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PREMELLE CICLICO 5 28GRAGEAS+14COMPRIMIDOS

WYETH FARMA, S.A.

RESUMEN DE CARACTERISTICAS DEL PRODUCTO

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

PREMELLE® Cíclico 5PREMELLE® Cíclico 10


2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

PREMELLE® Cíclico 5 mg:Comprimidos recubiertos de estrógenos conjugados (D.C.I.) USP* 0,625 mg ycomprimidos de medroxiprogesterona (D.C.I.) acetato (MPA) 5 mg.

PREMELLE® Cíclico 10 mg:Comprimidos recubiertos de estrógenos conjugados (D.C.I.) USP* 0,625 mg ycomprimidos de medroxiprogesterona (D.C.I.) acetato (MPA) 10 mg.

* PREMELLE Cíclico (estrógenos conjugados/acetato de medroxiprogesterona)para administración oral contiene una mezcla de estrógenos exclusivamente naturales,obtenidos de la orina de las yeguas preñadas, presentes en forma de sales sódicas desulfatos de estrógeno solubles en agua. Es una mezcla de sulfato sódico de estrona ysulfato sódico de equilina. Contiene como componentes concomitantes, en forma deconjugados de sulfato sódico, 17-estradiol, 17-dihidroequilina, 17-dihidroequilenina,17-dihidroequilina, 17-estradiol, estrona, equilina, 17-dihidroequilenina, 8,9-dehidroestrona y equilenina.


3. FORMA FARMACÉUTICA

Comprimidos recubiertos y comprimidos de administración oral.


4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticasPREMELLE Cíclico está indicado en el tratamiento de los siguientes síntomas enmujeres con útero intacto:

1. Síntomas vasomotores asociados a la menopausia.2. Vaginitis y uretritis atróficaCuando se prescriba el producto únicamente para el tratamiento de la vaginitisatrófica y uretritis atrófica, se deberá considerar el uso de productos tópicosvaginales.3. Prevención de osteoporosis en mujeres postmenopáusicas con riesgo elevado defuturas fracturas, que no toleran o en las que están contraindicadas otrasalternativas terapéuticas autorizadas para la prevención de osteoporosis.

4.2 Posología y forma de administración

PREMELLE Cíclico son comprimidos recubiertos y comprimidos deadministración oral. Su posología debe realizarse en un régimen continuosecuencial consistente en la toma de un comprimido recubierto diario de estrógenosdurante 28 días, debiendo tomarse un comprimido diario de 5 ó 10 mg de MPAjunto con el comprimido recubierto desde el día 15 al 28, sin descanso entreenvases. La toma de MPA se asocia generalmente con la aparición de un sangradoentre el día 20 de un ciclo de 28 días y el día 5 del siguiente ciclo de 28 días.PREMELLE Cíclico ha sido diseñado para ser administrado a mujeres con úteroen las que se desea conseguir ciclos regulares.Para la mayoría de mujeres menopáusicas, el tratamiento puede iniciarse encualquier momento. Sin embargo, en mujeres no menopáusicas se recomienda queel mismo comience el primer día de la menstruación.Tanto para el comienzo como para la continuación del tratamiento de los síntomasclimatéricos deberá utilizarse en todos los casos la dosis mínima eficaz durante eltiempo de tratamiento lo más corto posible.

Debido a que se administra MPA para reducir el riesgo de hiperplasia deendometrio y carcinoma endometrial, PREMELLE Cíclico no está indicado enmujeres que han sido sometidas a una histerectomía a menos que exista undiagnóstico previo de endometriosis (ver apartado 4.4 Advertencias y precaucionesespeciales de empleo). Por otro lado, no se recomienda un tratamiento conestrógenos sólos en mujeres con útero intacto.

4.3 Contraindicaciones

- Cáncer de mama, antecedentes personales o sospecha del mismo.- Tumores estrógeno-dependientes malignos o sospecha de los mismos (p.ej. cáncerde endometrio).- Hemorragia vaginal no diagnosticada.- Hiperplasia de endometrio no tratada.- Tromboembolismo venoso (TEV) idiopático o antecedentes del mismo (trombosisvenosa profunda, embolismo pulmonar).- Alteración trombofílica conocida.- Enfermedad tromboembólica arterial activa o reciente (p.ej. angina, infarto demiocardio).- Hipersensibilidad conocida al principio activo o a cualquiera de los excipientes.- Enfermedad hepática aguda o antecedente de enfermedad hepática mientras laspruebas de función hepática sigan alteradas.Porfiria.

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

En la terapia de sustitución hormonal debe ponerse especial cuidado en no excederlas dosis recomendadas.

Para el tratamiento de los síntomas climatéricos, la THS solo debe de iniciarsecuando los síntomas afectan negativamente la calidad de vida de la mujer. En todoslos casos, debe de realizarse, al menos anualmente, una valoración cuidadosa de losriesgos y beneficios y la THS solamente debe de mantenerse mientras losbeneficios superen los riesgos.La THS se ha asociado con un aumento en el riesgo de ciertos cánceres yenfermedades cardiovasculares.La THS no deberá iniciarse o continuarse para prevenir enfermedades cardíacascoronarias.

Exámenes médicos/seguimiento

Antes de iniciar o reinstaurar el tratamiento hormonal de sustitución (THS), deberealizarse una historia clínica completa personal y familiar. La exploración física(incluyendo mamas y pelvis) debe de tener en cuenta la historia clínica y lascontraindicaciones y advertencias de uso de la THS.Se recomiendan exámenes médicos regulares durante el tratamiento, cuyanaturaleza y frecuencia estarán en función de las condiciones de cada mujer. Debeorientarse a las mujeres acerca de cuales son los cambios que detecten en suspechos de los que deben informar a su médico o enfermera (ver "cáncer de mama"más adelante). Las exploraciones, incluyendo mamografía, deben realizarseperiódicamente de acuerdo con las guías de práctica clínica aceptadas, adaptándolasa las necesidades clínicas de cada caso.Se deberá siempre considerar la administración de la menor dosis y la duración detratamiento más corta.Las mujeres histerectomizadas que requieran terapia hormonal postmenopáusicadeberán recibir tratamiento sustitutivo con estrógenos solos a no ser que exista undiagnóstico de endometriosis.

Las condiciones que seguidamente se enumeran pueden recurrir o agravarsedurante el tratamiento con PREMELLE cíclico:Si aparece cualquiera de estas situaciones o ha ocurrido previamente y/o se hanagravado durante el embarazo o durante un tratamiento hormonal previo debevigilarse estrechamente a la paciente.

- Leiomioma (fibroma uterino) o endometriosis

Si se diagnostica un empeoramiento de cualquiera de las condiciones anteriores ose sospecha su aparición durante el tratamiento con THS, deberán reevaluarse losbeneficios y riesgos de la THS y en base a ello la pertinencia de continuar eltratamiento.Se deberá suspender inmediatamente el tratamiento si aparece cualquiera de lassiguientes situaciones: ictericia o deterioro de la función hepática, aumentosignificativo de la presión arterial, dolor de cabeza tipo migrañoso y embarazo, o encaso de que aparezcan cualquiera de las condiciones descritas en el apartado 4.3Contraindicaciones.

Cáncer de endometrioEl riesgo de hiperplasia y de cáncer de endometrio se incrementa en mujeres quereciben estrógenos solos durante períodos prolongados. La adición de unprogestágeno durante al menos 12 días por ciclo en mujeres no histerectomizadas,reduce de manera importante este riesgo, (ver apartado 4.8).Durante los primeros meses de tratamiento suelen producirse hemorragias ysangrados irregulares. Si estas hemorragias aparecen después de algún tiempo dehaber iniciado el tratamiento o persisten una vez que el tratamiento se hainterrumpido, deberá investigarse la etiología de la hemorragia, realizando inclusouna biopsia endometrial para excluir malignidad endometrial.

Cáncer de mama

El uso de THS se ha asociado con un incremento en el riesgo de padecer cáncer demama.El ensayo clínico controlado Women's Health Initiative (WHI), el Million Women Study (MWS) y otros estudios epidemiológicos han

revelado un aumento del riesgo de cáncer de mama en mujeres que están tomando estrógenos, estrógenos combinados con

progestágenos o tibolona como THS durante varios años (ver apartado 4.8).

Para todos los productos de THS, el incremento del riesgo comienza a ser aparenteen los primeros años de uso y aumenta con la duración del tratamiento, retornandoa los valores basales a lo largo de aproximadamente 5 años después de suspender elmismo.En el MWS el riesgo de cáncer de mama con estrógenos equinos conjugados oestradiol resultó mayor cuando se combinaron con un progestágeno, ya sea deforma continua o secuencial, siendo esto independiente del tipo de progestágeno.Los datos no indicaron un riesgo diferente entre distintas vías de administración.En el estudio WHI, la administración en forma continua de estrógenos equinosconjugados y acetato de medroxiprogesterona se asoció con tumores de mama detamaño ligeramente mayor y también con una mayor frecuencia de metástasis ennódulos linfáticos comparado con el placebo.La THS, especialmente la combinación estrógeno+progestágeno, incrementa ladensidad de las imágenes de las mamografías, lo que puede dificultar la detecciónde cáncer de mama.

Efectos tromboembólicos arteriales y venososLa TRE y THS se han asociado con un incremento en el riesgo de efectoscardiovasculares tales como infarto de miocardio y accidente cerebrovascular, asícomo trombosis venosa y embolia pulmonar (tromboembolismo venoso o TEV).Los pacientes que tengan factores de riesgo de trastornos trombóticos, deberánmantenerse bajo una cuidadosa observación.

Tromboembolismo venosoLa THS se asocia con un mayor riesgo de desarrollar tromboembolismo venoso(TEV), esto es, trombosis venosa profunda o embolia pulmonar. Un ensayocontrolado randomizado y estudios epidemiológicos han encontrado un riesgo de 2a 3 veces mayor en las pacientes tratadas que en las no tratadas. Para mujeres notratadas, se estima que el número de casos de TEV que aparecen en un periodo de 5años es de unos 3 por cada 1000 mujeres de 50-59 años y de 8 por cada 1000mujeres de 60-69 años. Se estima que en mujeres sanas que utilizan THS durante 5años, el número adicional de casos de TEV en un periodo de 5 años seria de 2 a 6(mejor estimación = 4) de cada 1000 mujeres de 50-59 años y de 5 a 15 (mejorestimación = 9) de cada 1000 mujeres de 60-69 años. La aparición de TEV es másprobable durante el primer año de tratamiento con THS (ver apartado 4.8).Deberá evaluarse cuidadosamente en consulta con la paciente el balanceriesgo/beneficio de la THS cuando esté presente algún factor de riesgo de apariciónde TEV que no constituya una contraindicación.Entre los factores de riesgo de TEV caben mencionar antecedentes personales ofamiliares, obesidad severa (índice de masa corporal > 30 kg/m2) y lupuseritematoso sistémico (LES). No existe consenso sobre la posible influencia de lasvarices en la aparición del TEV.Las pacientes con antecedentes de TEV o estados trombofílicos conocidos tienenmás riesgo de TEV y la THS puede aumentar este riesgo. Con el fin de descartaruna posible predisposición trombofílica se deberá estudiar la existencia deantecedentes personales o familiares de tromboembolismo o aborto espontáneorecurrentes. En estas pacientes el uso de THS ha de considerarse contraindicadohasta que se haya realizado una evaluación a fondo de los factores trombofílicos ose haya iniciado el tratamiento anticoagulante. Las mujeres que ya estén siendotratadas con anticoagulantes requieren una valoración cuidadosa de los beneficios ylos riesgos de la THS antes de comenzar el tratamiento.El riesgo de TEV puede incrementarse temporalmente con una inmovilizaciónprolongada, y tras un traumatismo importante o cirugía mayor. Tras unaintervención quirúrgica, y al igual que a todas las pacientes en el postoperatorio, seprestará especial atención a las medidas profilácticas para prevenir el TEV. Enconveniente la interrupción temporal del tratamiento de 4 a 6 semanas antes deintervenciones quirúrgicas tras las que se prevea una inmovilización prolongada,como puede ser la cirugía electiva, particularmente cirugía abdominal y la cirugíaortopédica de miembros inferiores. El tratamiento no debe reinstaurarse hasta quela mujer tenga de nuevo movilidad completa.El tratamiento debe interrumpirse si aparece un cuadro de TEV. Las mujeres debenser advertidas de que se pongan inmediatamente en contacto con su médico cuandoobserven la aparición de un síntoma que pueda sugerir un episodio tromboembólico(p. ej. tumefacción dolorosa de una pierna, dolor repentino en el pecho, disnea).

Enfermedad cardiovascularNo deberá utilizarse la THS para prevenir enfermedades cardiovasculares.

Los datos de ensayos clínicos controlados randomizados no muestran beneficiocardiovascular con el tratamiento continuo combinado con estrógenos conjugados yacetato de medroxiprogesterona (MPA). Dos ensayos clínicos a gran escala (WHI yHERS: Heart and Estrogen/progestin replacement Study) han demostrado unposible aumento de riesgo de morbilidad cardiovascular en el primer año de uso yningún beneficio global.En un gran ensayo clínico randomizado (ensayo WHI) se halló, como resultadosecundario, un aumento del riesgo de accidente vascular cerebral de tipo isquémicoen mujeres sanas durante el tratamiento continuo combinado con estrógenosconjugados y MPA. En mujeres que no utilizan THS, se estima que el número decasos de accidente vascular cerebral que aparecen en un período de 5 años es deunos 3 por cada 1000 mujeres de 50-59 años y de 11 por cada 1000 mujeres de 60-69 años. Se estima que para mujeres que utilizan estrógenos conjugados y MPAdurante 5 años, el número de casos adicionales sería de 0 a 3 (mejor estimación =1) por cada 1000 mujeres tratadas de 50-59 años y de 1 a 9 (mejor estimación = 4)por cada 1000 mujeres tratadas de 60-69 años.

Cáncer de ovarioEl tratamiento a largo plazo con THS (al menos de 5 a 10 años) con productos quecontienen estrógeno sólo, en mujeres histerectomizadas se ha asociado con unaumento del riesgo de cáncer de ovario en algunos estudios epidemiológicos. Noestá claro si el uso a largo plazo de THS combinada supone un riesgo diferente alde los productos que sólo contienen estrógeno.

Otras condicionesSe deberá vigilar estrechamente a las pacientes con disfunción renal o cardiaca, yaque los estrógenos pueden causar retención de líquidos. También se deberá vigilarestrechamente a las pacientes con insuficiencia renal en fase terminal ya que elnivel plasmático de los principios circulantes de PREMELLE cíclico es probableque aumente.Las mujeres con hipertrigliceridemia pre-existente deberán ser estrechamentevigiladas durante el tratamiento sustitutivo con estrógenos u hormonas, dado que sehan descrito raramente casos de elevaciones importantes de triglicéridosplasmáticos, que han dado lugar a un cuadro de pancreatitis con el tratamiento oralcon estrógeno en pacientes con esta alteración.Aunque los datos recogidos hasta la actualidad sugieren que los estrógenos noalteran el metabolismo de los carbohidratos, las mujeres diabéticas deberán sercontroladas durante el inicio del tratamiento hasta que no se disponga de másinformación.La THS no debe utilizarse para mejorar la función cognitiva o prevenir el deteriorocognitivo, ya que no se ha demostrado eficacia en esta indicación. Existen datos delensayo WHI que muestran un incremento del riesgo de probable demencia enmujeres que comienzan el tratamiento contínuo combinado con estrógenos equinosconjugados y acetato de medroxiprogesterona después de los 65 años. Se desconocesi estos hallazgos son aplicables a mujeres postmenopáusicas más jóvenes o a otrosproductos utilizados como THS.Se ha notificado trombosis vascular de retina en pacientes que recibían estrógenos.Si aparece una pérdida de visión total o parcial de forma repentina, o una apariciónrepentina de proptosis, diplopía o migraña, deberá interrumpirse el tratamientohasta que se haya realizado un diagnóstico diferencial. Si los análisis revelanpapiloedema o lesiones vasculares en la retina, se deberá retirar de forma definitivala medicación.Los estrógenos aumentan la unión de globulina tiroidea (TBG), dando lugar aniveles aumentados de hormona tiroidea circulante, como refleja la PBI (yodoligado a proteína), los niveles de T4 (determinados por columna oradioinmunoensayo) o los niveles de T3 (determinados por radioinmunoensayo). Larecaptación de T3 está disminuida, lo que refleja el aumento de TBG. Lasconcentraciones de T3 y T4 libres no se modifican. Las concentraciones séricas deotras proteínas de unión pueden también verse modificadas, entre ellas la globulinade unión a corticoides (CBG), la globulina de unión a hormonas sexuales (SHBG),lo que dará lugar a una elevación de los niveles de corticoesteroides y esteroidesséricos respectivamente. Las concentraciones de hormona libre o biológicamenteactiva no se modifican. Otras proteínas plasmáticas como el sustratorenina/angiotensinógeno, alfa-1-antitripsina o ceruloplasmina, pueden versetambién incrementadas.Deberá advertirse a las mujeres que PREMELLE Cíclico no es un anticonceptivo,ni restablecerá la fertilidad.

4.5 Interacciones con otros medicamentos y otras formas de interacción

El metabolismo de los estrógenos y progestágenos, puede estar aumentado con eluso concomitante de sustancias que se conoce que inducen los enzimasmetabolizadores de fármacos, específicamente las enzimas del citocromo P-450,tales como anticonvulsivantes (ej. Fenobarbital, fenitoína, carbamazepina),meprobamato, fenilbutazona y antiinfecciosos (ej. rifampicina, rifabutina,nevirapina, efavirenz).Se deberá tener precaución si la mujer está tomando inhibidores de la proteasa (p.ej.ritonavir y nelfinavir), que son inhibidores potentes de los enzimas del citocromoP450, pero por el contrario, muestran propiedades inductoras cuando se utilizan deforma concomitante con hormonas esteroides.Preparaciones a base de plantas medicinales que contengan hierba de San Juan(Hypericum perforatum) también pueden inducir el metabolismo de los estrógenosy progestágenos.Clínicamente, un aumento en el metabolismo de los estrógenos y progestágenospuede traducirse en una reducción de sus efectos y en cambios en el patrón de lossangrados uterinos.Los inhibidores de la CYP3A4 tales como la cimetidina, eritromicina y ketoconazolpueden incrementar las concentraciones plasmáticas del 17--estradiol, lo quepuede resultar en efectos secundarios.Se han presentado alteraciones en los siguientes parámetros de coagulación: tiempode protrombina, tiempo de tromboplastina parcial, factores VII y X, antitrombinaIII y plasminógeno, por lo que deberá controlarse la administración concomitantede fármacos que influyan en esos parámetros.

Puede precisarse un cambio en la cantidad requerida de antidiabéticos orales oinsulina.

MINISTERIO4.6 Embarazo y lactancia

PREMELLE Cíclico no está indicado durante el embarazo.Si se produce un embarazo durante el tratamiento con PREMELLE Cíclico, estedebe de interrumpirse inmediatamente.Los datos clínicos disponibles en un número amplio de exposiciones durante elembarazo, no indican la aparición de efectos adversos del acetato demedroxiprogesterona en el feto.Los resultados la mayoría de los estudios epidemiológicos realizados hasta la fechaen los que se refería una exposición fetal inadvertida a estrógenos no mostraronefectos teratógenos o fetotóxicos.

LactanciaPREMELLE Cíclico no está indicado durante la lactancia.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar maquinaria

Durante la utilización de PREMELLE Cíclico no cabe esperar ningún efecto sobrela capacidad para conducir o utilizar maquinaria.

4.8 Reacciones adversas

En el primer año del Women´s Health, Osteoporosis, Progestin, Estrogen Study(HOPE), un total de 2805 mujeres posmenopáusicas fueron asignadas de formarandomizada de 1 a 8 brazos de tratamiento, 331 mujeres fueron tratadas con 0.625mg de estrógenos conjugados/2.5 mg de MPA. La media de edad de las pacientesfue de 53 años, con edades entre los 41 a los 65 años.153 mujeres (46 %) comunicaron al menos una reacción adversa relacionada con elmedicamento. Las reacciones adversas comunicadas más frecuentemente ocurridasen más del 10 % de pacientes durante la fase III del ensayo clínico fueron 64 casosde cefalea (19 %), 39 casos de dolor abdominal (12 %) y 90 casos de dolor en lasmamas (27 %).

En el primer año del estudio HOPE, un total de 2805 mujeres posmenopáusicasfueron asignadas de forma randomizada de 1 a 8 brazos de tratamiento, 331mujeres estuvieron en el brazo de tratamiento con 0.45 mg de estrógenosconjugados/ 1.5 mg MPA. 153 mujeres (46 %) comunicaron al menos una reacciónadversa relacionada con el medicamento. La media de edad fue de 53 años, conedades entre los 40 a los 65 años. Las reacciones adversas comunicadas con mayorfrecuencia, ocurridas en un porcentaje superior al 10% de los pacientes durante lafase III del ensayo clínico fueron 58 casos de cefaleas (18 %), 33 casos de dolorabdominal (10 %) y 67 casos de dolor en las mamas (20 %).

Sistema orgánico Muy Frecuentes Poco frecuentes Rarasfrecuentes >1/100, >1/1000 >1/10000>1/10 <1/10 <1/100 <1/1000Trastornos del Dolor en Sangrados; Alteraciones en el flujo; Galactorrea;sistema las mamas dismenorrea; alteraciones en el aumento dereproductivo y de spotting; tensión ectóprion cervical y tamaño de loslas mamas mamaria; aumento secreciones leiomiomasSistema orgánico Muy Frecuentes Poco frecuentes Rarasfrecuentes >1/100, >1/1000 >1/10000>1/10 <1/10 <1/100 <1/1000Trastornos Náuseas, Hinchazón abdominal Vómitos;gastrointestinales dolor pancreatitisabdominalTrastornos del Cefaleas Ansiedad, vértigo; Exacerbación desistema nervioso migrañas la epilepsia;Trastornos de Artralgias;tejido calambres en lasmusculoesqueléti piernasco, conectivo yóseoTrastornos Depresión Cambios en la libido; Irritabilidadpsiquiátricos cambios de humor,Trastornos Tromboembolismo Tromboflebitisvasculares venoso superficial;Trastornos EdemageneralesTrastornos de Acné; alopecia; prurito Cloasma/melasmapiel y anejos ; hirsutismo;Trastornos ColecistopatíahepatobiliaresInfecciones e Vaginitis Candidiasis vaginalinfestacionesNeoplasmas Cáncer de mama;benignos y cáncer de ovarios;malignos cambios en las(incluyendo mamasquistes y pólipos) fibroquísticasTrastornos del Reaccionessistema inmune anafilácticas/anafil

Trastornos Intolerancia a lametabólicos y glucosanutricionalesTrastornos Intolerancia a las lentesoculares de contactoTrastornos Infarto decardíacos miocardio

MINISTERIOSistema orgánico Muy Frecuentes Poco frecuentes Rarasfrecuentes >1/100, >1/1000 >1/10000>1/10 <1/10 <1/100 <1/1000Trastornos Exacerbación delrespiratorios, asmatorácicos ymediastínicosInvestigaciones Cambios de peso

Cáncer de mamaDe acuerdo con los datos procedentes de un número elevado de estudiosepidemiológicos y un ensayo clínico randomizado controlado frente a placebo, elWomen's Health Initiative (WHI), el riesgo global de cáncer de mama aumenta conla duración del tratamiento en usuarias actuales o recientes de THS.

Para los productos que solo contienen estrógenos, la estimación del riesgo relativo(RR) procedente del reanálisis de los datos de 51 estudios epidemiológicos (en loscuales más del 80% del uso de la THS fue con productos que contienen únicamenteestrógenos) fue de 1.35 (IC 95%: 1.21-1.49), estimación similar a la obtenida en elestudio epidemiológico Million Women Study (MWS): 1.30 (IC 95%: 1.21-1.40).

Para productos que contienen estrógenos y progestágenos en combinación, lainformación procedente de diversos estudios epidemiológicos indica un riesgoglobal mayor de cáncer de mama que el observado para productos solo conestrógenos.Los datos procedentes del MWS indican que, comparado con las mujeres quenunca han utilizado la THS, el uso de la combinación estrógeno+progestágeno seasocia un riesgo mayor de cáncer de mama (RR=2,00 IC 95%: 1.88-2.12) que eluso de estrógenos en monoterapia (RR=1.30, IC 95%: 1.21-1.40) o de tibolona(RR=1.45 IC 95%:1.25-1.68).

Los datos procedentes del ensayo WHI proporcionan un riesgo de cáncer de mamade 1.24 (IC 95%: 1.01-1.54) después de 5.6 años de uso de THS combinada deestrógenos y progestágenos (estrógenos equinos conjugados y acetato demedroxiprogesterona) en comparación con el grupo de mujeres que recibió placebo.El riesgo absoluto calculado a partir de los datos del MWS y del estudio WHI sepresentan a continuación:El MWS ha estimado a partir de la incidencia media conocida de cáncer de mamaen países desarrollados lo siguiente:· Para mujeres que no usan la THS, se espera que aproximadamente a 32 de cada· Por cada 1000 usuarias actuales o recientes de THS, el número de casos

MINISTERIOUsuarias de productos de THS con estrógenos solos:- Entre 0 y 3 (mejor estimación 1.5) tras 5 años de uso.- Entre 3 y 7 (mejor estimación 5) tras 10 años de uso.

Usuarias de productos de THS con estrógenos y progestágenos encombinación:- Entre 5 y 7 (mejor estimación 6) tras 5 años de uso.- Entre 18 y 20 (mejor estimación 19) tras 10 años de uso.

En el ensayo WHI se ha estimado que, después de 5.6 años de seguimiento demujeres de edad comprendida entre 50 y 79 años expuestas a la THS combinada deestrógenos y progestágenos (estrógenos equinos conjugados + acetato demedroxiprogesterona), 8 casos adicionales de cáncer de mama invasivo por 10.000mujeres-año se deberían al tratamiento).Con los datos del ensayo se ha estimado losiguiente: Por cada 1000 mujeres tratadas con placebo, en 5 años se diagnosticaríanaproximadamente 16 casos de cáncer de mama invasivo.Por cada 1000 mujeres usuarias de THS combinada de estrógenos conprogestágenos (estrógenos equinos conjugados + acetato de medroxiprogesterona),el número de casos adicionales se encontraría entre 0 y 9 (mejor estimación 4) tras5 años de uso.El número de casos adicionales de cáncer de mama en mujeres que usan THS essimilar para todas las mujeres que inician el tratamiento con THS,independientemente de la edad de comienzo del mismo (entre edades de 45-65años) (ver sección 4.4).

Cáncer de endometrioEn mujeres con útero intacto, el riesgo de hiperplasia de endometrio y cancer deendometrio aumenta con la duración del tratamiento con estrógenos solos. Deacuerdo con los resultados de estudios epidemiológicos, la mejor estimación delriesgo para mujeres no usuarias de THS es que aproximadamente 5 de cada 1000mujeres de edades comprendidas entre los 50 y 65 años serán diagnosticadas decáncer de endometrio. Dependiendo de la duración de tratamiento y la dosis deestrógenos, el incremento del riesgo de cáncer de endometrio en usuarias deestrógenos en monoterapia es de 2 a 12 veces mayor, comparado con las nousuarias. Cuando se añade un progestágeno a la THS con estrógenos solos sereduce de manera muy importante este incremento del riesgo.

Se han descrito otras reacciones adversas asociadas con el tratamiento combinadode estrógenos/progestágeno:

· Neoplasmas estrógeno-dependientes benignas o malignas, p.ej. hiperplasiaendometrial, cáncer de endometrio, aumento de hemangiomas hepáticos.· Exacerbación del Corea.· Alteraciones subcutáneas y de la piel: eritema multiforme y eritemanodoso· Ictericia colestásica.· Exacerbación de porfiria, hipocalcemia· Trombosis vascular de retina· Hipertensión

MINISTERIO4.9 Sobredosificación

Numerosos informes sobre la ingestión por niños de grandes dosis deestrógeno/progestágeno de contraceptivos orales indican que no se han descritograves efectos patológicos. La sobredosis de estrógenos puede producir náuseas ysangrado en mujeres.

No existen casos notificados de sobredosificación con MPA.

En el tratamiento de la sobredosificación, podrían ser necesarias las prácticasestándar de evacuación gástrica, administración de carbón activado y terapiageneral de apoyo.


5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

PREMELLE Cíclico contiene comprimidos recubiertos de estrógenos conjugadosy comprimidos de medroxiprogesterona acetato (MPA).

Medroxiprogesterona acetato es un derivado sintético de 17-OH progesterona.

Los principios activos son ésteres sulfatos de estrona, equilin-sulfatos y 17 /-estradiol. Estos principios activos sustituyen la pérdida de producción deestrógenos que acontece durante la menopausia y alivia los síntomas de lamenopausia. Los estrógenos previenen la pérdida de masa ósea consecuencia de lamenopausia o la ovariectomía.Los estrógenos promueven el crecimiento del endometrio, por lo cual aumentan laincidencia de hiperplasia del endometrio y el riesgo de carcinoma del endometrio.De los estudios se desprende que la adición de progestágeno durante 10 ó más díasdel ciclo de administración del estrógeno disminuye de manera importante el riesgode hiperplasia de endometrio inducido por estrógenos, en mujeres nohisterectomizadas.

Información del ensayo clínico· Alivio de los síntomas derivados de la deficiencia de estrógenos:

· Prevención de la osteoporosis

- El déficit de estrógenos durante la menopausia se asocia con un

- Premelle 0.625/2.5 mg también presentó efecto sobre la DMO de la

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Los estrógenos conjugados son solubles en agua y se absorben bien a partir deltracto gastrointestinal. El metabolismo y la inactivación se producen principalmenteen el hígado. Algunos estrógenos son excretados por la bilis; sin embargo, sonreabsorbidos en el intestino y vuelven al hígado a través del sistema venoso portal.Los estrógenos conjugados hidrosolubles son fuertemente ácidos y se ionizan en losfluidos corporales, lo que favorece la excreción a través de los riñones, ya que sureabsorción tubular es mínima.Los datos de un estudio de interacción fármaco-fármaco con estrógenos conjugadosequinos y acetato de medroxiprogesterona, indican que la disposiciónfarmacocinética de ambos fármacos se altera con la administración conjunta. No sehan realizado otros estudios de interacción clínica fármaco-fármaco con estrógenosconjugados equinos.

MINISTERIOMPA se metaboliza principalmente en el hígado mediante reacciones dehidroxilación.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

La administración continuada y a largo plazo de estrógenos naturales y sintéticos enciertas especies animales incrementa la frecuencia de carcinomas de mama, cérvix,vagina e hígado.En un estudio de administración oral, durante dos años a ratas hembras, de dosis deMPA de hasta 5000 g/kg/día en sus dietas (50 veces mayores - en base a losvalores AUC- que el nivel observado en mujeres en tratamiento con 10 mg deMPA), apareció un incremento dosis-dependiente de tumores celulares de losislotes pancreáticos (adenomas y carcinomas). La incidencia de tumor pancreáticose incrementó a las dosis de 1000 y 5000 g/kg/día, pero no a la de 200 g/kg/día.Se cree que el efecto cortisol de MPA, a estas dosis elevadas, consiste enincrementar la glucosa sérica en ratas en las que se estimula reactivamente lascélulas beta de los islotes pancreáticos para producir insulina. Se cree que estaestimulación repetida es, de esta manera, la causante de tumores en rata. Enhumanos no suelen aparecer lesiones similares, debido a que el sistema endocrinode las ratas es más sensible a las hormonas que el de las mujeres. Cuando secombina MPA con estrógeno, MPA se une a unos pocos receptoresglucocorticosteroides y, de esta manera, ejerce un efecto menor sobre la glucosaplasmática. En humanos, la respuesta diabetogénica frente a dosis terapéuticas deMPA es insignificante. Además, en una búsqueda bibliográfica extensa no sehallaron evidencias de que MPA fuese causante de tumores pancreáticos enhumanos.


6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Relación de excipientes

Excipientes del comprimido recubierto: Sacarosa (124 mg), lactosa, metilcelulosa,estearato magnésico, polietilénglicol, monooleato de glicerol, sulfato cálcicoanhidro, fosfato cálcico, celulosa microcristalina, barniz farmacéutico, dióxido detitanio, cera de carnauba y colorantes.

Excipientes del comprimido: Lactosa, celulosa microcristalina, metilcelulosa yestearato magnésico.

6.2 IncompatibilidadesNo se han descrito.

6.3 Período de validezTres años

6.4 Precauciones especiales de conservaciónAlmacenar a temperatura ambiente

MINISTERIO6.5 Naturaleza y contenido del recipienteEnvase blister de Cloruro de Polivinilo (PVC)/lámina de Aluminio

6.6 Instrucciones de uso / manipulaciónNo requiere instrucciones especiales.

6.7. PresentacionesPREMELLE Cíclico 5: Envase calendario que contiene 28 comprimidosrecubiertos de 0,625 mg estrógenos conjugados y 14 comprimidos de 5 mg deMPA.PREMELLE Cíclico 10: Envase calendario que contiene 28 comprimidosrecubiertos de 0,625 mg de estrógenos conjugados y 14 comprimidos de 10 mg deMPA.

Otras presentaciones:PREMELLE® 2,5 MGPREMELLE® 5 MG


7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Wyeth Farma, S.A.Ctra. Madrid-Burgos, Km. 23. Desvío Algete.San Sebastián de los Reyes (Madrid)

8. NUMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

PREMELLE Cíclico 5Nº Registro: 62.182

PREMELLE Cíclico 10Nº Registro: 62.180

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LAAUTORIZACIÓN

PREMELLE Cíclico 519 Julio 1999

PREMELLE Cíclico 1019 Julio 1999

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

MAYO 2004

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