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PREZISTA 300MG 120 COMPRIMIDOS RECUB CON P

JANSSEN-CILAG INTERNATIONAL N.V

FICHA TÉCNICA O RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO

1

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

PREZISTA 300 mg comprimidos recubiertos con película.


2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada comprimido recubierto con película contiene 300 mg de darunavir (como etanolato).Excipiente: cada comprimido contiene 1,375 mg de amarillo ocaso FCF (E110).Para consultar la lista completa de excipientes ver sección 6.1


3. FORMA FARMACÉUTICA

Comprimidos recubiertos con película.Comprimido ovalado de color naranja marcado con "300MG" en un lado y "TMC114" en el otro lado.


4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

PREZISTA, coadministrado con 100 mg de ritonavir, está indicado para el tratamiento de la infecciónpor el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH-1) en combinación con otros medicamentosantirretrovirales, en pacientes adultos ampliamente pretratados que han fracasado a más de untratamiento que incluía un inhibidor de la proteasa (IP).Antes de iniciar el tratamiento con PREZISTA coadministrado con 100 mg de ritonavir, es precisoprestar una especial atención al historial de tratamiento del paciente y las mutaciones asociadas conagentes diferentes. El uso de PREZISTA debe guiarse por el historial de tratamiento y el análisis delgenotipo o fenotipo (cuando proceda).

4.2 Posología y forma de administración

El tratamiento debe ser iniciado por un médico con experiencia en el tratamiento de la infección por elVIH.

PREZISTA debe administrase siempre por vía oral junto con 100 mg de ritonavir como potenciadorfarmacocinético, y en combinación con otros medicamentos antirretrovirales. En consecuencia, debeconsultarse el Resumen de las Características del Producto de ritonavir antes de instaurar eltratamiento con PREZISTA.

Adultos: La posología recomendada de PREZISTA es de 600 mg administrados dos veces al día,tomados junto con 100 mg de ritonavir dos veces al día. Debe tomarse con alimentos. El tipo dealimento consumido no influye en la exposición a darunavir (ver secciones 4.4, 4.5 y 5.2).

Niños y adolescentes: No se recomienda el empleo de PREZISTA en niños y adolescentes, debido aque no se dispone de datos sobre la seguridad, la eficacia y la farmacocinética.

Pacientes de edad avanzada: En esta población la información disponible es limitada (ver secciones4.4 y 5.2).

Insuficiencia hepática: Darunavir se metaboliza por el sistema hepático. En pacientes coninsuficiencia hepática leve (Child-Pugh clase A) o moderada (Child-Pugh clase B) no se recomiendaajuste de dosis, sin embargo, PREZISTA se debe usar con precaución en estos pacientes. No hay datosfarmacocinéticos disponibles en pacientes con insuficiencia hepática grave. La insuficiencia hepáticagrave puede causar un aumento de la exposición de darunavir y un empeoramiento de su perfil de

seguridad. Por lo tanto, no se debe usar PREZISTA en pacientes con insuficiencia hepática grave(Child-Pugh clase C) (ver secciones 4.3, 4.4 y 5.2).

Insuficiencia renal: No es preciso ajustar las dosis en los pacientes con insuficiencia renal (versecciones 4.4 y 5.2).

Se indicará a los pacientes que, si olvidan tomar una dosis de PREZISTA y/o de ritonavir y no hanpasado más de 6 horas desde el momento en que debían haberla tomado, tomen la dosis prescrita dePREZISTA y ritonavir junto con algún alimento en cuanto puedan. Si advierten el olvido más de seishoras después del momento en que debían haberla tomado, no debe tomar la dosis omitida, sino que elpaciente seguirá con la pauta de administración habitual.Este consejo se fundamenta en la semivida de 15 horas de darunavir en presencia de ritonavir y en elintervalo de administración recomendado de aproximadamente 12 horas.

4.3 Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes.

Pacientes con insuficiencia hepática grave (Child-Pugh clase C).

No se puede usar Rifampicina con PREZISTA, debido a que la administración concomitante, puedeproducir grandes disminuciones en las concentraciones de darunavir, las cuales, pueden disminuirconsiderablemente el efecto terapéutico de darunavir (ver sección 4.5).

La combinación de lopinavir/ritonavir no debe utilizarse con PREZISTA, ya que la administraciónconcomitante provoca grandes disminuciones en las concentraciones de darunavir, lo que puedeprovocar una reducción significativa del efecto terapéutico de darunavir (ver sección 4.5).

Los preparados a base de plantas medicinales que contienen la hierba de San Juan (Hypericumperforatum) no se deben usar mientras se toma PREZISTA, debido al riesgo de disminución de lasconcentraciones plasmáticas y efectos clínicos reducidos de darunavir (ver sección 4.5).

Está contraindicada la administración concomitante de PREZISTA con 100 mg de ritonavir junto conprincipios activos cuya eliminación depende en gran medida de CYP3A y en los que concentracionesplasmáticas elevadas pueden producir efectos graves y/o potencialmente mortales. Estos principiosactivos incluyen p.ej. antiarrítmicos (amiodarona, bepridil, quinidina, lidocaína sistémica),antihistamínicos (astemizol, terfenadina), derivados del cornezuelo de centeno (p.ej.,dihidroergotamina, ergonovina, ergotamina, metilergonovina), fármacos con acción sobre la motilidadgastrointestinal (cisaprida), neurolépticos (pimozida, sertindol), sedantes/hipnóticos [triazolam,midazolam administrado por vía oral (se debe tener precaución cuando se administre midazolam porvía parenteral, ver sección 4.5)] e inhibidores de la HMG-CoA reductasa (simvastatina y lovastatina)(ver sección 4.5).

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Debe advertirse a los pacientes que el tratamiento antirretroviral actual no cura la infección por elVIH, ni se ha demostrado que prevenga su transmisión a otras personas por vía sanguínea o contactosexual. Por tanto, se deben continuar tomando las precauciones adecuadas.

PREZISTA sólo debe administrarse en combinación con 100 mg de ritonavir como potenciadorfarmacocinético (ver sección 5.2).El incremento de la dosis de ritonavir por encima de lo recomendado en la sección 4.2, no modificósignificativamente las concentraciones de darunavir y, por lo tanto, esta práctica no está recomendada.

Pacientes de edad avanzada: Se dispone de información limitada sobre el uso de PREZISTA enpacientes de 65 años o más, por lo que la administración de PREZISTA a pacientes de edad avanzada

debe hacerse con precaución, dada la frecuencia mayor de deterioro de la función hepática y deenfermedades concomitantes u otras medicaciones (ver secciones 4.2 y 5.2).

Darunavir se une en su mayor parte, a la glucoproteína alfa-1-ácido. Esta unión a la proteínaplasmática depende de la concentración, indicativo de la saturación del enlace. Por lo tanto, no sepuede descartar el desplazamiento de la proteína de fármacos con gran afinidad por la glucoproteínaalfa-1-ácido.

Darunavir contiene una molécula sulfonamida. PREZISTA se debe usar con precaución en pacientescon alergia conocida a las sulfamidas. Durante el programa de desarrollo clínico, se notificaron casosde erupción cutánea grave, incluyendo eritema multiforme y Síndrome de Stevens-Johnson. Si sedesarrolla una erupción cutánea grave, el tratamiento con PREZISTA debe ser interrumpido.

Pacientes con enfermedades concomitantesInsuficiencia hepáticaNo se ha establecido la seguridad y eficacia de PREZISTA en pacientes con insuficiencia hepáticagrave subyacente, por lo tanto, PREZISTA está contraindicado en pacientes con insuficiencia hepáticagrave. Debido a un incremento en las concentraciones plasmáticas libres de darunavir PREZISTA sedebe administrar con precaución en pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada (versecciones 4.2, 4.3 y 5.2).

Los pacientes con hepatitis crónica B o C y tratados con tratamiento antirretroviral combinado, tienenriesgo mayor de reacciones adversas hepáticas graves y que pueden causar la muerte. En el caso detratamiento concomitante antiviral para la hepatitis B o C, se debe consultar la Ficha Técnica oResumen de las Características de estos medicamentos.Los pacientes con disfunción hepática preexistente, incluyendo hepatitis crónica, pueden mostrar unafrecuencia mayor de alteraciones de los análisis de función hepática durante la administración deltratamiento antirretroviral combinado, por lo que deben ser vigilados según la práctica estándar. Si seconstata un empeoramiento de la función hepática en estos pacientes, se debe considerar lainterrupción o la suspensión del tratamiento.

Insuficiencia renalNo se requieren precauciones especiales ni ajustes de la posología para pacientes con insuficienciarenal. Tanto darunavir como ritonavir presentan una gran afinidad por las proteínas plasmáticas, por loque no es probable que la hemodiálisis o la diálisis peritoneal incrementen su eliminación de formasignificativa. Por lo tanto, para estos pacientes no se requieren precauciones especiales ni ajustes de laposología (ver secciones 4.2 y 5.2).

Pacientes hemofílicosSe ha descrito un incremento de la frecuencia de hemorragias, incluyendo hematomas cutáneosespontáneos y hemartrosis, en los pacientes con hemofilia de tipo A y B tratados con inhibidores de laproteasa. Algunos de estos pacientes recibieron tratamiento adicional con factor VIII. En más de lamitad de los casos descritos, la administración de IPs se mantuvo o se reinició, si se habíainterrumpido. Se ha sugerido la existencia de una relación causal, aunque el mecanismo de acción nose ha dilucidado. Así pues, debe informarse a los pacientes hemofílicos de la posibilidad de unincremento de las hemorragias.

Diabetes mellitus/HiperglucemiaEn pacientes que reciben tratamiento antirretroviral, incluyendo los IPs, se han descrito diabetesmellitus de nueva aparición, hiperglucemia o exacerbación de la diabetes mellitus existente. Enalgunos de estos pacientes la hiperglucemia fue grave y en algunos casos estuvo asociada también acetoacidosis. Muchos de ellos padecían además otras enfermedades concomitantes que podían darlugar a confusión, algunas de las cuales requirieron tratamiento con fármacos que se asocian aldesarrollo de diabetes mellitus o hiperglucemia.

Redistribución de la grasa y trastornos metabólicos

El tratamiento antirretroviral combinado se ha asociado con la redistribución de la grasa corporal(lipodistrofia) en pacientes con infección por el VIH. Las consecuencias a largo plazo de estosacontecimientos se desconocen. El conocimiento sobre el mecanismo es incompleto. Se han propuestocomo hipótesis una posible conexión entre lipomatosis visceral y el tratamiento con los IPs y entre lalipoatrofia y los INTIs. Se ha relacionado un mayor riesgo de lipodistrofia con factores del individuo,tales como la edad avanzada, y con factores relacionados con los fármacos, tales como una largaduración del tratamiento antirretroviral y los trastornos metabólicos asociados. La exploración clínicadebe comprender una evaluación de los signos físicos de redistribución de la grasa. Deben tenerse encuenta los niveles de lípidos en suero y de glucosa en sangre en ayunas. Los trastornos lipídicos debentratarse como se considere clínicamente adecuado (ver sección 4.8).

OsteonecrosisAunque se considera que su etiología es multifactorial (incluyendo empleo de corticoesteroides,consumo de alcohol, inmunodepresión grave, mayor índice de masa corporal) se han descrito casos deosteonecrosis, sobre todo en pacientes con enfermedad por VIH avanzada o que hayan estadoexpuestos a tratamiento antirretroviral combinado durante mucho tiempo. Debe indicarse a lospacientes que acudan a un servicio de atención sanitaria en caso de padecer dolores o rigidez de lasarticulaciones o dificultad para moverse.

Síndrome de reconstitución inmuneCuando se instaura un tratamiento antirretroviral combinado en pacientes infectados por el VIH condeficiencia inmune grave, puede aparecer una respuesta inflamatoria frente a patógenos oportunistasasintomáticos o latentes, y provocar situaciones clínicas graves o un empeoramiento de los síntomas.Por lo general, estas reacciones se han observado en las primeras semanas o meses después del iniciodel tratamiento antirretroviral combinado. Algunos ejemplos de estas reacciones son, retinitis porcitomegalovirus, infecciones micobacterianas generalizadas y/o localizadas y neumonía causada porPneumocystis jiroveci (conocido previamente como Pneumocystis carinii). Se debe evaluar cualquiersíntoma inflamatorio y proceder a su tratamiento cuando se considere necesario. Además, en ensayosclínicos con PREZISTA coadministrado con 100 mg de ritonavir, se ha observado la reactivación deHerpes simplex y Herpes zóster.

Interacciones con otros medicamentosVarios de los estudios de interacción han sido realizados a dosis de darunavir más bajas de lasrecomendadas. Los efectos en la coadministración de medicamentos pueden ser subestimados y puedeestar indicada la supervisión clínica de seguridad. Para más detalles de interacciones con otrosmedicamentos ver sección 4.5.

Los comprimidos de PREZISTA contienen amarillo ocaso FCF (E110) que puede producir reaccionesalérgicas.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Tanto darunavir como ritonavir son inhibidores de la isoforma CYP3A4. La administraciónconcomitante de darunavir y ritonavir con otros medicamentos que se metabolizan fundamentalmentepor la vía de CYP3A4, puede aumentar la exposición sistémica a estos últimos, con el consiguienteincremento o prolongación de su efecto terapéutico y desarrollo de reacciones adversas.PREZISTA coadministrado con 100 mg de ritonavir no se debe administrar con otros medicamentosque dependan en gran medida de CYP3A4 para su eliminación y en los que un aumento de laexposición sistémica pueda producir acontecimientos graves y/o que puedan causar la muerte (índiceterapéutico estrecho). Estos medicamentos incluyen amiodarona, bepridilo, quinidina, lidocaínasistémica, astemizol, terfenadina, midazolam administrado por vía oral, triazolam, cisaprida, pimozida,sertindol, simvastatina, lovastatina y los alcaloides del cornezuelo del centeno (p.ej., ergotamina,dihidroergotamina, ergonovina y metilergonovina) (ver sección 4.3).

El efecto potenciador farmacocinético global de ritonavir, consistió en un incremento aproximado de14 veces de la exposición sistémica a darunavir, cuando la dosis única de 600 mg de este último seadministró por vía oral combinada con ritonavir en dosis de 100 mg dos veces al día. Por lo tanto,

5PREZISTA sólo debe administrarse en combinación con 100 mg de ritonavir como potenciadorfarmacocinético (ver secciones 4.4 y 5.2).

Un estudio clínico que asocia medicamentos metabolizados por los citocromos CYP2C9, CYP2C19 yCYP2D6 demostró un aumento de la actividad del CYP2C9 y del CYP2C19 y una inhibición de laactividad del CYP2D6 en presencia de PREZISTA/ritonavir, que puede ser atribuido a la presencia dedosis bajas de ritonavir. La administración conjunta de darunavir y ritonavir con medicamentosmetabolizados principalmente por CYP2D6 (como flecainida, propafenona, metoprolol) puede causarun aumento de las concentraciones plasmáticas de estos medicamentos, que podrían aumentar oprolongar su efecto terapéutico y las reacciones adversas. La administración conjunta de darunavir yritonavir con medicamentos metabolizados principalmente por el CYP2C9 (como la warfarina) y porel CYP2C19 (como la metadona) puede causar una disminución en la exposición sistémica a talesmedicamentos, que podrían disminuir o acortar su efecto terapéutico.Aunque el efecto sobre CYP2C8 sólo haya sido estudiado in vitro, la administración conjunta dedarunavir y ritonavir con medicamentos metabolizados principalmente por CYP2C8 (como paclitaxel,rosiglitazona, repaglinida) pueden causar disminución de la exposición sistémica a talesmedicamentos, que podrían disminuir o acortar su efecto terapéutico.

Algunos de los estudios de interacción (ver tablas siguientes) se realizaron con dosis de darunavirinferiores a las recomendadas. Por tanto, es posible que se hayan subestimado los efectos sobre losmedicamentos coadministrados y que esté indicada la monitorización clínica de la seguridad.

Medicamentos que afectan a la exposición a darunavir/ritonavirDarunavir y ritonavir se metabolizan a través de la isoforma CYP3A. Cabe esperar que losmedicamentos inductores de la actividad del CYP3A aumenten la eliminación de darunavir y ritonavir,lo cual, causaría una reducción de las concentraciones plasmáticas de darunavir y ritonavir (p.ej.,rifampicina, rifabutina, hierba de San Juan, lopinavir). La coadministración de darunavir y ritonavircon otros medicamentos inhibidores del CYP3A, puede reducir la eliminación de darunavir y ritonaviry por lo tanto, aumentar sus concentraciones plasmáticas (p.ej., indinavir, azoles sistémicos comoketaconazol y clotrimazol). Estas interacciones se describen en las tablas de interacción que figuran acontinuación.

Tabla de InteracciónLas tablas siguientes recogen las interacciones entre darunavir/ritonavir y los inhibidores de laproteasa, los antirretrovirales distintos de los inhibidores de la proteasa y otros medicamentos distintosde los antirretrovirales (el aumento se indica con "", la disminución con "", ningún cambio con"").

Interacciones ­ Darunavir/ritonavir con inhibidores de la proteasaEn pacientes con VIH, no se han establecido la eficacia y seguridad del empleo de PREZISTA con100 mg de ritonavir y otros IP (p.ej., (fos) amprenavir, nelfinavir y tipranavir). Generalmente, no serecomienda el tratamiento dual con inhibidores de la proteasa.Medicamento Dosis del Dosis de Medicamento AUC Cmíncoadministrado medicamento darunavir/ritonavir evaluado

Lopinavir/ritonavir 400/100 dos 1.200/100 dos veces Lopinavir

533/133,3 dos 1.200 dos veces al día Lopinavir

Saquinavir 1.000 dos veces 400/100 dos veces DarunavirIndinavir 800 dos veces 400/100 dos veces IndinavirCuando se utilice en combinación con PREZISTA coadministrado con 100 mgde ritonavir, puede precisarse el ajuste de la posología de indinavir de800 mg dos veces al día a 600 mg dos veces al día en caso de intolerancia.

Atazanavir 300 una vez al 400/100 dos veces Atazanavir

DarunavirDarunavir/ritonavir no afectó significativamente a la exposición a atazanavir,aunque los IC del 90% de la Cmín fueron 99 ­ 234%. Atazanavir puede usarsecon PREZISTA coadministrado con 100 mg de ritonavir.

Interacciones ­Darunavir/ritonavir con otros antirretrovirales distintos de los inhibidores de laMedicamento Dosis del Dosis de Medicament AUC Cmíncoadministrado medicamento darunavir/ritonavir o evaluadoEfavirenz 600 una vez al día 300/100 dos veces al EfavirenzEfavirenz reduce las concentraciones plasmáticas de darunavir comoconsecuencia de la inducción del CYP3A4. Darunavir/ritonavir aumenta lasconcentraciones plasmáticas de efavirenz, como consecuencia de la inhibicióndel CYP3A4. Puede estar indicado, el control de la toxicidad del sistemanervioso central asociada con un aumento de la exposición a efavirenz, cuandoPREZISTA coadministrado con 100 mg de ritonavir se administra encombinación con efavirenz.Nevirapina 200 dos veces al 400/100 dos veces Nevirapina

DarunavirDarunavir/ritonavir aumenta las concentraciones plasmáticas de nevirapinacomo consecuencia de la inhibición del CYP3A4. Esta diferencia no seconsidera clínicamente importante, por lo que la combinación de PREZISTAcoadministrado con 100 mg de ritonavir y nevirapina puede administrarse sinnecesidad de ajustar la posología.Tenofovir 300 una vez al día 300/100 dos veces Tenofovir

Darunavir

Zidovudina Puesto que las diferentes vías de eliminación de los demás INTIs zidovudina,Zalcitabina zalcitabina, emtricitabina, estavudina y lamivudina, es fundamentalmenteEmtricitabina excretado renalmente, y que el metabolismo de abacavir no está mediado por elEstavudina CYP450, no se espera que se produzcan interacciones entre estos medicamentosLamivudina y PREZISTA coadministrado con 100 mg de ritonavir.Abacavir

Didanosina 400 una vez al día 600/100 dos veces al día Didanosina N.D.

Darunavir

Interacciones ­ Darunavir/ritonavir coadministrado junto con fármacos no antirretroviralesMedicamento Dosis del Dosis de Medicamento AUC Cmíncoadministrado medicamento darunavir/ritonavir evaluadoAntiarrítmicosDigoxina dosis única de 600/100 dos veces al Digoxina ND

AntibióticosClaritromicina 500 dos veces al 400/100 dos veces Claritromicina

DarunavirAnticoagulantesWarfarina Las concentraciones de warfarina pueden verse afectadas cuando se

AntiepilépticosFenobarbital Fenobarbital y fenitoína son inductores de las enzimas CYP450. PREZISTAFenitoína coadministrado con 100 mg de ritonavir no se debe administrar en combinación

45% 54%Carbamazepina 200 dos veces al día 600/100 dos Carbamazepina

DarunavirAntimicóticosVoriconazol No ha sido estudiado el uso combinado de voriconazol con darunavir

212% 868%Ketoconazol 200 dos veces al día 400/100 dos Ketoconazol

Itraconazol Itraconazol, al igual que ketoconazol, es un inhibidor potente así como sustrato

Clotrimazol El uso sistémico concomitante de clotrimazol y darunavir coadministrado conBloqueantes de los canales del calcio

Felodipino Darunavir y ritonavir inhiben el CYP3A4 y por consiguiente es previsible queNifedipino aumenten las concentraciones plasmáticas de los bloqueantes de los canales delNicardipino calcio, que son sustratos del CYP3A4. Se recomienda el control clínico de losefectos terapéuticos y adversos cuando estos medicamentos se administran demanera concomitante con PREZISTA con 100 mg de ritonavir.Inhibidores de la HMG Co-A reductasaLovastatina Lovastatina y simvastatina, los cuales son muy dependientes de CYP3A4 paraSimvastatina su metabolismo, es previsible que sus concentraciones plasmáticas aumentennotablemente cuando son coadministradas con darunavir coadministrado con100 mg de ritonavir. Esto puede provocar miopatía e incluso rabdomiólisis. Portanto, está contraindicada la administración simultánea de PREZISTAcoadministrado con 100 mg de ritonavir y lovastatina o simvastatina (versección 4.3).

Atorvastatina 10 una vez al día 300/100 dos Atorvastatina 3­4 3­4

Pravastatina Dosis única de 600/100 dos Pravastatina 0­5 NDAnticonceptivos hormonalesEtinilestradiol 35 µg/1 mg 600/100 dos EtinilestradiolNoretindrona NoretindronaInmunosupresoresCiclosporina La exposición a ciclosporina, tacrolimus o sirolimus será incrementada cuandoTacrolimus son coadministrados con PREZISTA coadministrado con 100 mg de ritonavir.Sirolimus En caso de coadministración, se debe realizar un control de la dosis del agenteAntagonistas del receptor H2 e inhibidores de la bomba de protones

Ranitidina 150 dos veces al día 400/100 dos Darunavir

Omeprazol 20 una vez al día 400/100 dos DarunavirOpiáceosMetadona 55-150 una vez al 600/100 dos veces R-metadonaInhibidores de la fosfodiesterasa 5 ( PDE-5)Sildenafilo En un estudio de interacción, se constató una exposición sistémica comparable aVardenafilo sildenafilo tras una dosis única oral de 100 mg de sildenafilo solo y de una dosisTadalafilo única oral de 25 mg de sildenafilo coadministrado con darunavir/ritonavirRifamicinasRifabutina Rifabutina es inductor y sustrato de las enzimas CYP450. Por tanto, es

Rifampicina Rifampicina es un inductor potente del metabolismo de CYP450. PREZISTASedantes/Hipnóticos

Midazolam Midazolam se metaboliza ampliamente por el CYP3A4. La administraciónparenteral concomitante con PREZISTA/ritonavir, puede dar lugar a aumentos importantesInhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS)Paroxetina 20 una vez al día 400/100 dos Paroxetina

Darunavir

49% 49%Sertralina 50 una vez al día 400/100 dos Sertralina

DarunavirEsteroidesFluticasona En un estudio clínico en el que se administraron cápsulas de 100 mg de ritonavirPropionato, dos veces al día, coadministrado con 50 microgramos de propionato debudesonida fluticasona intranasal (4 veces al día) durante 7 días en sujetos sanos, los niveles

Dexametasona Por vía sistémica, la dexametasona induce CYP3A4 y, por tanto, puede reducirla exposición a darunavir. Así pues, la combinación debe usarse con precaución.Otros medicamentosHipérico PREZISTA coadministrado con 100 mg de ritonavir no debe utilizarse demanera concomitante con productos que contengan hipérico o hierba de SanJuan (Hypericum perforatum), pues esta coadministración puede producir undescenso importante de las concentraciones plasmáticas de darunavir y tambiénde las concentraciones de ritonavir. Esto se debe a la inducción de las enzimasmetabolizadas por la hierba de San Juan. Si un paciente está ya tomando hierbade San Juan, debe parar de tomarla y si es posible comprobar los niveles virales.La exposición a darunavir (y también la exposición a ritonavir) puedenaumentar al parar de tomar la hierba de San Juan. El efecto de inducción puedepersistir durante al menos 2 semanas después de cesar el tratamiento con lahierba de San Juan (ver sección 4.3).

4.6 Embarazo y lactancia

EmbarazoNo existen estudios adecuados y bien controlados sobre el uso de darunavir en mujeres embarazadas.Los estudios efectuados en animales, no han revelado efectos perjudiciales directos en el embarazo, eldesarrollo embrionario/fetal, el parto o el crecimiento (ver sección 5.3).PREZISTA coadministrado con 100 mg de ritonavir sólo debeusarse en el embarazo, si el beneficiopotencial justifica el posible riesgo.

LactanciaNo se sabe si darunavir se excreta en la leche humana. Los estudios en ratas han demostrado quedarunavir sí se excreta con la leche en esta especie y que en dosis altas (1.000 mg/kg/día) provocatoxicidad. Debido tanto a la transmisión potencial del VIH como a poder producir reacciones adversasen los lactantes, se debe aconsejar a las madres que no den el pecho a sus hijos bajo ningunacircunstancia, si ellas reciben PREZISTA.

FertilidadNo se dispone de datos del efecto de darunavir sobre la fertilidad de los seres humanos. En ratas no sehan observado efectos de darunavir sobre el apareamiento ni la fertilidad (ver sección 5.3).

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

No se han realizado estudios de los efectos de PREZISTA combinado con ritonavir sobre la capacidadpara conducir y utilizar máquinas. Sin embargo, algunos pacientes describen mareos durante eltratamiento con regímenes que contienen PREZISTA coadministrado con 100 mg de ritonavir, hechoque conviene tener en cuenta al valorar la capacidad de una persona para conducir o manejarmaquinaria (ver sección 4.8).

4.8 Reacciones adversas

Los datos de seguridad de PREZISTA 600 mg con ritonavir 100 mg dos veces al día, se han obtenidoa partir de ensayos Fase IIb y Fase III en curso, en los que un total de 1.968 pacientes iniciaron laterapia con la dosis recomendada (pacientes de novo). El total de paciente años expuestos aPREZISTA/ritonavir en este grupo de novo fue 1.839.El treinta por ciento de los pacientes de novo experimentaron al menos una reacción adversa (con unagravedad al menos de grado 2 y considerados por el investigador como posiblemente relacionado aPREZISTA coadministrado con 100 mg de ritonavir).De éstas, las reacciones adversas descritas con mayor frecuencia (2%), fueron diarrea (3,9%),hipertrigliceridemia (3,8%), exantema (2,8%), náusea (2,6%), hipercolesterolemia (2,5%) y dolor decabeza (2,0%).El 2,6% de los pacientes de novo interrumpió el tratamiento como consecuencia de reaccionesadversas.Las reacciones adversas al medicamento que ocurren en más de 1 paciente, constatadas en lospacientes de novo (con una gravedad al menos de grado 2 y considerados por el investigador comoposiblemente relacionado a PREZISTA coadministrado con 100 mg de ritonavir) se enumeran abajo.A continuación se enumeran las reacciones adversas según la frecuencia y clasificación por órganos ysistemas de MeDRA. Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentrode cada intervalo de frecuencia. Las frecuencias se definen como frecuentes (1/100 a <1/10) y pocofrecuentes (1/1.000 a <1/100).

Clase de órgano o sistema Reacción adversa FrecuenciasTrastornos cardíacos infarto de miocardio, angina de pecho, pocoTrastornos de la sangre y del trombocitopenia, neutropenia, anemia pocosistema linfático frecuentesTrastornos del sistema nervioso cefalea frecuente

neuropatía periférica, mareos, letargo, pocoTrastornos oculares hiperemia conjuntival pocoTrastornos del oído y del laberinto vértigo pocoTrastornos respiratorios, torácicos disnea, tos pocoy mediastínicos frecuentesTrastornos gastrointestinales vómito, diarrea, náusea, dolor abdominal, frecuentes

pancreatitis, gastritis, reflujo gastroesofágico, pocoTrastornos renales y urinarios insuficiencia renal, nefrolitiasis, aumento de pocoTrastornos de la piel y del tejido exantema (incluyendo macular, maculopapular, frecuentessubcutáneo papular, exantema eritematoso)

exantema generalizado, dermatitis alérgica, pocoTrastornos musculoesqueléticos, mialgia, artralgia, dolor en las extremidades, pocodel tejido conjuntivo osteoporosis, aumento de la creatina frecuentesTrastornos del metabolismo y de la hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, frecuentesnutrición hiperlipemia

diabetes mellitus, redistribución de la grasa, pocoTrastornos vasculares hipertensión poco

14Trastornos generales y alteraciones fatiga frecuenteen el lugar de administraciónTrastornos del sistema síndrome de reconstitución inmune pocoinmunológico frecuenteTrastornos hepatobiliares aumento de las enzimas hepáticas frecuente

hepatitis, esteatosis hepática pocoTrastornos del aparato reproductor disfunción eréctil, ginecomastia pocoy de la mama frecuentesTrastornos psiquiátricos depresión, estado de confusión, desorientación, poco

En ensayos clínicos con PREZISTA coadministrado con 100 mg de ritonavir, se han notificado casosgraves de erupción cutánea incluyendo eritema multiforme y Síndrome de Stevens-Johnson (ambosraras).

Aparición de alteraciones en las pruebas de laboratorio (al menos de grado 3), observadas en lospacientes de novo y descritas (grado 3 y 4 combinado) en mayor que o igual al 2% de sujetos seenumeran en la siguiente tabla.Parámetro de laboratorio Grado 3 Grado 4Bioquímica generalAmilasa pancreática 6,7 0,9Lipasa 1,8 0,7Hematológia generalDisminución del recuento de 1,8 0,6células blancas sanguíneasCoagulación hematológicaPTT 0,6 1,7Recuentos diferenciales hematológicosDisminución de neutrófilos 3,0 1,5Parámetros hepáticosAST 2,1 0,5ALT 1,9 0,7Lípidos y GlucosaTriglicéridos 5,1 2,6Lipoproteína de baja densidad 6,4 na*Colesterol total 6,0 na*Hiperglicemia 1,9 0,2* na: no aplicable

En los pacientes infectados por el VIH y tratados con terapia antirretroviral combinada se ha descritoredistribución de la grasa corporal (lipodistrofia), con pérdida de la grasa subcutánea periférica yfacial, aumento de la grasa intraabdominal y visceral, hipertrofia mamaria y acumulacióndorsocervical (joroba de búfalo) (ver sección 4.4).

El tratamiento antirretroviral combinado se ha asociado asimismo a alteraciones metabólicas talescomo hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, resistencia a la insulina, hiperglucemia e hiperlactemia(ver sección 4.4).

Con el uso de los inhibidores de la proteasa, sobre todo en combinación con los INTIs, se han descritoelevaciones de la CPK, mialgias, miositis y, en raras ocasiones, rabdomiólisis.

Se han descrito casos de osteonecrosis, sobre todo en pacientes con factores de riesgo conocidos, conenfermedad por VIH avanzada o que hayan estado expuestos a tratamiento antirretroviral combinado yprolongado. Se desconoce la frecuencia de dicho trastorno (ver sección 4.4).

Al inicio de la terapia antirretroviral combinada, en los pacientes infectados por el VIH con deficienciainmune grave, puede aparecer una respuesta inflamatoria frente a infecciones oportunistas latentes oasintomáticas (ver sección 4.4).

Se han notificado casos de aumento de hemorragia espontánea en pacientes hemofílicos que estánrecibiendo inhibidores de la proteasa (ver sección 4.4).

Pacientes co-infectados por virus de hepatitis B y/o CEntre 1.968 pacientes que estaban recibiendo PREZISTA coadministrado con ritonavir 600/100 mgdos veces al día, 236 pacientes fueron co-infectados por hepatitis B o C. Los pacientes co-infectadostuvieron mayor probabilidad de tener elevados los niveles de las transaminasas hepáticas en lasituación basal y durante el tratamiento, que aquellos que no tenían hepatitis crónica viral (ver sección4.4).

4.9 Sobredosis

Existe una experiencia limitada en relación con la sobredosis aguda de PREZISTA coadministradocon 100 mg de ritonavir en el ser humano. Se han administrado a voluntarios sanos dosis únicas dehasta 3.200 mg de darunavir como solución oral sola y de hasta 1.600 mg de la formulación encomprimidos de darunavir en combinación con ritonavir, sin efectos sintomáticos adversos.No hay un antídoto específico para la sobredosis de PREZISTA. El tratamiento de la sobredosis dePREZISTA consiste en medidas de soporte generales, incluyendo monitorización de las constantesvitales y observación del estado clínico del paciente. Si está indicado, la eliminación del principioactivo no absorbido podrá conseguirse con emesis o lavado gástrico. También puede emplearse elcarbón activado para facilitar la eliminación del principio activo no absorbido. Puesto que darunavir seune en gran medida a las proteínas, es poco probable que la diálisis permita la eliminación decantidades significativas del principio activo.


5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Antiviral para uso sistémico, código ATC: J05AE10.

Mecanismo de acciónDarunavir es un inhibidor de la dimerización y de la actividad catalítica de la proteasa del VIH-1(KD de 4,5 x 10-12M). Inhibe selectivamente la división de las poliproteínas Gag-Pol del VIH en lascélulas infectadas por el virus, previniendo así la formación de partículas virales maduras einfecciosas.

Actividad antiviral in vitroDarunavir es activo frente a las cepas de laboratorio y los aislamientos clínicos del VIH-1 y frente alas cepas de laboratorio del VIH-2 en las líneas celulares T, las células mononucleares de la sangreperiférica humana y los macrófagos/monocitos humanos infectados de forma aguda, con la mediana delos valores de concentraciones eficaces al 50% (CE50) que oscilan entre 1,2 y 8,5 nM (0,7 a 5,0 ng/ml).Darunavir demuestra actividad antiviral in vitro frente a una amplia gama de cepas primarias de losgrupos M (A,B,C,D,E,F,G) y O del VIH, con valores CE50 entre <0,1 y 4,3 nM.Estos valores CE50 son muy inferiores a los límites de concentración tóxica celular de 50%, queoscilan entre 87 µM y >100 µM.

16El valor CE50 de darunavir se multiplica por la mediana de 5,4 en presencia de suero humano.Darunavir mostró actividad antiviral sinérgica cuando se estudió en combinación con los inhibidoresde la proteasa ritonavir, nelfinavir o amprenavir y actividad antiviral aditiva cuando se investigó encombinación con los inhibidores de la proteasa indinavir, saquinavir, lopinavir, atazanavir o tipranavir,los INTI(t)s zidovudina, lamivudina, zalcitabina, didanosina, estavudina, abacavir, emtricitabina otenofovir, los INNTIs nevirapina, delavirdina o efavirenz y el inhibidor de la fusión enfuvirtida. No seobservó antagonismo entre darunavir y cualquiera de estos antirretovirales.

ResistenciaLa selección in vitro de virus resistentes a darunavir de una cepa salvaje de VIH-1 fue muy larga (> 3años). Los virus seleccionados no crecieron en presencia de concentraciones de darunavir superiores a400 nM. Los virus seleccionados en esas condiciones y que mostraron una sensibilidad menor adarunavir (23-50 veces) contenían sustituciones de 2 a 4 aminoácidos en el gen de la proteasa. Se estállevando a cabo la identificación de los determinantes del descenso de la sensibilidad a darunavir enestos virus.La selección in vitro de VIH-1 resistente a darunavir (cambio de 53-641 veces (fold change, FC) delos valores CE50) de 9 cepas de VIH-1 que contenían múltiples Mutaciones Asociadas a Resistencia(MARs) a los IPs reveló que, para que el virus se hiciera resistente a darunavir (FC >10) fueronnecesarias al menos 8 de estas mutaciones seleccionadas in vitro de la proteasa del VIH-1.En un análisis conjunto efectuado de los ensayos POWER 1, 2 y 3 (ver el subapartado de Experienciaclínica) y DUET 1 y 2 (TMC125-C206 y TMC125-C216), las sustituciones identificadas deaminoácidos que se produjeron con PREZISTA coadministrado con ritonavir (600/100 mg dos vecesal día) 20% de las cepas de sujetos en quienes se experimentó fracaso virológico por efecto rebote,fueron V32I, I54L y L89V. Las sustituciones de aminoácidos que desarrollaron entre el 10 a 20% delas cepas fueron V11I, I13V, L33F, I50V y F53L. Las sustituciones de aminoácidos que desarrollaronentre el 5 a 10% de las cepas fueron L10F, I15V, M36L, K43T, M46I, I47V, A71I, G73S, T74P,L76V, V82I y I84V.De los virus aislados de los pacientes que experimentaron fallo virológico por rebote del grupoPREZISTA/rtv 600/100 mg dos veces al día de los ensayos POWER y DUET, el 85% de aquellossensibles a darunavir en la visita basal desarrolló una disminución de la sensibilidad a darunavirdurante el tratamiento.En el mismo grupo de pacientes, el 71% de los virus que fueron sensibles a tipranavir en la visitabasal, permanecieron sensibles después del tratamiento.

Resistencia cruzadaDarunavir mantuvo su sensibilidad (<10 veces) frente al 90% de 3.309 aislamientos clínicosresistentes a amprenavir, atazanavir, indinavir, lopinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir y/otipranavir, lo que demuestra que los virus resistentes a la mayor parte de los IPs siguen siendosensibles a darunavir.

Experiencia clínicaEficacia de PREZISTA coadministrado con 100 mg de ritonavir en pacientes no tratados previamentecon antirretrovirales.No se dispone de datos de la eficacia de darunavir coadministrado con 100 mg de ritonavir a pacientesinfectados por VIH-1 no tratados previamente con antirretrovirales.

Eficacia de PREZISTA coadministrado con 100 mg de ritonavir en pacientes tratados previamenteLa evidencia de la eficacia de PREZISTA coadministrado con 100 mg de ritonavir en pacientestratados previamente, se basa en lo siguiente:POWER 1 y POWER 2 son ensayos aleatorizados y controlados, que constan de una parte inicial debúsqueda de la dosis y una segunda parte más prolongada en la que todos los pacientes asignados aPREZISTA coadministrado con 100 mg de ritonavir recibieron la dosis recomendada de 600/100 mg,dos veces al día.Los pacientes infectados por el VIH-1 considerados de elección para estos ensayos habían fracasado amás de un tratamiento previo que contuviera a un IP.PREZISTA coadministrado con 100 mg de ritonavir más un régimen optimizado (OBR-optimisedbackground regimen), se comparó con un grupo control que recibió un régimen que incluía al menos

17un IP elegido por el investigador más un OBR. El OBR estuvo formado al menos por dos INTIs, con osin enfuvirtida (ENF).POWER 3: hay datos adicionales sobre la eficacia de PREZISTA coadministrado con ritonavir600/100 mg 2 veces al día con OBR, en pacientes similares previamente tratados participantes en elensayo no aleatorizado TMC114-C215. Los criterios de inclusión fueron similares y las característicasbasales fueron comparables a los de POWER 1 y POWER 2.

En la tabla siguiente se muestran los datos de eficacia obtenidos en los análisis efectuados a las48 semanas en el conjunto de los ensayos POWER 1 y POWER 2, así como en el ensayo POWER 3,con la dosis recomendada de 600 mg de PREZISTA coadministrado con 100 mg de ritonavir, dosveces al día.

Datos conjuntos de POWER 1 y POWER 2 POWER 3Características basalesMedia del ARN 4,61 log10 copias/ml (PREZISTA/ritonavir)plasmático del VIH-1 4,49 log10 copias/ml (control)Mediana del recuentode linfocitos CD4+Resultados PREZISTA/rito Control Diferencia de PREZISTA/ritonavirMedia de variación en -1,69 -0,37 -1,62el log10 ARN VIH-1 apartir del valor basal(log10 copias/ml)aMedia de variación en 103 17 105el recuento de linfocitosCD4+ a partir del valorbasal (x 106/l)cPacientes (%) con ARN 81 (61,8%) 20 (16,1%) 45,7% 196 (58,7%)VIH >1 log10 inferior al (35,0%;valor basald 56,4%)e, fPacientes (%) con ARN 72 (55,0%) 18 (14,5%) 40,4% 183 (54,8%)VIH <400 copias/mld (29,8%;Pacientes (%) con ARN 59 (45,0%) 14 (11,3%) 33,7% 155 (46,4%)VIH <50 copias/mld (23,4%;aPacientes que no completaron el ensayo están imputados como fracaso: en los pacientes que interrumpieron prematuramente se imputaun cambio igual a 0.bValores de P <0,001 basado en el modelo ANOVA.cImputación de la última observación llevada adelante.dImputaciones según algoritmos TLOVR.eIntervalos de confianza de la diferencia observada entre las tasas de respuesta; Valores de P <0,001 basado en el modelo de regresiónlogistica.fIntervalos de confianza del 95%.

Los análisis de datos durante 96 semanas de tratamiento en los tres ensayos POWER demostraron laeficacia antirretroviral mantenida en el tiempo y el beneficio inmunológico. El tratamiento conPREZISTA coadministrado con ritonavir (600/100 mg dos veces al día) consiguió que un 56,5%(POWER 1 y 2) y 52,2% (POWER 3) de los pacientes lograran una disminución de al menos 1 log10en el ARN del VIH desde la basal. Por otro lado, alcanzaron una carga viral indetectable (<50copias/ml) un 38,9% (POWER 1 y 2) y 42,1% (POWER 3) de los pacientes. Por último, un 49,6%(POWER 1 y 2) y 50,0% (POWER 3) de los pacientes alcanzaron una reducción de la carga viral pordebajo de 400 copia/ml. La disminución media en el nivel de ARN del VIH comparado a la basal fue1,58 (POWER 1 y 2) y 1,43 (POWER 3) log10 copias/ml.

18El incremento medio observado en el recuento de linfocitos CD4 fue de 133 x 106 células/l (POWER 1y 2) y 103 x 106 células/l (POWER 3).Independientemente de los 206 pacientes que alcanzaron una supresión viral completa (<50 copias/ml)en la semana 48, otros 177 sujetos (el 86% de los respondedores en la semana 48) mantuvieron larespuesta en la semana 96.

Genotipo o fenotipo basal y respuesta virológicaEn un análisis conjunto de los grupos de 600/100 mg dos veces al día de los ensayos POWER yDUET, la presencia en la medida basal de 3 o más de las mutaciones V11I, V32I, L33F, I47V, I50V,I54L o M, T74P, L76V, I84V o L89V fue asociada con una disminución de la respuesta virológica aPREZISTA coadministrado con 100 mg de ritonavir. La presencia de estas mutaciones individuales seasoció con una mediana de 13 a 15 mutaciones asociadas a la resistencia a los IP de la lista demutaciones IAS-USA.

Respuesta (ARN VIH-1 <50 copias/ml en la semana 24) a PREZISTA coadministrado con ritonavir(600/100 mg dos veces al día)por genotipo basal* y por uso de enfuvirtida (ENF): Análisis depacientes tratados de los ensayos POWER y DUET.Número de mutaciones Todos los sujetos Sujetos que Sujetos no tratadosbasales* actualmente no reciben previamente con ENFTodos los intervalos 45% 39% 60%0­2 54% 50% 66%3 39% 29% 62%4 12% 7% 28%* Número de mutaciones de la lista de mutaciones asociadas con una menor respuesta a PREZISTA/ritonavir (V11I, V32I, L33F, I47V,I50V, I54L o M, T74P, L76V, I84V o L89V)

Se demostró que el fenotipo basal de darunavir (cambio en sensibilidad en relación con la dereferencia) era un factor que predecía la respuesta virológica.

Respuesta (ARN VIH-1 <50 copias/ml en la semana 24) a PREZISTA coadministrado con ritonavir(600/100 mg dos veces al día) por fenotipo basal de darunavir y por uso de enfuvirtida (ENF):Análisis de pacientes tratados de los ensayos POWER y DUET.Fenotipo basal de Todos los sujetos Sujetos que actualmente Sujetos no tratadosdarunavir no reciben ENF pero lo previamente con ENFTodos los intervalos 45% 39% 60%10 55% 51% 66%10 ­ 40 29% 17% 61%>40 8% 5% 17%

Este medicamento se ha autorizado con una "Aprobación condicional".

19Esta modalidad de aprobación significa que se espera más información de este medicamento.La Agencia Europea del Medicamento (EMEA) revisará anualmente la información nueva delmedicamento y esta Ficha Técnica o Resumen de las Características del Producto se actualizarácuando sea necesario.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Las propiedades farmacocinéticas de darunavir, coadministrado con ritonavir, se han estudiado envoluntarios adultos sanos y en pacientes infectados por el VIH-1. La exposición a darunavir fue mayoren los pacientes infectados por el VIH-1 que en las personas sanas. La mayor exposición a darunavirde los pacientes infectados por el VIH-1, en comparación con las personas sanas, podría explicarse porlas mayores concentraciones de la glucoproteína alfa-1-ácida (GAA) de los primeros, que facilita launión del fármaco a la GAA plasmática y, por tanto, el aumento de sus concentraciones plasmáticas.Darunavir se metaboliza fundamentalmente a través del CYP3A. Ritonavir inhibe al CYP3A y, portanto, incrementa considerablemente la concentración plasmática de darunavir.

AbsorciónDespués de su administración oral, la absorción de darunavir fue rápida. Las concentracionesplasmáticas máximas del fármaco, en presencia de dosis bajas de ritonavir, suelen alcanzarse en 2,5-4,0 horas.La biodisponibilidad oral absoluta de una dosis única de 600 mg de darunavir solo fue deaproximadamente un 37% y ascendió a aproximadamente un 82% en presencia de 100 mg de ritonaviradministrados dos veces al día. El efecto potenciador farmacocinético global de ritonavir fue de unincremento aproximado de 14 veces en la exposición sistémica a darunavir cuando la dosis única de600 mg de este último se administró por vía oral, combinada con ritonavir en dosis de 100 mg dosveces al día (ver sección 4.4).Cuando se administra en ayunas, la biodisponibilidad relativa de darunavir en presencia de una dosisbaja de ritonavir es un 30% menor que cuando se administra con comida. Por tanto, los comprimidosde PREZISTA deben tomarse con ritonavir y con alimentos. El tipo de alimento no influye en laexposición a darunavir.

DistribuciónDarunavir se une a las proteínas plasmáticas en una proporción aproximada de 95%. Darunavir se unesobre todo a la glucoproteína alfa-1-ácida del plasma.Después de la administración intravenosa, el volumen de distribución de darunavir solo, fue 88,1 ±59,0 l (Media ± SD) y aumentó a 131 ± 49,9 l (Media ± SD) en presencia de 100 mg de ritonavir, dosveces al día.

MetabolismoLos experimentos efectuados in vitro con microsomas hepáticos humanos indican que darunavirexperimenta fundamentalmente un metabolismo oxidativo. Darunavir se metaboliza ampliamente en elsistema CYP hepático y de forma casi exclusiva, por la isoenzima CYP3A4. Un ensayo hecho envoluntarios sanos con 14C-darunavir demostró que la mayor parte de la radioactividad del plasmamedida después de una dosis única de 400/100 mg de darunavir con ritonavir se debe al principioactivo original. En el ser humano se han identificado al menos 3 metabolitos oxidativos de darunavir,todos ellos con una actividad que es al menos 10 veces inferior a la de darunavir contra el VIH de tiposalvaje.

EliminaciónDespués de una dosis de 400/100 mg de 14C-darunavir con ritonavir, aproximadamente 79,5% y 13,9%de la cantidad administrada, se recuperó en las heces y en la orina, respectivamente.Aproximadamente 41,2% y 7,7% de la dosis recuperada en las heces y en la orina respectivamente,correspondieron a darunavir intacto. La semivida de eliminación terminal de darunavir fue deaproximadamente 15 horas cuando se combinó con ritonavir.Los aclaramientos intravenosos de darunavir solo (150 mg) y en presencia de dosis bajas de ritonavirfueron de 32,8 l/hora y 5,9 l/hora, respectivamente.

Poblaciones especialesPacientes pediátricosNo se dispone de datos farmacocinéticos en niños y adolescentes.

Pacientes de edad avanzadaEl análisis farmacocinético de población de los pacientes infectados por el VIH demostró que lafarmacocinética de darunavir no difiere considerablemente en el intervalo de edad (18 a 75 años)estudiado (n = 12 pacientes; edad 65 años) (ver sección 4.4). Sin embargo, en pacientes mayores de65 años, estaban disponibles sólo datos limitados.

GéneroEl análisis farmacocinético de población demostró una exposición a darunavir ligeramente mayor(16,8%) en las mujeres infectadas por el VIH, en comparación con los varones. Esta diferencia no esclínicamente importante.

Insuficiencia renalLos resultados de un estudio de balance de masa efectuado con 14C-darunavir con ritonavirdemostraron que aproximadamente el 7,7% de la dosis administrada se excreta intacta por la orina.Aunque darunavir no se ha estudiado en pacientes con insuficiencia renal, el análisis farmacocinéticode esta población demostró que la farmacocinética de darunavir no se altera de manera significativa enlos pacientes infectados por el VIH que presentan una insuficiencia renal moderada (AclCr de 30 ­60 ml/min, n=20) (ver secciones 4.2 y 4.4).

Insuficiencia hepáticaDarunavir se metaboliza y elimina fundamentalmente por el hígado. En un ensayo de dosis múltiplecon PREZISTA coadministrado con ritonavir (600/100 mg) dos veces al día, se demostró que lasconcentraciones plasmáticas totales de darunavir en sujetos con insuficiencia hepática leve (Child-Pugh clase A, n=8) y moderada (Child-Pugh clase B, n=8) fueron comparables con las de los sujetossanos. Sin embargo, las concentraciones libres de darunavir fueron aproximadamente 55% (Child-Pugh clase A) y 100% (Child-Pugh clase B) más altas, respectivamente. La importancia clínica de esteincremento se desconoce, por lo tanto, PREZISTA se debe usar con precaución. Todavía no se haestudiado el efecto de la insuficiencia hepática grave sobre la farmacocinética de darunavir (versecciones 4.2, 4.3 y 4.4).

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Se han realizado estudios de toxicología en animales que han sido expuestos a niveles de exposiciónclínicos, con darunavir sin combinar en ratones, ratas y perros y en combinación con ritonavir en ratasy perros.En los estudios sobre toxicidad con dosis repetidas llevados a cabo en ratones, ratas y perros, seobservaron únicamente efectos moderados de darunavir. En roedores, los órganos diana identificadosfueron el sistema hematopoyético, el sistema de coagulación de la sangre, el hígado y el tiroides. Seconstató un descenso variable pero limitado de los parámetros eritrocitarios, junto con elevación deltiempo parcial de tromboplastina. Se observaron cambios en el hígado (hipertrofia hepatocitaria,vacuolización, aumento de enzimas hepáticas) y en el tiroides (hipertrofia folicular). En la rata lacombinación de darunavir con ritonavir, conduce a un pequeño incremento en el efecto sobreparámetros eritrocitarios, hígado y tiroides y aumento de incidencia de fibrosis en los islotespancreáticos (sólo en ratas masculinas) comparado con tratamiento con darunavir solo. En el perro, nose hallaron signos de toxicidad importantes ni órganos diana hasta exposiciones equivalentes a laexposición clínica con la dosis recomendada.

En un estudio realizado en ratas, el número de cuerpos lúteos e implantaciones fueron inferiores en loscasos de toxicidad materna. Por otro lado, no se constataron efectos sobre el apareamiento ni lafertilidad con la administración de dosis de hasta 1.000 mg/kg/día y niveles de exposición inferiores(área bajo la curva de 0,5 veces) a los del ser humano con la dosis clínicamente recomendada. Convalores similares de darunavir solo no se hallaron signos de teratogenia en ratas y conejos, ni tampocoen ratones tratados con el fármaco en combinación con ritonavir. Los niveles de exposición fueron

21inferiores a los alcanzados en el hombre con la dosis clínica recomendada. En un estudio de desarrollopre y postnatal efectuado en ratas, darunavir administrado con y sin ritonavir, produjo una disminucióntransitoria del aumento del peso corporal de las crías pre-destete y hubo un retraso leve de la aperturade ojos y oídos. Darunavir en combinación con ritonavir causó una reducción del número de crías derata que presentaron la respuesta refleja hacia el día 15 de lactancia y una supervivencia reducida delas crías durante la lactancia. Estos efectos pueden ser atribuidos a la exposición de las crías alprincipio activo en la leche materna y/o la toxicidad materna. Después del destete, no se apreciaronalteraciones funcionales asociadas a darunavir solo o combinado con ritonavir. En ratas jóvenes quereciben darunavir hasta los días 23 - 26 , se observó un incremento de la mortalidad, y convulsiones enalgunos animales. La exposición en plasma, hígado y cerebro fue considerablemente más alta que enratas adultas después de dosis comparables en mg/kg entre los días 5 y 11 de vida. Después del día 23de vida, la exposición fué comparable a la de las ratas adultas. El aumento de la exposición fueprobablemente -al menos en parte- debido a la inmadurez de las enzimas que metabolizaban elfármaco en animales juveniles. No se observó mortalidad relacionada con el tratamiento en las ratasjuveniles con dosis de 1.000 mg/kg de darunavir (dosis simple) en el día 26 de vida o en 500 mg/kg(dosis repetida) a partir del día 23 al 50 de vida, y las exposiciones y el perfil de toxicidad fueroncomparables con las observadas en las ratas adultas.En seres humanos, la actividad de las enzimas que metabolizan el fármaco, se acerca a valores adultosentre 1 y 3 años de vida.

Se evaluó el potencial cancerígeno de darunavir mediante la administración oral masiva a ratones yratas hasta 104 semanas. Se administraron dosis diarias de 150, 450 y 1.000 mg/kg a ratones y dosis de50, 150 y 500 mg/kg a ratas. Se observaron incrementos dosis- dependientes de la incidencia deadenomas hepatocelulares y carcinomas, en machos y hembras de ambas especies. En ratas masculinasse observó adenoma folicular de células tiroideas. La administración de darunavir, en ratones o ratas,no causó un aumento estadísticamente significativo de la incidencia de ningún otro tumor o neoplasiabenigno o maligno. Los tumores hepatocelulares y de tiroides observados en roedores, se consideraque son de importancia limitada en humanos. La administración repetida de darunavir a ratas, originóla inducción de enzimas microsomales hepáticas y aumentó la eliminación de la hormona tiroidea, quepredispone a ratas, pero no a humanos, a neoplasias de tiroides. En las dosis más altas ensayadas, lasexposiciones sistémicas de darunavir (basadas en el AUC) fueron de entre 0,4 a 0,7 veces (ratones) yde 0,7 a 1 veces (ratas), las observadas en humanos a las dosis terapéuticas recomendadas.Después de dos años de administración de darunavir a exposiciones iguales o por debajo de laexposición humana, se observaron cambios en el riñón de ratones (nefrosis) y ratas (nefropatía crónicaprogresiva). Darunavir no fue mutagénico o genotóxico en una batería de ensayos in vitro e in vivoincluyendo ensayo de mutación bacteriana inversa (Ames), aberración cromosómica en linfocitoshumanos y en la prueba de micronúcleos in vivo en ratones.


6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientes

Núcleo del comprimidoCelulosa microcristalinaSílice coloidal anhidraCrospovidonaEstearato de magnesio

Recubrimiento del comprimidoPoli(vinil alcohol) ­ parcialmente hidrolizadoMacrogol 3350Dióxido de titanio (E171)TalcoAmarillo ocaso FCF (E110)

6.2 Incompatibilidades

22No procede.

6.3 Período de validez

2 años

6.4 Precauciones especiales de conservación

No requiere condiciones especiales de conservación.

6.5 Naturaleza y contenido del envase

Frasco de plástico de polietileno de alta densidad (HDPE) que contiene 120 comprimidos, provisto detapón de polipropileno (PP) con cierre de seguridad resistente a la manipulación por niños.Un frasco.

6.6 Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

Ninguna especial.


7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Janssen-Cilag International NVTurnhoutseweg 30B-2340 BeerseBélgica

8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/06/380/001

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LAAUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización: 12 de Febrero de 2007Fecha de la última renovación: 12 de Febrero de 2008

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la AgenciaEuropea del Medicamento (EMEA) http://www.emea.europa.eu/.

A. FABRICANTE(S) DEL (DE LOS) PRINCIPIO(S) ACTIVO(S)BIOLÓGICO(S) Y TITULAR(ES) DE LA AUTORIZACIÓNDE FABRICACIÓN RESPONSABLE(S) DE LALIBERACIÓN DE LOS LOTES

B. CONDICIONES DE LA AUTORIZACIÓN DECOMERCIALIZACIÓN

C. OBLIGACIONES ESPECÍFICAS QUE DEBERÁCUMPLIR EL TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DECOMERCIALIZACIÓN

A. FABRICANTE(S) DEL (DE LOS) PRINCIPIO(S) ACTIVO(S) BIOLÓGICO(S) YTITULAR(ES) DE LA AUTORIZACIÓN DE FABRICACIÓN RESPONSABLE(S) DELA LIBERACIÓN DE LOS LOTES

Nombre y dirección del(de los) fabricante(s) responsable(s) de la liberación de los lotes

Janssen-Cilag SpAVia C. JanssenIT-04010 Borgo San MicheleLatinaItalia

B. CONDICIONES DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

· CONDICIONES O RESTRICCIONES DE DISPENSACIÓN Y USO IMPUESTAS ALTITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Medicamento sujeto a prescripción médica restringida (Ver Anexo I: Ficha Técnica o Resumen de lasCaracterísticas del Producto, sección 4.2).

· CONDICIONES O RESTRICCIONES EN RELACIÓN CON LA UTILIZACIÓNSEGURA Y EFICAZ DEL MEDICAMENTO

No procede.

· OTRAS CONDICIONES

Sistema de Farmacovigilancia

El titular de la autorización de comercialización debe garantizar que hay un sistema defarmacovigilancia y que está funcionando antes de que el producto se comercialice y mientras elproducto comercializado permanezca en uso.

Plan de Gestión de Riesgos

El titular de la autorización de comercialización se compromete a realizar las actividades adicionalesde farmacovigilancia detalladas en el Plan de Farmacovigilancia.

C. OBLIGACIONES ESPECÍFICAS QUE DEBERÁ CUMPLIR EL TITULAR DE LAAUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

El Titular de la Autorización de Comercialización llevará a cabo el siguiente programa de estudios enel periodo de tiempo especificado, cuyos resultados servirán de base para la reevaluación anual delbalance beneficio-riesgo.

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