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PRAVADUAL 40/81 MG COMPRIMIDOS, 28 comprimidos

BRISTOL MYERS SQUIBB, S.L.

1. DENOMINACIÓN DEL MEDICAMENTO

Pravadual 40 mg/81 mg comprimidos.


2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada comprimido contiene 40 mg de pravastatina sódica y 81 mg de ácido acetilsalicílico.Lista de excipientes, en 6.1.


3. FORMA FARMACÉUTICA

Comprimido.El comprimido oblongo es de color amarillo grabado con "BMS" en una cara y de blanco ablanquecino grabado con "5171" en la otra cara.


4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

Prevención secundaria: reducción de la mortalidad y la morbilidad cardiovascular en pacientescon antecedentes de infarto de miocardio o angina de pecho inestable y con niveles normales oelevados de colesterol, en los cuales la combinación de pravastatina y dosis bajas de ácidoacetilsalicílico se considera adecuada, junto a la corrección de otros factores de riesgo (verapartado 5.1).

4.2 Posología y forma de administración

Pravadual se administra por vía oral una vez al día, preferiblemente por la noche, con o sincomida.

Adultos: la dosis recomendada es de un comprimido al día. La dosis máxima recomendada depravastatina es de 40 mg al día. En todos los estudios de morbi-mortalidad, la única dosis deinicio y de mantenimiento estudiada de pravastatina fue de 40 mg al día. El inicio del tratamientoantiagregante en la fase aguda del infarto de miocardio y de la angina inestable requiere dosissuperiores de ácido acetilsalicílico (AAS) (ver apartado 4.4).

Niños: no se debe administrar Pravadual en niños y adolescentes menores de 18 años (verapartado 4.4).

Pacientes ancianos: no es necesario ajustar la dosis en estos pacientes a menos que haya factoresde riesgo predisponentes (ver apartado 4.4).

Insuficiencia renal o hepática: Pravadual está contraindicado en pacientes con insuficienciahepática o renal grave (ver apartado 4.3). Se debe tener precaución en pacientes con insuficienciahepática o renal leve o moderada (ver apartados 4.4 y 5.2).

Tratamiento concomitante: el efecto hipolipemiante de pravastatina sobre el colesterol total y elcolesterol-LDL aumenta cuando se asocia con una resina secuestradora de ácidos biliares (p.ej.,colestiramina, colestipol). Pravadual debe administrarse una hora antes o, al menos, cuatro horasdespués de la resina (ver apartado 4.5).

Los pacientes en tratamiento con ciclosporina con o sin otros medicamentos inmunosupresores,deben iniciar la terapia con 20 mg de pravastatina una vez al día y el ajuste de la dosis a 40 mgdebe hacerse con precaución (ver apartado 4.5).

4.3 Contraindicaciones

- Hipersensibilidad a alguno de los excipientes.

Pravastatina

- Hipersensibilidad a pravastatina.- Enfermedad hepática activa, incluyendo elevaciones persistentes e inexplicables de lastransaminasas séricas cuando su límite se encuentre 3 veces por encima del límite superiorde la normalidad (ver apartado 4.4).- Embarazo y lactancia (ver apartado 4.6).

AAS

- Úlcera péptica activa y/o hemorragias gastrointestinales (ver apartado 4.4).- Pacientes con alteraciones gástricas y pacientes con antecedentes de dolor gástrico cuandohan utilizado previamente este medicamento.- Antecedentes de ictus hemorrágico.- Hipersensibilidad a derivados del ácido salicílico, como AAS o inhibidores de laprostaglandin sintetasa (p.ej., algunos pacientes asmáticos pueden sufrir un ataque de asmao desvanecimiento).- Insuficiencia renal o hepática grave.- Trastornos de la coagulación o diátesis hemorrágica, como hemofilia ohipoprotrombinemia.- Deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa (deficiencia de G6Pd).- Metrotexato administrado a dosis >15 mg/semana (ver apartado 4.5).

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

La administración única de Pravadual no está indicada en el tratamiento de la fase aguda delinfarto de miocardio o de la angina de pecho inestable, ya que, en estos casos, se puede requeriruna dosis superior de AAS para el inicio del tratamiento antiagregante.

PravastatinaNo se ha evaluado la eficacia de pravastatina en pacientes con hipercolesterolemia familiarhomocigótica. El tratamiento no es adecuado cuando la hipercolesterolemia se debe a unaelevación del colesterol-HDL.Como sucede con otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa, no se recomienda la combinaciónde pravastatina con fibratos.

Trastornos hepáticos: al igual que con otros agentes reductores del colesterol, se han observadoincrementos moderados de las concentraciones de transaminasas hepáticas. En la mayoría de loscasos, las concentraciones de transaminasas hepáticas han vuelto a su valor inicial sin necesidadde suspender el tratamiento. Debe prestarse atención especial a los pacientes que presenten unincremento de los niveles de transaminasas y el tratamiento debe suspenderse si se presentanelevaciones de alanin-aminotransferasa (ALT) y de aspartato-aminotransferasa (AST) queexcedan tres veces el límite superior de la normalidad y se mantengan.

Pravastatina debe administrarse con precaución a pacientes con antecedentes de enfermedadhepática o que consuman una gran cantidad de alcohol.

Trastornos musculares: al igual que con otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa(estatinas), pravastatina se ha asociado a la aparición de mialgia, miopatía y, muy raramente,rabdomiolisis. La posibilidad de miopatía debe valorarse en cualquier paciente que se encuentreen tratamiento con estatinas y que presente síntomas musculares inexplicados como dolor osensibilidad, debilidad muscular o calambres musculares. En estos casos, se deben determinar losniveles de creatina-cinasa (CK) (ver a continuación). El tratamiento con estatinas debeinterrumpirse temporalmente cuando los niveles de CK se encuentren 5 veces por encima dellímite superior de la normalidad o cuando aparezcan síntomas clínicos severos. La aparición derabdomiolisis, con o sin fallo renal secundario, ocurre muy raramente (aproximadamente 1 casoentre 100.000 pacientes/año). La rabdomiolisis es un trastorno agudo del músculo esqueléticopotencialmente mortal que puede desarrollarse en cualquier momento durante el tratamiento y quese caracteriza por una destrucción masiva de músculo asociada a un aumento importante de la CK(normalmente entre 30 ó 40 veces por encima del límite superior de la normalidad) seguida demioglobinuria.Parece que el riesgo de aparición de miopatía asociado al tratamiento con estatinas es dependientede la exposición y, por tanto, puede variar con cada fármaco (debido a diferencias en la lipofilia yla farmacocinética), incluyendo su posología y su capacidad para tener interaccionesmedicamentosas. Aunque no hay una contraindicación muscular para la prescripción de unaestatina, determinados factores pueden aumentar el riesgo de toxicidad muscular y, por tanto,justificar una evaluación cuidadosa de la relación beneficio/riesgo y un control médico especial.En estos pacientes está indicada la determinación de los niveles de CK antes de comenzar eltratamiento con estatinas (ver a continuación).

El riesgo y la intensidad de los trastornos musculares durante el tratamiento con estatinasaumentan con la administración concomitante de medicamentos que interaccionan. El uso defibratos solos se asocia ocasionalmente a miopatía. En general, debe evitarse la administraciónconjunta de una estatina y fibratos. La coadministración de estatinas y ácido nicotínico tambiéndebe administrarse con precaución. Se ha descrito también un aumento de la incidencia demiopatía en pacientes que reciben otras estatinas en combinación con inhibidores del metabolismodel citocromo P450. Esto podría deberse a interacciones farmacocinéticas que no se handocumentado para pravastatina (ver apartado 4.5). Cuando los síntomas musculares se asocian atratamiento con estatinas, normalmente suelen resolverse después de la suspensión deltratamiento.

Determinación de la creatina-cinasa e interpretación:

En pacientes asintomáticos en tratamiento con estatinas no se recomienda realizardeterminaciones rutinarias de la creatina-cinasa (CK) o de los niveles de otras enzimasmusculares. Sin embargo, se recomienda la determinación de los niveles de CK antes decomenzar el tratamiento en pacientes que presenten factores de predisposición especiales y enpacientes que desarrollen síntomas musculares durante el tratamiento con estatinas, tal y como sedescribe a continuación. Si los niveles basales de CK están significativamente elevados (5 vecespor encima del límite superior de la normalidad), la determinación deberá repetirse a los 5-7 díasposteriores para confirmar estos resultados. La determinación de los niveles de CK se debeinterpretar en el contexto de otros posibles factores que pueden producir lesión musculartransitoria, como el ejercicio físico intenso o traumatismo muscular.

Antes del inicio del tratamiento: se debe tener precaución en pacientes que presenten factores depredisposición como insuficiencia renal, hipotiroidismo, historia previa de toxicidad muscular poruna estatina o un fibrato, historia personal o familiar de enfermedades musculares hereditarias oabuso de alcohol. En estos casos, se deben determinar los niveles de CK antes de comenzar eltratamiento. También se debe valorar la determinación de los niveles de CK antes de comenzar eltratamiento en personas mayores de 70 años, especialmente en aquellos que presenten otrosfactores de predisposición. Si los niveles basales de CK están significativamente elevados (5veces por encima del límite superior de la normalidad), el tratamiento no deberá instaurarse y losresultados se deben volver a determinar a los 5 - 7 días posteriores. Los niveles basales de CKtambién pueden servir de referencia en caso de un incremento posterior durante el tratamiento conestatinas.

Durante el tratamiento: debe aconsejarse a los pacientes que comuniquen rápidamente cualquierdolor muscular, sensibilidad, debilidad o calambres musculares inexplicados. En estos casos, sedeben determinar los niveles de CK. Si se detecta un nivel de CK significativamente elevado (5veces por encima del límite superior de la normalidad), el tratamiento con estatina se debeinterrumpir. También se debe valorar la interrupción del tratamiento si los síntomas muscularesson severos y causan malestar continuo, incluso si los niveles de CK permanecen igual o pordebajo de 5 veces el límite superior de la normalidad. Si los síntomas desaparecen y los nivelesde CK se normalizan, se puede considerar la reintroducción de la estatina a la dosis más baja ybajo una estrecha vigilancia del paciente. Si se sospecha una enfermedad muscular hereditaria endicho paciente, no se recomienda reiniciar el tratamiento con estatinas.

AASNo se recomienda el tratamiento concomitante con anticoagulantes (derivados cumarínicos,heparina) y, generalmente, deben evitarse. Si no se puede evitar una asociación de este tipo, serequiere una monitorización cuidadosa del INR (International Normalisation Ratio) y lospacientes deben vigilar la aparición de signos de hemorragia, especialmente en el tractogastrointestinal.

Es necesario realizar una estrecha supervisión médica en los pacientes que presenten asmabronquial y rinitis alérgica (AAS puede causar urticaria grave, angioedema o broncoespasmo).

Los pacientes con antecedentes de úlcera péptica y/o hemorragias gastrointestinales deben evitarla utilización de AAS (puede producir irritación y sangrado de la mucosa gástrica). Si los signos ysíntomas hemorrágicos continúan debido al AAS, el médico puede suspender la administración dePravadual y cambiar al paciente a pravastatina u otra estatina sola.

Se debe tener precaución en pacientes con insuficiencia hepática (porque el AAS se metabolizaprincipalmente por el hígado, ver apartado 5.2) y en pacientes con insuficiencia renal.

No se recomienda la administración concomitante de este principio activo con medicamentosuricosúricos como benzbromarona, probenecid y sulfinpirazona (ver apartado 4.5).

AAS debe ser utilizado con precaución cuando el sangrado menstrual es muy abundante.

Es preferible suspender el tratamiento con AAS antes de una intervención quirúrgica (incluyendoextracciones dentales) debido al riesgo de que se prolongue el tiempo de sangrado o de que seagrave la hemorragia. La duración de la interrupción del tratamiento se determinará caso por casoaunque, normalmente, se prolongará durante una semana.

Existe una posible relación entre la administración de AAS y la aparición del Síndrome de Reyecuando se administra a niños. El Síndrome de Reye es una enfermedad muy rara que afecta alcerebro y al hígado y que puede ser mortal. Por este motivo, no se debe administrar AAS a niñosy adolescentes menores de 18 años, a menos que se encuentre especialmente indicado (verapartado 4.2).

Los pacientes con hipertensión deben ser estrechamente vigilados.

Lactosa: este producto contiene lactosa. No deben tomar este medicamento los pacientes conproblemas hereditarios raros de tolerancia a la galactosa, deficiencia de lactasa Lapp omalabsorción de glucosa-galactosa.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

No hay pruebas de interacciones farmacocinéticas clínicamente significativas con lacoadministración de pravastatina y AAS.

PravastatinaFibratos: el uso de fibratos solos se asocia ocasionalmente a miopatía. Se ha notificado unaumento del riesgo de reacciones adversas musculares, incluyendo rabdomiolisis, cuando losfibratos se administran conjuntamente con otras estatinas. Ya que estas reacciones adversas no sepueden descartar con pravastatina debe evitarse, generalmente, el uso combinado de pravastatinay fibratos (por ejemplo, gemfibrozilo, fenofibrato) (ver apartado 4.4). Si esta combinación fueranecesaria, hay que realizar un cuidadoso control clínico y de los niveles de CK en los pacientesque se encuentren en tratamiento con esta combinación.

Colestiramina/Colestipol: la administración concomitante originó un descenso de,aproximadamente, el 40% al 50% de la biodisponibilidad de pravastatina. Cuando pravastatina seadministró una hora antes o cuatro horas después de colestiramina o una hora antes que colestipol,no se observó una disminución clínicamente significativa en la biodisponibilidad o en el efectoterapéutico (ver apartado 4.2).

Ciclosporina: la administración concomitante de pravastatina y ciclosporina produce unincremento, aproximadamente, de 4 veces la exposición sistémica a pravastatina. Sin embargo, enalgunos pacientes, el incremento de la exposición a pravastatina puede ser mayor. Se recomiendaun control clínico y bioquímico de los pacientes que estén recibiendo esta combinación (verapartado 4.2).

Warfarina y otros anticoagulantes orales: la biodisponibilidad de pravastatina en el estado deequilibrio no se alteró después de su administración con warfarina. La administración crónica delos dos productos no produjo ningún cambio en el efecto anticoagulante de la warfarina.

Productos metabolizados por el citocromo P450: pravastatina no se metaboliza de maneraclínicamente significativa por el sistema del citocromo P450. Por esta razón, los productos que semetabolizan por, o que inhiben el sistema del citocromo P450 se pueden añadir a un régimen detratamiento estable con pravastatina sin producir cambios significativos en los niveles plasmáticosde pravastatina, a diferencia de lo observado con otras estatinas. Se ha demostradoespecíficamente la ausencia de interacciones farmacocinéticas significativas con pravastatina yotros productos, especialmente aquellos que son sustratos/inhibidores de CYP3A4, tales comodiltiazem, verapamilo, itraconazol, ketoconazol, inhibidores de la proteasa, zumo de pomelo einhibidores de CYP2C9 (por ejemplo, fluconazol).

En uno de los dos estudios de interacción con pravastatina y eritromicina, se observó unincremento estadísticamente significativo del AUC (70%) y la Cmáx (121%) de pravastatina. En unestudio similar con claritromicina, se observó un incremento estadísticamente significativo delAUC (110%) y la Cmáx (127%). Aunque no fueron modificaciones relevantes, se debe tenerprecaución especial cuando se administra pravastatina con eritromicina o claritromicina.

Otros productos: no se observaron diferencias estadísticamente significativas en labiodisponibilidad cuando se administró pravastatina en estudios de interacción con AAS,antiácidos (administrados una hora antes de pravastatina), ácido nicotínico o probucol.

AASEl uso de algunos inhibidores de la agregación plaquetaria como AAS, AINEs, ticlopidina,clopidogrel, tirofiban, eptifibatida aumentan el riesgo de hemorragias, así como su administracióncon heparina y sus derivados (hirudina, fondaparinux), anticoagulantes orales y trombolíticos. Sedeben controlar regularmente los parámetros clínicos y biológicos de la hemostasia.

Combinaciones contraindicadasMetotrexato administrado a dosis > 15 mg/semana: la combinación de metotrexato y AASaumenta la toxicidad hematológica del metotrexato ya que AAS produce una disminución de suaclaramiento renal. Por lo tanto, la administración concomitante de metotrexato con Pravadualestá contraindicada (ver apartado 4.3).

Asociaciones no recomendadasMedicamentos uricosúricos (benzbromarona, probenecid y sulfinpirazona): se reduce laexcreción del ácido úrico por competición de su eliminación en el túbulo renal.Por lo tanto, la administración concomitante de Pravadual con medicamentos uricosúricos no estárecomendada (ver apartado 4.4).

Combinaciones que requieren una precaución especialDiuréticos: el descenso del filtrado glomerular por una disminución en la sístesis deprostaglandinas puede producir un riesgo de insuficiencia renal aguda. Es necesario hidratar alpaciente y realizar un control de la función renal al inicio del tratamiento.

Corticosteroides: la administración concomitante de esteroides puede aumentar el riesgo dehemorragia gastrointestinal o de úlcera.

Metrotexato administrado a dosis < 15 mg/semana: la combinación de metotrexato y AASaumenta la toxicidad hematológica del metotrexato ya que AAS produce un descenso de suaclaramiento renal. Durante las primeras semanas de tratamiento con esta combinación, se debenrealizar recuentos semanales de las células sanguíneas. En ancianos e, incluso, en los pacientescon insuficiencia renal leve, se deben realizar controles más frecuentes.

Heparina utilizada a dosis terapéuticas o en pacientes ancianos: cuando AAS se administraconjuntamente con heparina a dosis terapéuticas o en ancianos aumenta el riesgo de hemorragia.En caso de la administración concomitante de ambos medicamentos, se debe realizar una estrechamonitorización del INR, TTPa y/o del tiempo de sangrado.

Combinaciones a tener en consideraciónOtros anticoagulantes (derivados cumarínicos y heparina a dosis preventivas), otrosantiagregantes plaquetarios y otros trombolíticos: aumentan el riesgo de hemorragia.

AINEs: aumentan el riesgo de hemorragia y de daño de la mucosa gastrointestinal y prolongan eltiempo de sangrado.

Antiácidos: los antiácidos pueden aumentar la excreción renal de AAS por alcalinización de laorina.

Alcohol: aumenta el daño de la mucosa gastrointestinal y prolonga el tiempo de sangrado.

4.6 Embarazo y lactancia

Pravadual está contraindicado durante el embarazo y la lactancia. (ver apartado 4.3).

EmbarazoPravastatina: pravastatina está contraindicada durante el embarazo y sólo debe administrarse amujeres en edad fértil cuando sea poco probable que esas pacientes se queden embarazadas yhayan sido informadas del posible riesgo. Si una paciente tiene previsto quedarse embarazada o sequeda embarazada, debe informar al médico inmediatamente y debe interrumpir el tratamientocon pravastatina, debido al posible riesgo para el feto.

AAS: puede producir los siguientes efectos: inhibición del parto; producir el cierre prematuro delductus arterial (intrauterino), hipertensión pulmonar del neonato e insuficiencia de la válvulatricúspide; daño renal con posible insuficiencia renal y oligohidramnios; y coagulación sanguínea.

LactanciaPravastatina y AAS se excretan en pequeñas cantidades a través de la leche materna.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

Pravadual no tiene o tiene una influencia insignificante sobre la capacidad de conducir y utilizarmáquinas. Sin embargo, cuando se conduzca o se utilicen máquinas, se debe tener en cuenta quepuede aparecer mareo durante el tratamiento.

4.8 Reacciones adversas

Pravadual

En los cinco estudios de prevención secundaria incluidos en el metanálisis (CARE, LIPID,REGRESS, PLAC I, PLAC II) el uso combinado de AAS y pravastatina (N = 5.888) no se asociócon incrementos en las reacciones adversas en comparación con pravastatina (N = 1.436) o AAS(N = 5.833) por separado. No hubo diferencias significativas en las reacciones adversas entresexos y grupos de edad.

Las reacciones adversas mencionadas a continuación se encuentran clasificadas según sufrecuencia en: muy frecuentes (1/10); frecuentes (1/100, <1/10); poco frecuentes (1/1.000,<1/100); raras (1/10.000, <1/1.000); muy raras (<1/10.000).

Pravastatina

Ensayos clínicos: pravastatina se ha estudiado a la dosis de 40 mg en siete estudios aleatorizados,doble ciego, controlados con placebo que incluyeron a más de 21.000 pacientes tratados conpravastatina (n = 10.764) o placebo (n = 10.719), que representan más de 47.000 pacientes/añosde exposición a pravastatina. Aproximadamente se siguieron 19.000 pacientes durante unamediana de 4,8 - 5,9 años.

Se notificaron las siguientes reacciones adversas; ninguna de ellas se produjo con una tasasuperior al 0,3% en el grupo pravastatina en comparación con el grupo placebo.

Trastornos del sistema nervioso:Poco frecuentes: mareo, cefalea, trastornos del sueño, insomnio.

Trastornos oculares:Poco frecuentes: alteraciones de la visión (incluida visión borrosa y diplopía).

Trastornos gastrointestinales:Poco frecuentes: dispepsia/ardor, dolor abdominal, náuseas/vómitos, estreñimiento, diarrea,flatulencia.Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo:Poco frecuentes: prurito, exantema, urticaria, anormalidades del cabello y del cuero cabelludo(incluyendo alopecia).

Trastornos renales y urinarios:Poco frecuentes: problemas de micción (como disuria, polaquiuria, nicturia).

Trastornos del sistema reproductor y de la mama:Poco frecuentes: alteraciones sexuales.

Trastornos generales:Poco frecuentes: fatiga.

Acontecimientos de interés clínico especial

Músculoesquelético: en los estudios clínicos se han notificado efectos sobre el sistemamúsculoesquelético, por ejemplo, dolor músculoesquelético incluyendo artralgia, calambresmusculares, mialgia, debilidad muscular y elevaciones de los niveles de CK. El porcentaje demialgia (1,4% pravastatina frente a 1,4% placebo) y debilidad muscular (0,1% pravastatina frentea < 0,1% placebo) y la incidencia de los niveles de CK 3 veces por encima del límite superior dela normalidad y 10 veces por encima del límite superior de la normalidad en CARE, WOSCOP yLIPID fue similar a placebo (1,6% pravastatina frente a 1,6% placebo y 1,0% pravastatina frente a1,0% placebo, respectivamente) (ver apartado 4.4).

Efectos hepáticos: se han notificado elevaciones de las transaminasas séricas. En los tres estudiosa largo plazo, controlados con placebo, CARE, WOSCOP y LIPID, aparecieron anormalidadesmarcadas de los niveles de ALT y AST (3 veces por encima del límite superior de la normalidad)con una frecuencia similar ( 1,2%) en ambos grupos de tratamiento.

Postcomercialización

Además de las reacciones descritas anteriormente, durante la experiencia postcomercialización depravastatina se han notificado las siguientes reacciones adversas:

Trastornos del sistema nervioso:Muy raros: polineuropatía periférica, particularmente cuando se utiliza durante un tiempoprolongado, parestesia.

Trastornos del sistema inmunitario:

MINISTERIOMuy raros: reacciones de hipersensibilidad: anafilaxis, angioedema, síndrome de tipo lupuseritematoso.

Trastornos gastrointestinales:Muy raros: pancreatitis.

Trastornos hepatobiliares:Muy raros: ictericia, hepatitis, necrosis hepática fulminante.

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo:Muy raros: rabdomiolisis, que puede estar asociada con insuficiencia renal aguda secundaria amioglobinuria, miopatía (ver apartado 4.4).Casos aislados de trastornos tendinosos, alguna vez complicado con rotura.

AAS

Los efectos adversos son, a menudo, dosis dependientes y se deben a la acción farmacológica deAAS (ver apartado 5.1). La mayoría de los efectos adversos afectan principalmente al tractogastrointestinal.Los pacientes con alergias conocidas o asma tienen un mayor riesgo de reacciones dehipersensibilidad. Se pueden desarrollar reacciones de hipersensibilidad cruzadas a otros AINEs.

Trastornos de la sangre y del sistema linfático:Frecuentes: aumento del tiempo de sangrado. Este efecto puede persistir durante varios díasdespués de interrumpir el tratamiento y puede aumentar el riesgo de hemorragia en caso de cirugíao puede producir una menstruación más abundante.Poco frecuentes: hemorragia intracraneal, aparición de sangre en orina.Raros: síndrome hemorrágico (epistaxis, gingivorragias, vómitos hemorrágicos y pérdida desangre por las heces, etc.).

Trastornos endocrinos:Muy raros: hipoglucemia.

Trastornos del metabolismo y de la nutrición:Muy raros: las dosis bajas de AAS pueden reducir la excreción del ácido úrico (lo cual puedeoriginar un episodio de gota aguda en pacientes predispuestos).

Trastornos del sistema nervioso:Raros: mareo, cefalea, acúfenos. Normalmente estas reacciones es el primer síntoma desobredosis (ver apartado 4.9).

Trastornos gastrointestinales:Muy frecuentes: molestias gástricas como hiperacidez y náuseas.Frecuentes: vómitos, gastritis, pérdida de sangre leve o moderada en el tracto gastrointestinal,diarrea. Tras su administración repetida o a largo plazo, esta pérdida de sangre puede produciranemia.Poco frecuentes: hemorragia gástrica, úlceras gástricas.Muy raros: perforación gastrointestinal.

Trastornos hepatobiliares:Muy raros: daño hepático.

MINISTERIOTrastornos de la piel y del tejido subcutáneo:Muy raros: reacciones cutáneas graves (p.ej., eritema exhudativo multiforme).

Trastornos renales y urinarios:Muy raros: insuficiencia renal aguda, especialmente en aquellos pacientes que presentaninsuficiencia renal previa, descompensación cardiaca, síndrome nefrótico o que están entratamiento concomitante con diuréticos.

Reacciones de hipersensibilidad:Poco frecuentes: urticaria, rash cutáneo, angioedema, rinitis, espasmos bronquiales.Muy raros: shock anafiláctico, agravamiento de los síntomas alérgicos debidos a alergia a losalimentos.

4.9 Sobredosis

PravastatinaHasta el momento existe experiencia limitada con la sobredosificación por pravastatina. No hayun tratamiento específico en caso de sobredosis. En caso de una sobredosis, los pacientes debenser tratados sintomáticamente y deben instaurarse medidas de soporte si fuera necesario.

AASDebido a las bajas dosis de AAS presentes en Pravadual, es poco probable que se produzcasobredosis. Sin embargo, la intoxicación (sobredosis accidental) en niños muy pequeños o lasobredosis terapéutica en ancianos se pueden manifestar de la manera siguiente: los siguientessíntomas están asociados a una intoxicación moderada: mareo, cefalea, acúfenos, confusión yalteraciones gastrointestinales (náuseas, vómitos y dolor gástrico).

En las intoxicaciones graves se producen trastornos graves del equilibrio ácido-base. Lahiperventilación inicial conduce a una alcalosis respiratoria. Posteriormente, aparece una acidosisrespiratoria como resultado del efecto depresor del centro respiratorio. También aparece acidosismetabólica debido a la presencia de salicilato. En los niños, la intoxicación se suele detectar enetapas avanzadas, por lo que, generalmente, se encuentran ya en estado de acidosis.

También pueden aparecer los siguientes síntomas: hipertermia y sudación que conducen adeshidratación, inquietud, convulsiones, alucinaciones e hipoglucemia. La depresión del sistemanervioso puede producir coma, colapso cardiovascular y parada respiratoria. La dosis letal deAAS es de 25-30 gramos. Concentraciones plasmáticas de salicilatos superiores a 300 mg/l (1,67mmol/l) sugieren intoxicación.

Si se ha ingerido una dosis tóxica, es necesaria la hospitalización. Con una intoxicación moderadase puede intentar inducir el vómito, si esto falla, se recomienda realizar un lavado gástrico. Acontinuación se administra carbón activado (adsorbente) y sulfato sódico (laxante). Se recomiendala alcalinización de la orina (250 mmol NaHCO3 durante 3 horas) mientras se monitoriza el pHurinario. El tratamiento de preferencia en caso de intoxicación grave es la hemodiálisis. Otrossignos de intoxicación se tratan de forma sintomática.


5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Inhibidores de la HMG-CoA reductasa, otras combinaciones,Código ATC: C10BX02

Mecanismo de acción:

PravastatinaPravastatina es un inhibidor competitivo de la 3-hidroxi-3-metilglutaril coenzima A (HMG-CoA)reductasa, que cataliza el paso inicial limitante de la biosíntesis del colesterol y produce un efectohipolipemiante por dos vías. Primero, ejerce pequeñas reducciones de la síntesis del colesterolintracelular como consecuencia de su inhibición reversible y competitiva específica de la HMG-CoA reductasa. Esto produce un incremento del número de receptores-LDL en la superficiecelular y un aumento del catabolismo mediado por receptores y aclaramiento del colesterol-LDLcirculante.Segundo, pravastatina inhibe la producción de LDL mediante inhibición de la síntesis hepática decolesterol-VLDL, precursor del colesterol-LDL.Tanto en sujetos sanos como en pacientes con hipercolesterolemia, pravastatina sódica reduce lossiguientes valores lipídicos: colesterol total, colesterol LDL, apolipoproteína B, colesterol VLDLy triglicéridos; mientras que aumenta el colesterol HDL y la apolipoproteína A.

AASLa acción antitrombótica se debe a la acetilación irreversible de la enzima ciclo-oxigenasa en laplaqueta, a través de la cual se inhibe la formación del tromboxano A2. Debido a la naturalezairreversible de esta unión, el efecto persiste durante la vida de la plaqueta (7-10 días) y esacumulativo después de la administración de dosis repetidas.

En consecuencia, es posible alcanzar la inhibición máxima del tromboxano A2 después de iniciarel tratamiento con dosis altas seguidas de dosis bajas de mantenimiento, para compensar lacreación de nuevas plaquetas.

Eficacia clínica:

PravadualSe ha demostrado la eficacia por separado tanto de pravastatina como de AAS en la prevención dela morbi-mortalidad cardiovascular en pacientes con antecedentes de cardiopatía coronaria (IM oangina de pecho). Su uso concomitante está generalmente recomendado en esta población. Lasevidencias adicionales del beneficio de esta combinación respecto de sus componentes estárespaldada por un metanálisis retrospectivo de cinco estudios de prevención secundaria.

La Tabla 1 compara los acontecimientos cardiovasculares observados en los pacientes querecibían la combinación de pravastatina/AAS y AAS solo, derivados de la cohorte asignadaaleatoriamente en cinco estudios (LIPID, CARE, REGRESS, PLAC I y PLAC II) que incluyeronun total de 14.671 pacientes).

Tabla 1: Número de acontecimientos y reducción del riesgo de pravastatina/AAS encomparación con AAS soloAcontecimientoIM mortal o no mortal 445 (7,6) 626 (10,7) 31% (22, 39)Muerte por cardiopatía coronaria (CC) 597 (10,1) 830 (14,2) 31% (23, 38)o IM no mortalIctus isquémico 134 (2,3) 183 (3,1) 29% (12, 43)Muerte por CC, IM no mortal o 1.218 (20,7) 1.543 (26,5) 24% (18, 30)procedimientos de revascularizaciónMuerte por CC, IM no mortal, 1.314 (22,3) 1.661 (28,5) 24% (19, 30)procedimientos de revascularización oictus isquémico

La Tabla 2 compara los acontecimientos cardiovasculares observados en los pacientes querecibían la combinación de pravastatina/AAS y pravastatina sola, derivados de la cohorte noasignada aleatoriamente para recibir AAS en los cinco estudios.

Tabla 2: Número de acontecimientos y reducción del riesgo de pravastatina/AAS encomparación con pravastatina solaAcontecimientoIM mortal o no mortal 445 (7,6) 125 (8,7) 26% (10, 39)

Muerte por CC o IM no mortal 597 (10,1) 196 (13,7) 37% (25, 46)Ictus isquémico 134 (2,3) 44 (3,1) 31% (3, 51)Muerte por CC, IM no mortal o 1.218 (20,7) 308 (21,5) 11% (-0,6, 22)procedimientos de revascularizaciónMuerte por CC, IM no mortal, 1.314 (22,3) 341 (23,8) 14% (2, 23)procedimientos de revascularización oictus isquémico

En un análisis adicional, los efectos de pravastatina/AAS se mantuvieron durante los cinco añosde seguimiento.

Ancianos:

En los cinco estudios (CARE, LIPID, REGRESS, PLAC I, PLAC II) utilizados para elmetanálisis (ver más arriba), el 35% de los pacientes tenía 65 años o más y el 0,8% 75 años o más.El número de pacientes con 65 años o más en cada grupo de tratamiento era: 1.982 (34%) en elgrupo de pravastatina/AAS, 534 (37%) en el de pravastatina/placebo, 2.017 (35%) en el deplacebo/AAS y 534 (37%) en el de placebo/placebo. No se observaron diferencias globales encuanto a seguridad o eficacia entre estos pacientes y los pacientes más jóvenes, aunque no puededescartarse una mayor sensibilidad de algunas personas del grupo de más edad.

El estudio PROSPER fue un ensayo clínico multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, controladocon placebo para evaluar la eficacia de pravastatina en la prevención de acontecimientosvasculares en 5.804 pacientes ancianos (más de 70 años) en prevención primaria (con riesgoelevado de enfermedad vascular) y secundaria (con enfermedad vascular). Los 2.804 varones(48%) y 3.000 mujeres (52%) con una edad media de 75,3 años (rango: 69-83) estuvieron bajoseguimiento durante un promedio de 3,2 años. En los 2.565 pacientes con enfermedad vascular(prevención secundaria), el tratamiento con pravastatina (con o sin AAS) redujosignificativamente el criterio de valoración cardiovascular compuesto (muerte por CC, IM nomortal e ictus mortal y no mortal) en un 22% (p = 0,0061) en comparación con placebo (con o sinAAS).Pravastatina (con o sin AAS) mostró un porcentaje de efectos adversos similar a placebo. Sinembargo, se observó un aumento significativo de casos de cáncer en el grupo pravastatina (8,5%)comparado con el grupo placebo (6,8%). Ese incremento no fue observado en otros estudiosrealizados con pravastatina. Un 63% de los pacientes recibieron AAS de forma concomitante enambos grupos y no se observaron diferencias en el perfil y porcentaje de efectos adversos entreambos grupos.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Pravadual

La coadministración de 40 mg de pravastatina y 81 mg de AAS tamponado produce valores deCmáx y AUC de pravastatina y ácido salicílico que no son significativamente diferentes de los quese obtienen con la administración separada de ambos medicamentos, lo que indica que no existeinteracción farmacocinética entre pravastatina y AAS.

PravastatinaAbsorción:Pravastatina se administra por vía oral en su forma activa. Se absorbe rápidamente, alcanzando losniveles plasmáticos máximos después de 1 a 1,5 horas de su administración. En promedio, seabsorbe el 34% de la dosis administrada oralmente, con una biodisponibilidad absoluta del 17%.La presencia de alimentos en el tracto gastrointestinal produce una reducción de labiodisponibilidad, pero el efecto hipolipemiante de pravastatina es idéntico, independientementede la ingesta de alimentos.Después de su absorción, el 66% de pravastatina experimenta un efecto de primer paso en elhígado, que es su principal lugar de acción y el lugar principal de la síntesis de colesterol y delaclaramiento del colesterol LDL. Los estudios in vitro han demostrado que pravastatina estransportada al interior de los hepatocitos con una captación sustancialmente menor por otrascélulas.Debido a su importante efecto de primer paso hepático, las determinaciones plasmáticas depravastatina tienen sólo un valor limitado para predecir el efecto hipolipemiante.Las concentraciones plasmáticas son proporcionales a las dosis administradas.Distribución:Aproximadamente el 50% de la pravastatina circulante se une a proteínas plasmáticas.El volumen de distribución es de aproximadamente 0,5 l/kg.Una pequeña cantidad de pravastatina pasa a la leche materna.

Metabolismo y eliminación:Pravastatina no se metaboliza de manera significativa por el sistema del citocromo P450 y noparece ser un sustrato ni inhibidor de la glicoproteína P pero sí es un sustrato de otras proteínastransportadoras. Después de la administración oral, el 20% de la dosis inicial se elimina en laorina y el 70% en las heces. La vida media de eliminación plasmática de pravastatina oral es de1,5 a 2 horas.Después de la administración intravenosa, el 47% de la dosis se elimina por excreción renal y el53% por excreción biliar y biotransformación. El principal producto de degradación depravastatina es el metabolito 3--hidroxi isomérico. Este metabolito tiene de 1/10 a 1/40 de laactividad inhibitoria de HMG-CoA reductasa del fármaco precursor.El aclaramiento sistémico de pravastatina es de 0,81 l/h /kg y el aclaramiento renal es 0,38 l/h/kgindicando secreción tubular.

Población de riesgo:Insuficiencia hepática: la exposición sistémica a pravastatina y sus metabolitos en pacientes concirrosis alcohólica aumentó aproximadamente el 50%, en comparación con los pacientes confunción hepática normal.Insuficiencia renal: no se observaron modificaciones significativas en pacientes con insuficienciarenal leve. Sin embargo, la insuficiencia renal moderada y grave puede conducir a un incrementodel doble de la exposición sistémica a pravastatina y sus metabolitos.

AASAbsorción: tras su administración oral, AAS se absorbe rápidamente a través de la porciónproximal del intestino delgado. La concentración plasmática máxima se alcanza después de 0,5-2horas. Sin embargo, una parte considerable de la dosis se hidroliza en la pared gástrica durante laabsorción.La absorción de AAS es generalmente rápida y completa tras la administración oral. El alimentodisminuye la velocidad pero no el grado de absorción del ácido acetilsalicílico.

Distribución: el volumen de distribución de AAS es aproximadamente de 0,20 l/kg de pesocorporal. El primer metabolito de AAS, ácido salicílico con efectos antiinflamatorios, se une a lasproteínas plasmáticas, principalmente albúmina, en un 90%.El ácido salicílico se distribuye lentamente en la membrana y el líquido sinovial. Atraviesa laplacenta y pasa a la leche materna.

Metabolismo: AAS se metaboliza principalmente por hidrólisis en ácido salicílico. La vida mediade AAS es corta, de aproximadamente 15-20 minutos.El ácido salicílico se transforma en conjugados de ácido glicínico y ácido glucurónico, y en trazasde ácido gentísico. A dosis terapéuticas más altas, la capacidad de transformación del ácidosalicílico se encuentra saturada y la farmacocinética no es lineal. Esto conduce a la prolongaciónde la vida media de eliminación aparente del ácido salicílico desde unas pocas horas hasta,aproximadamente, 24 horas.

Eliminación: la excreción se realiza principalmente por vía renal.La reabsorción tubular del ácido salicílico es pH dependiente. Al alcalinizar la orina, el porcentajede ácido salicílico inalterado aumenta del 10% al 80%, aproximadamente, en la excreción.5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

No se encuentran disponibles datos específicos de seguridad preclínica con la combinación a dosisfijas de pravastatina y AAS.

PravastatinaDe acuerdo a los estudios convencionales de seguridad farmacológica, toxicidad a dosis repetidasy toxicidad en la reproducción, no hay otros riesgos para el paciente que los esperados debidos asu mecanismo farmacológico de acción.Los estudios a dosis repetidas indican que pravastatina puede inducir diferentes grados dehepatotoxicidad y miopatía; en general, los efectos principales sobre esos tejidos, solamentefueron evidentes a dosis mayores o iguales a 50 veces la dosis máxima humana en mg/kg.Los estudios de toxicología genética in vitro e in vivo no han mostrado evidencia de potencialmutagénico.Un estudio de carcinogenicidad de 2 años de duración con pravastatina en ratones demostró, adosis de 250 y 500 mg/kg/día ( 310 veces la dosis máxima humana en mg/kg), incrementosestadísticamente significativos en la incidencia de carcinomas hepatocelulares en machos yhembras y de adenomas pulmonares solamente en las hembras. En ratas, un estudio decarcinogenicidad de 2 años de duración demostró, a dosis de 100 mg/kg/día (125 veces la dosismáxima en humanos en mg/kg), un incremento estadísticamente significativo en la incidencia decarcinomas hepatocelulares solamente en los machos.

Estudios de toxicidad reproductiva en ratas y conejos no produjeron ningún efecto adverso sobrela fertilidad, ni mostraron ninguna evidencia de toxicidad embriofetal o teratogenicidad.

AAS

Potencial mutagénico y carcinogénico: AAS ha sido evaluada en numerosos estudios preclínicosin vitro e in vivo. Los resultados globales no sugirieron ningún efecto mutagénico. No hayevidencia de efectos carcinogénicos de AAS en animales.


6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientes

Lactosa monohidrato, celulosa microcristalina, povidona, óxido de magnesio pesado,croscarmelosa sódica, óxido de hierro amarillo (E 172), estearato de zinc, carbonato de calcio,carbonato de magnesio pesado, fosfato sódico monobásico anhidro, almidón de maíz, ácido cítricoanhidro.

6.2 Incompatibilidades

No aplicable.

6.3 Periodo de validez

Blisters: 15 meses.Frascos HDPE: 24 meses.

MINISTERIO6.4 Precauciones especiales de conservación

Blisters: no conservar a temperatura superior a 25°C. Conservar en el embalaje original.Frascos HDPE: no conservar a temperatura superior a 25°C. Mantener el envase herméticamentecerrado.

6.5 Naturaleza y contenido del recipiente

Envase blister de aluminio/aluminio conteniendo 14, 20, 28, 30, 50 y 98 comprimidos.Frascos HDPE conteniendo 30 y 90 comprimidos.

6.6 Instrucciones de uso y manipulación

Ninguna especial.


7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Bristol-Myers Squibb, S.L.C/ Almansa 10128040 - Madrid


8. NÚMERO DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LAAUTORIZACIÓN

Octubre 2005

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

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