productos, especialmente aquellosque son sustratos/inhibidores de CYP3A4, tales como diltiazem, verapamilo, itraconazol,ketoconazol, inhibidores de la proteasa, zumo de pomelo e inhibidores de CYP2C9 (porejemplo, fluconazol).

En uno de los dos estudios de interacción con pravastatina y eritromicina, se observó unincremento estadísticamente significativo del AUC (70%) y la Cmáx (121%) de pravastatina.En un estudio similar con claritromicina, se observó un incremento estadísticamentesignificativo del AUC (110%) y la Cmáx (127%). Aunque no fueron modificacionesrelevantes, se debe tener precaución especial cuando se administra pravastatina coneritromicina o claritromicina.

Otros productos: No se observaron diferencias estadísticamente significativas en labiodisponibilidad cuando se administró pravastatina en estudios de interacción con ácidoacetilsalicílico, antiácidos (una hora antes de pravastatina), ácido nicotínico o probucol.

4.6 Embarazo y lactancia

Embarazo: Pravastatina está contraindicada durante el embarazo y sólo debe administrarsea mujeres en edad fértil cuando sea poco probable que esas pacientes se quedenembarazadas y hayan sido informadas del posible riesgo. Se recomienda tener especialcuidado con las adolescentes en edad fértil para estar seguros de que entienden el posibleriesgo que se asocia al tratamiento con pravastatina durante el embarazo. Si una pacientetiene previsto quedarse embarazada o se queda embarazada, debe informar al médicoinmediatamente y debe interrumpir el tratamiento con pravastatina, debido al posible riesgopara el feto.

Lactancia: En la leche humana se excreta una pequeña cantidad de pravastatina, por lotanto pravastatina está contraindicada durante la lactancia (ver apartado 4.3).4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

Pravastatina no tiene o tiene una influencia insignificante sobre la capacidad de conducir yutilizar máquinas. Sin embargo, cuando se conduzca o se utilicen máquinas, se debe teneren cuenta que puede ocurrir mareo durante el tratamiento.

4.8 Reacciones adversas

Las reacciones adversas mencionadas a continuación se encuentran agrupadas, según sufrecuencia, en: muy frecuentes ( 1/10); frecuentes ( 1/100, < 1/10); poco frecuentes( 1/1.000, < 1/100); raras ( 1/10.000, < 1/1.000); muy raras (< 1/10.000).

Ensayos clínicos: Pravastatina se ha estudiado a la dosis de 40 mg en siete estudiosaleatorizados, doble ciego, controlados con placebo que incluyeron a más de21.000 pacientes tratados con pravastatina (n = 10.764) o placebo (n = 10.719), querepresentan más de 47.000 pacientes/años de exposición a pravastatina. Aproximadamentese siguieron 19.000 pacientes durante una mediana de 4,8 - 5,9 años.

Se notificaron las siguientes reacciones adversas; ninguna de ellas se produjo con una tasasuperior al 0,3% en el grupo pravastatina en comparación con el grupo placebo.

Trastornos del sistema nervioso:Poco frecuentes: mareo, cefalea, trastornos del sueño, insomnio.

Trastornos oculares:Poco frecuentes: alteraciones de la visión (incluida visión borrosa y diplopía).

Trastornos gastrointestinales:Poco frecuentes: dispepsia/ardor, dolor abdominal, náuseas/vómitos, estreñimiento, diarrea,flatulencia.

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo:Poco frecuentes: prurito, exantema, urticaria, anormalidades del cabello y del cuerocabelludo (incluyendo alopecia).

Trastornos renales y urinarios:Poco frecuentes: problemas de micción (como disuria, polaquiuria, nicturia).

Trastornos del aparato reproductor y de la mama:Poco frecuentes: alteraciones sexuales.

Trastornos generales:Poco frecuentes: fatiga.

Acontecimientos de interés clínico especial:

Músculo esquelético: En los estudios clínicos se han notificado efectos sobre el sistemamúsculo esquelético, por ejemplo, dolor músculoesquelético incluyendo artralgia,calambres musculares, mialgia, debilidad muscular y elevaciones de los niveles de CK. Elporcentaje de mialgia (1,4% pravastatina frente a 1,4% placebo) y debilidad muscular(0,1% pravastatina frente a < 0,1% placebo) y la incidencia de los niveles de CK 3 vecespor encima del límite superior de la normalidad y 10 veces por encima del límite superiorde la normalidad en CARE, WOSCOP y LIPID fue similar a placebo (1,6% pravastatinafrente a 1,6% placebo y 1,0% pravastatina frente a 1,0% placebo, respectivamente) (verapartado 4.4).

Efectos hepáticos: Se han notificado elevaciones de las transaminasas séricas. En los tresestudios a largo plazo, controlados con placebo, CARE, WOSCOP y LIPID, aparecieronanormalidades marcadas de los niveles de ALT y AST (3 veces por encima del límitesuperior de la normalidad) con una frecuencia similar ( 1,2%) en ambos grupos detratamiento.

Postcomercialización

Además de las reacciones descritas anteriormente durante la experienciapostcomercialización de pravastatina se han notificado las siguientes reacciones adversas:

Trastornos del sistema nervioso:Muy raras: polineuropatía periférica, particularmente cuando se utiliza durante un tiempoprolongado, parestesia.

Trastornos del sistema inmunitario:Muy raras: reacciones de hipersensibilidad, anafilaxis, angioedema, síndrome de tipo lupuseritematoso.

Trastornos gastrointestinales:Muy raras: pancreatitis.

Trastornos hepatobiliares:Muy raras: ictericia, hepatitis, necrosis hepática fulminante.

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo:Muy raras: rabdomiolisis, que puede estar asociada con insuficiencia renal agudasecundaria a mioglobinuria, miopatía (ver apartado 4.4), miositis, polimiositis.Casos aislados de trastornos tendinosos, alguna vez complicado con rotura.

4.9 Sobredosis

Existe experiencia limitada con la sobredosis por pravastatina. No hay un tratamientoespecífico en caso de sobredosis. En caso de una sobredosis accidental, los pacientes debenser tratados sintomáticamente y deben tomarse medidas de soporte si fuera necesario.


5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Agentes reductores de los lípidos séricos/reductores delcolesterol y triglicéridos/inhibidores de la HMG-CoA reductasa, Código ATC: C10AA03.

MINISTERIOMecanismo de acción:Pravastatina es un inhibidor competitivo de la 3-hidroxi-3-metilglutaril coenzima A (HMG-CoA) reductasa, que cataliza el paso inicial limitante de la biosíntesis del colesterol yproduce un efecto hipolipemiante por dos vías. Primero, ejerce pequeñas reducciones de lasíntesis del colesterol intracelular como consecuencia de su inhibición reversible ycompetitiva específica de la HMG-CoA reductasa. Esto produce un incremento del númerode receptores-LDL en la superficie celular y un aumento del catabolismo mediado porreceptores y aclaramiento del colesterol-LDL circulante.Segundo, pravastatina inhibe la producción de LDL mediante inhibición de la síntesishepática de colesterol-VLDL, precursor del LDL.Tanto en sujetos sanos como en pacientes con hipercolesterolemia, pravastatina sódicareduce los siguientes valores lipídicos: colesterol total, colesterol LDL, apolipoproteína B,colesterol VLDL y triglicéridos; mientras que aumenta el colesterol HDL y laapolipoproteína A.

Eficacia clínica:

Prevención primaria

El estudio "West of Scotland Coronary Prevention Study (WOSCOPS)" fue un estudioaleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, que incluyó a 6.595 pacientes varones de45 a 64 años con hipercolesterolemia moderada a grave (C-LDL: 155-232 mg/dl[4,0-6,0 mmol/l]) y sin infarto de miocardio previo, tratados durante un promedio de 4,8años con 40 mg diarios de pravastatina o con placebo, junto con la dieta. En los pacientestratados con pravastatina, los resultados mostraron:

- una reducción en el riesgo de muerte por enfermedad coronaria e infarto demiocardio no mortal (reducción del riesgo relativo RRR fue del 31%; p = 0,0001 conun riesgo absoluto del 7,9% en el grupo placebo, y del 5,5% en el grupo de pacientestratados con pravastatina); los efectos sobre estos eventos cardiovascularesacumulados son evidentes tras los 6 primeros meses de tratamiento;- un descenso en el total de muertes por episodios cardiovasculares (RRR 32%;p = 0,03);- cuando se tuvieron en cuenta los factores de riesgo, también se observó una RRR del24% (p = 0,039) en la mortalidad total entre los pacientes tratados con pravastatina;- un descenso en el riesgo relativo de la necesidad de someterse a procedimientos derevascularización del miocardio (cirugía de derivación coronaria (bypass) oangioplastia coronaria) del 37% (p = 0,009) y de angiografía coronaria del 31%(p = 0,007).

Teniendo en cuenta los criterios anteriormente citados, no se conoce el beneficio deltratamiento en pacientes mayores de 65 años, ya que no pudieron ser incluidos en elestudio.En ausencia de datos en pacientes con hipercolesterolemia asociada con un nivel detriglicéridos superior a 6 mmol/l (5,3 g/l) después de una dieta de 8 semanas, en esteestudio, el beneficio del tratamiento de pravastatina no ha sido establecido en este tipo depaciente.

Prevención secundaria

El estudio "Long-Term Intervention with Pravastatin in Ischemic disease (LIPID)" fue unestudio controlado con placebo, doble ciego, aleatorizado, multicéntrico que comparó losefectos de pravastatina (40 mg, una vez al día) con placebo en 9.014 pacientes de edadescomprendidas entre 31 y 75 años durante un promedio de 5,6 años, que tenían niveles decolesterol sérico normales a elevados (colesterol total basal = 155 a 271 mg/dl[4,0-7,0 mmol/l], colesterol total medio = 219 mg/dl [5,6 mmol/l]) y con niveles variablesde triglicéridos de hasta 443 mg/dl [5,0 mmol/l] y que habían sufrido infarto de miocardio oangina de pecho inestable en los 3 - 36 meses anteriores. El tratamiento con pravastatinaredujo significativamente el riesgo relativo de muerte por cardiopatía coronaria en un 24%(p = 0,0004, con un riesgo absoluto del 6,4% en el grupo placebo, y del 5,3% en el grupo depacientes tratados con pravastatina), el riesgo relativo de episodios coronarios (tanto demuerte por cardiopatía coronaria como infarto de miocardio no mortal) en un 24%(p < 0,0001) y el riesgo de infarto de miocardio mortal o no mortal en un 29% (p < 0,0001).En los pacientes tratados con pravastatina, los resultados mostraron:

- una reducción del riesgo relativo de mortalidad total del 23% (p < 0,0001) y demortalidad cardiovascular del 25% (p < 0,0001);- una reducción del riesgo relativo de someterse a procedimientos de revascularizacióndel miocardio (cirugía de derivación coronaria (bypass) o angioplastia coronariatransluminal percutánea) del 20% (p < 0,0001);- una reducción del riesgo relativo de ictus del 19% (p = 0,048).

El estudio "Cholesterol and Recurrent Events (CARE)" fue un estudio controlado conplacebo, doble ciego, aleatorizado que comparó los efectos de pravastatina (40 mg una vezal día) sobre la muerte por causa coronaria y el infarto de miocardio no mortal durante unamedia de 4,9 años en 4.159 pacientes de edades comprendidas entre 21 y 75 años, conniveles normales de colesterol total (colesterol total basal medio < 240 mg/dl), que habíansufrido un infarto de miocardio en los 3 - 20 meses previos. El tratamiento con pravastatinaredujo de forma significativa:

- la tasa de un episodio coronario recurrente (muerte por cardiopatía coronaria e infartode miocardio no mortal) en un 24% (p= 0,003, 13,3% en el grupo placebo y 10,4%en el grupo pravastatina);- el riesgo relativo de someterse a procedimientos de revascularización (cirugía dederivación coronaria (bypass) o angioplastia coronaria transluminal percutánea) enun 27% (p < 0,001).

También se redujo el riesgo relativo de ictus en un 32% (p = 0,032), y el de la combinaciónde ictus o ataque isquémico transitorio (AIT) en un 27% (p = 0,02).

Teniendo en cuenta los criterios anteriormente citados, no se conoce el beneficio deltratamiento en pacientes mayores de 75 años, ya que no pudieron ser incluidos en losestudios CARE y LIPID.

En ausencia de datos en pacientes con hipercolesterolemia asociada con un nivel detriglicéridos superior a 4 mmol/l (3,5 g/l) o más de 5 mmol/l (4,45 g/l) después de una dietade 4 u 8 semanas, en los estudios CARE y LIPID, respectivamente, el beneficio deltratamiento con pravastatina no ha sido establecido en este tipo de paciente.

En los estudios CARE y LIPID, aproximadamente el 80% de los pacientes recibieron ácidoacetilsalicílico (AAS) como parte de sus regímenes de tratamiento.

Postrasplante renal y cardíaco

MINISTERIOLa eficacia de pravastatina en pacientes que recibieron un tratamiento inmunosupresor:- Se ha valorado después de un trasplante cardíaco en un estudio prospectivo,aleatorizado, controlado (n=97). Los pacientes fueron tratados de forma concurrentecon pravastatina (20 - 40 mg) o sin pravastatina y un régimen inmunosupresorestándar de ciclosporina, prednisona y azatioprina. El tratamiento con pravastatinaredujo significativamente la incidencia de rechazo cardíaco con compromisohemodinámico a un año, mejoró la supervivencia a un año (p = 0,025) y redujo elriesgo de vasculopatía coronaria en el trasplante, determinada por angiografía yautopsia (p = 0,049).- Se ha valorado después de un trasplante renal en un estudio prospectivo, noaleatorizado, no controlado (n=48) de 4 meses de duración. Los pacientes fuerontratados de forma concurrente con pravastatina (20 mg) o sin pravastatina y unrégimen inmunosupresor estándar de ciclosporina y prednisona. En pacientes quehabían tenido un trasplante renal, pravastatina redujo tanto la incidencia de episodiosde rechazo múltiples y la incidencia de episodios de rechazo agudo demostrados porbiopsia y el uso de inyecciones en pulsos tanto de prednisolona como deMuromonab-CD3.

Niños y adolescentes (8-18 años):Se ha realizado un estudio doble ciego, controlado con placebo, en 214 pacientespediátricos con hipercolesterolemia familiar heterocigótica de 2 años de duración. Losniños (8-13 años) se distribuyeron de forma aleatoria a recibir placebo (n=63) ó 20 mg depravastatina una vez al día (n=65) y los adolescentes (14-18 años) se distribuyeron deforma aleatoria a recibir placebo (n=45) ó 40 mg de pravastatina una vez al día (n=41).Los criterios de inclusión del estudio requerían que uno de los padres presentara undiagnóstico clínico o molecular de hipercolesterolemia familiar. La media del valor del C-LDL inicial fue de 239 mg/dl (6,2 mmol/l) y de 237 mg/dl (6,1 mmol/l) en los grupos depravastatina (rango: 151-405 mg/dl [3,9-10,5 mmol/l]) y placebo (rango: 154-375 mg/dl[4,0-9,7 mmol/l]). En el análisis de los datos agrupados tanto de los niños como de losadultos, hubo una reducción media significativa en la concentración del C-LDL de -22,9%y también en la concentración del colesterol total (-17,2%), similar a la eficacia demostradaen adultos con 20 mg de pravastatina.El efecto del tratamiento con pravastatina fue similar en los dos grupos de edad. El C-LDLmedio alcanzado fue de 186 mg/dl (rango: 67-363 mg/dl [1,7-9,4 mmol/l]) en el grupo depravastatina, comparado con 236 mg/dl (rango: 105-438 mg/dl [2,7-11,3 mmol/l]) en elgrupo placebo. En los sujetos que recibieron pravastatina, no se observaron diferencias enninguno de los parámetros endocrinos estudiados [ACTH, cortisol, DHEAS, FSH, LH,TSH, estradiol (niñas) o testosterona (niños)] con respecto a placebo. No se observarondiferencias en el desarrollo, cambios en el volumen testicular o diferencias en la escala deTanner con respecto a placebo. El poder de este estudio para detectar diferencias entre losdos grupos fue bajo.No se ha establecido la eficacia a largo plazo del tratamiento con pravastatina en la infanciapara reducir la morbi-mortalidad en la edad adulta.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Absorción:Pravastatina se administra por vía oral en su forma activa. Se absorbe rápidamente,alcanzando los niveles plasmáticos máximos después de 1 - 1,5 horas de su administración.

MINISTERIOEn promedio, se absorbe el 34% de la dosis administrada oralmente, con unabiodisponibilidad absoluta del 17%.La presencia de alimentos en el tracto gastrointestinal produce una reducción de labiodisponibilidad, pero el efecto hipolipemiante de pravastatina es idénticoindependientemente de la ingesta de alimentos.Después de su absorción, el 66% de pravastatina experimenta un efecto de primer paso enel hígado, que es su principal lugar de acción y el lugar principal de la síntesis de colesteroly del aclaramiento del colesterol LDL. Los estudios in vitro han demostrado quepravastatina es transportada al interior de los hepatocitos con una captación sustancialmentemenor por otras células.Debido a su importante efecto de primer paso hepático, las determinaciones plasmáticas depravastatina tienen sólo un valor limitado para predecir el efecto hipolipemiante.Las concentraciones plasmáticas son proporcionales a las dosis administradas.

Distribución:Aproximadamente el 50% de la pravastatina circulante se une a proteínas plasmáticas.El volumen de distribución es de aproximadamente 0,5 l/kg.Una pequeña cantidad de pravastatina pasa a la leche humana.

Metabolismo y eliminación:Pravastatina no se metaboliza de manera significativa por el sistema del citocromo P450 yno parece ser un sustrato ni inhibidor de la glicoproteína P pero sí es un sustrato de otrasproteínas transportadoras.Después de la administración oral, el 20% de la dosis inicial se elimina en la orina y el 70%en las heces. La vida media de eliminación plasmática (oral) es de 1,5 a 2 horas.Después de la administración intravenosa, el 47% de la dosis se elimina por excreción renaly el 53% por excreción biliar y biotransformación. El principal producto de degradación depravastatina es el metabolito 3--hidroxi isomérico. Este metabolito tiene de 1/10 a 1/40 dela actividad inhibitoria de HMG-CoA reductasa del fármaco precursor.El aclaramiento sistémico de pravastatina es de 0,81 l/h /kg y el aclaramiento renal es0,38 l/h/kg indicando secreción tubular.

Población de riesgo:Población pediátrica: Los valores medios de Cmax y AUC de pravastatina en pacientespediátricos agrupados según la edad y el sexo fueron similares a los observados en adultosdespués de administrar una dosis oral de 20 mg.Insuficiencia hepática: La exposición sistémica a pravastatina y sus metabolitos enpacientes con cirrosis alcohólica aumentó aproximadamente el 50%, en comparación conlos pacientes con función hepática normal.Insuficiencia renal: No se observaron modificaciones significativas en pacientes coninsuficiencia renal leve. Sin embargo, la insuficiencia renal moderada y grave puedeconducir a un incremento del doble de la exposición sistémica a pravastatina y susmetabolitos.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

De acuerdo a los estudios convencionales de seguridad farmacológica, toxicidad a dosisrepetidas y toxicidad en la reproducción, no hay otros riesgos para el paciente que losesperados debidos a su mecanismo farmacológico de acción.

Los estudios a dosis repetidas indican que pravastatina puede inducir diferentes grados dehepatotoxicidad y miopatía; en general, los efectos principales sobre esos tejidos, solamentefueron evidentes a dosis mayores o iguales a 50 veces la dosis máxima humana en mg/kg.

Los estudios de toxicología genética in vitro e in vivo no han mostrado evidencia depotencial mutagénico.

En ratones, un estudio de carcinogenicidad de 2 años de duración con pravastatinademostró, a dosis de 250 y 500 mg/kg/día ( 310 veces la dosis máxima humana en mg/kg),incrementos estadísticamente significativos en la incidencia de carcinomas hepatocelularesen machos y hembras y de adenomas pulmonares solamente en las hembras. En ratas, unestudio de carcinogenicidad de 2 años de duración demostró, a dosis de 100 mg/kg/día(= 125 veces la dosis máxima en humanos en mg/kg), un incremento estadísticamentesignificativo en la incidencia de carcinomas hepatocelulares solamente en los machos.


6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientesCroscarmelosa sódicaLactosaEstearato de magnesioOxido de magnesioCelulosa microcristalinaPovidonaOxido de hierro amarillo E-172

6.2 Incompatibilidades

No aplicable.

6.3 Período de validez

3 años.

6.4 Precauciones especiales de conservación

No conservar a temperatura superior a 30ºC. Proteger de la humedad y de la luz.

Conservar en el envase original.

6.5 Naturaleza y contenido del recipiente

Los comprimidos de PRAREDUCT® 40 mg se envasan en blister constituido por una carade aluminio y la otra de un complejo Poliamida/Aluminio/PVC. Cada envase contiene 28comprimidos.

6.6 Instrucciones de uso y manipulación

Ninguna especial.


7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

DAIICHI SANKYO ESPAÑA, S.A.C/ Acanto, 2228045 Madrid

8. NUMERO(S) DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

PRAREDUCT® 40 mg comprimidos: 62.688

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN / RENOVACIÓN DE LAAUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓNPRAREDUCT® 40 mg comprimidos: Junio 2006

10. FECHA DE REVISIÓN DEL TEXTO

Junio 2006

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