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PREMARIN 1,25MG 28 GRAGEAS

WYETH FARMA, S.A.

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

PREMARIN® 0,625 mgPREMARIN® 1,25 mg


2. COMPOSICION

PREMARIN® 0,625 mg:Estrógenos Conjugados USP* 0,625 mg; sacarosa 124 mg; lactosa y otros excipientesc.s.p. 1 comprimido recubierto.

PREMARIN® 1,25 mg:Estrógenos Conjugados USP* 1,25 mg; sacarosa 221 mg; lactosa y otros excipientesc.s.p. 1 comprimido recubierto.

* PREMARIN (estrógenos conjugados, USP) para administración oral contiene unamezcla de estrógenos exclusivamente naturales, obtenidos de la orina de las yeguaspreñadas, presentes en forma de sales sódicas de sulfatos de estrógeno solubles en agua.Es una mezcla de sulfato sódico de estrona y sulfato sódico de equilina. Contiene comocomponentes concomitantes, en forma de conjugados de sulfato sódico, 17-estradiol,17-dihidroequilina, 17-dihidroequilenina, 17-dihidroequilina, 17-estradiol, estrona,equilina, 17-dihidroequilenina, 8,9-dehidroestrona y equilenina.


3. FORMA FARMACEUTICA

Comprimidos recubiertos


4. DATOS CLINICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

1. Síntomas vasomotores severos, asociados a la menopausia.

2. Prevención de osteoporosis en mujeres postmenopáusicas con riesgo3. Vaginitis atrófica y uretritis atrófica, asociada a déficit estrogénicoEn mujeres con útero intacto, la administración de estrógenos deberáacompañarse siempre de la administración secuencial de un progestágeno conuna adecuada dosis y frecuencia.

4.2 Posología y forma de administración:

La terapia hormonal sustitutiva (THS) debe continuarse sólo mientras losbeneficios superen los riesgos para la paciente. La sintomatología se deberáevaluar periódicamente cada 3-6 meses.Tanto para el comienzo como para la continuación del tratamiento de lossíntomas climatéricos deberá utilizarse en todos los casos la dosis mínima eficazdurante el tiempo de tratamiento lo más corto posible.

En aquellas mujeres con útero entero, para reducir el riesgo de cáncer deendometrio, debe administrarse concomitantemente un progestágeno autorizadopara añadirse al tratamiento con estrógenos, durante al menos 12 ó 14 días delmes/ciclo de 28 días (ver apartado 4.4 Advertencias y precauciones especialesde empleo). No se recomienda añadir un progestágeno en mujereshisterectomizadas, a no ser que exista un diagnóstico previo de endometriosis(ver apartado 4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo).

PREMARIN puede ser administrado de forma continuada (diariamente, sininterrupción) o en ciclos (administrado durante 21 días, seguido de unainterrupción de 7 días).

Administración continuada:La administración puede ser iniciada arbitrariamente; no obstante, si la pacientemenstrúa regularmente, es preferible iniciar el tratamiento el primer día delsangrado.

Administración en ciclos:La administración se inicia arbitrariamente si la paciente no ha menstruado enlos dos últimos meses o más. Si la paciente menstrúa, debe iniciarse laadministración el quinto día de sangrado.

Las dosis recomendadas son las siguientes:

1. Síntomas vasomotores: 0,625 mg. ó 1,25 mg. al día (1 comprimidorecubierto).

2. Prevención de la osteoporosis: 0,625 mg. al día (1 comprimidorecubierto).

3. Vaginitis atrófica y uretritis atrófica 0,625 mg ó 1,25 mg al día (1comprimido recubierto) dependiendo de la respuesta de cada paciente altratamiento.

Si se olvida una dosis, se debe continuar tomando la medicación normalmente yterminar siempre el envase antes de empezar uno nuevo. El olvido de una dosisincrementa las posibilidades de sangrado y manchado durante el ciclo.Para el tratamiento de los síntomas climatéricos deberá utilizarse en todos loscasos la dosis mínima eficaz.

4.3 Contraindicaciones

- Cáncer de mama, antecedentes personales o sospecha del mismo.- Tumores estrógeno-dependientes malignos o sospecha de los mismos(p.ej. cáncer de endometrio);- Hemorragia vaginal no diagnosticada;- Hiperplasia de endometrio no tratada;- Tromboembolismo venoso (TEV) idiopático o antecedentes del mismo(trombosis venosa profunda, embolismo pulmonar);- Alteración trombofílica conocida;- Enfermedad tromboembólica arterial activa o reciente (p.ej. angina,infarto de miocardio);- Hipersensibilidad conocida al principio activo o a cualquiera de losexcipientes;- Enfermedad hepática aguda o antecedente de enfermedad hepáticamientras las pruebas de función hepática sigan alteradas;- Porfiria.

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Para el tratamiento de los síntomas climatéricos, la THS solo debe de iniciarsecuando los síntomas afectan negativamente la calidad de vida de la mujer. Entodos los casos, debe de realizarse, al menos anualmente, una valoracióncuidadosa de los riesgos y beneficios y la THS solamente debe de mantenersemientras los beneficios superen los riesgos.En la terapia de sustitución hormonal debe ponerse especial cuidado en noexceder las dosis recomendadas.

La THS se ha asociado con un riesgo aumentado de ciertos cánceres y trastornoscardiovasculares. El uso de estrógenos sin contrarrestar los efectos estrogénicosen mujeres con el útero intacto con la administración de un progestágeno, estáasociado con un aumento en el riesgo de cáncer endometrial.

La TRE o THS no deberán iniciarse o continuarse para prevenir trastornoscardiovasculares (Véase mas adelante).

Exámenes médicos/seguimientoAntes de iniciar o reinstaurar el tratamiento hormonal de sustitución (THS), deberealizarse una historia clínica completa personal y familiar. La exploración física(incluyendo mamas y pelvis) debe de tener en cuenta la historia clínica y lascontraindicaciones y advertencias de uso de la THS.Se recomiendan exámenes médicos regulares durante el tratamiento, cuyanaturaleza y frecuencia estarán en función de las condiciones de cada mujer.Debe orientarse a las mujeres acerca de cuales son los cambios que detecten ensus pechos de los que deben informar a su médico o enfermera (ver "cancer demama" más adelante). Las exploraciones, incluyendo mamografía, debenrealizarse periódicamente de acuerdo con las guías de práctica clínicaaceptadas, adaptándolas a las necesidades clínicas de cada caso.

Se deberá siempre considerar la administración de la menor dosis y la duraciónde tratamiento más corta.Las mujeres histerectomizadas que requieran terapia hormonal postmenopáusicadeberán recibir tratamiento sustitutivo con estrógenos solos a no ser que exista undiagnóstico de endometriosis.

Las condiciones que seguidamente se enumeran pueden recurrir o agravarsedurante el tratamiento con PREMARIN:Si aparece cualquiera de estas situaciones o ha ocurrido previamente y/o se hanagravado durante el embarazo o durante un tratamiento hormonal previo debevigilarse estrechamente a la paciente.- Leiomioma (fibroma uterino) o endometriosis- Antecedentes o factores de riesgo para trastornos tromboembólicos (ver acontinuación)- Factores de riesgo de tumores estrógeno dependientes, p.ej cáncer de mamaen familiares de primer grado- Hipertensión arterial- Trastornos hepáticos (p.ej. adenoma hepático)- Trastornos renales- Diabetes mellitus con o sin afectación vascular- Colelitiasis (Ver apartado Otras condiciones)- Migraña o cefalea (grave)- Lupus eritematoso sistémico (LES)- Antecedentes de hiperplasia de endometrio (ver a continuación)- Epilepsia- Asma- Otosclerosis- Prurito

Si se diagnostica un empeoramiento de cualquiera de las condiciones anterioreso se sospecha su aparición durante el tratamiento con THS, deberán reevaluarselos beneficios y riesgos de la THS y en base a ello la pertinencia de continuar eltratamiento.

Se deberá suspender inmediatamente el tratamiento si aparece cualquiera de lassiguientes situaciones: ictericia o deterioro de la función hepática, aumentosignificativo de la presión arterial, dolor de cabeza tipo migrañoso y embarazo, oen caso de que aparezca cualquiera de las condiciones descritas en el apartado4.3 Contraindicaciones.

Cáncer de endometrioEl riesgo de hiperplasia y de cáncer de endometrio se incrementa en mujeres quereciben estrógenos solos durante períodos prolongados. La adición de unprogestágeno durante al menos 12 días por ciclo en mujeres no histerectomizadas,reduce de manera importante este riesgo, (ver apartado 4.8).Durante los primeros meses de tratamiento suelen producirse hemorragias ysangrados irregulares. Si estas hemorragias aparecen después de algún tiempo dehaber iniciado el tratamiento o persisten una vez que el tratamiento se hainterrumpido, deberá investigarse la etiología de la hemorragia, realizando inclusouna biopsia endometrial para excluir malignidad endometrial.La estimulación estrogénica puede dar lugar a una transformación premaligna omaligna de un foco residual de endometriosis. Por ello, en mujereshisterectomizadas debido a una endometriosis, debe de considerarse la adición deun progestágeno, especialmente si se conoce que existe una endometriosisresidual.

MINISTERIOCáncer de mama

El uso de THS se ha asociado con un incremento en el riesgo de padecer cáncerde mama.El ensayo clínico controlado Women's Health Initiative (WHI), el Million WomenStudy (MWS) y otros estudios epidemiológicos han revelado un aumento delriesgo de cáncer de mama en mujeres que están tomando estrógenos, estrógenoscombinados con progestágenos o tibolona como THS durante varios años (verapartado 4.8).Para todos los productos de THS, el incremento del riesgo comienza a seraparente en los primeros años de uso y aumenta con la duración del tratamiento,retornando a los valores basales a lo largo de aproximadamente 5 años después desuspender el mismo.En el MWS el riesgo de cáncer de mama con estrógenos equinos conjugados oestradiol resultó mayor cuando se combinaron con un progestágeno, ya sea deforma continua o secuencial, siendo esto independiente del tipo de progestágeno.Los datos no indicaron un riesgo diferente entre distintas vías de administración.En el estudio WHI, la administración en forma continua de estrógenos equinosconjugados y acetato de medroxiprogesterona se asoció con tumores de mama detamaño ligeramente mayor y también con una mayor frecuencia de metástasis ennódulos linfáticos comparado con el placebo.La THS, especialmente la combinación estrógeno+progestágeno, incrementa ladensidad de las imágenes de las mamografías, lo que puede dificultar la detecciónde cáncer de mama.

Efectos tromboembólicos arteriales y venososLa TRE y THS se han asociado con un incremento en el riesgo de efectoscardiovasculares tales como infarto de miocardio y accidente cerebrovascular, asícomo trombosis venosa y embolia pulmonar (tromboembolismo venoso o TEV).Los pacientes que tengan factores de riesgo de trastornos trombóticos, deberánmantenerse bajo una cuidadosa observación.Tromboembolismo venosoLa THS se asocia con un mayor riesgo de desarrollar tromboembolismo venoso(TEV), esto es, trombosis venosa profunda o embolia pulmonar.Un ensayo controlado randomizado y estudios epidemiológicos han encontradoun riesgo de 2 a 3 veces mayor en las pacientes tratadas que en las no tratadas.Para mujeres no tratadas, se estima que el número de casos de TEV que aparecenen un periodo de 5 años es de unos 3 por cada 1000 mujeres de 50-59 años y de 8por cada 1000 mujeres de 60-69 años. Se estima que en mujeres sanas que utilizanTHS durante 5 años, el número adicional de casos de TEV en un periodo de 5años seria de 2 a 6 (mejor estimación = 4) de cada 1000 mujeres de 50-59 años yde 5 a 15 (mejor estimación = 9) de cada 1000 mujeres de 60-69 años. Laaparición de TEV es más probable durante el primer año de tratamiento con THS(ver apartado 4.8).

MINISTERIODeberá evaluarse cuidadosamente en consulta con la paciente el balanceriesgo/beneficio de la THS cuando esté presente algún factor de riesgo deaparición de TEV que no constituya una contraindicación.Entre los factores de riesgo de TEV caben mencionar antecedentes personales ofamiliares, obesidad severa (índice de masa corporal > 30 kg/m2) y lupuseritematoso sistémico (LES). No existe consenso acerca del posible papel de lasvarices en la aparición del TEV.Las pacientes con antecedentes de TEV o estados trombofílicos conocidos tienenmás riesgo de TEV y la THS puede aumentar este riesgo. Con el fin de descartaruna posible predisposición trombofílica se deberá estudiar la existencia deantecedentes personales o familiares de tromboembolismo o aborto espontáneorecurrentes. En estas pacientes el uso de THS ha de considerarse contraindicadohasta que se haya realizado una evaluación a fondo de los factores trombofílicoso se haya iniciado el tratamiento anticoagulante. Las mujeres que ya estén siendotratadas con anticoagulantes requieren una valoración cuidadosa de losbeneficios y los riesgos de la THS antes de comenzar el tratamiento.El riesgo de TEV puede incrementarse temporalmente con una inmovilizaciónprolongada, y tras un traumatismo importante o cirugía mayor. Tras unaintervención quirúrgica, y al igual que a todas las pacientes en el postoperatorio,se prestará especial atención a las medidas profilácticas para prevenir el TEV. Enconveniente la interrupción temporal del tratamiento de 4 a 6 semanas antes deintervenciones quirúrgicas tras las que se prevea una inmovilización prolongada,como puede ser la cirugía electiva, particularmente cirugía abdominal y la cirugíaortopédica de miembros inferiores. El tratamiento no debe reinstaurarse hasta quela mujer tenga de nuevo movilidad completa.El tratamiento debe interrumpirse si aparece un cuadro de TEV. Las mujeresdeben ser advertidas de que se pongan inmediatamente en contacto con su médicocuando observen la aparición de un síntoma que pueda sugerir un episodiotromboembólico (p. ej. tumefacción dolorosa de una pierna, dolor repentino en elpecho, disnea).

Enfermedad cardiovascularNo deberá utilizarse la THS para prevenir enfermedades cardiovasculares.Los datos de ensayos clínicos controlados randomizados no muestran beneficiocardiovascular con el tratamiento continuo combinado con estrógenos conjugadosy acetato de medroxiprogesterona (MPA). Dos ensayos clínicos a gran escala(WHI y HERS: Heart and Estrogen/progestin replacement Study) han demostradoun posible aumento de riesgo de morbilidad cardiovascular en el primer año deuso y ningún beneficio global.En un gran ensayo clínico randomizado (ensayo WHI) se halló, como resultadosecundario, un aumento del riesgo de accidente vascular cerebral de tipoisquémico en mujeres sanas durante el tratamiento continuo combinado conestrógenos conjugados y MPA. En mujeres que no utilizan THS, se estima que elnúmero de casos de accidente vascular cerebral que aparecen en un período de 5años es de unos 3 por cada 1000 mujeres de 50-59 años y de 11 por cada 1000mujeres de 60-69 años. Se estima que para mujeres que utilizan estrógenosconjugados y MPA durante 5 años, el número de casos adicionales sería de 0 a 3(mejor estimación = 1) por cada 1000 mujeres tratadas de 50-59 años y de 1 a 9(mejor estimación = 4) por cada 1000 mujeres tratadas de 60-69 años.Para otros productos de THS existen solamente datos limitados procedentes deensayos controlados randomizados que evalúen el riesgo de morbilidad omortalidad cardiovascular o de accidente vascular cerebral asociado a THS. Porlo tanto, no existen datos que apoyen que la frecuencia de acontecimientoscardiovasculares o de accidentes vasculares cerebrales pueda ser diferente conPREMARIN.

Cáncer de ovarioEl tratamiento a largo plazo con THS (al menos de 5 a 10 años) con productosque contienen estrógeno sólo, en mujeres histerectomizadas se ha asociado con unaumento del riesgo de cáncer de ovario en algunos estudios epidemiológicos. Noestá claro si el uso a largo plazo de THS combinada supone un riesgo diferente alde los productos que sólo contienen estrógeno.

Otras condicionesSe deberá vigilar estrechamente a las pacientes con disfunción renal o cardiaca,ya que los estrógenos pueden causar retención de líquidos. También se deberávigilar estrechamente a las pacientes con insuficiencia renal en fase terminal yaque el nivel plasmático de los principios activos circulantes de PREMARIN esprobable que aumente.Las mujeres con hipertrigliceridemia pre-existente deberán ser estrechamentevigiladas durante el tratamiento sustitutivo con estrógenos u hormonas, dado quese han descrito raramente casos de elevaciones importantes de triglicéridosplasmáticos, que han dado lugar a un cuadro de pancreatitis con el tratamientooral con estrógeno en pacientes con esta alteración.Aunque los datos recogidos hasta la actualidad sugieren que los estrógenos noalteran el metabolismo de los carbohidratos, las mujeres diabéticas deberán sercontroladas durante el inicio del tratamiento hasta que no se disponga de másinformación.La THS no debe utilizarse para mejorar la función cognitiva o prevenir eldeterioro cognitivo, ya que no se ha demostrado eficacia en esta indicación.Existen datos del ensayo WHI que muestran un incremento del riesgo de probabledemencia en mujeres que comienzan el tratamiento continuo combinado conestrógenos equinos conjugados y acetato de medroxiprogesterona después de los65 años. Se desconoce si estos hallazgos son aplicables a mujerespostmenopáusicas más jóvenes o a otros productos utilizados como THS.Se ha notificado trombosis vascular de retina en pacientes que recibíanestrógenos. Si aparece una pérdida de visión total o parcial de forma repentina, ouna aparición repentina de proptosis, diplopía o migraña, deberá interrumpirse eltratamiento hasta que se haya realizado un diagnóstico diferencial. Si los análisisrevelan papiloedema o lesiones vasculares en la retina, se deberá retirar de formadefinitiva la medicación.En pacientes con función hepática deteriorada los estrógenos pueden sermetabolizados deficientemente y, por consiguiente, en esta situación, deberánadministrarse con precaución. Se deberá tener precaución en pacientes con unhistorial de ictericia colestásica asociada con un uso de estrógenos en el pasado ocon un embarazo y en caso de recurrencia se deberá discontinuar la medicación.Los estrógenos aumentan la unión de globulina tiroidea (TBG), dando lugar aniveles aumentados de hormona tiroidea circulante, como refleja la PBI (yodoligado a proteína), los niveles de T4 (determinados por columna oradioinmunoensayo) o los niveles de T3 (determinados por radioinmunoensayo).La recaptación de T3 está disminuida, lo que refleja el aumento de TBG. Lasconcentraciones de T3 y T4 libres no se modifican. Las concentraciones séricasde otras proteínas de unión pueden también verse modificadas, entre ellas laglobulina de unión a corticoides (CBG), la globulina de unión a hormonassexuales (SHBG), lo que dará lugar a una elevación de los niveles decorticosteroides y esteroides séricos respectivamente. Las concentraciones dehormona libre o biológicamente activa no se modifican. Otras proteínasplasmáticas como el sustrato renina/angiotensinógeno, alfa-1-antitripsina oceruloplasmina, pueden verse también incrementadas.

Deberá advertirse a las mujeres que PREMARIN no es un anticonceptivo, nirestablecerá la fertilidad.

4.5 Interacciones con otros medicamentos y otras formas de interacción

El metabolismo de los estrógenos y progestágenos, puede estar aumentado con eluso concomitante de sustancias que se conoce que inducen los enzimasmetabolizadores de fármacos, específicamente las enzimas del citocromo P-450,tales como anticonvulsivantes (ej. Fenobarbital, fenitoína, carbamazepina),meprobamato, fenilbutazona y antiinfecciosos (ej. rifampicina, rifabutina,nevirapina, efavirenz).

Se deberá tener precaución si la mujer está tomando inhibidores de la proteasa(p.ej. ritonavir y nelfinavir), que son inhibidores potentes de los enzimas delcitocromo P450, pero por el contrario, muestran propiedades inductoras cuandose utilizan de forma concomitante con hormonas esteroides.Preparaciones a base de plantas medicinales que contengan hierba de San Juan(Hypericum perforatum) también pueden inducir el metabolismo de losestrógenos y progestágenos.Clínicamente, un aumento en el metabolismo de los estrógenos y progestágenospuede traducirse en una reducción de sus efectos y en cambios en el patrón de lossangrados uterinos.Los inhibidores de la CYP3A4 tales como la cimetidina, eritromicina yketoconazol pueden incrementar las concentraciones plasmáticas del 17--estradiol, lo que puede resultar en efectos secundarios.

4.6 Embarazo y lactancia

PREMARIN no debe utilizarse durante el embarazo. Si se produce el embarazodurante el tratamiento con PREMARIN, este debe interrumpirse inmediatamente.Los resultados de la mayoría de los estudios epidemiológicos realizados hasta lafecha en los que se refería una exposición fetal inadvertida a estrógenos nomostraron efectos teratógenos o fetotóxicos.

LactanciaPREMARIN no está indicado durante la lactancia.

MINISTERIO4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar maquinaria peligrosa

Este preparado no afecta la capacidad de conducir o de utilizar maquinariapeligrosa.

4.8 Reacciones adversas

En el primer año del Women´s Health, Osteoporosis, Progestin, Estrogen Study(HOPE), un total de 2673 mujeres posmenopáusicas fueron asignadas de formarandomizada de 1 a 8 brazos de tratamiento. Estos incluyeron 3 grupos diferentesque recibieron estrógenos conjugados solos (0.625, 0.45 y 0.30 mg), 4 grupos querecibieron estrógenos conjugados en combinación con MPA (0.625/2.5, 0.45/2.5,0.45/1.5, 0.3/1.5 mg) y un grupo placebo. 348 pacientes estuvieron en el brazo detratamiento con 0.625 mg de estrógenos conjugados. Las mujeres de este grupopresentaban edades entre los 40 y los 67 años, con una media de edad de 53años. 181 mujeres presentaron al menos una reacción adversa relacionada con elmedicamento (52%). Las reacciones adversas comunicadas más frecuentementeocurridas en más del 10 % de pacientes durante la fase III del ensayo clínicofueron: 63 casos de cefaleas (18%), 38 casos de dolor abdominal, 39 casos dedolor en las mamas (11%) y 46 casos de hemorragias vaginales (13%).

En el primer año del estudio HOPE, un total de 2805 mujeres posmenopáusicasfueron asignadas de forma randomizada de 1 a 8 brazos de tratamiento, 338pacientes estuvieron en el brazo de tratamiento con 0.45 mg de estrógenosconjugados. Las reacciones adversas comunicadas con mayor frecuencia,ocurridas en un porcentaje superior al 10% de los pacientes durante la fase IIIdel ensayo clínico, fueron cefaleas, dolor abdominal y náuseas.

Sistema orgánico Muy Frecuentes Poco frecuentes Raras

Trastornos del Sangrados/spot Alteraciones en el flujo Dismenorrea;sistema ting; dolor en menstrual; alteraciones galactorrea;reproductivo y de las mamas; en el ectóprion cervical y aumento delas mamas tensión secreciones tamaño deTrastornos Náuseas, Hinchazón abdominal Vómitos,gastrointestinales dolor pancreatitisTrastornos del Cefalea Vértigo, migraña, Accidentesistema nervioso nerviosismo cerebrovascular/central ictus;Trastornos de Artralgias,tejido óseo, calambres enmusculoesquelético y las piernasconectivo.Trastornos Cambios en la líbido; Irritabilidadpsiquiátricos cambios de humor;Trastornos vasculares Tromboembolismo TromboflebitisTrastornos generales Edemay del lugar deadministraciónTrastornos de piel y Alopecia Cloasma/melasma; Urticaria yanejos hirsutismo; prurito; angioedema.Trastornos ColecistopatíahepatobiliaresInfecciones e Vaginitis, incluyendoinfestaciones candidiasisNeoplasmas benignos Cáncer dey malignos mama; cáncer de(incluyendo quistes y ovarios; cambiospólipos) en las mamasTrastornos del Reaccionessistema inmune anafilácticasSistema orgánico Muy Frecuentes Poco frecuentes Raras

Trastornos Intolerancia a lametabólicos y glucosanutricionalesTrastornos oculares Intolerancia a las lentesTrastornos cardíacos Infarto deTrastornos Exacerbación derespiratorios, asmatorácicos ymediastínicosInvestigaciones Cambios de

Cáncer de mama

De acuerdo con los datos procedentes de un número elevado de estudiosepidemiológicos y un ensayo clínico randomizado controlado frente a placebo, elWomen's Health Initiative (WHI), el riesgo global de cáncer de mama aumentacon la duración del tratamiento en usuarias actuales o recientes de THS.Para los productos que solo contienen estrógenos, la estimación del riesgo relativo(RR) procedente del reanálisis de los datos de 51 estudios epidemiológicos (en loscuales más del 80% del uso de la THS fue con productos que contienenúnicamente estrógenos) fue de 1.35 (IC 95%: 1.21-1.49), estimación similar a laobtenida en el estudio epidemiológico Million Women Study (MWS): 1.30 (IC95%: 1.21-1.40).Para productos que contienen estrógenos y progestágenos en combinación, lainformación procedente de diversos estudios epidemiológicos indica un riesgoglobal mayor de cáncer de mama que el observado para productos solo conestrógenos.Los datos procedentes del MWS indican que, comparado con las mujeres quenunca han utilizado la THS, el uso de la combinación estrógeno+progestágeno seasocia un riesgo mayor de cáncer de mama (RR=2,00 IC 95%: 1.88-2.12) que eluso de estrógenos en monoterapia (RR=1.30, IC 95%: 1.21-1.40) o de tibolona(RR=1.45 IC 95%:1.25-1.68).Los datos procedentes del ensayo WHI proporcionan un riesgo de cáncer demama de 1.24 (IC 95%: 1.01-1.54) después de 5.6 años de uso de THScombinada de estrógenos y progestágenos (estrógenos equinos conjugados y

MINISTERIOacetato de medroxiprogesterona) en comparación con el grupo de mujeres querecibió placebo.El riesgo absoluto calculado a partir de los datos del MWS y del estudio WHI sepresentan a continuación:El MWS ha estimado a partir de la incidencia media conocida de cáncer de mama enpaíses desarrollados lo siguiente:

· Para mujeres que no usan la THS, se espera que aproximadamente a 32 decada 1000 se les diagnostique un cáncer de mama entre los 50 y 64 años deedad.· Por cada 1000 usuarias actuales o recientes de THS, el número de casosadicionales durante este periodo serían los siguientes:

Usuarias de productos de THS con estrógenos solos:- Entre 0 y 3 (mejor estimación 1.5) tras 5 años de uso.- Entre 3 y 7 (mejor estimación 5) tras 10 años de uso.Usuarias de productos de THS con estrógenos y progestágenosen combinación:- Entre 5 y 7 (mejor estimación 6) tras 5 años de uso.- Entre 18 y 20 (mejor estimación 19) tras 10 años de uso.

En el ensayo WHI se ha estimado que, después de 5.6 años de seguimiento demujeres de edad comprendida entre 50 y 79 años expuestas a la THS combinadade estrógenos y progestágenos (estrógenos equinos conjugados + acetato demedroxiprogesterona), 8 casos adicionales de cáncer de mama invasivo por10.000 mujeres-año se deberían al tratamiento). Con los datos del ensayo se haestimado lo siguiente: Por cada 1000 mujeres tratadas con placebo, en 5 años sediagnosticarían aproximadamente 16 casos de cáncer de mama invasivo.

Por cada 1000 mujeres usuarias de THS combinada de estrógenos conprogestágenos (estrógenos equinos conjugados + acetato demedroxiprogesterona), el número de casos adicionales se encontraría entre 0 y 9(mejor estimación 4) tras 5 años de uso.El número de casos adicionales de cáncer de mama en mujeres que usan THS essimilar para todas las mujeres que inician el tratamiento con THS,independientemente de la edad de comienzo del mismo (entre edades de 45-65años) (ver sección 4.4).

Cáncer de endometrioEn mujeres con útero intacto, el riesgo de hiperplasia de endometrio y cancer deendometrio aumenta con la duración del tratamiento con estrógenos solos. Deacuerdo con los resultados de estudios epidemiológicos, la mejor estimación delriesgo para mujeres no usuarias de THS es que aproximadamente 5 de cada 1000mujeres de edades comprendidas entre los 50 y 65 años serán diagnosticadas decáncer de endometrio. Dependiendo de la duración de tratamiento y la dosis deestrógenos, el incremento del riesgo de cáncer de endometrio en usuarias deestrógenos en monoterapia es de 2 a 12 veces mayor, comparado con las no

MINISTERIOusuarias. Cuando se añade un progestágeno a la THS con estrógenos solos sereduce de manera muy importante este incremento del riesgo.

Se han descrito otras reacciones adversas asociadas con el tratamiento deestrógenos solos:

· neoplasias estrógeno-dependientes benignas o malignas, p. ej. cáncer deendometrio, hiperplasia endometrial. Aumento de tamaño dehemangiomas hepáticos.· Exacerbación del Corea· Alteraciones subcutáneas y de la piel: eritema multiforme y eritemanodoso.· Púrpura vascular.· Ictericia colestásica.· Exacerbación de porfiria, hipocalcemia· Trombosis vascular de retina· Hipertensión

4.9 Sobredosificación

Numerosos informes sobre la ingestión por niños de grandes dosis decontraceptivos orales que contienen estrógenos indican que no se han descritograves efectos patológicos. La sobredosis de estrógenos puede producir náuseasy sangrado por disrupción en mujeres.

En el tratamiento de la sobredosificación, podrían ser necesarias las prácticasestándar de evacuación gástrica, administración de carbón activado y terapia desoporte general.


5. PROPIEDADES FARMACOLOGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicasLos principios activos son ésteres sulfatos de estrona, equilin-sulfatos y 17 /-estradiol. Estos principios activos sustituyen la pérdida de producción deestrógenos que acontece durante la menopausia y alivia los síntomas de lamenopausia. Los estrógenos previenen la pérdida de masa ósea consecuencia dela menopausia o la ovariectomía.

Información del ensayo clínico

· Alivio de los síntomas derivados del déficit de estrógenos:- En un ensayo clínico de 1 año (n=2.808), se evaluó la eficacia frente

MINISTERIO· Prevención de la osteoporosis:

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Los Estrógenos Conjugados son solubles en agua y se absorben bien en el tractogastrointestinal. El metabolismo y la inactivación se producen principalmente enel hígado. Algunos estrógenos son excretados por la bilis, reabsorbidos en elintestino y vuelven al hígado a través del sistema venoso portal. Los EstrógenosConjugados hidrosolubles son fuertemente ácidos y se ionizan en los fluidoscorporales, lo que favorece la excreción a través de los riñones, ya que sureabsorción tubular es mínima.Los datos de un estudio de interacción fármaco-fármaco con estrógenosconjugados equinos y acetato de medroxiprogesterona, indican que ladisposición farmacocinética de ambos fármacos se altera con la administraciónconjunta. No se han realizado otros estudios de interacción clínica fármaco-fármaco con estrógenos conjugados equinos.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

La administración continuada y a largo plazo de estrógenos naturales y sintéticosen ciertas especies animales incrementa la frecuencia de carcinomas de mama,cérvix, vagina e hígado.


6. DATOS FARMACEUTICOS

6.1 Relación de excipientesLos principios activos del preparado son Estrógenos Conjugados. Losexcipientes de PREMARIN® comprimidos recubiertos son: fosfato cálcicotribásico, sulfato cálcico, cera carnauba, celulosa microcristalina, monooleatode glicerilo, lactosa, estearato magnésico, metilcelulosa, goma laca,polietilenglicol, sacarosa, dióxido de titanio y colorantes.

6.2 Incompatibilidades

No se han descrito

6.3 Período de caducidad

Tres años

6.4 Precauciones especiales de conservación

Almacenar a temperatura ambiente

6.5 Naturaleza y contenido del envase

Blister de PVC/Aluminio con 28 comprimidos recubiertos

6.6 Instrucciones de uso/manipulación

Los comprimidos recubiertos de PREMARIN® han de ingerirse enteros con unpoco de agua


7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Wyeth Farma, S.A.Carretera Madrid- Burgos, Km. 23, Desvío Algete, Km. 128700 - San Sebastián de los Reyes (Madrid)

8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

PREMARIN 0.625 mg Comprimidos recubiertosNº Registro: 60.923

PREMARIN 1.25 mg Comprimidos recubiertosNº Registro: 60.924

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LAAUTORIZACIÓN

PREMARIN 0.625 mg Comprimidos recubiertos29 de Agosto de 2001

PREMARIN 1.25 mg Comprimidos recubiertos29 de Agosto de 200110. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

Junio 2004

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