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PREMELLE 2,5 28 GRAGEAS+28 COMPRIMIDOS

WYETH FARMA, S.A.

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

PREMELLE® 2,5PREMELLE® 5


2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

PREMELLE® 2,5 mg:Comprimidos recubiertos de estrógenos conjugados (D.C.I.) USP* 0,625 mg ycomprimidos de medroxiprogesterona (D.C.I.) acetato (MPA) 2,5 mg.

PREMELLE® 5 mg:Comprimidos recubiertos de estrógenos conjugados (D.C.I.) USP* 0,625 mg ycomprimidos de medroxiprogesterona (D.C.I.) acetato (MPA) 5,0 mg.

* PREMELLE (estrógenos conjugados/acetato de medroxiprogesterona) paraadministración oral contiene una mezcla de estrógenos exclusivamente naturales,obtenidos de la orina de las yeguas preñadas, presentes en forma de sales sódicas desulfatos de estrógeno solubles en agua. Es una mezcla de sulfato sódico de estrona ysulfato sódico de equilina. Contiene como componentes concomitantes, en forma deconjugados de sulfato sódico, 17-estradiol, 17-dihidroequilina, 17-dihidroequilenina,17-dihidroequilina, 17-estradiol, estrona, equilina, 17-dihidroequilenina, 8,9-dehidroestrona y equilenina.


3. FORMA FARMACÉUTICA

Comprimidos recubiertos y comprimidos de administración oral.


4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

PREMELLE está indicado en el tratamiento de los siguientes síntomas en mujerescon útero intacto:

1. Síntomas vasomotores severos asociados a la menopausia.2. Vaginitis y uretritis atrófica.Cuando se prescriba el producto únicamente para el tratamiento de la vaginitisatrófica y uretritis atrófica, se deberá considerar el uso de productos tópicosvaginales.3. Prevención de osteoporosis en mujeres postmenopáusicas con riesgo elevado defuturas fracturas, que no toleran o en las que están contraindicadas otrasalternativas terapéuticas autorizadas para la prevención de osteoporosis.

4.2 Posología y forma de administración

PREMELLE son comprimidos recubiertos y comprimidos de administración oral.Su posología debe realizarse en un régimen continuo combinado durante 28 días sindescanso entre envases, consistente en la toma de un comprimido recubierto y de uncomprimido, todos los días. PREMELLE ha sido diseñado para ser administrado amujeres con útero en las que se desea originar amenorrea.Para la mayoría de mujeres menopáusicas, el tratamiento puede iniciarse en cualquiermomento. Sin embargo, en mujeres no menopáusicas se recomienda que el mismocomience el primer día de la menstruación.Para pacientes en las que se persiguen ciclos sin hemorragia, es adecuada una dosisinicial de PREMELLE 5. Debe considerarse la disminución de dosis a la dePREMELLE 2,5 después de la amenorrea o en doce meses desde el inicio deltratamiento. Si se produce hemorragia después de la utilización de PREMELLE 2,5,debe considerarse la reanudación del uso de PREMELLE 5.Tanto para el comienzo como para la continuación del tratamiento de los síntomasclimatéricos deberá utilizarse en todos los casos la dosis mínima eficaz durante eltiempo de tratamiento lo más corto posible.

Debido a que se administra MPA para reducir el riesgo de hiperplasia de endometrioy carcinoma endometrial, PREMELLE no está indicado en mujeres que han sidosometidas a una histerectomía, a menos que exista un diagnóstico previo deendometriosis (ver apartado 4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo).Por otro lado, no se recomienda un tratamiento con estrógenos sólos en mujeres conútero intacto.

4.3 Contraindicaciones

- Cáncer de mama, antecedentes personales o sospecha del mismo.- Tumores estrógeno-dependientes malignos o sospecha de los mismos (p.ej.cáncer de endometrio).- Hemorragia vaginal no diagnosticada.- Hiperplasia de endometrio no tratada.- Tromboembolismo venoso (TEV) idiopático o antecedentes del mismo(trombosis venosa profunda, embolismo pulmonar).- Alteración trombofílica conocida.- Enfermedad tromboembólica arterial activa o reciente (p.ej. angina, infarto demiocardio).- Hipersensibilidad conocida al principio activo o a cualquiera de los excipientes.- Enfermedad hepática aguda o antecedente de enfermedad hepática mientras laspruebas de función hepática sigan alteradas.- Porfiria.

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

En la terapia de sustitución hormonal debe ponerse especial cuidado en no excederlas dosis recomendadas.Para el tratamiento de los síntomas climatéricos, la THS solo debe de iniciarsecuando los síntomas afectan negativamente la calidad de vida de la mujer. En todos

MINISTERIOlos casos, debe de realizarse, al menos anualmente, una valoración cuidadosa de losriesgos y beneficios y la THS solamente debe de mantenerse mientras los beneficiossuperen los riesgos.La THS se ha asociado con un aumento en el riesgo de ciertos cánceres yenfermedades cardiovasculares.La THS no deberá iniciarse o continuarse para prevenir enfermedades cardíacascoronarias.

Exámenes médicos/seguimiento

Antes de iniciar o reinstaurar el tratamiento hormonal de sustitución (THS), deberealizarse una historia clínica completa personal y familiar. La exploración física(incluyendo mamas y pelvis) debe de tener en cuenta la historia clínica y lascontraindicaciones y advertencias de uso de la THS.Se recomiendan exámenes médicos regulares durante el tratamiento, cuya naturalezay frecuencia estarán en función de las condiciones de cada mujer. Debe orientarse alas mujeres acerca de cuales son los cambios que detecten en sus pechos de los quedeben informar a su médico o enfermera (ver "cáncer de mama" más adelante). Lasexploraciones, incluyendo mamografía, deben realizarse periódicamente de acuerdocon las guías de práctica clínica aceptadas, adaptándolas a las necesidades clínicas decada caso.

Se deberá siempre considerar la administración de la menor dosis y la duración detratamiento más corta.Las mujeres histerectomizadas que requieran terapia hormonal postmenopáusicadeberán recibir tratamiento sustitutivo con estrógenos solos a no ser que exista undiagnóstico de endometriosis.

Las condiciones que seguidamente se enumeran pueden recurrir o agravarse duranteel tratamiento con PREMELLE:Si aparece cualquiera de estas situaciones o ha ocurrido previamente y/o se hanagravado durante el embarazo o durante un tratamiento hormonal previo debevigilarse estrechamente a la paciente.

- Leiomioma (fibroma uterino) o endometriosis- Antecedentes o factores de riesgo para trastornos tromboembólicos (ver acontinuación)- Factores de riesgo de tumores estrógeno dependientes, p.ej cáncer demama en familiares de primer grado- Hipertensión arterial- Trastornos hepáticos (p.ej. adenoma hepático)- Trastornos renales- Diabetes mellitus con o sin afectación vascular- Colelitiasis- Migraña o cefalea (grave)- Lupus eritematoso sistémico (LES)- Antecedentes de hiperplasia de endometrio (ver a continuación)- Epilepsia- Asma- Otosclerosis- Prurito

Si se diagnostica un empeoramiento de cualquiera de las condiciones anteriores o sesospecha su aparición durante el tratamiento con THS, deberán reevaluarse losbeneficios y riesgos de la THS y en base a ello la pertinencia de continuar eltratamiento.Se deberá suspender inmediatamente el tratamiento si aparece cualquiera de lassiguientes situaciones: ictericia o deterioro de la función hepática, aumentosignificativo de la presión arterial, dolor de cabeza tipo migrañoso y embarazo, o encaso de que aparezca cualquiera de las condiciones descritas en el apartado 4.3Contraindicaciones.

Cáncer de endometrioEl riesgo de hiperplasia y de cáncer de endometrio se incrementa en mujeres quereciben estrógenos solos durante períodos prolongados. La adición de unprogestágeno durante al menos 12 días por ciclo en mujeres no histerectomizadas,reduce de manera importante este riesgo, (ver apartado 4.8).Durante los primeros meses de tratamiento suelen producirse hemorragias ysangrados irregulares. Si estas hemorragias aparecen después de algún tiempo dehaber iniciado el tratamiento o persisten una vez que el tratamiento se hainterrumpido, deberá investigarse la etiología de la hemorragia, realizando inclusouna biopsia endometrial para excluir malignidad endometrial.

Cáncer de mama

El uso de THS se ha asociado con un incremento en el riesgo de padecer cáncer de mama.

El ensayo clínico controlado Women's Health Initiative (WHI), el Million Women Study (MWS) y otros estudios epidemiológicos han

revelado un aumento del riesgo de cáncer de mama en mujeres que están tomando estrógenos, estrógenos combinados con

progestágenos o tibolona como THS durante varios años (ver apartado 4.8).

Para todos los productos de THS, el incremento del riesgo comienza a ser aparenteen los primeros años de uso y aumenta con la duración del tratamiento, retornando alos valores basales a lo largo de aproximadamente 5 años después de suspender elmismo.En el MWS el riesgo de cáncer de mama con estrógenos equinos conjugados oestradiol resultó mayor cuando se combinaron con un progestágeno, ya sea de formacontinua o secuencial, siendo esto independiente del tipo de progestágeno. Los datosno indicaron un riesgo diferente entre distintas vías de administración.En el estudio WHI, la administración en forma continua de estrógenos equinosconjugados y acetato de medroxiprogesterona se asoció con tumores de mama detamaño ligeramente mayor y también con una mayor frecuencia de metástasis ennódulos linfáticos comparado con el placebo.

La THS, especialmente la combinación estrógeno+progestágeno, incrementa ladensidad de las imágenes de las mamografías, lo que puede dificultar la detección decáncer de mama.

Efectos tromboembólicos arteriales y venososLa TRE y THS se han asociado con un incremento en el riesgo de efectoscardiovasculares tales como infarto de miocardio y accidente cerebrovascular, asícomo trombosis venosa y embolia pulmonar (tromboembolismo venoso o TEV).Los pacientes que tengan factores de riesgo de trastornos trombóticos, deberánmantenerse bajo una cuidadosa observación.

Tromboembolismo venosoLa THS se asocia con un mayor riesgo de desarrollar tromboembolismo venoso(TEV), esto es, trombosis venosa profunda o embolia pulmonar. Un ensayocontrolado randomizado y estudios epidemiológicos han encontrado un riesgo de 2 a3 veces mayor en las pacientes tratadas que en las no tratadas. Para mujeres notratadas, se estima que el número de casos de TEV que aparecen en un periodo de 5años es de unos 3 por cada 1000 mujeres de 50-59 años y de 8 por cada 1000 mujeresde 60-69 años. Se estima que en mujeres sanas que utilizan THS durante 5 años, elnúmero adicional de casos de TEV en un periodo de 5 años seria de 2 a 6 (mejorestimación = 4) de cada 1000 mujeres de 50-59 años y de 5 a 15 (mejor estimación =9) de cada 1000 mujeres de 60-69 años. La aparición de TEV es más probabledurante el primer año de tratamiento con THS (ver apartado 4.8).Deberá evaluarse cuidadosamente en consulta con la paciente el balanceriesgo/beneficio de la THS cuando esté presente algún factor de riesgo de apariciónde TEV que no constituya una contraindicación.Entre los factores de riesgo de TEV caben mencionar antecedentes personales ofamiliares, obesidad severa (índice de masa corporal > 30 kg/m2) y lupus eritematososistémico (LES). No existe consenso sobre la posible influencia de las varices en laaparición del TEV.Las pacientes con antecedentes de TEV o estados trombofílicos conocidos tienenmás riesgo de TEV y la THS puede aumentar este riesgo. Con el fin de descartar unaposible predisposición trombofílica se deberá estudiar la existencia de antecedentespersonales o familiares de tromboembolismo o aborto espontáneo recurrentes. Enestas pacientes el uso de THS ha de considerarse contraindicado hasta que se hayarealizado una evaluación a fondo de los factores trombofílicos o se haya iniciado eltratamiento anticoagulante. Las mujeres que ya estén siendo tratadas conanticoagulantes requieren una valoración cuidadosa de los beneficios y los riesgos dela THS antes de comenzar el tratamiento.El riesgo de TEV puede incrementarse temporalmente con una inmovilizaciónprolongada, y tras un traumatismo importante o cirugía mayor. Tras una intervenciónquirúrgica, y al igual que a todas las pacientes en el postoperatorio, se prestaráespecial atención a las medidas profilácticas para prevenir el TEV. En conveniente lainterrupción temporal del tratamiento de 4 a 6 semanas antes de intervencionesquirúrgicas tras las que se prevea una inmovilización prolongada, como puede ser lacirugía electiva, particularmente cirugía abdominal y la cirugía ortopédica demiembros inferiores. El tratamiento no debe reinstaurarse hasta que la mujer tenga denuevo movilidad completa.El tratamiento debe interrumpirse si aparece un cuadro de TEV. Las mujeres debenser advertidas de que se pongan inmediatamente en contacto con su médico cuandoobserven la aparición de un síntoma que pueda sugerir un episodio tromboembólico(p. ej. tumefacción dolorosa de una pierna, dolor repentino en el pecho, disnea).

Enfermedad cardiovascularNo deberá utilizarse la THS para prevenir enfermedades cardiovasculares.Los datos de ensayos clínicos controlados randomizados no muestran beneficiocardiovascular con el tratamiento continuo combinado con estrógenos conjugados yacetato de medroxiprogesterona (MPA). Dos ensayos clínicos a gran escala (WHI yHERS: Heart and Estrogen/progestin replacement Study) han demostrado un posibleaumento de riesgo de morbilidad cardiovascular en el primer año de uso y ningúnbeneficio global.En un gran ensayo clínico randomizado (ensayo WHI) se halló, como resultadosecundario, un aumento del riesgo de accidente vascular cerebral de tipo isquémicoen mujeres sanas durante el tratamiento continuo combinado con estrógenosconjugados y MPA. En mujeres que no utilizan THS, se estima que el número decasos de accidente vascular cerebral que aparecen en un período de 5 años es de unos3 por cada 1000 mujeres de 50-59 años y de 11 por cada 1000 mujeres de 60-69años. Se estima que para mujeres que utilizan estrógenos conjugados y MPA durante5 años, el número de casos adicionales sería de 0 a 3 (mejor estimación = 1) por cada1000 mujeres tratadas de 50-59 años y de 1 a 9 (mejor estimación = 4) por cada 1000mujeres tratadas de 60-69 años.

Cáncer de ovarioEl tratamiento a largo plazo con THS (al menos de 5 a 10 años) con productos quecontienen estrógeno sólo, en mujeres histerectomizadas se ha asociado con unaumento del riesgo de cáncer de ovario en algunos estudios epidemiológicos. No estáclaro si el uso a largo plazo de THS combinada supone un riesgo diferente al de losproductos que sólo contienen estrógeno.

Otras condicionesSe deberá vigilar estrechamente a las pacientes con disfunción renal o cardiaca, yaque los estrógenos pueden causar retención de líquidos. También se deberá vigilarestrechamente a las pacientes con insuficiencia renal en fase terminal ya que el nivelplasmático de los principios activos circulantes de PREMELLE es probable queaumente.Las mujeres con hipertrigliceridemia pre-existente deberán ser estrechamentevigiladas durante el tratamiento sustitutivo con estrógenos u hormonas, dado que sehan descrito raramente casos de elevaciones importantes de triglicéridos plasmáticos,que han dado lugar a un cuadro de pancreatitis con el tratamiento oral con estrógenoen pacientes con esta alteración.Aunque los datos recogidos hasta la actualidad sugieren que los estrógenos no alteranel metabolismo de los carbohidratos, las mujeres diabéticas deberán ser controladasdurante el inicio del tratamiento hasta que no se disponga de más información.La THS no debe utilizarse para mejorar la función cognitiva o prevenir el deteriorocognitivo, ya que no se ha demostrado eficacia en esta indicación. Existen datos delensayo WHI que muestran un incremento del riesgo de probable demencia enmujeres que comienzan el tratamiento contínuo combinado con estrógenos equinosconjugados y acetato de medroxiprogesterona después de los 65 años. Se desconocesi estos hallazgos son aplicables a mujeres postmenopáusicas más jóvenes o a otrosproductos utilizados como THS.Se ha notificado trombosis vascular de retina en pacientes que recibían estrógenos. Siaparece una pérdida de visión total o parcial de forma repentina, o una apariciónrepentina de proptosis, diplopía o migraña, deberá interrumpirse el tratamiento hastaque se haya realizado un diagnóstico diferencial. Si los análisis revelan papiloedemao lesiones vasculares en la retina, se deberá retirar de forma definitiva la medicación.

Los estrógenos aumentan la unión de globulina tiroidea (TBG), dando lugar a nivelesaumentados de hormona tiroidea circulante, como refleja la PBI (yodo ligado aproteína), los niveles de T4 (determinados por columna o radioinmunoensayo) o losniveles de T3 (determinados por radioinmunoensayo). La recaptación de T3 estádisminuida, lo que refleja el aumento de TBG. Las concentraciones de T3 y T4 libresno se modifican. Las concentraciones séricas de otras proteínas de unión puedentambién verse modificadas, entre ellas la globulina de unión a corticoides (CBG), laglobulina de unión a hormonas sexuales (SHBG), lo que dará lugar a una elevaciónde los niveles de corticoesteroides y esteroides séricos respectivamente. Lasconcentraciones de hormona libre o biológicamente activa no se modifican. Otrasproteínas plasmáticas como el sustrato renina/angiotensinógeno, alfa-1-antitripsina oceruloplasmina, pueden verse también incrementadas.Deberá advertirse a las mujeres que PREMELLE no es un anticonceptivo, nirestablecerá la fertilidad.

4.5 Interacciones con otros medicamentos y otras formas de interacción

El metabolismo de los estrógenos y progestágenos, puede estar aumentado con el usoconcomitante de sustancias que se conoce que inducen los enzimas metabolizadoresde fármacos, específicamente las enzimas del citocromo P-450, tales comoanticonvulsivantes (ej. Fenobarbital, fenitoína, carbamazepina), meprobamato,fenilbutazona y antiinfecciosos (ej. rifampicina, rifabutina, nevirapina, efavirenz).Se deberá tener precaución si la mujer está tomando inhibidores de la proteasa (p.ej.ritonavir y nelfinavir), que son inhibidores potentes de los enzimas del citocromoP450, pero por el contrario, muestran propiedades inductoras cuando se utilizan deforma concomitante con hormonas esteroides.Preparaciones a base de plantas medicinales que contengan hierba de San Juan(Hypericum perforatum) también pueden inducir el metabolismo de los estrógenos yprogestágenos.Clínicamente, un aumento en el metabolismo de los estrógenos y progestágenospuede traducirse en una reducción de sus efectos y en cambios en el patrón de lossangrados uterinos.Los inhibidores de la CYP3A4 tales como la cimetidina, eritromicina y ketoconazolpueden incrementar las concentraciones plasmáticas del 17--estradiol, lo que puederesultar en efectos secundarios.Se han presentado alteraciones en los siguientes parámetros de coagulación: tiempode protrombina, tiempo de tromboplastina parcial, factores VII y X, antitrombina IIIy plasminógeno, por lo que deberá controlarse la administración concomitante defármacos que influyan en esos parámetros.

Puede precisarse un cambio en la cantidad requerida de antidiabéticos orales oinsulina.4.6 Embarazo y lactancia

PREMELLE no está indicado durante el embarazo.Si se produce un embarazo durante el tratamiento con PREMELLE, este debe deinterrumpirse inmediatamente.Los datos clínicos disponibles en un número amplio de exposiciones durante elembarazo, no indican la aparición de efectos adversos del acetato demedroxiprogesterona en el feto.Los resultados la mayoría de los estudios epidemiológicos realizados hasta la fechaen los que se refería una exposición fetal inadvertida a estrógenos no mostraronefectos teratógenos o fetotóxicos.

LactanciaPREMELLE no está indicado durante la lactancia.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar maquinaria

Durante la utilización de PREMELLE no cabe esperar ningún efecto sobre lacapacidad para conducir o utilizar maquinaria.

4.8 Reacciones adversas

En el primer año del Women´s Health, Osteoporosis, Progestin, Estrogen Study(HOPE), un total de 2805 mujeres posmenopáusicas fueron asignadas de formarandomizada de 1 a 8 brazos de tratamiento, 331 mujeres fueron tratadas con 0.625mg de estrógenos conjugados/2.5 mg de MPA. La media de edad de las pacientes fuede 53 años, con edades entre los 41 a los 65 años.153 mujeres (46 %) comunicaron al menos una reacción adversa relacionada con elmedicamento. Las reacciones adversas comunicadas más frecuentemente ocurridasen más del 10 % de pacientes durante la fase III del ensayo clínico fueron 64 casosde cefalea (19 %), 39 casos de dolor abdominal (12 %) y 90 casos de dolor en lasmamas (27 %).

En el primer año del estudio HOPE, un total de 2805 mujeres posmenopáusicasfueron asignadas de forma randomizada de 1 a 8 brazos de tratamiento, 331 mujeresestuvieron en el brazo de tratamiento con 0.45 mg de estrógenos conjugados/ 1.5 mgMPA. 153 mujeres (46 %) comunicaron al menos una reacción adversa relacionadacon el medicamento. La media de edad fue de 53 años, con edades entre los 40 a los65 años. Las reacciones adversas comunicadas con mayor frecuencia, ocurridas en unporcentaje superior al 10% de los pacientes durante la fase III del ensayo clínicofueron 58 casos de cefaleas (18 %), 33 casos de dolor abdominal (10 %) y 67 casosde dolor en las mamas (20 %).

Sistema orgánico Muy Frecuentes Poco frecuentes Rarasfrecuentes >1/100, >1/1000 >1/10000>1/10 <1/10 <1/100 <1/1000Trastornos del Dolor en Sangrados; Alteraciones en el flujo; Galactorrea;Sistema orgánico Muy Frecuentes Poco frecuentes Rarasfrecuentes >1/100, >1/1000 >1/10000>1/10 <1/10 <1/100 <1/1000sistema las mamas dismenorrea; alteraciones en el aumento de tamañoreproductivo y de spotting; tensión ectóprion cervical y de los leiomiomaslas mamas mamaria; aumento secreciones uterinosTrastornos Náuseas, Hinchazón abdominal; Vómitos;gastrointestinales dolor pancreatitisabdominalTrastornos del Cefaleas Ansiedad, vértigo; Exacerbación de lasistema nervioso (incluyendo migrañas) epilepsia; accidenteTrastornos de Artralgias;tejido calambres en lasmusculoesqueléti piernasco, conectivo yóseoTrastornos Depresión Cambios en la libido; Irritabilidadpsiquiátricos cambios de humor,Trastornos Tromboembolismo venoso Tromboflebitisvasculares superficial; emboliaTrastornos EdemageneralesTrastornos de Acné; alopecia; prurito Cloasma/melasma;piel y anejos hirsutismo;Trastornos ColecistopatíahepatobiliaresInfecciones e Vaginitis Candidiasis vaginalinfestacionesNeoplasmas Cáncer de mama;benignos y cáncer de ovarios;malignos cambios en las(incluyendo mamasquistes y pólipos) fibroquísticasTrastornos del Reaccionessistema inmune anafilácticas/anafilaTrastornos Intolerancia a lametabólicos y glucosanutricionalesTrastornos Intolerancia a las lentes deoculares contactoTrastornos Infarto de miocardiocardíacosSistema orgánico Muy Frecuentes Poco frecuentes Rarasfrecuentes >1/100, >1/1000 >1/10000>1/10 <1/10 <1/100 <1/1000Trastornos Exacerbación delrespiratorios, asmatorácicos ymediastínicosInvestigaciones Cambios de peso

Cáncer de mama

De acuerdo con los datos procedentes de un número elevado de estudiosepidemiológicos y un ensayo clínico randomizado controlado frente a placebo, elWomen's Health Initiative (WHI), el riesgo global de cáncer de mama aumenta conla duración del tratamiento en usuarias actuales o recientes de THS.

Para los productos que solo contienen estrógenos, la estimación del riesgo relativo(RR) procedente del reanálisis de los datos de 51 estudios epidemiológicos (en loscuales más del 80% del uso de la THS fue con productos que contienen únicamenteestrógenos) fue de 1.35 (IC 95%: 1.21-1.49), estimación similar a la obtenida en elestudio epidemiológico Million Women Study (MWS): 1.30 (IC 95%: 1.21-1.40).

Para productos que contienen estrógenos y progestágenos en combinación, lainformación procedente de diversos estudios epidemiológicos indica un riesgo globalmayor de cáncer de mama que el observado para productos solo con estrógenos.Los datos procedentes del MWS indican que, comparado con las mujeres que nuncahan utilizado la THS, el uso de la combinación estrógeno+progestágeno se asocia unriesgo mayor de cáncer de mama (RR=2,00 IC 95%: 1.88-2.12) que el uso deestrógenos en monoterapia (RR=1.30, IC 95%: 1.21-1.40) o de tibolona (RR=1.45 IC95%:1.25-1.68).

Los datos procedentes del ensayo WHI proporcionan un riesgo de cáncer de mamade 1.24 (IC 95%: 1.01-1.54) después de 5.6 años de uso de THS combinada deestrógenos y progestágenos (estrógenos equinos conjugados y acetato demedroxiprogesterona) en comparación con el grupo de mujeres que recibió placebo.El riesgo absoluto calculado a partir de los datos del MWS y del estudio WHI sepresentan a continuación:El MWS ha estimado a partir de la incidencia media conocida de cáncer de mama enpaíses desarrollados lo siguiente:

MINISTERIO

En el ensayo WHI se ha estimado que, después de 5.6 años de seguimiento demujeres de edad comprendida entre 50 y 79 años expuestas a la THS combinada deestrógenos y progestágenos (estrógenos equinos conjugados + acetato demedroxiprogesterona), 8 casos adicionales de cáncer de mama invasivo por 10.000mujeres-año se deberían al tratamiento).Con los datos del ensayo se ha estimado losiguiente: Por cada 1000 mujeres tratadas con placebo, en 5 años se diagnosticaríanaproximadamente 16 casos de cáncer de mama invasivo.Por cada 1000 mujeres usuarias de THS combinada de estrógenos con progestágenos(estrógenos equinos conjugados + acetato de medroxiprogesterona), el número decasos adicionales se encontraría entre 0 y 9 (mejor estimación 4) tras 5 años de uso.El número de casos adicionales de cáncer de mama en mujeres que usan THS essimilar para todas las mujeres que inician el tratamiento con THS,independientemente de la edad de comienzo del mismo (entre edades de 45-65 años)(ver sección 4.4).

Cáncer de endometrioEn mujeres con útero intacto, el riesgo de hiperplasia de endometrio y cancer deendometrio aumenta con la duración del tratamiento con estrógenos solos. Deacuerdo con los resultados de estudios epidemiológicos, la mejor estimación delriesgo para mujeres no usuarias de THS es que aproximadamente 5 de cada 1000mujeres de edades comprendidas entre los 50 y 65 años serán diagnosticadas decáncer de endometrio. Dependiendo de la duración de tratamiento y la dosis deestrógenos, el incremento del riesgo de cáncer de endometrio en usuarias deestrógenos en monoterapia es de 2 a 12 veces mayor, comparado con las no usuarias.Cuando se añade un progestágeno a la THS con estrógenos solos se reduce demanera muy importante este incremento del riesgo.

Se han descrito otras reacciones adversas asociadas con el tratamiento combinado deestrógenos/progestágeno:

· Neoplasmas estrógeno-dependientes benignas o malignas, p.ej. hiperplasiaendometrial, cáncer de endometrio, aumento de hemangiomas hepáticos.· Exacerbación del Corea.· Alteraciones subcutáneas y de la piel: eritema multiforme y eritemanodoso.· Púrpura vascular, alteraciones de la pigmentación.· Ictericia colestásica.· Exacerbación de porfiria, hipocalcemia· Trombosis vascular de retina· Hipertensión

MINISTERIO4.9 Sobredosificación

Numerosos informes sobre la ingestión por niños de grandes dosis deestrógeno/progestágeno de contraceptivos orales indican que no se han descritograves efectos patológicos. La sobredosis de estrógenos puede producir náuseas ysangrado en mujeres.

No existen casos notificados de sobredosificación con MPA.

En el tratamiento de la sobredosificación, podrían ser necesarias las prácticasestándar de evacuación gástrica, administración de carbón activado y terapia generalde apoyo.


5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

PREMELLE contiene comprimidos recubiertos de estrógenos conjugados ycomprimidos de medroxiprogesterona acetato (MPA).

Medroxiprogesterona acetato es un derivado sintético de 17-OH progesterona.

Los principios activos son ésteres sulfatos de estrona, equilin-sulfatos y 17 /-estradiol. Estos principios activos sustituyen la pérdida de producción de estrógenosque acontece durante la menopausia y alivia los síntomas de la menopausia. Losestrógenos previenen la pérdida de masa ósea consecuencia de la menopausia o laovariectomía.Los estrógenos promueven el crecimiento del endometrio, por lo cual aumentan laincidencia de hiperplasia de endometrio y el riesgo de carcinoma del endometrio.De los estudios se desprende que la adición de progestágeno durante 10 o más díasdel ciclo de administración del estrógeno disminuye de manera importante el riesgode hiperplasia de endometrio inducido por estrógenos, en mujeres nohisterectomizadas.

Información del ensayo clínico· Alivio de los síntomas derivados de la deficiencia de estrógenos:

· Prevención de la osteoporosisA. El déficit de estrógenos durante la menopausia se asocia con un- Premelle 0.625/2.5 mg también presentó efecto sobre la DMO de la

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Los estrógenos conjugados son solubles en agua y se absorben bien a partir del tractogastrointestinal. El metabolismo y la inactivación se producen principalmente en elhígado. Algunos estrógenos son excretados por la bilis; sin embargo, sonreabsorbidos en el intestino y vuelven al hígado a través del sistema venoso portal.Los estrógenos conjugados hidrosolubles son fuertemente ácidos y se ionizan en losfluidos corporales, lo que favorece la excreción a través de los riñones, ya que sureabsorción tubular es mínima.Los datos de un estudio de interacción fármaco-fármaco con estrógenos conjugadosequinos y acetato de medroxiprogesterona, indican que la disposiciónfarmacocinética de ambos fármacos se altera con la administración conjunta. No sehan realizado otros estudios de interacción clínica fármaco-fármaco con estrógenosconjugados equinos.

MPA se metaboliza principalmente en el hígado mediante reacciones dehidroxilación.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridadLa administración continuada y a largo plazo de estrógenos naturales y sintéticos enciertas especies animales incrementa la frecuencia de carcinomas de mama, cérvix,vagina e hígado.En un estudio de administración oral, durante dos años a ratas hembras, de dosis deMPA de hasta 5000 g/kg/día en sus dietas (50 veces mayores - en base a los valoresAUC- que el nivel observado en mujeres en tratamiento con 10 mg de MPA),apareció un incremento dosis-dependiente de tumores celulares de los islotespancreáticos (adenomas y carcinomas). La incidencia de tumor pancreático seincrementó a las dosis de 1000 y 5000 g/kg/día, pero no a la de 200 g/kg/día.Se cree que el efecto cortisol de MPA, a estas dosis elevadas, consiste en incrementarla glucosa sérica en ratas en las que se estimula reactivamente las células beta de losislotes pancreáticos para producir insulina. Se cree que esta estimulación repetida es,de esta manera, la causante de tumores en rata. En humanos no suelen aparecerlesiones similares, debido a que el sistema endocrino de las ratas es más sensible alas hormonas que el de las mujeres. Cuando se combina MPA con estrógeno, MPAse une a unos pocos receptores glucocorticosteroides y, de esta manera, ejerce unefecto menor sobre la glucosa plasmática. En humanos, la respuesta diabetogénicafrente a dosis terapéuticas de MPA es insignificante. Además, en una búsquedabibliográfica extensa no se hallaron evidencias de que MPA fuese causante detumores pancreáticos en humanos.


6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Relación de excipientes

Excipientes del comprimido recubierto: Sacarosa (124 mg), lactosa, metilcelulosa,estearato magnésico, polietilénglicol, monooleato de glicerol, sulfato cálcico anhidro,fosfato cálcico, celulosa microcristalina, barniz farmacéutico, dióxido de titanio, cerade carnauba y colorantes.

Excipientes del comprimido: Lactosa, celulosa microcristalina, metilcelulosa yestearato magnésico.

6.2 IncompatibilidadesNo se han descrito.

6.3 Período de validezTres años.

6.4 Precauciones especiales de conservaciónAlmacenar a temperatura ambiente.

6.5 Naturaleza y contenido del envaseEnvase blister de Cloruro de Polivinilo (PVC)/lámina de Aluminio

6.6 Instrucciones de uso / manipulaciónNo requiere instrucciones especiales.

MINISTERIO6.7. Presentaciones

PREMELLE 2,5: Envase calendario que contiene 28 comprimidos recubiertos de0,625 mg estrógenos conjugados y 28 comprimidos de 2,5 mg de MPA.PREMELLE 5: Envase calendario que contiene 28 comprimidos recubiertos de0,625 mg de estrógenos conjugados y 28 comprimidos de 5,0 mg de MPA.

Otras presentaciones:PREMELLE® Cíclico 5PREMELLE® Cíclico 10


7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Wyeth Farma, S.A.Ctra. Madrid-Burgos, Km. 23. Desvío Algete, Km. 128700 - San Sebastián de los Reyes (Madrid)

8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

PREMELLE 2.5 mgNº Registro: 62.179

PREMELLE 5 mgNº Registro: 62.181

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LAAUTORIZACIÓN

PREMELLE 2.5 mg19 Julio 1999

PREMELLE 5 mg19 Julio 1999

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

MAYO 2004

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