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PREXIGE 100 mg comprimidos recubiertos con pelicula, 30 comprimidos

NOVARTIS FARMACEUTICA, S.A.

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

PREXIGE 100 mg comprimidos recubiertos con película


2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada comprimido contiene 100 mg de lumiracoxib.

Excipientes: Cada comprimido contiene 23,3 mg de lactosa

Para la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.


3. FORMA FARMACÉUTICA

Comprimidos recubiertos con película

Comprimidos recubiertos con película ovalados, rojos, con la inscripción «NVR» en una cara y«OB» en la otra.


4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

Alivio sintomático en el tratamiento de la artrosis de rodilla y cadera.

La decisión de prescribir un inhibidor selectivo de la COX-2 debe estar basada en una valoraciónindividual de los riesgos globales de cada paciente (ver secciones 4.3 y 4.4).

4.2 Posología y forma de administración

PREXIGE comprimidos se administra por vía oral y puede tomarse con o sin alimentos.

Dado que el riesgo cardiovascular de lumiracoxib puede aumentar con la dosis y la duración deltratamiento, se debe utilizar la dosis diaria efectiva más baja durante el menor tiempo posible. Sedebe reevaluar periódicamente la necesidad del paciente de obtener alivio sintomático y larespuesta al tratamiento.

La dosis recomendada es de 100 mg una vez al día. Los pacientes no deberán superar esta dosis.Los datos de seguridad clínica disponibles son sólo hasta 12 meses.

Diferencias étnicas: Las recomendaciones de dosis son las mismas para pacientes de raza asiática,negra y caucásica (ver sección 5.2).

Ancianos: Al igual que con otros fármacos, se deberá tener precaución en pacientes ancianos (versecciones 4.3, 4.4 y 5.2).

Insuficiencia hepática: No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia hepáticaleve (puntuación 5-6 en la clasificación de Child-Pugh) a moderada (puntuación de 7-8 en la

clasificación de Child-Pugh). Está contraindicado en caso de insuficiencia hepática grave (versecciones 4.3, 4.4, 4.8 y 5.2).

Insuficiencia renal: No es necesario ajustar la dosis en pacientes con aclaramiento de creatinina50 ml/min. Lumiracoxib está contraindicado en pacientes con insuficiencia renal moderada agrave (aclaramiento de creatinina estimado <50 ml/min) (ver secciones 4.3, 4.4 y 5.2).

Uso en pediatría: No hay experiencia en pacientes menores de 18 años. PREXIGE estácontraindicado en pacientes menores de 18 años (ver sección 4.3).

4.3 Contraindicaciones

- Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes.- Pacientes que hayan experimentado asma, rinitis aguda, pólipos nasales, angioedema,urticaria u otras reacciones de tipo alérgico después de tomar ácido acetilsalicílico oantiinflamatorios no esteroideos (AINEs).- Pacientes con úlcera péptica activa o hemorragia gastrointestinal (GI).- Pacientes con enfermedad intestinal inflamatoria.- Pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva (NYHA II-IV).- Pacientes con cardiopatía isquémica, enfermedad arterial periférica y/o enfermedadcerebrovascular establecidas.- Pacientes con alteración renal moderada a grave (aclaramiento de creatinina estimado<50 ml/min).- Pacientes con enfermedad hepática grave (puntuación >9 en la clasificación de Child-Pugh).- Tercer trimestre del embarazo (ver secciones 4.6 y 5.3).- Pacientes menores de 18 años.

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Efectos GastrointestinalesEn pacientes tratados con lumiracoxib, se han producido complicaciones en el tractogastrointestinal superior [perforaciones, úlceras o hemorragias (PUHs)], algunas de ellas tuvieronresultados mortales. En ensayos clínicos, pocos pacientes (<0,4%) tratados con lumiracoxibdesarrollaron perforaciones, obstrucción o hemorragias (POHs) (ver sección 5.1).

Se recomienda precaución en el tratamiento de pacientes con elevado riesgo de desarrollar unacomplicación gastrointestinal con AINEs: ancianos, pacientes que utilizan cualquier otro AINE oácido acetilsalicílico concomitantemente, o pacientes con antecedentes previos de enfermedadgastrointestinal, como úlcera y hemorragia GI.

Hay un riesgo adicional de efectos adversos gastrointestinales (úlceras gastrointestinales u otrascomplicaciones gastrointestinales) cuando se toma lumiracoxib concomitantemente con ácidoacetilsalicílico (incluso a dosis bajas). No se ha demostrado una diferencia significativa en laseguridad GI entre los inhibidores selectivos de la COX-2 + ácido acetilsalicílico y AINEs + ácidoacetilsalicílico en los ensayos clínicos a largo plazo (ver sección 5.1).

Efectos renalesLas prostaglandinas renales pueden desempeñar una función compensatoria en el mantenimientode la perfusión renal. Por eso, en condiciones de perfusión renal comprometida, la administraciónde lumiracoxib puede causar una reducción de la formación de prostaglandinas y,

MINISTERIOsecundariamente, una reducción del flujo sanguíneo renal, y en consecuencia, una alteración de lafunción renal.

Los pacientes con mayor riesgo de presentar esta respuesta son los que presentan una alteraciónrenal preexistente, insuficiencia cardíaca descompensada, o cirrosis y aquellos que recibendiuréticos o inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina (ECA). En estos pacientes,se deberá considerar la monitorización de la función renal. Deberá tenerse precaución al iniciar eltratamiento con lumiracoxib en pacientes con deshidratación. Se aconseja rehidratar a lospacientes antes de iniciar el tratamiento con lumiracoxib.

Hipertensión y edemaComo ocurre con otros fármacos con capacidad conocida para inhibir la síntesis deprostaglandinas, se ha observado retención de líquidos y edema en pacientes tratados conlumiracoxib en ensayos clínicos. Por lo tanto, lumiracoxib debe utilizarse con precaución enpacientes con antecedentes de insuficiencia cardíaca, disfunción ventricular izquierda ohipertensión, y en los que presentan edema preexistente por cualquier otra causa. Si hay evidenciaclínica de deterioro en el estado de estos pacientes, se deben tomar las medidas apropiadas,incluso suspender el tratamiento con lumiracoxib.

Debe mantenerse la adecuada supervisión médica cuando lumiracoxib se utiliza en ancianos y enpacientes con disfunción renal, hepática o cardíaca leves.

Efectos hepáticosEn ensayos clínicos controlados con placebo/tratamiento activo de hasta un año de duración, sehan registrado elevaciones de la alanino aminotransferasa (ALT) y/o aspartato aminotransferasa(AST), superiores a tres veces el límite superior de la normalidad (>3xLSN) en aproximadamente1,0% de pacientes con lumiracoxib 100 mg mg diarios. Se han observado elevacionespronunciadas (>8xLSN) en un 0,2% de pacientes con 100 mg al día en estudios de un año deduración. Al igual que con otros AINEs, se recomienda controlar la función hepática y elhemograma periódicamente durante la administración prolongada.

Se han notificado casos raros de hepatitis (ver sección 4.8).

Cualquier paciente con síntomas y/o signos indicativos de disfunción hepática, o en el que se hayaobtenido un resultado anormal en una prueba de función hepática, deberá ser monitorizado. Siaparecen signos de insuficiencia hepática o si persisten las pruebas de función hepática anormales(ALT o AST > 3xLSN), deberá interrumpirse el tratamiento con lumiracoxib.

Efectos cardiovascularesLos inhibidores selectivos de la COX-2 no son sustitutos del ácido acetil salicílico en la profilaxisde enfermedades cardiovasculares tromboembólicas debido a su falta de efecto antiplaquetario.Por ello, no se deberán interrumpir los tratamientos antiagregantes. (ver secciones 4.5 y 5.1).

Los ensayos clínicos sugieren que la clase de fármacos inhibidores selectivos de la COX-2 puedeasociarse con un riesgo de acontecimientos trombóticos (principalmente infarto de miocardio (IM)y accidente cerebrovascular), respecto a placebo y algunos AINEs. Dado que el riesgocardiovascular de lumiracoxib puede incrementarse con la dosis y la duración de tratamiento, sedebe utilizar la dosis diaria efectiva más baja durante el menor tiempo posible. Se debe reevaluarperiódicamente la necesidad del paciente de obtener alivio sintomático y la respuesta altratamiento, especialmente en pacientes con artrosis. (ver secciones 4.2, 4.3, 4.8 y 5.1).

Los pacientes que presenten factores de riesgo relevantes para el desarrollo de acontecimientoscardiovasculares (p.ej. hipertensión, hiperlipidemia, diabetes mellitus, fumadores) sólo podrán sertratados con lumiracoxib después de una cuidadosa valoración (ver sección 5.1).

Reacciones cutáneasMuy raramente, se han comunicado reacciones cutáneas graves, algunas de ellas fatales,incluyendo dermatitis exfoliativa, síndrome de Stevens-Johnson, y necrólisis epidérmica tóxica,muy raramente en asociación con el uso de AINEs y algunos inhibidores selectivos de la COX-2durante la farmacovigilancia post comercialización. Parece que los pacientes tienen el mayorriesgo de sufrir estas reacciones al inicio del tratamiento. La aparición de la reacción ocurrió en lamayoría de los casos durante el primer mes de tratamiento. En pacientes tratados con lumiracoxib,se han comunicado reacciones de hipersensibilidad graves (tales como anafilaxia y angioedema).Algunos inhibidores selectivos de la COX-2, se han asociado con un mayor riesgo de reaccionescutáneas en pacientes con antecedentes de cualquier alergia medicamentosa. El tratamiento conlumiracoxib debe suspenderse a la primera aparición de erupción cutánea, lesiones de la mucosa ocualquier otro signo de hipersensibilidad.

GeneralSi durante el tratamiento, los pacientes manifestaran un deterioro de la función de los órganos ysistemas descritos anteriormente, se deberán adoptar las medidas oportunas y considerar lasuspensión del tratamiento con lumiracoxib.

No se recomienda el uso de lumiracoxib, como el de cualquier sustancia con capacidad conocidapara inhibir la COX-2, en mujeres que intenten concebir. (ver sección 4.6).

Al igual que otros AINE, lumiracoxib puede enmascarar la fiebre y otros signos de inflamación oinfección.

Los comprimidos recubiertos con película contienen 23,3 mg de lactosa. Los pacientes conproblemas hereditarios raros de intolerancia a la galactosa, deficiencia de lactasa Lapp o malaabsorción de glucosa-galactosa no deberán tomar este medicamento.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Los estudios de interacciones se han realizado sólo en adultos.

Interacciones farmacodinámicas

Anticoagulantes orales: En un estudio de interacción con fármacos en individuos sanosestabilizados con un tratamiento con warfarina, la administración de 400 mg de lumiracoxib unavez al día durante cinco días se asoció a un aumento aproximado de un 15% en el tiempo deprotrombina. Por lo tanto, la actividad anticoagulante debe ser monitorizada en pacientes queestén tratados con warfarina o medicamentos similares, especialmente durante los primeros díasdespués de iniciar el tratamiento o cuando se cambie la dosis de lumiracoxib.

Diuréticos, inhibidores de la ECA y antagonistas de la Angiotensina II: Los AINE pueden reducirel efecto de los diuréticos y de los medicamentos antihipertensivos. En algunos pacientes con lafunción renal comprometida (p.ej. pacientes deshidratados o pacientes ancianos con función renalcomprometida), la administración conjunta de un inhibidor de la ECA o un antagonista deangiotensina II y agentes que inhiben la ciclooxigenasa puede dar lugar a un mayor deterioro de lafunción renal, incluyendo una posible insuficiencia renal aguda, que es generalmente reversible.Estas interacciones deben tenerse en cuenta en pacientes que toman lumiracoxibconcomitantemente con inhibidores de la ECA o antagonistas de la angotensina II. Por lo tanto, lacombinación se debe administrar con precaución, especialmente en ancianos. Los pacientesdeberán estar adecuadamente hidratados y se deberá tener en cuenta una monitorización de lafunción renal después de iniciar el tratamiento concomitante, y periódicamente después.

Otros AINE: Lumiracoxib puede utilizarse con dosis bajas de ácido acetilsalicílico. Sin embargo,debe evitarse la administración conjunta de lumiracoxib con dosis altas de ácido acetilsalicílico,otros AINE o inhibidores de la COX-2.

Ciclosporina o tacrolimus: Aunque esta interacción no se ha estudiado con lumiracoxib, laadministración conjunta de ciclosporina o tacrolimus con cualquier AINE puede aumentar elefecto nefrotóxico de ciclosporina o tacrolimus. Debe monitorizarse la función renal cuandolumiracoxib y cualquiera de estos fármacos se usan en combinación.

Interacciones farmacocinéticasEn base a los estudios in vitro, no se espera que las interacciones que implican unión a proteínasplasmáticas tengan efectos clínicamente relevantes sobre lumiracoxib o sobre los fármacosadministrados conjuntamente.

Efecto de lumiracoxib sobre la farmacocinética de otros fármacosWarfarina: En un estudio con warfarina, que se considera un sustrato del CYP2C9 sensible ainteracciones con medicamentos, la administración conjunta de 400 mg de lumiracoxib no tuvoefecto sobre la AUC, Cmax o Tmax plasmáticas de R-warfarina o S-warfarina. La recuperacióndel metabolito S-7-OH warfarina en orina fue aproximadamente un 25% más bajo en individuostratados con lumiracoxib comparado con el tratamiento con placebo. (Ver también Interaccionesfarmacodinámicas para las interacciones con medicamentos anticoagulantes orales).

Metotrexato: La administración conjunta de lumiracoxib a dosis de 400 mg una vez al día ymetotrexato a dosis reumatológicas no tuvo efectos clínicamente significativos en lafarmacocinética plasmática, la unión a proteínas plasmáticas o la excreción urinaria demetotrexato y del metabolito 7-hidroxi metotrexato. Sin embargo, se deberá considerar unaadecuada monitorización de la toxicidad relacionada con metotrexato cuando los medicamentos seutilizan conjuntamente.

Anticonceptivos orales: La administración conjunta de lumiracoxib no afectó la farmacocinéticadel estado estacionario o la eficacia de etinilestradiol y de levonorgestrel. Por tanto, no esnecesario modificar la medicación anticonceptiva cuando se administra lumiracoxibconjuntamente.

Litio: Los AINE han producido una elevación de los niveles plasmáticos de litio y una reduccióndel aclaramiento renal del litio. Por tanto, cuando se administran conjuntamente lumiracoxib ylitio, deberá vigilarse estrechamente en estos pacientes la aparición de signos de toxicidad porlitio.

Digoxina: Los AINEs pueden reducir el aclaramiento renal de digoxina. Se recomienda unamonitorización de las concentraciones plasmáticas de digoxina al iniciar o finalizar el tratamientoconjunto con AINEs en pacientes tratados con digoxina.

Los estudios in vivo sugieren que lumiracoxib tiene un bajo potencial para interacciones consustratos del CYP2C9. Sin embargo, debe tenerse precaución cuando se administra lumiracoxibde forma conjunta con sustratos del CYP2C9 que tienen un margen terapéutico muy estrecho,tales como fenitoína y warfarina. Los estudios in vitro indican que lumiracoxib no es un inhibidorimportante de otras isoformas del citocromo P450, incluyendo CYP1A2, CYP2C8, CYP 2C19,CYP2D6, CYP2E1, y CYP3A4.

Efectos de otros fármacos sobre la farmacocinética de lumiracoxibEn el metabolismo de lumiracoxib parece que están implicadas varias vías metabólicas,incluyendo glucuronidación y oxidación. La vía oxidativa principal está mediada por el CYP2C9.Sin embargo, esta no es aparentemente la vía principal, puesto que el fluconazol, un potenteinhibidor del CYP2C9, tuvo sólo un pequeño efecto sobre la farmacocinética de lumiracoxib. Elomeprazol, un inhibidor del CYP2C19, tampoco tuvo efectos sobre la farmacocinética delumiracoxib.

Fluconazol: La administración conjunta de lumiracoxib con fluconazol, un inhibidor potente delCYP2C9, no tuvo un efecto clínicamente relevante en la farmacocinética o en la selectividad porCOX-2 de lumiracoxib.

Omeprazol: Omeprazol no tuvo efectos en la farmacocinética de lumiracoxib.

Antiácidos: (hidróxido de aluminio/ hidróxido de magnesio) no tuvieron efecto clínicamenterelevante sobre la farmacocinética de lumiracoxib.

4.6 Embarazo y lactancia

No se recomienda el uso de lumiracoxib, como el de cualquier otro fármaco inhibidor de la COX-2, en mujeres que intenten concebir (ver secciones 4.4 y 5.1).

Embarazo:No existen datos suficientes sobre la utilización de lumiracoxib en mujeres embarazadas. Sinembargo, en base a la experiencia con otros fármacos de los que se conoce que inhiben la síntesisde prostaglandinas, lumiracoxib puede causar inercia uterina, resultando en un retraso oprolongación del parto, y un cierre prematuro del conducto arterioso. Está contraindicado el usode lumiracoxib en el último trimestre del embarazo (ver sección 4.3).Los estudios en animales han mostrado efectos sobre la capacidad reproductiva (ver sección 5.3).Se desconoce el riesgo potencial en seres humanos. No deberá utilizarse lumiracoxib durante losdos primeros trimestres del embarazo, a menos que la situación clínica de la mujer requiera eltratamiento con lumiracoxib.

LactanciaSe desconoce si lumiracoxib se excreta en la leche materna. Los estudios en animales hanmostrado que lumiracoxib se excreta en la leche.La decisión de si continuar o no con la lactancia o de continuar o no el tratamiento conlumiracoxib deberá hacerse teniendo en cuenta el beneficio de la lactancia para el niño y elbeneficio del tratamiento con lumiracoxib para la mujer.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

No se han realizado estudios sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Sin embargo,los pacientes que presenten mareo, vértigo o somnolencia mientras toman lumiracoxib debenevitar la conducción de vehículos y el manejo de maquinaria.

4.8 Reacciones adversasLa seguridad de lumiracoxib fue evaluada en ensayos clínicos en aproximadamente 18.500pacientes, incluyendo aproximadamente 15.850 pacientes con artrosis (OA) (aproximadamente13.500 pacientes fueron tratados durante 3 meses, 9.640 pacientes durante 6 meses, y 6.650pacientes fueron tratados durante 1 año). De éstos, aproximadamente 1.850 pacientes con OArecibieron tratamiento con 100 mg de lumiracoxib una vez al día durante 3 meses, y 750 pacientesfueron tratados con 100 mg de lumiracoxib una vez al día durante 1 año.

En los ensayos clínicos se notificaron las reacciones adversas siguientes con una incidenciasuperior a placebo en pacientes tratados con lumiracoxib hasta un año.

Las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalode frecuencia.[Frecuentes (>1/100, <1/10) Poco frecuentes (>1/1.000, <1/100) Raras (>1/10.000, <1/1.000)Muy raras (<1/10.000)]

InfeccionesFrecuentes: síntomas parecidos a la gripe, infección del tracto respiratorio (p.ej. bronquitis),infección del tracto urinarioPoco frecuentes: candidiasis, infección del oído, herpes simplex, infección dental

Trastornos de la sangre y del sistema linfáticoPoco frecuentes: anemiaRaras: pancitopenia, neutropenia, leucopenia

Trastornos psiquiátricosPoco frecuentes: depresión, insomnio, ansiedad

Trastrornos del sistema nerviosoFrecuentes: mareos, cefaleaPoco frecuentes: síncope, hipoestesia, migraña, parestesia, disgeusia, vértigo, tinnitus

Trastornos ocularesPoco frecuentes: conjuntivitis, ojo seco, alteración visual (p.e. visión borrosa)Raras: queratitis

Trastornos cardíacosPoco frecuentes: palpitaciones, infarto de miocardio *Raras: insuficiencia cardíaca, bloqueo atrioventricular de primer grado

Trastornos vascularesPoco frecuentes: insuficiencia venosa, hipotensión, accidente cerebrovascular*Muy raras: crisis hipertensiva

Trastornos respiratoriosFrecuentes: tos, faringitisPoco frecuentes: disnea, epistaxis, rinitis, congestión sinusal, asma

Trastornos gastrointestinalesFrecuentes: dolor adbominal, estreñimiento, diarrea, dispepsia, náusea, vómitos, flatulencia

Poco frecuentes: úlcera gastroduodenal, gastroduodenitis, esofagitis, distensión abdominal,estomatitis aftosa, sequedad de boca, disfagia, molestias epigástricas, eructos, enfermedad dereflujo gastroesofágico, gingivitis, hiperacidez, dolor dental.Raras: hemorragia gastrointestinal

Trastornos hepatobiliaresRaras: colecistitis, colelitiasis, hepatitis (aguda) con o sin ictericia

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneoPoco frecuentes: contusión, exantema, prurito, rash, urticariaRaras: angioedema

Trastornos musculoesqueléticosPoco frecuentes: hinchazón de las articulaciones, calambres musculares, artralgia

Trastornos renales y urinariosPoco frecuentes: disuria, polaquiuria, cistitisRaras: cromaturia, insuficiencia renal

Trastornos del aparato reproductor y de las mamasRaras: disfunción eréctil

Trastornos generalesFrecuentes: fatiga, edema (p.ej.extremidades inferiores)Poco frecuentes: aumento o disminución del apetito, dolor en el pecho, escalofríos, sedRaras: anafilaxis

Exploraciones complementariasPoco frecuentes: aumento de la alanino aminotransferasa, aumento de la aspartatoaminotransferasa, aumento de la creatinina en sangre, aumento de urea en sangre, aumento degamma-glutamiltransferasa, aumento de pesoRaras: aumento de bilirrubina en sangre, aumento de glucosa en sangre

* En base a los análisis de los ensayos clínicos a largo plazo, controlados con placebo y concomparadores activos, algunos inhibidores selectivos de la COX-2 se han asociado con un mayorriesgo de acontecimientos trombóticos arteriales graves, incluyendo infarto de miocardio yaccidente cerebrovascular. El aumento del riesgo absoluto para estos acontecimientos es pocoprobable que supere, basado en los datos existentes, el 1% al año (poco frecuente).

Las siguientes reacciones adversas graves raras se han comunicado asociados al uso de AINE y nopueden descartarse para lumiracoxib: nefrotoxicidad incluyendo nefritis intersticial y síndromenefrótico e insuficiencia renal; hepatotoxicidad incluyendo insuficiencia hepática e ictericia;reacciones adversas muco-cutáneas y reacciones cutáneas graves.

4.9 Sobredosis

No se han notificado casos de sobredosis.

En el caso de sospecha de sobredosificación, deberá instituirse el tratamiento médico de apoyoadecuado, p.ej. eliminación del contenido gástrico, supervisión clínica y, si fuera necesario,establecer el tratamiento sintomático necesario.No es probable que la diálisis sea un método eficaz para eliminar el fármaco debido a su elevadaunión a proteínas.


5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Productos antiinflamatorios y antirreumáticos, no esteroideos, coxibs,código ATC: M01 AH 06

Mecanismo de acciónLumiracoxib es un inhibidor selectivo de la ciclooxigenasa-2 (COX-2), activo por vía oral, dentrodel intervalo de dosis terapéuticas.

La ciclooxigenasa es responsable de la síntesis de prostaglandinas. Se han identificado dosisoformas, la COX-1 y la COX-2. Se ha demostrado que la COX-2 es la isoforma de la enzimaque resulta inducida por los estímulos proinflamatorios y ha sido propuesta como principalresponsable de la síntesis de los mediadores prostanoides del dolor, la inflamación y la fiebre. LaCOX-2 también interviene en la ovulación, la implantación y el cierre del conducto arterioso, laregulación de la función renal y en las funciones del sistema nervioso central (inducción de lafiebre, percepción del dolor y función cognitiva). También puede intervenir en la cicatrización dela úlcera. Se ha identificado la COX-2 en los tejidos que rodean las úlceras gástricas en el hombre,pero no se ha establecido su relevancia en la cicatrización de las úlceras.

La diferencia en la actividad antiplaquetaria entre algunos AINEs que inhiben la COX-1 y losinhibidores selectivos de COX-2 puede tener importancia clínica en los pacientes con riesgo dereacciones tromboembólicas. Los inhibidores selectivos de la COX-2 reducen la formación deprostaciclina sistémica (y por tanto, posiblemente la endotelial) sin afectar al tromboxanoplaquetario.A lo largo de estudios clínicos de farmacología, lumiracoxib produjo una inhibición dosisdependiente de la COX-2 en plasma sin inhibir la COX-1.

EficaciaEn pacientes con artrosis de rodilla, dosis de 100 mg al día de lumiracoxib aportaron mejorassignificativas en el dolor, la rigidez, la función y la valoración del estado de la enfermedad porparte del paciente hasta 13 semanas en estudios controlados con placebo y la eficacia se mantuvohasta 52 semanas en un estudio comparativo. No se recomienda el aumento de dosis a 200 mg aldía, puesto que no aporta ningún beneficio adicional. No se ha confirmado la eficacia de 100 mgde lumiracoxib al día en artrosis de articulaciones diferentes a la rodilla, excepto en un estudio a 4semanas en un número pequeño de pacientes con artrosis de cadera.

SeguridadEl "Therapeutic Arthritis Research and Gastrointestinal Event Trial" (TARGET), un ensayo defase III de 12 meses de duración, doble ciego, incluyó 18.325 pacientes con artrosis, aleatorizadosa lumiracoxib 400 mg una vez al día (cuatro veces la dosis recomendada para artrosis), naproxeno500 mg dos veces al día o ibuprofeno 800 mg tres veces al día. El ensayo TARGET incluyópacientes que tomaban ácido acetilsalicílico a dosis bajas (75-100 mg diarios) para prevenciónprimaria o secundaria de la enfermedad cardiaca coronaria. La aleatorización se estratificó según

MINISTERIOel uso de ácido acetil salicílico a dosis baja (24% de pacientes en la población total del estudio) yla edad.

La variable principal fue el tiempo hasta la distribución de complicaciones (POHs) de úlceras deltracto gastrointestinal superior, probables o establecidas. En la población que no tomabaácido acetilsalicílico a dosis bajas, la incidencia de POHs fue de 14/6.950 pacientes (0,2%) paralumiracoxib frente a 64/6.968 pacientes (0,92%) para AINEs, con un cociente de riesgo (HR) de0,21 [IC 95% 0,12-0,37] (p<0,0001). En el grupo que utilizaba dosis bajas de ácidoacetilsalicílico, no se observó una diferencia significativa entre lumiracoxib y los AINEs.

La variable cardiovascular (CV) principal estudiada fue la variable APTC de«Antiplatelet Trialists' Collaboration»: infarto de miocardio confirmado o probable(sintomático o silente), accidente cerebrovascular (isquémico o hemorrágico) y muerteCV. No hubo diferencias significativas entre lumiracoxib y AINEs. No se observódiferencia estadísticamente significativa entre lumiracoxib y AINEs respecto a la incidencia deIM (IM sintomático e IM silente).

5.2 Propiedades farmacocinéticas

AbsorciónLumiracoxib se absorbe rápidamente tras la administración oral. El tmax mediano es de unas2 horas tras la administración de la dosis. En el intervalo de 25 a 800 mg, la exposición (AUC)aumenta de forma proporcional a la dosis y la concentración plasmática máxima (Cmax) fueaproximadamente proporcional a la dosis.

La biodisponibilidad absoluta de lumiracoxib es de aproximadamente el 74%.

La comida no ejerció un efecto significativo sobre la Cmax o la AUC de lumiracoxib cuando setomaron comprimidos de 200 mg de PREXIGE con una comida de alto contenido graso. Loscomprimidos de PREXIGE se pueden administrar sin tener en cuenta la hora de las comidas.

DistribuciónLumiracoxib tiene una elevada unión a proteínas plasmáticas (98%), y la unión es independientede la concentración en un rango de 0,1 a 100 µg/mL.

El volumen de distribución (Vss) es de 9 L.

Aproximadamente a las 5 horas después de la administración, las concentraciones de lumiracoxiben el líquido sinovial humano de pacientes con artritis reumatoide fueron superiores a las delplasma y se mantuvieron sustancialmente más elevadas durante el resto del intervalo de dosis(AUC12-24 en el líquido sinovial fue 2,6 veces mayor que el del plasma). No se observó diferenciaen el grado de unión a proteínas de lumiracoxib en el líquido sinovial comparado con el delplasma.

BiotransformaciónEn humanos, lumiracoxib sufre un extenso metabolismo hepático. Se han identificado variosenzimas que participan en el metabolismo de lumiracoxib, incluyendo glucuronosil transferasa yenzimas del citocromo P450. De los enzimas P450 se halló que el CYP2C9 es el que tiene mayoractividad, con una actividad menor para CYP1A2 y CYP2C19. Sin embargo, el metabolismo deCYP2C9 parece que no es el mecanismo de eliminación principal in vivo, en base al mínimoaumento en la exposición de lumiracoxib observada cuando se administra conjuntamente uninhibidor del CYP2C9 (fluconazol). El principal componente relacionado con el fármaco que sehalla en el plasma es lumiracoxib inalterado. Se identificaron tres metabolitos principales en elplasma: 4'-hidroxi-lumiracoxib, 5-carboxi-lumiracoxib y 4'-hidroxi-5-carboxi-lumiracoxib.Además, se forman varios conjugados (glucurónidos y sulfatos) de estos metabolitos. Elmetabolito 4'hidroxi-lumiracoxib tiene una potencia y una selectividad por la COX-2 que es untercio de la de lumiracoxib.

EliminaciónLumiracoxib se elimina predominantemente mediante metabolismo hepático. Tras laadministración de una dosis única de 400 mg de lumiracoxib a individuos sanos, el 54% delmaterial relacionado con el fármaco se excretó en orina y el 43% en heces. Sólo un 5% de la dosisadministrada se recuperó en las excreciones como lumiracoxib inalterado.

El aclaramiento plasmático es 7,7 L/h.

La vida media plasmática de lumiracoxib es de aproximadamente 4 horas. Lumiracoxib no seacumula en el plasma tras la administración de una o dos dosis diarias y el primer día de laadministración se alcanza el estado estacionario, sin que se observe un incremento de la Cmax o dela AUC después de una administración prolongada.

Características en pacientes

Sexo:No existe diferencia en la exposición a lumiracoxib entre hombres y mujeres.

Ancianos:En ancianos (mayores de 65 años), se observó un aumento del 15% en la AUC comparado conindividuos más jóvenes. No es necesario ajustar la dosis en ancianos.

Raza:La farmacocinética de lumiracoxib es similar en individuos de raza asiática, negra y caucásica.

Insuficiencia hepática:La exposición a lumiracoxib en pacientes con alteración hepática moderada (puntuación 7-8 en laclasificación de Child-Pugh) no mostró cambios respecto a individuos sanos. No se ha observadodiferencia en la unión a proteínas plasmáticas entre los dos grupos. La farmacocinética delumiracoxib no se ha estudiado en pacientes con alteración hepática grave (puntuación >9 en laclasificación de Child-Pugh). (Ver también las secciones 4.2. 4.3, 4.4 y 4.8).

Insuficiencia renal:Cuando se administra lumiracoxib a pacientes con enfermedad renal en fase terminal, se observauna disminución del 33% en la Cmax y una disminución del 27% en la AUC en comparación conindividuos sanos. La exposición media al metabolito activo 4'-hidroxi-lumiracoxib no se vioprácticamente afectada.

La unión a proteínas plasmáticas de lumiracoxib fue similar en individuos sanos y en pacientescon una enfermedad renal en fase terminal. La diálisis no mostró efecto en la exposición de lospacientes a lumiracoxib o a su metabolito activo (ver también las secciones 4.2, 4.3, 4.4 y 4.8).

Pacientes pediátricos:No se ha estudiado la farmacocinética de lumiracoxib en pacientes pediátricos.5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

En los estudios preclínicos, lumiracoxib no reveló potencial mutagénico ni carcinogénico.

En estudios de toxicidad a dosis repetidas en ratas y monos, los órganos diana fueron el tractogastrointestinal y el riñón. La exposición sistémica a niveles sin efectos adversos (NOAEL) paraestos órganos diana en rata (estudio a 26 semanas) y mono (estudio a 39 semanas) fueron 3,6 y12 veces respectivamente las de humanos tras dosis terapéuticas de 400 mg. En estudios decarcinogenicidad de dos años en ratas y ratones, las exposiciones sistémicas a NOAEL paraúlceras GI fueron 0,9 veces y 1,1 veces las del hombre tras dosis terapéuticas de 400 mg,respectivamente.

En animales, la administración de inhibidores de la síntesis de prostaglandinas hamostrado un aumento de pérdidas pre-y postimplantación y letalidad embriofetal. Enratas, lumiracoxib aumentó la incidencia de pérdidas pre-implantación a dosis 30mg/kg/day (4,7 veces la exposición terapéutica humana tras una dosis de 400 mg, basadaen valores de AUC), lo que no causó toxicidad materna. En un estudio de desarrollo pre ypost natal en ratas, se observó distocia y un aumento de crías nacidas muertas y en lamortalidad de crías postparto (días 0-4) a dosis tóxicas maternas de 3 mg/kg (0,8 vecesla exposición clínica tras una dosis de 400 mg, basada en valores de AUC). En conejos, seobservó un aumento de resorciones tempranas y tardías, un descenso en los fetos viables yun retraso en la osificación del esternón y las falanges en presencia de toxicidad maternamoderada a dosis de 60 mg/kg/día (4,9 veces la exposición clínica tras una dosis de 400 mg,basada en valores de AUC).


6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientes

Núcleo:Celulosa microcristalina,Croscarmelosa de sodio,Lactosa monohidrato,Povidona K30,Dióxido de titanio (E171),Estearato de magnesio

Recubrimiento:Hipromelosa,Macrogol 4000,Talco,Rojo óxido de hierro (E172),Negro óxido de hierro (E172)Dióxido de titanio (E171).

6.2 Incompatibilidades

No aplicable.

MINISTERIO6.3 Periodo de validez

3 años

6.4 Precauciones especiales de conservación

No requiere condiciones especiales de conservación.

6.5 Naturaleza y contenido del envase

Blisters trasparentes u opacos de PVC/aluminio en envases conteniendo 2, 4, 5, 6, 10, 20, 30, 50,100, ó 600 comprimidos.Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

6.6 Precauciones especiales de eliminación

Ninguna especial


7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Novartis Farmacéutica S.A.Gran Via de les Corts Catalanes, 76408013 Barcelona

8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LAAUTORIZACIÓN Mayo 2007

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

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