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PRIALT 100MCG/ML 1 VIAL 1ML SOL PERF

EISAI LTD. (HAMMERSMITH INTERNATIONAL CENTRE)

ANEXO I

RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO

1. DENOMINACIÓN DEL MEDICAMENTO

Prialt 100 microgramos/ml solución para perfusión.


2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

1 ml de solución contiene 100 g de ziconotida (como ziconotida acetato).

Vial de 1 ml: Cada vial contiene 100 g de ziconotida (como ziconotida acetato).

Vial de 2 ml: Cada vial contiene 200 g de ziconotida (como ziconotida acetato).

Vial de 5 ml: Cada vial contiene 500 g de ziconotida (como ziconotida acetato).

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.


3. FORMA FARMACÉUTICA

Solución para perfusión. Solución transparente e incolora, exenta de partículas visibles.


4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

Ziconotida está indicada en el tratamiento del dolor grave crónico en pacientes que necesitan analgesiaintratecal (IT).

4.2 Posología y forma de administración

El tratamiento con ziconotida sólo debe ser prescrito por médicos experimentados en la administraciónde medicamentos por vía intratecal (IT). Prialt es sólo para uso intratecal.

Ver las instrucciones de uso y manipulación en la sección 6.6.

Adultos (incluidos pacientes de edad avanzada 65 años de edad)

La administración de ziconotida se debe comenzar con 2,4 g/día, ajustando después la dosis de formaindividual según la respuesta analgésica del paciente y las reacciones adversas. Los ajustes de la dosisse deben realizar en incrementos de 2,4 g/día, hasta una dosis máxima de 21,6 g/día. El intervalomínimo entre aumentos de dosis es de 24 horas, el intervalo recomendado, por razones de seguridad,de 48 horas o más. Si fuera necesario, se puede reducir la dosis en cualquier cantidad (incluida lasuspensión de la perfusión) para el tratamiento de las reacciones adversas. Aproximadamente el 75 %de los pacientes que responden satisfactoriamente al tratamiento necesitan una dosis 9,6 g/día.

Ziconotida se debe administrar en perfusión continua a través de un catéter intratecal, utilizando una bombade perfusión mecánica implantada externa o interna capaz de liberar un volumen de perfusión exacto. Dadoque el riesgo de meningitis secundaria al cateterismo prolongado del espacio intratecal es mayor utilizandoun sistema de perfusión por catéter externo, para administrar ziconotida durante periodos prolongados serecomiendan sistemas internos. Solamente se debe utilizar un catéter externo cuando no sea posibleimplantar un sistema interno.

Cuando se necesitan dosis bajas de ziconotida, por ejemplo al iniciar un ajuste de dosis, hay que diluirel fármaco antes de su uso con una solución inyectable de cloruro sódico sin conservantes, 9 mg/ml(0,9 %). (Ver sección 6.6).

2Uso en niños (< 18 años)

Prialt no está recomendado para uso en niños menores de 18 años debido a la ausencia de datos sobreseguridad y eficacia. No hay experiencia en niños.

Uso en pacientes con trastornos de la función hepática

No se han realizado estudios en pacientes con trastornos de la función hepática. Ziconotida se debeadministrar con cautela en pacientes con trastornos de la función hepática.

Uso en pacientes con trastornos de la función renal

No se han realizado estudios en pacientes con trastornos de la función renal. Ziconotida se debeadministrar con cautela en pacientes con trastornos de la función renal.

4.3 Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes.

Ziconotida está contraindicada en combinación con quimioterapia IT (Ver sección 4.5).

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Aunque ziconotida ha sido investigada en ensayos clínicos de eficacia y seguridad abiertos, a largoplazo, no se han realizado ensayos controlados de una duración de más de 3 semanas (Ver sección5.1). No se han excluido posibles efectos tóxicos locales a largo plazo sobre la médula espinal, y losdatos clínicos existentes a este respecto son limitados (Ver sección 5.3). Por esta razón es necesarioactuar con precaución durante el tratamiento a largo plazo.

La administración de fármacos por vía intratecal (IT) tiene el riesgo de provocar posibles infeccionesgraves, como meningitis, que pueden ser potencialmente mortales. Las meningitis provocadas por laentrada de microorganismos por el trayecto del catéter o por contaminación inadvertida del sistema deperfusión son una complicación conocida de la administración intratecal de medicamentos,especialmente a través de sistemas externos.

Pacientes y médicos deben mantenerse alerta ante la aparición de los síntomas y signos habituales demeningitis.

La colocación intratecal óptima de la punta del catéter no ha sido determinada. La colocación másinferior de la punta del catéter, p.ej. a nivel lumbar, posiblemente reduzca la incidencia de reaccionesadversas neurológicas relacionadas con ziconotida. Por esta razón, se debe ponderar detenidamente lacolocación de la punta del catéter de modo que permita un acceso adecuado a los segmentos medularesnociceptivos, al tiempo que se reducen al mínimo las concentraciones del medicamento a nivelcerebral.

Sólo un pequeño número de pacientes han recibido quimioterapia por vía general y ziconotida IT.Cuando se administre ziconotida a pacientes que están recibiendo quimioterapia general, debe hacersecon cautela (Ver sección 4.5).

En pacientes tratados con ziconotida intratecal, son frecuentes las elevaciones de la creatina cinasa,que suelen ser asintomáticas. El aumento progresivo de la creatina cinasa es poco frecuente. Sinembargo, se recomienda controlar los valores de creatina cinasa. En caso de aumento progresivo, o deelevaciones clínicamente significativas asociadas a signos clínicos de miopatía o rabdomiólisis, sedebe considerar la interrupción de la administración de ziconotida.

3Durante los ensayos clínicos no se han observado reacciones de hipersensibilidad, incluida anafilaxia,y la inmunogenicidad de ziconotida administrada por vía IT parece ser baja. Sin embargo, no se puedeexcluir la posibilidad de que se produzcan reacciones alérgicas graves.

En pacientes tratados con ziconotida son frecuentes las reacciones adversas cognitivas yneuropsiquiátricas, especialmente confusión. Después de varias semanas de tratamiento aparecehabitualmente deterioro cognitivo. Se han comunicado episodios de trastornos psiquiátricos agudos,como alucinaciones, reacciones paranoides, hostilidad, delirio, psicosis y reacciones maníacas, enpacientes tratados con ziconotida. Se debe reducir la dosis de ziconotida, o incluso suspender laadministración, si aparecen signos o síntomas de deterioro cognitivo o reacciones adversasneuropsiquiátricas, aunque también han de considerarse otras causas contribuyentes. Los efectoscognitivos de ziconotida son habitualmente reversibles entre 1 y 4 semanas después de interrumpir laadministración del fármaco, aunque en algunos casos pueden persistir.

Algunos pacientes han experimentado disminución de los niveles de consciencia durante laadministración de ziconotida. Por lo general, se mantienen conscientes y no hay depresión respiratoria.El episodio puede ser limitado, pero se debe interrumpir la administración de ziconotida hasta que seresuelva. En estos pacientes no se recomienda introducir de nuevo ziconotida. Se puede considerartambién la suspensión de los fármacos depresores del SNC concomitantes, ya que pueden contribuir areducir el nivel de vigilia.

En pacientes con dolor crónico grave, hay una mayor incidencia de suicidio y de intentos de suicidioque en la población general. Ziconotida puede provocar depresión o empeorarla, con el consiguienteriesgo de suicidio en pacientes sensibles.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

No se han realizado estudios de interacción farmacológica clínicos específicos con ziconotida. Sinembargo, las bajas concentraciones plasmáticas de ziconotida, el metabolismo por peptidasas presentesen todas partes y la unión a proteínas plasmáticas relativamente baja (Ver sección 5.2) hacen pocoprobables las interacciones metabólicas o las interacciones del tipo de desplazamiento de las proteínasplasmáticas entre ziconotida y otros medicamentos.

No se dispone de datos clínicos sobre la interacción entre la quimioterapia IT y ziconotida IT. Sinembargo, está contraindicada la administración de ziconotida en combinación con quimioterapia IT(Ver sección 4.3).

Sólo un pequeño número de pacientes han recibido quimioterapia general y ziconotida IT. Es precisoactuar con precaución cuando se administra ziconotida a pacientes que están recibiendo quimioterapiageneral (Ver sección 4.4).

La administración de fármacos que afectan a peptidasas/proteasas específicas no debería tenerconsecuencias sobre la exposición plasmática a ziconotida. Según investigaciones clínicas muylimitadas, ni los inhibidores de la enzima de conversión de angiotensina (p. ej., benazepril, lisinopril ymoexipril) ni los inhibidores de la proteasa del VIH (p. ej., ritonavir, saquinavir, indinavir) tienenefecto aparente sobre la exposición plasmática a ziconotida.

Ziconotida no interacciona con los receptores de opiáceos. Si al comenzar el tratamiento conziconotida se interrumpe la administración de opiáceos, la retirada de éstos debe ser progresiva. Enpacientes a los que se estén retirando los opiáceos IT, la perfusión de éstos debe disminuirseprogresivamente a lo largo de unas semanas y sustituirse por una dosis farmacológicamenteequivalente de opiáceos orales. Es posible añadir ziconotida IT a dosis estables de morfina IT (Versección 5.1), pero exige una atención especial, pues en el ensayo 202 se ha observado una tasa elevadade acontecimientos adversos neuropsiquiátricos (confusión y procesos de pensamiento anómalos,reacciones paranoides y alucinaciones y anomalías de la marcha), algunos de ellos graves, a pesar dela baja dosis de ziconotida administrada. También se han observado casos de vómitos y anorexia y

edema periférico al añadir ziconotida IT a morfina IT. Se tolera mejor la incorporación de morfina ITa dosis estables de ziconotida IT (se ha documentado prurito). (Ver sección 5.1).

Se ha observado una mayor incidencia de somnolencia cuando se administra ziconotida concomitantecon baclofeno, clonidina, bupivacaína o propofol sistémicos.

No hay datos disponibles sobre el uso concomitante de agonistas parciales de los opiáceos (p. ej.,buprenorfina) con ziconotida.

4.6 Embarazo y lactancia

No existen datos suficientes sobre la utilización de ziconotida en mujeres embarazadas. Los estudiosen animales han mostrado toxicidad reproductiva (Ver sección 5.3). Se desconoce el riesgo potencialen seres humanos. Durante el embarazo, ziconotida solamente debe ser administrada en casoabsolutamente necesario.

Se desconoce si ziconotida se excreta en la leche materna, por lo que solamente debe ser administradaa mujeres en periodo de lactancia en caso absolutamente necesario.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

No se han realizado estudios de los efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas.

Ziconotida puede provocar confusión, somnolencia y otras reacciones adversas neurológicas, por loque se debe aconsejar a los pacientes que no conduzcan ni utilicen máquinas si notan algún efecto.

4.8 Reacciones adversas

La seguridad de ziconotida administrada en perfusión intratecal continua se ha evaluado en más de1.400 pacientes participantes en ensayos clínicos en dolor agudo y crónico. La duración deltratamiento ha variado entre infusiones de emboladas durante una hora y el uso continuo durante másde 6 años. La mediana del tiempo de exposición fue de 43 días. La velocidad de perfusión varió entre0,03 y 912 g/día, con una mediana de velocidad de perfusión final de 7,2 g/día.

En ensayos clínicos, el 88 % de los pacientes experimentaron reacciones adversas (RA). Las RAcomunicadas con mayor frecuencia en ensayos clínicos a largo plazo fueron mareos (42 %), náuseas(30 %), nistagmo (23 %), estado confusional (25 %), anomalías de la marcha (16 %), trastornos de lamemoria (13 %), visión borrosa (14 %), cefalea (12 %), astenia (13 %), vómitos (11 %) y somnolencia(10%). La mayor parte de las RA fueron de intensidad leve a moderada y se resolvieron con el pasodel tiempo.

A continuación se enumeran todas las RA notificadas en ensayos clínicos con ziconotida intratecal (enexposición a corto y largo plazo), por orden de frecuencia.

Muy frecuentes ( 1/10), Frecuentes ( 1/100, < 1/10), Poco frecuentes ( 1/1.000, <1/100, Raras( 1/10.000, <1/1.000), Muy raras (<1/10.000), frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir delos datos disponibles)

Infecciones e infestaciones

Poco frecuentes: sepsis, meningitis

Trastornos del metabolismo y de la nutrición

Frecuentes: disminución del apetito, anorexia

5Trastornos psiquiátricos

Muy frecuentes: estado confusional

Frecuentes: ansiedad, alucinaciones auditivas, insomnio, agitación, desorientación, alucinaciones,alucinaciones visuales, depresión, paranoia, irritabilidad, agravamiento de la depresión, nerviosismo,inestabilidad afectiva, alteraciones del estado mental, agravamiento de la ansiedad, agravamiento de laconfusión

Poco frecuentes: delirio, trastornos psicóticos, ideas suicidas, intentos de suicidio, bloqueo delpensamiento, sueños anormales

Trastornos del sistema nervioso

Muy frecuentes mareos, nistagmo, pérdida de memoria, cefalea, somnolencia

Frecuentes: disartria, amnesia, disgeusia, temblores, trastornos del equilibrio, ataxia, afasia, sensaciónde ardor, sedación, parestesias, hipoestesia, trastornos de la atención, trastornos del lenguaje,arreflexia, anomalías de la coordinación, mareo postural, trastornos cognitivos, hiperestesia,hiporreflexia, ageusia, disminución del nivel de consciencia, disestesias, parosmia, deterioro mental

Poco frecuentes: incoherencia, pérdida de conciencia, coma, estupor, convulsiones, accidentecerebrovascular, encefalopatía

Trastornos oculares

Muy frecuentes: visión borrosa

Frecuentes: diplopia, alteraciones visuales, fotofobia

Trastornos del oído y del laberinto

Frecuentes: vértigo, acúfenos

Trastornos cardíacos

Poco frecuentes: fibrilación auricular

Trastornos vasculares

Frecuentes: hipotensión ortostática, hipotensión

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos

Frecuentes: disnea

Poco frecuentes: insuficiencia respiratoria

Trastornos gastrointestinales

Muy frecuentes náuseas, vómitos

Frecuentes: diarrea, sequedad de boca, estreñimiento, agravamiento de las náuseas, dolor abdominalsuperior

Poco frecuentes: dispepsia

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

Frecuentes: prurito, sudación intensa

Poco frecuentes: erupción

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo

Frecuentes: dolor en las extremidades, mialgia, espasmos musculares, calambres musculares,debilidad muscular, artralgia, hinchazón periférica

Poco frecuentes: rabdomiólisis, miositis, lumbalgia, contracciones musculares, cervicalgia

Trastornos renales y urinarios

Frecuentes: retención urinaria, micción vacilante, disuria, incontinencia urinaria

Poco frecuentes: insuficiencia renal aguda

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración

Muy frecuentes: anomalías de la marcha, astenia

Frecuentes: fatiga, fiebre, letargo, edema periférico, temblores, caídas, dolor torácico, sensación defrío, dolor, sensación de nerviosismo, exacerbación del dolor

Poco frecuentes: dificultad para andar

Exploraciones complementarias

Frecuentes: aumento de la creatina fosfocinasa en sangre,pérdida de peso

Poco frecuentes: anomalías electrocardiográficas, aumento de la aspartato aminotransferasa, aumentode la creatina fosfocinasa MM, aumento de la temperatura corporal

Ver sección 4.4 se encuentran comentarios específicos y advertencias especiales respecto a lameningitis, al aumento de la creatincinasa y a los efectos secundarios sobre el SNC.

4.9 Sobredosis

En ensayos de perfusión intravenosa, se administró a voluntarios sanos ziconotida en dosis de hasta70.000 g/día ó 3.200 veces la dosis máxima diaria recomendada para perfusión intratecal. Se observóhipotensión postural en casi todos los sujetos que recibieron dosis intravenosas altas de ziconotida.

La dosis intratecal máxima recomendada es de 21,6 g/día. La dosis intratecal máxima prevista enensayos clínicos de ziconotida fue de 912 g/día después del ajuste ascendente durante 7 días.

En un ensayo clínico, un varón con cáncer recibió una sobredosis accidental de ziconotida IT de744 g durante un periodo de 24 horas (31 g/h), reanudándose el tratamiento con la dosis previstadespués de experimentar una reducción en la Escala Analógica Visual de la Intensidad del Dolor(EAVID) de 82 a 2,5 mm. En algunos pacientes que recibieron dosis intratecales superiores a lamáxima dosis recomendada se observaron efectos farmacológicos exagerados, como ataxia, nistagmo,mareos, estupor, disminución del nivel de consciencia, espasmos musculares, estado confusional,sedación, hipotensión, afasia, trastornos del lenguaje, náuseas y vómitos. No se observaron indicios dedepresión respiratoria. La mayor parte de los pacientes en observación se recuperaron en las 24 horassiguientes a la interrupción de la administración del medicamento.

A los pacientes que reciban una sobredosis, se les deben administrar medidas de apoyo médicasgenerales hasta la resolución de los efectos farmacológicos exagerados del medicamento.


5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Analgésicos. Código ATC: N02BG08

Este medicamento se ha autorizado en "Circunstancias excepcionales". Esta modalidad de aprobaciónsignifica que debido a la rareza de la enfermedad no ha sido posible obtener una información completade este medicamento. La Agencia europea del medicamento (EMEA) revisará anualmente lainformación nueva del medicamento que pueda estar disponible y esta Ficha Técnica o Resumen de lasCaracterísticas del Producto (RCP) se actualizará cuando sea necesario.

Ziconitida es un análogo sintético de un -conopéptido, MVIIA, encontrado en el veneno de laserpiente marina Conus magus. Es un bloqueante de los canales del calcio tipo N (BCCN). Los CCNregulan la liberación de neurotransmisores en poblaciones neuronales específicas, responsables delprocesamiento medular del dolor. Al unirse a estos CCN neuronales, ziconotida inhibe la corriente decalcio sensible al voltaje en las vías aferentes nociceptivas principales que terminan en las capassuperficiales del asta dorsal de la médula espinal. A su vez, esto inhibe la liberación deneurotransmisores (incluida la sustancia P) y, por tanto, la señalización medular del dolor.

Aunque se han observado relaciones estadísticamente significativas y una correlación razonable entreexposición en líquido cefalorraquídeo (LCR) (AUC, Cmáx) y medidas de la respuesta clínica despuésde 1 hora de administración IT, no se han identificado todavía relaciones bien definidas entre dosis,concentración y respuesta. Muchos pacientes con respuesta consiguen una analgesia casi máxima a laspocas horas de la administración de una dosis adecuada. En cambio, en algunos pacientes los efectosmáximos pueden tardar unas 24 horas en aparecer. Puesto que la aparición de analgesia y lasreacciones farmacológicas adversas se producen con dosis similares, el intervalo recomendado entredosis aumenta hasta las 48 horas o más. Si fuera necesario, se puede reducir la dosis en cualquiercantidad (incluida la interrupción de la perfusión) para el control de las reacciones adversas.

Las reacciones adversas en el sistema nervioso, especialmente los mareos, las náuseas y las anomalíasde la marcha, parecen estar relacionadas con la exposición en LCR, aunque no se ha establecido unarelación definitiva.

Durante la perfusión IT, la exposición plasmática es baja debido a las bajas dosis recomendadas parala perfusión IT y a la eliminación plasmática relativamente rápida (Ver sección 5.2). Por tanto, losefectos farmacológicos relacionados con la exposición general deben ser mínimos.

La mediana de la dosis para la respuesta es de unos 6,0 g/día y alrededor del 75 % de los pacientesque responden necesitan 9,6 g/día. Para limitar la aparición de reacciones adversas graves, serecomienda una dosis máxima de 21,6 g/día. Sin embargo, en algunos ensayos clínicos se haobservado que pacientes que toleran dosis de 21,6 g/día después de ajustes lentos durante periodos de3 a 4 semanas toleran generalmente dosis más altas de hasta 48,0 g/día.

No hay indicios de la aparición de tolerancia farmacológica a ziconotida en los pacientes. Sinembargo, en vista de que los datos disponibles son limitados no se puede excluir el desarrollo de unatolerancia. En casos de aumento continuado de la dosis necesaria de ziconotida sin conseguir ningúnefecto beneficioso o con aumento de las reacciones adversas, habrá que comprobar la permeabilidaddel catéter intratecal.

Se han realizado tres ensayos clínicos controlados con placebo sobre la ziconotida IT.

8En dos ensayos a corto plazo, 95-001 (dolor de origen maligno) y 96-002 (dolor de origen nomaligno), en los que participaron 366 pacientes, se ha demostrado la eficacia de ziconotida IT en eldolor crónico intenso utilizando el cambio en por ciento en la Escala Analógica Visual de la Intensidaddel Dolor (EAVID) como medida principal de la eficacia. Estos ensayos fueron de corta duración, de5 y 6 días respectivamente, y utilizaron un aumento de la dosis más rápido y dosis más altas que lasrecomendadas (Ver sección 4.2).

Resultados de eficacia del ensayo 95-001

Asignación inicial del tratamientoParámetro Ziconotida (n = 71) Placebo (n = 40) valor de pPuntuación media en la 74,1 (± 13,82) 77,9 (± 13,60) -EAVID en el periodo basal enmm (DE)Puntuación media en la 35,7 (± 33,27) 61,0 (± 22, 91) _EAVID al final del ajusteinicial en mm (DE)% de mejoría de la 51,4 (± 43,63) 18,1 (± 28,28) < 0,001puntuación en la EAVID alfinal del ajuste inicial (DE)Sujetos que respondierona n 34 (47,9 %) 7 (17,5 %) 0,001(%)Dosis al final del ajuste( g/h)aSe definió como sujetos que respondieron a los pacientes que 1) experimentaron un descenso 30 %de la puntuación en la EAVID en comparación con el valor basal; 2) mantuvieron estables o redujeronlos analgésicos opiáceos concomitantes, y 3) no modificaron el tipo de analgésicos con respecto aantes de la perfusión si recibían opiáceos.DE ­ Desviación estándar.

Resultados de eficacia del ensayo 96-002

Asignación inicial del tratamientoParámetro Placebo (n = 86) valor de pPuntuación media en la 80,1 (± 15,10) 76,9 (± 14,58) -EAVID en el periodo basal enmm (DE)Puntuación media en la 54,4 (± 29,30) 71,9 (± 30,93) _EAVID al final del ajusteinicial en mm (DE)% de mejoría de la 31,2 (± 38,69) 6,0 (± 42,84) < 0,001puntuación en la EAVID alfinal del ajuste inicial (DE)Sujetos que respondierona n 57 (33,7 %) 11 (12,8 %) < 0,001(%)Dosis al final del ajuste( g/h)aSe definió como sujetos que respondieron a los pacientes que 1) experimentaron un descenso 30 %de la puntuación en la EAVID en comparación con el valor basal; 2) mantuvieron estables o redujeronlos analgésicos opiáceos concomitantes, y 3) no modificaron el tipo de analgésicos con respecto aantes de la perfusión si recibían opiáceos.b164 pacientes presentaron puntuaciones en la EAVID para ziconotida al final del ajuste.DE ­ Desviación estándar.

En los ensayos 95-001 (dolor de origen maligno) y 96-002 (dolor de origen no maligno), las etiologíasdel dolor fueron variadas. Entre ellas contaron dolor óseo (n = 38) debido mayormente a metástasisóseas (n = 34), mielopatía (n = 38), la mitad de los cuales presentaron lesiones de la médula espinalcon parálisis (n = 19), neuropatía (n = 79), radiculopatía (n = 24), dolor vertebral (n = 91) debidomayormente al fracaso de la cirugía vertebral (n = 82) y otras etiologías (n = 82). Algunos pacientespresentaron más de una causa de dolor. La eficacia de ziconotida IT fue manifiesta en todos losgrupos.

El ensayo 301 (n = 220) fue de duración más prolongada (21 días). En él se practicó un ajusteascendente más cauteloso y se utilizaron dosis más bajas de ziconotida IT, y se incluyó la poblaciónmás refractaria entre los pacientes investigados en los tres ensayos. En todos los pacientes del ensayo301 había fracasado la terapia IT con combinación de analgésicos, y sus médicos consideraron al 97 %de los pacientes como refractarios a los tratamientos disponibles en ese momento. La mayoría sufríade dolor vertebral (n = 134), especialmente fracaso de la cirugía vertebral (n = 110); una fracción másreducida presentaba neuropatía (n = 36). Solamente en cinco pacientes, el dolor era de origen maligno.El punto final principal fue el cambio en por ciento de la puntuación EAVID. En el ensayo 301, laeficacia de ziconotida IT fue más reducida que en los dos ensayos a corto plazo anteriores. También lafrecuencia y gravedad de los efectos secundarios fue más baja.

Resultados de eficacia del ensayo 301

Asignación inicial del tratamientoParámetro Ziconotida (n = 112) Placebo (n = 108) valor de pPuntuación media en la EAVID 80,7 (± 14,98) 80,7 (± 14,91) -en el periodo basal en mm (DE)Puntuación media en la EAVID 67,9 (± 22,89) 74,1 (± 21,28) _al final del ajuste inicial en mm(DE)% de mejoría de la puntuación 14,7 (± 27,71) 7,2 (± 24,98) 0,0360en la EAVID al final del ajusteinicial (DE)Sujetos que respondierona n (%) 18 (16,1 %) 13 (12,0 %) 0,390Dosis al final del ajuste ( g/h)aSe definió como sujetos que respondieron a los pacientes que experimentaron un descenso 30 % dela puntuación en la EAVID en comparación con el valor basal.DE = Desviación estándar

Ensayos de combinación con morfina IT

Los ensayos clínicos 201 y 202 indican que la combinación de ziconotida IT y morfina IT puedealiviar eficazmente el dolor y reducir el consumo de opioides sistémicos durante un periodoprolongado en pacientes en los que el dolor no estaba suficientemente controlado con la dosis máximatolerada de ziconotida IT (mediana de 8,7 g/día, media de 25,7 g/día, ensayo 201) o con morfina ITsola (ensayo 202). Al añadir ziconotida IT a dosis estables de morfina IT ­ por ejemplo, al iniciar unamonoterapia con ziconotida IT ­ pueden presentarse acontecimientos adversos psicóticos(alucionaciones, reacciones paranoides) o puede ser necesario interrumpir la administración aconsecuencia del aumento de los acontecimientos adversos (Ver sección 4.5).

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Se han estudiado las propiedades farmacocinéticas en LCR de ziconotida después de infusiones IT de1 hora de 1 ­ 10 g de ziconotida en pacientes con dolor crónico. Se estudió también lafarmacocinética en plasma después de dosis intravenosas (0,3 ­ 10 g/kg/24 h). A continuación seresumen los datos farmacocinéticos IT e intravenosos.

Farmacocinética en LCR y plasma de ziconotida [media ± DE (mediana)]

Vía de Matriz Número de Cl Vd (ml) t½ (h)administración líquida pacientes (ml/min)Intratecal LCR 23 0,38 ± 0,56 155 ± 263 4,6 ± 0,9Intravenosa Plasma 21 270 ± 44 30,460 ± 6,366 1,3 ± 0,3

Cl = aclaramiento; Vd = volumen de distribución; t½ = semivida

Absorción: Después de la administración IT durante 1 hora (1 ­ 10 g), los valores tanto de laexposición acumulada (AUC; intervalo: 83,6 ­ 608 ng/h/ml) como de la exposición máxima (Cmáx;intervalo: 16,4 ­ 132 ng/ml) fueron variables y dependientes de la dosis, aunque parece que laproporcionalidad con la dosis era sólo aproximada. Las concentraciones plasmáticas después de laperfusión IT ( 21,6 g/día) continua ( 48 h) parecen ser relativamente bajas y habitualmenteindetectables (cerca del 80 % de las muestras de plasma recogidas de pacientes con dolor no contienen

cantidades cuantificables de medicamento; < 0,04 ng/ml). No se ha observado acumulación deziconotida en plasma después de la administración IT a largo plazo (hasta 9 meses).

Distribución: La mediana del volumen de distribución de ziconotida en LCR (Vd; 99 ml) se sitúa entre elvolumen de LCR en la médula espinal (unos 75 ml) y el volumen de LCR total (unos 130 ml). Parece queziconotida se distribuye principalmente en el LCR hasta el paso a la circulación general. Una vez que llegaa ella, parece que ziconotida experimenta una distribución más extensa, según el volumen de distribuciónplasmática de unos 30 l y sólo presenta una unión (inespecífica) a proteínas plasmáticas humanas del 53 %.

Biotransformación: Ziconotida es un péptido formado por 25 aminoácidos naturales de configuraciónL y no parece que experimente un metabolismo apreciable en LCR. Después del paso a la circulacióngeneral, se supone que ziconotida será sensible principalmente al desdoblamiento proteolítico porvarias peptidasas/proteasas presentes en la mayor parte de los órganos (p. ej., riñón, hígado, pulmón,músculo, etc.) y, por tanto, será degradada a fragmentos peptídicos y a los aminoácidos libres que loscomponen. Los aminoácidos libres formados se supone que serán captados por sistemas portadorescelulares y sometidos a metabolismo intermedio normal o utilizados como sustratos para procesos debiosíntesis. Debido a la amplia distribución de estas peptidasas, no se espera que la insuficienciahepática o renal afecten a la eliminación general de ziconotida. La actividad biológica de los diversosproductos de degradación proteolítica esperados no se ha valorado. Es poco probable que losproductos de degradación de ziconotida tengan actividad biológica significativa, ya que se hacomprobado que los péptidos formados por estructuras de asas peptídicas individuales tienen afinidadde unión por canales del calcio sensibles al voltaje tipo N, que tienen una magnitud varios órdenesinferior a la del compuesto principal (ziconotida).

Eliminación: El Cl medio de ziconotida (0,38 ml/min) se aproxima a la velocidad de recambio en LCRhumano adulto (0,3 ­ 0,4 ml/min). Por ello, parece que ziconotida se elimina principalmente del LCR(t½ medio = 4,6 h) por flujo masivo de LCR hacia fuera del SNC a través de las vellosidadesaracnoideas, con el paso posterior a la circulación general. Es posible que después de la administraciónIT, se observen concentraciones plasmáticas circulantes muy bajas de ziconotida, debido tanto a lavelocidad de perfusión IT baja como al aclaramiento plasmático relativamente rápido. La semivida deeliminación plasmática media (t½) es de 1,3 horas. Ziconitida es un péptido de peso molecularrelativamente pequeño (PM = 2.639) que es filtrado por los glomérulos renales, aunque sólo serecuperan en orina humana cantidades mínimas de ziconotida (< 1 %) después de la perfusiónintravenosa. Esto se debe a que casi toda la sustancia activa filtrada es rápidamente endocitosada ydevuelta a la circulación general.

Poblaciones específicas: Aunque sólo se dispone de datos limitados,la raza, talla, peso, sexo o edadcarecen de efecto evidente sobre la exposición a ziconotida en LCR después de la administración IT.No se han realizado estudios formales para valorar el efecto de las disfunciones renal o hepática; sinembargo, dada la presencia de estas peptidasas en varios órganos del cuerpo, no se espera que lasdisfunciones hepática o renal afecten significativamente a la exposición general a ziconotida.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Sólo se observaron efectos tóxicos preclínicos relacionados con la administración de ziconotida conexposiciones consideradas suficientemente superiores a la exposición humana, lo que indica el escasoriesgo durante el uso clínico.

En estudios sobre perfusión intratecal continua subcrónica en ratas y perros, se observaron efectossobre el comportamiento con dosis 8 veces la dosis máxima de perfusión intratecal clínicarecomendada de 21,6 g/día (calculada en mg/kg). Estos efectos se definieron por las accionesfarmacológicas exageradas de ziconotida y no por lesiones neurotóxicas ni por toxicidad en losórganos efectores. Algunas observaciones fueron efectos neurológicos pasajeros y reversibles,consistentes en temblores, movimientos incoordinados e hiper e hipoactividad.

Las consecuencias para la función neuronal a largo plazo del bloqueo continuo de los canales delcalcio tipo N no se han demostrado en animales de experimentación. Las variaciones en la

12señalización neurológica no se han estudiado en animales de experimentación. Ziconotida no indujomutación de genes bacterianos y no fue genotóxica. No se han realizado estudios sobre administracióncrónica en animales para valorar la posible carcinogenicidad de ziconotida. Sin embargo, ziconotidano indujo transformación celular en el embrión de hámster sirio in vitro (EHS) y no aumentó laproliferación celular (formación de lesiones preneoplásicas) ni apoptosis después de exposicionesintratecales subcrónicas en perros.

En estudios de fecundidad en ratas, no se observaron efectos en los machos, pero sí reducciones de loscuerpos amarillos, los lugares de implantación y el número de embriones vivos en las hembras. Conexposiciones generales de hasta 2.300 veces la exposición humana con la máxima dosis intratecalrecomendada, no se observaron efectos adversos sobre la reproducción de las hembras ni sobre eldesarrollo posnatal en ratas.

Con exposiciones < 100 veces los valores en plasma humano, ziconotida no fue teratógena ni en ratasni en conejos.

Estos resultados indican que no existe un riesgo importante para el ser humano, debido a lasexposiciones generales relativamente altas que son necesarias para desencadenar estos efectos en ratasy conejos.


6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientes

MetioninaCloruro sódicoAgua para preparaciones inyectablesÁcido clorhídrico (para ajustar el pH)Hidróxido sódico (para ajustar el pH)

6.2 Incompatibilidades

Este medicamento no debe mezclarse con otros excepto con los mencionados en la sección 6.6.

6.3 Periodo de validez

3 años

Se ha demostrado la estabilidad de uso química y física durante 60 días a 37 ºC.

Desde el punto de vista microbiológico, una vez diluido el producto se debe pasar a la bomba deperfusión inmediatamente. Si no se utiliza inmediatamente, los tiempos y condiciones de conservaciónútiles antes del uso son responsabilidad del usuario y habitualmente no deberían ser superiores a24 horas entre 2 ºC y 8 ºC, a menos que la dilución se haya realizado en condiciones de asepsiavalidadas y controladas.

6.4 Precauciones especiales de conservación

Conservar en nevera (entre 2 °C y 8 °C). No congelar. Mantener el vial en el embalaje exterior paraprotegerlo de la luz.

Para las condiciones de conservación del medicamento diluido, ver sección 6.3.

6.5 Naturaleza y contenido del recipiente

Viales de vidrio tipo I de un solo uso, con tapones de caucho butilo revestido de un polímero fluorado.

13Cada vial contiene 1, 2 ó 5 ml de solución para perfusión.

Un vial por caja.

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

6.6 Precauciones especiales de eliminación

Si es necesario diluir el producto, la dilución de Prialt se debe realizar de forma aséptica con solucióninyectable de cloruro sódico 9 mg/ml (0,9 %), sin conservantes. La concentración de la soluciónutilizada en la bomba de perfusión no debe ser inferior a 5 g/ml de ziconotida en una bomba externay a 25 g/ml en una interna.

Durante la preparación y manipulación de la solución para perfusión y el llenado de la bomba, deberánutilizarse procedimientos de asepsia rigurosa. El paciente y el personal sanitario deben estarfamiliarizados con la manipulación de sistemas de perfusión externos o internos y conocer lanecesidad de evitar las infecciones.

Se ha demostrado que Prialt es química y físicamente compatible con la bomba para implantaciónSynchromed y la bomba externa CADD-Micro, en las concentraciones señaladas anteriormente. Se hademostrado estabilidad útil química y física durante 14 días a 37 ºC en la bomba Synchromed cuandola bomba no ha estado en contacto anteriormente con el medicamento. Por tanto, la carga inicial debeser sustituida al cabo de 14 días.

Prialt fue estable durante 60 días a 37 ºC en la bomba Synchromed previamente expuesta almedicamento. Se ha demostrado estabilidad durante 21 días a temperatura ambiente en la bombaCADD-Micro.

Se deben seguir las instrucciones específicas para el uso de las bombas proporcionadas por losfabricantes. Para la administración de Prialt se deben utilizar bombas con marcado CE equivalentes aSynchromed y CADD-Micro. Las bombas utilizadas anteriormente para administrar otrosmedicamentos se deben lavar tres veces con solución inyectable de cloruro sódico 9 mg/ml (0,9 %),antes de proceder a cargarlas con Prialt. Es preciso reducir al mínimo la cantidad de aire introducidoen el reservorio de la bomba o el cartucho, pues el oxígeno degrada el fármaco ziconotida.

Antes de comenzar el tratamiento, las bombas internas se deben enjuagar tres veces con 2 ml de Prialten concentraciones de 25 g/ml. La concentración de Prialt en una bomba sin usar puede disminuirdebido a la absorción por las superficies del aparato o la dilución por el espacio residual del aparato.Por esta razón, después del uso de Prialt por primera vez, se debe vaciar y cargar de nuevo elreservorio al cabo de 14 días. Posteriormente, la bomba se vaciará y cargará de nuevo cada 60 días.

Prialt es una solución transparente e incolora. Antes de la administración, se debe realizar unainspección visual para detectar la presencia de partículas y de cambios de color. No se usará lasolución si presenta cambio de color o aspecto turbio, o si se observan restos de partículas.

Para un solo uso. La solución no utilizada se eliminará de acuerdo con la normativa local.


7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Eisai Ltd.,3 ShortlandsLondonW6 8EEReino Unido

8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/04/302/001 ­ 1 ml solución para perfusión.EU/1/04/302/002 ­ 2 ml solución para perfusión.EU/1/04/302/003 ­ 5 ml solución para perfusión.

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LAAUTORIZACIÓN

21 de febrero de 2005

10 FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europeade Medicamentos (EMEA) www.emea.eurpa.eu

1. DENOMINACIÓN DEL MEDICAMENTO

Prialt 25 microgramos/ml solución para perfusión.


2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

1 ml de solución contiene 25 g de ziconotida (como ziconotida acetato).

Cada vial contiene 500 g de ziconotida (como ziconotida acetato).

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.


3. FORMA FARMACÉUTICA

Solución para perfusión. Solución transparente e incolora, exenta de partículas visibles.


4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

Ziconotida está indicada en el tratamiento del dolor grave crónico en pacientes que necesitan analgesiaintratecal (IT).

4.2 Posología y forma de administración

El tratamiento con ziconotida sólo debe ser prescrito por médicos experimentados en la administraciónde medicamentos por vía intratecal (IT). Prialt es sólo para uso intratecal.

Ver las instrucciones de uso y manipulación en la sección 6.6.

Adultos (incluidos pacientes de edad avanzada 65 años de edad)

La administración de ziconotida se debe comenzar con 2,4 g/día, ajustando después la dosis de formaindividual según la respuesta analgésica del paciente y las reacciones adversas. Los ajustes de la dosisse deben realizar en incrementos de 2,4 g/día, hasta una dosis máxima de 21,6 g/día. El intervalomínimo entre aumentos de dosis es de 24 horas, el intervalo recomendado, por razones de seguridad,de 48 horas o más. Si fuera necesario, se puede reducir la dosis en cualquier cantidad (incluida lasuspensión de la perfusión) para el tratamiento de las reacciones adversas. Aproximadamente el 75 %de los pacientes que responden satisfactoriamente al tratamiento necesitan una dosis 9,6 g/día.

Ziconotida se debe administrar en perfusión continua a través de un catéter intratecal, utilizando una bombade perfusión mecánica implantada externa o interna capaz de liberar un volumen de perfusión exacto. Dadoque el riesgo de meningitis secundaria al cateterismo prolongado del espacio intratecal es mayor utilizandoun sistema de perfusión por catéter externo, para administrar ziconotida durante periodos prolongados serecomiendan sistemas internos. Solamente se debe utilizar un catéter externo cuando no sea posibleimplantar un sistema interno.

Cuando se necesitan dosis bajas de ziconotida, por ejemplo al iniciar un ajuste de dosis, hay que diluirel fármaco antes de su uso con una solución inyectable de cloruro sódico sin conservantes, 9 mg/ml(0,9 %). (Ver sección 6.6).

Uso en niños (< 18 años)

Prialt no está recomendado para uso en niños menores de 18 años debido a la ausencia de datos sobreseguridad y eficacia. No hay experiencia en niños.

Uso en pacientes con trastornos de la función hepática

No se han realizado estudios en pacientes con trastornos de la función hepática. Ziconotida se debeadministrar con cautela en pacientes con trastornos de la función hepática.

Uso en pacientes con trastornos de la función renal

No se han realizado estudios en pacientes con trastornos de la función renal. Ziconotida se debeadministrar con cautela en pacientes con trastornos de la función renal.

4.3 Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes.

Ziconotida está contraindicada en combinación con quimioterapia IT (Ver sección 4.5).

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Aunque ziconotida ha sido investigada en ensayos clínicos de eficacia y seguridad abiertos, a largoplazo, no se han realizado ensayos controlados de una duración de más de 3 semanas (Ver sección5.1). No se han excluido posibles efectos tóxicos locales a largo plazo sobre la médula espinal, y losdatos clínicos existentes a este respecto son limitados (Ver sección 5.3). Por esta razón es necesarioactuar con precaución durante el tratamiento a largo plazo.

La administración de fármacos por vía intratecal (IT) tiene el riesgo de provocar posibles infeccionesgraves, como meningitis, que pueden ser potencialmente mortales. Las meningitis provocadas por laentrada de microorganismos por el trayecto del catéter o por contaminación inadvertida del sistema deperfusión son una complicación conocida de la administración intratecal de medicamentos,especialmente a través de sistemas externos.

Pacientes y médicos deben mantenerse alerta ante la aparición de los síntomas y signos habituales demeningitis.

La colocación intratecal óptima de la punta del catéter no ha sido determinada. La colocación másinferior de la punta del catéter, p.ej. a nivel lumbar, posiblemente reduzca la incidencia de reaccionesadversas neurológicas relacionadas con ziconotida. Por esta razón, se debe ponderar detenidamente lacolocación de la punta del catéter de modo que permita un acceso adecuado a los segmentos medularesnociceptivos, al tiempo que se reducen al mínimo las concentraciones del medicamento a nivelcerebral.

Sólo un pequeño número de pacientes han recibido quimioterapia por vía general y ziconotida IT.Cuando se administre ziconotida a pacientes que están recibiendo quimioterapia general, debe hacersecon cautela (Ver sección 4.5).

En pacientes tratados con ziconotida intratecal, son frecuentes las elevaciones de la creatina cinasa,que suelen ser asintomáticas. El aumento progresivo de la creatina cinasa es poco frecuente. Sinembargo, se recomienda controlar los valores de creatina cinasa. En caso de aumento progresivo, o deelevaciones clínicamente significativas asociadas a signos clínicos de miopatía o rabdomiólisis, sedebe considerar la interrupción de la administración de ziconotida.

Durante los ensayos clínicos no se han observado reacciones de hipersensibilidad, incluida anafilaxia,y la inmunogenicidad de ziconotida administrada por vía IT parece ser baja. Sin embargo, no se puedeexcluir la posibilidad de que se produzcan reacciones alérgicas graves.

En pacientes tratados con ziconotida son frecuentes las reacciones adversas cognitivas yneuropsiquiátricas, especialmente confusión. Después de varias semanas de tratamiento aparecehabitualmente deterioro cognitivo. Se han comunicado episodios de trastornos psiquiátricos agudos,como alucinaciones, reacciones paranoides, hostilidad, delirio, psicosis y reacciones maníacas, enpacientes tratados con ziconotida. Se debe reducir la dosis de ziconotida, o incluso suspender laadministración, si aparecen signos o síntomas de deterioro cognitivo o reacciones adversasneuropsiquiátricas, aunque también han de considerarse otras causas contribuyentes. Los efectoscognitivos de ziconotida son habitualmente reversibles entre 1 y 4 semanas después de interrumpir laadministración del fármaco, aunque en algunos casos pueden persistir.

Algunos pacientes han experimentado disminución de los niveles de consciencia durante laadministración de ziconotida. Por lo general, se mantienen conscientes y no hay depresión respiratoria.El episodio puede ser limitado, pero se debe interrumpir la administración de ziconotida hasta que seresuelva. En estos pacientes no se recomienda introducir de nuevo ziconotida. Se puede considerartambién la suspensión de los fármacos depresores del SNC concomitantes, ya que pueden contribuir areducir el nivel de vigilia.

En pacientes con dolor crónico grave, hay una mayor incidencia de suicidio y de intentos de suicidioque en la población general. Ziconotida puede provocar depresión o empeorarla, con el consiguienteriesgo de suicidio en pacientes sensibles.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

No se han realizado estudios de interacción farmacológica clínicos específicos con ziconotida. Sinembargo, las bajas concentraciones plasmáticas de ziconotida, el metabolismo por peptidasas presentesen todas partes y la unión a proteínas plasmáticas relativamente baja (Ver sección 5.2) hacen pocoprobables las interacciones metabólicas o las interacciones del tipo de desplazamiento de las proteínasplasmáticas entre ziconotida y otros medicamentos.

No se dispone de datos clínicos sobre la interacción entre la quimioterapia IT y ziconotida IT. Sinembargo, está contraindicada la administración de ziconotida en combinación con quimioterapia IT(Ver sección 4.3).

Sólo un pequeño número de pacientes han recibido quimioterapia general y ziconotida IT. Es precisoactuar con precaución cuando se administra ziconotida a pacientes que están recibiendo quimioterapiageneral (Ver sección 4.4).

La administración de fármacos que afectan a peptidasas/proteasas específicas no debería tenerconsecuencias sobre la exposición plasmática a ziconotida. Según investigaciones clínicas muylimitadas, ni los inhibidores de la enzima de conversión de angiotensina (p. ej., benazepril, lisinopril ymoexipril) ni los inhibidores de la proteasa del VIH (p. ej., ritonavir, saquinavir, indinavir) tienenefecto aparente sobre la exposición plasmática a ziconotida.

Ziconotida no interacciona con los receptores de opiáceos. Si al comenzar el tratamiento conziconotida se interrumpe la administración de opiáceos, la retirada de éstos debe ser progresiva. Enpacientes a los que se estén retirando los opiáceos IT, la perfusión de éstos debe disminuirseprogresivamente a lo largo de unas semanas y sustituirse por una dosis farmacológicamenteequivalente de opiáceos orales. Es posible añadir ziconotida IT a dosis estables de morfina IT (Versección 5.1), pero exige una atención especial, pues en el ensayos 202 se ha observado una tasaelevada de acontecimientos adversos neuropsiquiátricos (confusión y procesos de pensamientoanómalos, reacciones paranoides y alucinaciones y anomalías de la marcha), algunos de ellos graves, apesar de la baja dosis de ziconotida administrada. También se han observado casos de vómitos y

anorexia y edema periférico al añadir ziconotida IT a morfina IT. Se tolera mejor la incorporación demorfina IT a dosis estables de ziconotida IT (se ha documentado prurito). (Ver sección 5.1).

Se ha observado una mayor incidencia de somnolencia cuando se administra ziconotida concomitantecon baclofeno, clonidina, bupivacaína o propofol sistémicos.

No hay datos disponibles sobre el uso concomitante de agonistas parciales de los opiáceos (p. ej.,buprenorfina) con ziconotida.

4.6 Embarazo y lactancia

No existen datos suficientes sobre la utilización de ziconotida en mujeres embarazadas. Los estudiosen animales han mostrado toxicidad reproductiva (Ver sección 5.3). Se desconoce el riesgo potencialen seres humanos. Durante el embarazo, ziconotida solamente debe ser administrada en casoabsolutamente necesario.

Se desconoce si ziconotida se excreta en la leche materna, por lo que solamente debe ser administradaa mujeres en periodo de lactancia en caso absolutamente necesario.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

No se han realizado estudios de los efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas.

Ziconotida puede provocar confusión, somnolencia y otras reacciones adversas neurológicas, por loque se debe aconsejar a los pacientes que no conduzcan ni utilicen máquinas si notan algún efecto.

4.8 Reacciones adversas

La seguridad de ziconotida administrada en perfusión intratecal continua se ha evaluado en más de1.400 pacientes participantes en ensayos clínicos en dolor agudo y crónico. La duración deltratamiento ha variado entre infusiones de emboladas durante una hora y el uso continuo durante másde 6 años. La mediana del tiempo de exposición fue de 43 días. La velocidad de perfusión varió entre0,03 y 912 g/día, con una mediana de velocidad de perfusión final de 7,2 g/día.

En ensayos clínicos, el 88 % de los pacientes experimentaron reacciones adversas (RA). Las RAcomunicadas con mayor frecuencia en ensayos clínicos a largo plazo fueron mareos (42 %), náuseas(30 %), nistagmo (23 %), estado confusional (25 %), anomalías de la marcha (16 %), trastornos de lamemoria (13 %), visión borrosa (14 %), cefalea (12 %), astenia (13 %), vómitos (11 %) y somnolencia(10%). La mayor parte de las RA fueron de intensidad leve a moderada y se resolvieron con el pasodel tiempo.

A continuación se enumeran todas las RA notificadas en ensayos clínicos intratecales con ziconotida(en exposición a corto y largo plazo), por orden de frecuencia.

Muy frecuentes ( 1/10), Frecuentes ( 1/100, <1/10), Poco frecuentes ( 1/1.000, <1/100), Raras( 1/10.000, <1/1.000), Muy raras (<1/10.000), frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir delos datos disponibles)

Infecciones e infestaciones

Poco frecuentes: sepsis, meningitis

Trastornos del metabolismo y de la nutrición

Frecuentes: disminución del apetito, anorexia

19Trastornos psiquiátricos

Muy frecuentes: estado confusional

Frecuentes: ansiedad, alucinaciones auditivas, insomnio, agitación, desorientación, alucinaciones,alucinaciones visuales, depresión, paranoia, irritabilidad, agravamiento de la depresión, nerviosismo,inestabilidad afectiva, alteraciones del estado mental, agravamiento de la ansiedad, agravamiento de laconfusión

Poco frecuentes: delirio, trastornos psicóticos, ideas suicidas, intentos de suicidio, bloqueo delpensamiento, sueños anormales

Trastornos del sistema nervioso

Muy frecuentes mareos, nistagmo, pérdida de memoria, cefalea, somnolencia

Frecuentes: disartria, amnesia, disgeusia, temblores, trastornos del equilibrio, ataxia, afasia, sensaciónde ardor, sedación, parestesias, hipoestesia, trastornos de la atención, trastornos del lenguaje,arreflexia, anomalías de la coordinación, mareo postural, trastornos cognitivos, hiperestesia,hiporreflexia, ageusia, disminución del nivel de consciencia, disestesias, parosmia, deterioro mental

Poco frecuentes: incoherencia, pérdida de conciencia, coma, estupor, convulsiones, accidentecerebrovascular, encefalopatía

Trastornos oculares

Muy frecuentes: visión borrosa

Frecuentes: diplopia, alteraciones visuales, fotofobia

Trastornos del oído y del laberinto

Frecuentes: vértigo, acúfenos

Trastornos cardíacos

Poco frecuentes: fibrilación auricular

Trastornos vasculares

Frecuentes: hipotensión ortostática, hipotensión

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos

Frecuentes: disnea

Poco frecuentes: insuficiencia respiratoria

Trastornos gastrointestinales

Muy frecuentes náuseas, vómitos

Frecuentes: diarrea, sequedad de boca, estreñimiento, agravamiento de las náuseas, dolor abdominalsuperior

Poco frecuentes: dispepsia

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

Frecuentes: prurito, sudación intensaPoco frecuentes: erupción

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo

Frecuentes: dolor en las extremidades, mialgia, espasmos musculares, calambres musculares,debilidad muscular, artralgia, hinchazón periférica

Poco frecuentes: rabdomiólisis, miositis, lumbalgia, contracciones musculares, cervicalgia

Trastornos renales y urinarios

Frecuentes: retención urinaria, micción vacilante, disuria, incontinencia urinaria

Poco frecuentes: insuficiencia renal aguda

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración

Muy frecuentes: anomalías de la marcha, astenia

Frecuentes: fatiga, fiebre, letargo, edema periférico, temblores, caídas, dolor torácico, sensación defrío, dolor, sensación de nerviosismo, exacerbación del dolor

Poco frecuentes: dificultad para andar

Exploraciones complementarias

Frecuentes: aumento de la creatina fosfocinasa en sangre, pérdida de peso

Poco frecuentes: anomalías electrocardiográficas, aumento de la aspartato aminotransferasa, aumentode la creatina fosfocinasa MM, aumento de la temperatura corporal

Ver sección 4.4 se encuentran comentarios específicos y advertencias especiales respecto a lameningitis, al aumento de la creatincinasa y a los efectos secundarios sobre el SNC.

4.9 Sobredosis

En ensayos de perfusión intravenosa, se administró a voluntarios sanos ziconotida en dosis de hasta70.000 g/día ó 3.200 veces la dosis máxima diaria recomendada para perfusión intratecal. Se observóhipotensión postural en casi todos los sujetos que recibieron dosis intravenosas altas de ziconotida.

La dosis intratecal máxima recomendada es de 21,6 g/día. La dosis intratecal máxima prevista enensayos clínicos de ziconotida fue de 912 g/día después del ajuste ascendente durante 7 días.

En un ensayos clínico, un varón con cáncer recibió una sobredosis accidental de ziconotida IT de744 g durante un periodo de 24 horas (31 g/h), reanudándose el tratamiento con la dosis previstadespués de experimentar una reducción en la Escala Analógica Visual de la Intensidad del Dolor(EAVID) de 82 a 2,5 mm. En algunos pacientes que recibieron dosis intratecales superiores a lamáxima dosis recomendada se observaron efectos farmacológicos exagerados, como ataxia, nistagmo,mareos, estupor, disminución del nivel de consciencia, espasmos musculares, estado confusional,sedación, hipotensión, afasia, trastornos del lenguaje, náuseas y vómitos. No se observaron indicios dedepresión respiratoria. La mayor parte de los pacientes en observación se recuperaron en las 24 horassiguientes a la interrupción de la administración del medicamento.

21A los pacientes que reciban una sobredosis, se les deben administrar medidas de apoyo médicasgenerales hasta la resolución de los efectos farmacológicos exagerados del medicamento.


5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Analgésicos. Código ATC: N02BG08Este medicamento se ha autorizado en "Circunstancias excepcionales". Esta modalidad de aprobaciónsignifica que debido a la rareza de la enfermedad no ha sido posible obtener una información completade este medicamento. La Agencia europea del medicamento (EMEA) revisará anualmente lainformación nueva del medicamento que pueda estar disponible y esta Ficha Técnica o Resumen delas Características del Producto (RCP) se actualizará cuando sea necesario.

Ziconitida es un análogo sintético de un -conopéptido, MVIIA, encontrado en el veneno de laserpiente marina Conus magus. Es un bloqueante de los canales del calcio tipo N (BCCN). Los CCNregulan la liberación de neurotransmisores en poblaciones neuronales específicas, responsables delprocesamiento medular del dolor. Al unirse a estos CCN neuronales, ziconotida inhibe la corriente decalcio sensible al voltaje en las vías aferentes nociceptivas principales que terminan en las capassuperficiales del asta dorsal de la médula espinal. A su vez, esto inhibe la liberación deneurotransmisores (incluida la sustancia P) y, por tanto, la señalización medular del dolor.

Aunque se han observado relaciones estadísticamente significativas y una correlación razonable entreexposición en líquido cefalorraquídeo (LCR) (AUC, Cmáx) y medidas de la respuesta clínica despuésde 1 hora de administración IT, no se han identificado todavía relaciones bien definidas entre dosis,concentración y respuesta. Muchos pacientes con respuesta consiguen una analgesia casi máxima a laspocas horas de la administración de una dosis adecuada. En cambio, en algunos pacientes los efectosmáximos pueden tardar unas 24 horas en aparecer. Puesto que la aparición de analgesia y lasreacciones farmacológicas adversas se producen con dosis similares, el intervalo recomendado entredosis aumenta hasta las 48 horas o más. Si fuera necesario, se puede reducir la dosis en cualquiercantidad (incluida la interrupción de la perfusión) para el control de las reacciones adversas.

Las reacciones adversas en el sistema nervioso, especialmente los mareos, las náuseas y las anomalíasde la marcha, parecen estar relacionadas con la exposición en LCR, aunque no se ha establecido unarelación definitiva.

Durante la perfusión IT, la exposición plasmática es baja debido a las bajas dosis recomendadas parala perfusión IT y a la eliminación plasmática relativamente rápida (Ver sección 5.2). Por tanto, losefectos farmacológicos relacionados con la exposición general deben ser mínimos.

La mediana de la dosis para la respuesta es de unos 6,0 g/día y alrededor del 75 % de los pacientesque responden necesitan 9,6 g/día. Para limitar la aparición de reacciones adversas graves, serecomienda una dosis máxima de 21,6 g/día. Sin embargo, en algunos ensayos clínicos se haobservado que pacientes que toleran dosis de 21,6 g/día después de ajustes lentos durante periodos de3 a 4 semanas toleran generalmente dosis más altas de hasta 48,0 g/día.

No hay indicios de la aparición de tolerancia farmacológica a ziconotida en los pacientes. Sinembargo, en vista de que los datos disponibles son limitados no se puede excluir el desarrollo de unatolerancia. En casos de aumento continuado de la dosis necesaria de ziconotida sin conseguir ningúnefecto beneficioso o con aumento de las reacciones adversas, habrá que comprobar la permeabilidaddel catéter intratecal.

Se han realizado tres ensayos clínicos controlados con placebo sobre la ziconotida IT.

En dos ensayos a corto plazo, 95-001 (dolor de origen maligno) y 96-002 (dolor de origen nomaligno), en los que participaron 366 pacientes, se ha demostrado la eficacia de ziconotida IT en el

22dolor crónico intenso utilizando el cambio en por ciento en la Escala Analógica Visual de la Intensidaddel Dolor (EAVID) como medida principal de la eficacia. Estos ensayos fueron de corta duración, de5 y 6 días respectivamente, y utilizaron un aumento de la dosis más rápido y dosis más altas que lasrecomendadas (Ver sección 4.2).

Resultados de eficacia del ensayo 95-001

Asignación inicial del tratamientoParámetro Ziconotida (n = 71) Placebo (n = 40) valor de pPuntuación media en la 74,1 (± 13,82) 77,9 (± 13,60) -EAVID en el periodo basal enmm (DE)Puntuación media en la 35,7 (± 33,27) 61,0 (± 22, 91) _EAVID al final del ajusteinicial en mm (DE)% de mejoría de la 51,4 (± 43,63) 18,1 (± 28,28) < 0,001puntuación en la EAVID alfinal del ajuste inicial (DE)Sujetos que respondierona n 34 (47,9 %) 7 (17,5 %) 0,001(%)Dosis al final del ajuste( g/h)aSe definió como sujetos que respondieron a los pacientes que 1) experimentaron un descenso 30 %de la puntuación en la EAVID en comparación con el valor basal; 2) mantuvieron estables o redujeronlos analgésicos opiáceos concomitantes, y 3) no modificaron el tipo de analgésicos con respecto aantes de la perfusión si recibían opiáceos.DE ­ Desviación estándar.

Resultados de eficacia del ensayo 96-002

Asignación inicial del tratamientoParámetro Placebo (n = 86) valor de pPuntuación media en la 80,1 (± 15,10) 76,9 (± 14,58) -EAVID en el periodo basal enmm (DE)Puntuación media en la 54,4 (± 29,30) 71,9 (± 30,93) _EAVID al final del ajusteinicial en mm (DE)% de mejoría de la 31,2 (± 38,69) 6,0 (± 42,84) < 0,001puntuación en la EAVID alfinal del ajuste inicial (DE)Sujetos que respondierona n 57 (33,7 %) 11 (12,8 %) < 0,001(%)Dosis al final del ajuste( g/h)aSe definió como sujetos que respondieron a los pacientes que 1) experimentaron un descenso 30 %de la puntuación en la EAVID en comparación con el valor basal; 2) mantuvieron estables o redujeronlos analgésicos opiáceos concomitantes, y 3) no modificaron el tipo de analgésicos con respecto aantes de la perfusión si recibían opiáceos.b164 pacientes presentaron puntuaciones en la EAVID para ziconotida al final del ajuste.DE ­ Desviación estándar.

En los ensayos 95-001 (dolor de origen maligno) y 96-002 (dolor de origen no maligno), las etiologíasdel dolor fueron variadas. Entre ellas contaron dolor óseo (n = 38) debido mayormente a metástasisóseas (n = 34), mielopatía (n = 38), la mitad de los cuales presentaron lesiones de la médula espinalSi la información le resultó util, por favor pulse en la publicidad. Gracias.


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