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PROCORALAN 5MG 100 COMPRIMIDOS RECUB CON PELIC

LES LABORATOIRES SERVIER

FICHA TÉCNICA O RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO

1

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Procoralan 5 mg comprimidos recubiertos con película


2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Un comprimido recubierto con película contiene 5 mg de ivabradina (equivalentes a 5,390 mg deivabradina en forma de clorhidrato).

Excipiente: 63,91 mg de lactosa monohidratada.Para la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.


3. FORMA FARMACÉUTICA

Comprimido recubierto con película.

Comprimido recubierto con película, de color salmón, oblongo, ranurado por ambos lados, grabadocon "5" en una cara yEl comprimido se puede dividir en mitades iguales.


4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

Tratamiento sintomático de la angina de pecho estable crónica en pacientes con ritmo sinusal normal,que presentan una contraindicación o intolerancia a los beta-bloqueantes.

4.2 Posología y forma de administración

Para las diferentes dosificaciones se encuentran disponibles comprimidos recubiertos con película quecontienen 5 mg y 7,5 mg de ivabradina.

Habitualmente, la dosis inicial recomendada de ivabradina es de 5 mg, dos veces al día. Después detres a cuatro semanas de tratamiento, la dosis se puede incrementar a 7,5 mg dos veces al día enfunción de la respuesta terapéutica.Si, durante el tratamiento, la frecuencia cardíaca disminuye de forma persistente por debajo de50 latidos por minuto (lpm) en reposo o el paciente presenta síntomas relacionados con la bradicardia,tales como mareos, fatiga o hipotensión, la dosis se reducirá progresivamente hasta incluso 2,5 mg dosveces al día (medio comprimido de 5 mg, dos veces al día). El tratamiento se suspenderá si lafrecuencia cardíaca sigue manteniéndose por debajo de 50 lpm o persisten los síntomas de bradicardia(ver sección 4.4).

Los comprimidos deben administrarse por vía oral, dos veces al día, es decir, por la mañana y por lanoche, con el desayuno y la cena, respectivamente (ver sección 5.2).

AncianosDado que ivabradina se ha estudiado en un número limitado de pacientes de 75 años o más, seconsiderará una dosis inicial más baja en este tipo de pacientes (2,5 mg dos veces al día, es decir,medio comprimido de 5 mg, dos veces al día), antes de aumentar la dosis si fuera necesario.

Insuficiencia renalLos pacientes con insuficiencia renal y un aclaramiento de creatinina mayor de 15 ml/min no precisanningún ajuste posológico (ver sección 5.2).

2No existen datos en pacientes con un aclaramiento de creatinina menor de 15 ml/min. Por tanto, laivabradina debe utilizarse con precaución en esta población.

Insuficiencia hepáticaNo se requiere un ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve. Se recomienda usarivabradina con precaución en pacientes con insuficiencia hepática moderada. Ivabradina estácontraindicada en pacientes con insuficiencia hepática grave, puesto que no ha sido estudiada en estapoblación, y se prevé un gran incremento en la exposición sistémica (ver secciones 4.3 y 5.2).

Niños y adolescentesProcoralan no está recomendado para uso en niños ni adolescentes debido a la ausencia de datos sobreseguridad y eficacia.

4.3 Contraindicaciones

- Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes (ver sección 6.1)- Frecuencia cardíaca en reposo inferior a 60 latidos por minuto antes del tratamiento- Shock cardiogénico- Infarto agudo de miocardio- Hipotensión grave (< 90/50 mmHg)- Insuficiencia hepática grave- Enfermedad del nodo sinusal- Bloqueo sinoauricular- Pacientes con insuficiencia cardíaca de clase III-IV según la NYHA debido a falta de datos- Dependencia del marcapasos- Angina inestableBloqueo A-V de 3er grado-- Combinación con inhibidores potentes del citocromo P450 3A4 tales como antifúngicosazólicos (ketoconazol, itraconazol), antibióticos macrólidos (claritromicina, eritromicina por víaoral, josamicina, telitromicina), inhibidores de la proteasa del VIH (nelfinavir, ritonavir) ynefazodona (ver secciones 4.5 y 5.2)- Embarazo y lactancia (ver sección 4.6)

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Advertencias especiales

Arritmias cardíacasLa ivabradina no es eficaz en el tratamiento o la prevención de arritmias cardíacas y probablementepierde su eficacia cuando aparece una taquiarritmia (ej. taquicardia ventricular o supraventricular). Portanto, la ivabradina no se recomienda en pacientes con fibrilación auricular u otras arritmias cardíacasque interfieren con la función del nodo sinusal.Se recomienda una monitorización clínica regular de los pacientes tratados con ibavradina paradetectar la aparición de fibrilación auricular (sostenida o paroxística), que debería también incluirmonitorización electrocardiográfica si está indicado clínicamente (ej. en caso de angina exacerbada,palpitaciones, pulso irregular).

Uso en pacientes con bloqueo A-V de 2º gradoIvabradina no está recomendada en pacientes con bloqueo A-V de 2º grado

Uso en pacientes con una frecuencia cardíaca bajaNo se debe iniciar el tratamiento con ivabradina en pacientes con una frecuencia cardíaca en reposoprevia al tratamiento inferior a 60 latidos por minuto (ver sección 4.3).Si, durante el tratamiento, la frecuencia cardíaca en reposo disminuye de forma persistente por debajode 50 latidos por minuto o el paciente presenta síntomas relacionados con la bradicardia, tales comomareos, fatiga o hipotensión, se reducirá progresivamente la dosis o se suspenderá el tratamiento si la

frecuencia cardíaca sigue manteniéndose por debajo de 50 lpm o persisten los síntomas de bradicardia(ver sección 4.2).

Combinación con otros tratamientos antianginososNo se recomienda el uso concomitante de ivabradina con antagonistas del calcio reductores de lafrecuencia cardíaca tales como verapamilo o diltiazem (ver sección 4.5). No se han observadoproblemas de seguridad al combinar la ivabradina con los nitratos y con los antagonistas del calcioderivados de la dihidropiridina tales como amlodipino. No se ha establecido una eficacia adicional deivabradina en asociación con los antagonistas del calcio derivados de la dihidropiridina (ver sección5.1).

Insuficiencia cardíaca crónicaAntes de considerar el tratamiento con ivabradina hay que controlar adecuadamente la insuficienciacardíaca. El uso de ivabradina está contraindicado en pacientes con insuficiencia cardíaca de claseIII-IV según la NYHA debido a una falta de datos sobre la eficacia clínica y la seguridad (ver sección4.3). Es necesario tener precaución en pacientes con disfunción ventricular izquierda asintomática, asícomo en pacientes con insuficiencia cardíaca de clase II según la NYHA debido al número limitado depacientes estudiados.

IctusNo se recomienda el uso de ivabradina inmediatamente después de un ictus, puesto que no se disponede datos en estas situaciones.

Función visualIvabradina influye sobre la función retiniana (ver sección 5.1). Hasta la fecha, no existe evidencia deun efecto tóxico de la ibavradina sobre la retina, pero los efectos a largo plazo sobre la funciónretiniana del tratamiento con ivabradina durante más de un año no se conocen actualmente. Seconsiderará la suspensión del tratamiento si aparece un deterioro inesperado de la función visual. Setendrá precaución en pacientes con retinitis pigmentosa.

Precauciones de uso

Pacientes con hipotensiónSe dispone de datos limitados en pacientes con hipotensión leve o moderada, y por tanto la ivabradinadebe usarse con precaución en estos pacientes. Ivabradina está contraindicada en pacientes conhipotensión grave (presión arterial < 90/50 mmHg) (ver sección 4.3)

Fibrilación auricular ­ Arritmias cardíacasNo existe evidencia de riesgo de bradicardia (excesiva) al restablecerse el ritmo sinusal cuando seinicia una cardioversión farmacológica en pacientes tratados con ivabradina. Sin embargo, al nodisponer de datos suficientes, la cardioversión con corriente continua de carácter no urgente deberáconsiderarse 24 horas después de la ultima dosis de ivabradina.

Uso en pacientes con síndrome congénito de alargamiento del intervalo QT o tratados conmedicamentos que prolongan el intervalo QTDebe evitarse el uso de ivabradina en pacientes con síndrome congénito de alargamiento del intervaloQT o tratados con medicamentos que prolongan dicho intervalo (ver sección 4.5). Si fuera necesaria laasociación terapéutica, se requerirá una cuidadosa monitorización cardíaca.

Uso en pacientes con insuficiencia hepática moderadaSe recomienda usar ivabradina con precaución en pacientes con insuficiencia hepática moderada (versección 4.2).

Uso en pacientes con insuficiencia renal graveSe recomienda usar ivabradina con precaución en pacientes con insuficiencia renal grave(aclaramiento de creatinina < 15 ml/min) (ver sección 4.2).

ExcipientesComo los comprimidos contienen lactosa, los pacientes con problemas hereditarios raros deintolerancia a la galactosa, deficiencia de Lapp lactasa o malabsorción de glucosa-galactosa no debentomar este medicamento.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Interacciones farmacodinámicas

Uso concomitante no recomendadoMedicamentos que prolongan el intervalo QT- Medicamentos cardiovasculares que prolongan el intervalo QT (ej. quinidina, disopiramida,bepridil, sotalol, ibutilida, amiodarona).- Medicamentos no cardiovasculares que prolongan el intervalo QT (ej. pimozida, ziprasidona,sertindol, mefloquina, halofantrina, pentamidina, cisaprida, eritromicina IV).Debe evitarse el uso concomitante de ivabradina con medicamentos cardiovasculares y nocardiovasculares que prolongan el intervalo QT, puesto que el alargamiento del intervalo QT podríaexacerbarse con el descenso de la frecuencia cardíaca. Si fuera necesaria la asociación, se requeriráuna cuidadosa monitorización cardíaca (ver sección 4.4).

Interacciones farmacocinéticas

Citocromo P450 3A4 (CYP3A4)Ivabradina se metaboliza únicamente por el CYP3A4 y es un inhibidor muy débil de este citocromo.Se ha demostrado que ivabradina no influye en el metabolismo ni en las concentraciones plasmáticasde otros sustratos del CYP3A4 (inhibidores leves, moderados y potentes). Los inhibidores e inductoresdel CYP3A4 pueden interaccionar con la ivabradina e influir en su metabolismo y farmacocinética enun grado clínicamente significativo. En los estudios de interacción con otros medicamentos se hacomprobado que los inhibidores del CYP3A4 aumentan las concentraciones plasmáticas deivabradina, mientras que los inductores las disminuyen. Las concentraciones plasmáticas elevadas deivabradina pueden estar asociadas con el riesgo de bradicardia excesiva (ver sección 4.4).

Contraindicación del uso concomitanteEl uso concomitante de inhibidores potentes del CYP3A4 tales como antifúngicos azólicos(ketoconazol, itraconazol), antibióticos macrólidos (claritromicina, eritromicina por vía oral,josamicina, telitromicina), inhibidores de la proteasa del VIH (nelfinavir, ritonavir) y nefazodona estácontraindicado (ver sección 4.3). Los inhibidores potentes del CYP3A4 ketoconazol (200 mg una vezal día) y josamicina (1 g dos veces al día) aumentaron la exposición plasmática media de ivabradina de7 a 8 veces.

Uso concomitante no recomendadoInhibidores moderados del CYP3A4: estudios específicos de interacción en voluntarios sanos ypacientes han demostrado que la asociación de ivabradina con los fármacos reductores de la frecuenciacardíaca diltiazem o verapamilo produjo un aumento de la exposición a la ivabradina (incremento de laAUC de 2 a 3 veces) y un descenso adicional de la frecuencia cardíaca de 5 lpm. No se recomienda eluso concomitante de ivabradina con estos medicamentos (ver sección 4.4).

Uso concomitante con precauciones- Inhibidores moderados del CYP3A4: el uso concomitante de ivabradina con otros inhibidoresmoderados del CYP3A4 (ej. fluconazol) puede plantearse a la dosis inicial de 2,5 mg, dos vecesal día, siempre que la frecuencia cardíaca en reposo sea superior a 60 lpm y con monitorizaciónde la frecuencia cardíaca.- Zumo de pomelo: la exposición a la ivabradina se duplicó tras la coadministración de zumo depomelo. Por tanto, se restringirá la ingesta de zumo de pomelo durante el tratamiento conivabradina.- Inductores del CYP3A4: los inductores del CYP3A4 (ej. rifampicina, barbitúricos, fenitoína,Hypericum perforatum [hierba de San Juan]) pueden reducir la exposición y la actividad de la

5ivabradina. El uso concomitante de medicamentos inductores del CYP3A4 puede requerir unajuste de la dosis de ivabradina. Se observó que la asociación de ivabradina a la dosis de 10 mg,dos veces al día, con la hierba de San Juan reducía a la mitad el AUC de ivabradina. Deberárestringirse la ingesta de hierba de San Juan durante el tratamiento con ivabradina.

Otros usos concomitantesEn estudios específicos de interacción con otros medicamentos no se ha hallado ningún efectoclínicamente significativo de los siguientes medicamentos sobre la farmacocinética ni sobre lafarmacodinamia de la ivabradina: inhibidores de la bomba de protones (omeprazol, lansoprazol),sildenafilo, inhibidores de la HMG CoA reductasa (simvastatina), antagonistas del calcio derivados dela dihidropiridina (amlodipino, lacidipino), digoxina y warfarina. Además, no hubo ningún efectoclínicamente significativo de la ivabradina sobre la farmacocinética de simvastatina, amlodipino,lacidipino, ni sobre la farmacocinética y farmacodinamia de digoxina, warfarina, ni sobre lafarmacodinamia del ácido acetilsalicílico.En los ensayos clínicos principales de fase III no se restringió ninguno de los siguientes medicamentosy por tanto se combinaron de forma rutinaria con la ivabradina sin evidencia de problemas deseguridad: inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina, antagonistas de la angiotensina II,diuréticos, nitratos de acción corta y prolongada, inhibidores de la HMG CoA reductasa, fibratos,inhibidores de la bomba de protones, antidiabéticos orales, ácido acetilsalicílico y otros antiagregantesplaquetarios.

4.6 Embarazo y lactancia

No existen datos suficientes sobre la utilización de la ivabradina en mujeres embarazadas. En losestudios de reproducción animal se han observado efectos embriotóxicos y teratógenos (ver sección5.3). Se desconoce el riesgo potencial en humanos. Por tanto, ivabradina está contraindicada durante elembarazo.

Los estudios en animales muestran que la ivabradina se excreta en la leche materna. Así pues,ivabradina está contraindicada en mujeres en periodo de lactancia.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

Se ha realizado un estudio específico en voluntarios sanos para evaluar la posible influencia deivabradina sobre la capacidad para conducir, en el que no se evidenció ninguna alteración de lacapacidad para conducir.Ivabradina no influye sobre la capacidad para conducir y usar maquinaria. Sin embargo, la ivabradinapuede producir fenómenos luminosos pasajeros, que consisten fundamentalmente en fosfenos (versección 4.8). La posible aparición de dichos fenómenos luminosos se tendrá en cuenta a la hora deconducir vehículos o utilizar maquinaria en situaciones donde pueden producirse cambios repentinosen la intensidad de la luz, especialmente cuando se conduce de noche.

4.8 Reacciones adversas

Procoralan se ha estudiado en ensayos clínicos en los que han intervenido cerca de 5.000 participantes.En los estudios de fase II-III aproximadamente 2.900 pacientes fueron tratados con ivabradina.Las reacciones adversas más frecuentes con la ivabradina son dosis dependiente y están relacionadascon el efecto farmacológico del medicamento.Las siguientes reacciones o acontecimientos adversos han sido notificados durante los ensayos clínicosy están clasificados utilizando la siguiente frecuencia: muy frecuentes (>1/10); frecuentes (>1/100,<1/10); poco frecuentes (>1/1000, <1/100); raras (>1/10000, <1/1000); muy raras (<1/10000); noconocidas (no pueden estimarse a partir de los datos disponibles):

Exploraciones complementarias:Poco frecuentes:- Hiperuricemia.- Eosinofilia.

6- Creatinina elevada en sangre.

Trastornos cardiacos:Frecuentes:- Bradicardia: 3,3% de los pacientes, principalmente durante los 2-3 primeros meses detratamiento. 0,5% de los pacientes experimentó una bradicardia intensa igual o inferior a40 lpm.Bloqueo A-V de 1er grado.-- Extrasístoles ventriculares.

Poco frecuentes:Palpitaciones, extrasístoles supraventriculares.

Los siguientes acontecimientos, notificados durante los ensayos clínicos, tuvieron una incidenciasimilar a los comparadores y/o estaban posiblemente relacionados con la enfermedad subyacente:arritmia sinusal, angina inestable, angina de pecho agravada, fibrilación auricular, isquemiamiocárdica, infarto de miocardio y taquicardia ventricular.

Trastornos oculares:Muy frecuentes:- Fenómenos luminosos (fosfenos): notificados por el 14,5% de los pacientes, descritos como unaumento pasajero de la luminosidad en un área limitada del campo visual. Normalmente sedesencadenan por variaciones bruscas de la intensidad luminosa. Los fosfenos empiezan,generalmente, durante los dos primeros meses de tratamiento y después pueden repetirse. Losfosfenos fueron notificados generalmente como de intensidad leve a moderada. Todos losfosfenos remitieron durante o después del tratamiento; de los cuales una mayoría (77,5%)remitió durante el tratamiento. Menos del 1% de los pacientes modificó su rutina diaria osuspendió el tratamiento debido a los fosfenos.

Frecuentes:- Visión borrosa

Trastornos gastrointestinales:Poco frecuentes:- Náuseas- Estreñimiento- Diarrea

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración:Frecuentes:- Cefaleas, generalmente durante el primer mes de tratamiento.- Mareos, posiblemente relacionados con la bradicardia.

Poco frecuentes:- Vértigo- Disnea- Calambres musculares

4.9 Sobredosis

La sobredosificación puede motivar una bradicardia intensa y prolongada (ver sección 4.8).La bradicardia intensa requiere tratamiento sintomático en un entorno especializado. En caso debradicardia con escasa tolerancia hemodinámica, se planteará el tratamiento sintomático, incluyendoagentes beta-estimulantes por vía intravenosa, tales como la isoprenalina. Si fuera necesario, seprocederá a la estimulación eléctrica cardíaca temporal.


5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Otros preparados para el corazón, código ATC: C01EB17.

Ivabradina es un fármaco que reduce de manera exclusiva la frecuencia cardíaca, actuando mediante lainhibición selectiva y específica de la corriente If del marcapasos cardíaco que controla ladespolarización diastólica espontánea en el nodo sinusal y regula la frecuencia cardíaca. Los efectoscardíacos son específicos del nodo sinusal sin efecto sobre los tiempos de conducción intrauricular,auriculoventricular o intraventricular ni tampoco sobre la contractilidad miocárdica ni sobre larepolarización ventricular.

Ivabradina también puede interaccionar con la corriente Ih retiniana, que se asemeja mucho a lacorriente If cardíaca. Interviene en la resolución temporal del sistema visual restringiendo la respuestaretiniana a los estímulos luminosos brillantes. En circunstancias propicias (ej. cambios bruscos deluminosidad), la inhibición parcial de la corriente Ih por la ivabradina origina los fenómenos luminososque pueden experimentar ocasionalmente los pacientes. Los fenómenos luminosos (fosfenos) sedescriben como un aumento pasajero de la luminosidad en un área limitada del campo visual (versección 4.8).

La propiedad farmacodinámica esencial de la ivabradina para la especie humana es la reducciónespecífica de la frecuencia cardíaca, que es dosis dependiente. El análisis de la reducción de lafrecuencia cardíaca con dosis de hasta 20 mg, dos veces al día, revela una tendencia hacia un efectomeseta, que concuerda con un riesgo reducido de bradicardia intensa por debajo de 40 lpm (versección 4.8).El descenso de la frecuencia cardíaca, a las dosis usuales recomendadas, es de aproximadamente10 lpm en reposo y durante el esfuerzo. Esto conlleva una reducción del trabajo cardíaco y delconsumo miocárdico de oxígeno. Ivabradina no altera la conducción intracardíaca, la contractilidad(carece de efecto inotropo negativo) ni la repolarización ventricular:- en los estudios de electrofisiología clínica, la ivabradina no modificó los tiempos de conducciónauriculoventricular, intraventricular, ni los intervalos QT corregidos;- la ivabradina no causó ningún efecto nocivo sobre la fracción de eyección del ventrículoizquierdo (FEVI) en pacientes con disfunción ventricular izquierda (FEVI del 30% al 45%).

La eficacia antianginosa y antiisquémica de Procoralan ha sido estudiada en cuatro ensayosaleatorizados, de carácter doble ciego (dos controlados con placebo y otros dos con atenolol yamlodipino, respectivamente). Estos ensayos incluyeron un total de 3.222 pacientes con angina depecho estable crónica, de los cuales 2.168 recibieron ivabradina.

Ivabradina 5 mg, dos veces al día, mostró ser eficaz sobre los parámetros de la prueba de esfuerzo alcabo de 3 a 4 semanas de tratamiento. La eficacia se confirmó con la dosis de 7,5 mg, dos veces al día.En concreto, el beneficio adicional sobre 5 mg, dos veces al día, se demostró en un estudio controladocon un producto de referencia, el atenolol: la duración total del ejercicio en el valle se incrementó enaproximadamente 1 minuto después de un mes de tratamiento con 5 mg, dos veces al día, y mejoró enaproximadamente 25 segundos más tras un trimestre adicional, en el que se ajustó obligatoriamente ladosis hasta 7,5 mg, dos veces al día. En este estudio, se confirmaron los efectos antianginosos yantiisquémicos beneficiosos de la ivabradina en pacientes de 65 años o más. La eficacia de las dosis de5 y 7,5 mg, administradas dos veces al día, resultó uniforme a lo largo de los estudios sobre losparámetros de la prueba de esfuerzo (duración total del ejercicio, tiempo hasta la angina limitante,tiempo hasta el inicio de la angina y tiempo hasta la depresión de 1 mm del segmento ST) y se asociócon un descenso de aproximadamente un 70% en la frecuencia de los episodios de angina. La pautaposológica de la ivabradina, basada en dos tomas diarias, proporcionó una eficacia uniforme durantelas 24 horas.

8En un estudio randomizado y controlado con placebo, en 725 pacientes, la ivabradina añadida aamlodipino no mostró una eficacia adicional en el valle de actividad del fármaco (12 horas después dela toma oral), mientras que sí mostró una eficacia adicional en el pico (3-4 después de la toma oral).

La eficacia de ivabradina se mantuvo íntegra a lo largo de los períodos de tratamiento de 3 ó 4 mesesen los ensayos de eficacia. No hubo indicios de desarrollo de tolerancia farmacológica (pérdida deeficacia) durante el tratamiento, ni de efecto rebote tras la suspensión brusca del mismo. Los efectosantianginosos y antiisquémicos de la ivabradina se asociaron con reducciones dosis dependiente de lafrecuencia cardíaca y con una disminución significativa del doble producto (frecuencia cardíaca xpresión arterial sistólica), tanto en reposo como durante el ejercicio. Los efectos sobre la presiónarterial y la resistencia vascular periférica fueron leves y sin relevancia clínica.

Se demostró una reducción sostenida de la frecuencia cardíaca en pacientes tratados con ivabradinadurante al menos un año (n = 713). No se observó ninguna influencia sobre el metabolismo de laglucosa o de los lípidos.

La eficacia antianginosa y antiisquémica de la ivabradina se mantuvo en los pacientes diabéticos(n = 457) con un perfil de seguridad similar al de la población general.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

En condiciones fisiológicas, la ivabradina se libera rápidamente de los comprimidos y es muy solubleen agua (>10 mg/ml). La ivabradina es el enantiómero S y no muestra bioconversión in vivo. Elderivado N-desmetilado de la ivabradina se ha identificado como el principal metabolito activo enhumanos.

Absorción y biodisponibilidadLa ivabradina se absorbe de forma rápida y casi completa tras su administración oral, alcanzándose laconcentración plasmática máxima en aproximadamente 1 hora cuando se administra en ayunas. Labiodisponibilidad absoluta de los comprimidos recubiertos con película es de aproximadamente un40%, debido al efecto de primer paso intestinal y hepático.La ingesta de alimentos retrasó la absorción en aproximadamente 1 hora, y aumentó la exposiciónplasmática de un 20% a un 30%. Se recomienda la administración del comprimido durante las comidaspara reducir la variabilidad intra-individual de la exposición (ver sección 4.2).

DistribuciónLa ivabradina se une aproximadamente en un 70% a las proteínas plasmáticas y el volumen dedistribución en el estado de equilibrio se acerca a 100 l en los pacientes. La concentración plasmáticamáxima, después de una administración continuada de la dosis recomendada de 5 mg, dos veces al día,es 22 ng/ml (CV=29%). La concentración plasmática media en el estado de equilibrio es 10 ng/ml(CV=38%).

BiotransformaciónLa ivabradina se metaboliza ampliamente en el hígado y en el intestino a través de la oxidaciónexclusiva por el citocromo P450 3A4 (CYP3A4). El principal metabolito activo es el derivado N-desmetilado (S 18982), con una exposición de aproximadamente el 40% de la del fármaco precursor.En el metabolismo de este metabolito activo también está implicado el CYP3A4. La ivabradina poseepoca afinidad por el CYP3A4, no muestra una inducción o inhibición clínicamente significativa delCYP3A4 y, por consiguiente, no es probable que modifique ni el metabolismo ni las concentracionesplasmáticas de los sustratos del CYP3A4. Por el contrario, los inhibidores e inductores potentespueden alterar considerablemente las concentraciones plasmáticas de la ivabradina (ver sección 4.5).

EliminaciónLa ivabradina se elimina con una semivida principal de 2 horas (70-75% de la AUC) en plasma y unasemivida eficaz de 11 horas. El aclaramiento total es de unos 400 ml/min y el aclaramiento renal deunos 70 ml/min. Los metabolitos se excretan en un grado similar por la orina y las heces.Aproximadamente el 4% de una dosis oral se excreta inalterada en la orina.

9Linealidad/No linealidadLa cinética de ivabradina es lineal en un intervalo posológico de 0,5 ­ 24 mg por vía oral.

Poblaciones especiales- Ancianos: no se han observado diferencias farmacocinéticas (AUC y Cmax) entre pacientesancianos ( 65 años) o muy ancianos ( 75 años) y la población general (ver sección 4.2).- Insuficiencia renal: la repercusión de la insuficiencia renal (aclaramiento de creatinina de 15 a60 ml/min) sobre la farmacocinética de ivabradina es mínima, en relación con la escasacontribución del aclaramiento renal (aprox. 20%) a la eliminación total, tanto de la ivabradinacomo de su metabolito principal S 18982 (ver sección 4.2).- Insuficiencia hepática: en pacientes con insuficiencia hepática leve (índice de Child Pugh dehasta 7) las AUC de las fracciónes no ligadas de ivabradina y de su metabolito activo principalfueron aproximadamente un 20% más elevadas que en individuos con una función hepáticanormal. Los datos son insuficientes para establecer conclusiones en pacientes con insuficienciahepática moderada. No se dispone de datos en pacientes con insuficiencia hepática grave (versecciones 4.2 y 4.3).

Relación farmacocinética/farmacodinámica (FC/FD)El análisis de la relación FC/FD ha revelado que la frecuencia cardíaca disminuye de forma casi linealconforme se elevan las concentraciones plasmáticas de ivabradina y de S 18982 para dosis de hasta15-20 mg, dos veces al día. A dosis más altas, el descenso de la frecuencia cardíaca deja de serproporcional a las concentraciones plasmáticas de ivabradina y tiende a alcanzar una meseta. Laexposición elevada a la ivabradina, que puede ocurrir cuando se asocia la ivabradina con inhibidorespotentes del CYP3A4, puede producir un descenso excesivo de la frecuencia cardíaca, aunque esteriesgo disminuye con los inhibidores moderados del CYP3A4 (ver secciones 4.3, 4.4 y 4.5).

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Los estudios de toxicidad para la reproducción no mostraron ningún efecto de la ivabradina sobre lafertilidad de las ratas hembras o machos. Cuando se trató a animales preñados durante laorganogénesis, con exposiciones próximas a las dosis terapéuticas, se halló una mayor incidencia dedefectos cardíacos entre los fetos de ratas, así como un número reducido de ectrodactilias entre losfetos de conejos.En perros que recibieron ivabradina durante 1 año (dosis de 2, 7 ó 24 mg/kg/día), se observaroncambios reversibles en la función retiniana, pero estos efectos no se asociaron con ninguna lesión delas estructuras oculares. Estos datos concuerdan con el efecto farmacológico de la ivabradina,relacionado con su interacción con las corrientes Ih activadas por hiperpolarización en la retina, quecomparten una amplia similitud con la corriente If del marcapasos del corazón.Otros estudios a largo plazo a dosis repetidas y de carcinogenicidad no mostraron alteracionesclínicamente relevantes.


6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientes

NúcleoLactosa monohidratadaEstearato de magnesio (E 470 B)Almidón de maízMaltodextrinaSílice coloidal anhidra (E 551)

10Película de recubrimientoHipromelosa (E 464)Dióxido de titanio (E 171)Macrogol 6000Glicerol (E 422)Estearato de magnesio (E 470 B)Óxido de hierro amarillo (E 172)Óxido de hierro rojo (E 172)

6.2 Incompatibilidades

No procede.

6.3 Periodo de validez

3 años.

6.4 Precauciones especiales de conservación

No requiere condiciones especiales de conservación.

6.5 Naturaleza y contenido del envase

Blíster de aluminio/PVC, envasado en cajas de cartón.

PresentacionesEnvases calendario con 14, 28, 56, 84, 98, 100 ó 112 comprimidos recubiertos con película.Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

6.6 Precauciones especiales de eliminación

Ninguna especial.


7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Les Laboratoires Servier22 rue Garnier92200 Neuilly sur SeineFrancia

8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/05/316/001-007

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LAAUTORIZACIÓN

25/10/2005

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Procoralan 7,5 mg comprimidos recubiertos con película


2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Un comprimido recubierto con película contiene 7,5 mg de ivabradina (equivalentes a 8,085 mg deivabradina en forma de clorhidrato).

Excipiente: 61,215 mg de lactosa monohidratada.Para la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.


3. FORMA FARMACÉUTICA

Comprimido recubierto con película.

Comprimido recubierto con película, de color salmón, triangular, grabado con "7,5" en una cara yen la otra.


4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

Tratamiento sintomático de la angina de pecho estable crónica en pacientes con ritmo sinusal normal,que presentan una contraindicación o intolerancia a los beta-bloqueantes.

4.2 Posología y forma de administración

Para las diferentes dosificaciones se encuentran disponibles comprimidos recubiertos con película quecontienen 5 mg y 7,5 mg de ivabradina.

Habitualmente, la dosis inicial recomendada de ivabradina es de 5 mg, dos veces al día. Después detres a cuatro semanas de tratamiento, la dosis se puede incrementar a 7,5 mg dos veces al día enfunción de la respuesta terapéutica.Si, durante el tratamiento, la frecuencia cardíaca disminuye de forma persistente por debajo de50 latidos por minuto (lpm) en reposo o el paciente presenta síntomas relacionados con la bradicardia,tales como mareos, fatiga o hipotensión, la dosis se reducirá progresivamente hasta incluso 2,5 mg dosveces al día (medio comprimido de 5 mg, dos veces al día). El tratamiento se suspenderá si lafrecuencia cardíaca sigue manteniéndose por debajo de 50 lpm o persisten los síntomas de bradicardia(ver sección 4.4).

Los comprimidos deben administrarse por vía oral, dos veces al día, es decir, por la mañana y por lanoche, con el desayuno y la cena, respectivamente (ver sección 5.2).

AncianosDado que ivabradina se ha estudiado en un número limitado de pacientes de 75 años o más, seconsiderará una dosis inicial más baja en este tipo de pacientes (2,5 mg dos veces al día, es decir,medio comprimido de 5 mg, dos veces al día), antes de aumentar la dosis si fuera necesario.

Insuficiencia renalLos pacientes con insuficiencia renal y un aclaramiento de creatinina mayor de 15 ml/min no precisanningún ajuste posológico (ver sección 5.2).

12No existen datos en pacientes con un aclaramiento de creatinina menor de 15 ml/min. Por tanto, laivabradina debe utilizarse con precaución en esta población.

Insuficiencia hepáticaNo se requiere un ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve. Se recomienda usarivabradina con precaución en pacientes con insuficiencia hepática moderada. Ivabradina estácontraindicada en pacientes con insuficiencia hepática grave, puesto que no ha sido estudiada en estapoblación, y se prevé un gran incremento en la exposición sistémica (ver secciones 4.3 y 5.2).

Niños y adolescentesProcoralan no está recomendado para uso en niños ni adolescentes debido a la ausencia de datos sobreseguridad y eficacia.

4.3 Contraindicaciones

- Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes (ver sección 6.1)- Frecuencia cardíaca en reposo inferior a 60 latidos por minuto antes del tratamiento- Shock cardiogénico- Infarto agudo de miocardio- Hipotensión grave (< 90/50 mmHg)- Insuficiencia hepática grave- Enfermedad del nodo sinusal- Bloqueo sinoauricular- Pacientes con insuficiencia cardíaca de clase III-IV según la NYHA debido a falta de datos- Dependencia del marcapasos- Angina inestableBloqueo A-V de 3er grado-- Combinación con inhibidores potentes del citocromo P450 3A4 tales como antifúngicosazólicos (ketoconazol, itraconazol), antibióticos macrólidos (claritromicina, eritromicina por víaoral, josamicina, telitromicina), inhibidores de la proteasa del VIH (nelfinavir, ritonavir) ynefazodona (ver secciones 4.5 y 5.2)- Embarazo y lactancia (ver sección 4.6)

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Advertencias especiales

Arritmias cardíacasLa ivabradina no es eficaz en el tratamiento o la prevención de arritmias cardíacas y probablementepierde su eficacia cuando aparece una taquiarritmia (ej. taquicardia ventricular o supraventricular). Portanto, la ivabradina no se recomienda en pacientes con fibrilación auricular u otras arritmias cardíacasque interfieren con la función del nodo sinusal.Se recomienda una monitorización clínica regular de los pacientes tratados con ibavradina paradetectar la aparición de fibrilación auricular (sostenida o paroxística), que debería también incluirmonitorización electrocardiográfica si está indicado clínicamente (ej. en caso de angina exacerbada,palpitaciones, pulso irregular).

Uso en pacientes con bloqueo A-V de 2º gradoIvabradina no está recomendada en pacientes con bloqueo A-V de 2º grado

Uso en pacientes con una frecuencia cardíaca bajaNo se debe iniciar el tratamiento con ivabradina en pacientes con una frecuencia cardíaca en reposoprevia al tratamiento inferior a 60 latidos por minuto (ver sección 4.3).Si, durante el tratamiento, la frecuencia cardíaca en reposo disminuye de forma persistente por debajode 50 latidos por minuto o el paciente presenta síntomas relacionados con la bradicardia, tales comomareos, fatiga o hipotensión, se reducirá progresivamente la dosis o se suspenderá el tratamiento si la

frecuencia cardíaca sigue manteniéndose por debajo de 50 lpm o persisten los síntomas de bradicardia(ver sección 4.2).

Combinación con otros tratamientos antianginososNo se recomienda el uso concomitante de ivabradina con antagonistas del calcio reductores de lafrecuencia cardíaca tales como verapamilo o diltiazem (ver sección 4.5). No se han observadoproblemas de seguridad al combinar la ivabradina con los nitratos y con los antagonistas del calcioderivados de la dihidropiridina tales como amlodipino. No se ha establecido una eficacia adicional deivabradina en asociación con los antagonistas del calcio derivados de la dihidropiridina (ver sección5.1).

Insuficiencia cardíaca crónicaAntes de considerar el tratamiento con ivabradina hay que controlar adecuadamente la insuficienciacardíaca. El uso de ivabradina está contraindicado en pacientes con insuficiencia cardíaca de claseIII-IV según la NYHA debido a una falta de datos sobre la eficacia clínica y la seguridad (ver sección4.3). Es necesario tener precaución en pacientes con disfunción ventricular izquierda asintomática, asícomo en pacientes con insuficiencia cardíaca de clase II según la NYHA debido al número limitado depacientes estudiados.

IctusNo se recomienda el uso de ivabradina inmediatamente después de un ictus, puesto que no se disponede datos en estas situaciones.

Función visualIvabradina influye sobre la función retiniana (ver sección 5.1). Hasta la fecha, no existe evidencia deun efecto tóxico de la ibavradina sobre la retina, pero los efectos a largo plazo sobre la funciónretiniana del tratamiento con ivabradina durante más de un año no se conocen actualmente. Seconsiderará la suspensión del tratamiento si aparece un deterioro inesperado de la función visual. Setendrá precaución en pacientes con retinitis pigmentosa.

Precauciones de uso

Pacientes con hipotensiónSe dispone de datos limitados en pacientes con hipotensión leve o moderada, y por tanto la ivabradinadebe usarse con precaución en estos pacientes. Ivabradina está contraindicada en pacientes conhipotensión grave (presión arterial < 90/50 mmHg) (ver sección 4.3)

Fibrilación auricular ­ Arritmias cardíacasNo existe evidencia de riesgo de bradicardia (excesiva) al restablecerse el ritmo sinusal cuando seinicia una cardioversión farmacológica en pacientes tratados con ivabradina. Sin embargo, al nodisponer de datos suficientes, la cardioversión con corriente continua de carácter no urgente deberáconsiderarse 24 horas después de la ultima dosis de ivabradina.

Uso en pacientes con síndrome congénito de alargamiento del intervalo QT o tratados conmedicamentos que prolongan el intervalo QTDebe evitarse el uso de ivabradina en pacientes con síndrome congénito de alargamiento del intervaloQT o tratados con medicamentos que prolongan dicho intervalo (ver sección 4.5). Si fuera necesaria laasociación terapéutica, se requerirá una cuidadosa monitorización cardíaca.

Uso en pacientes con insuficiencia hepática moderadaSe recomienda usar ivabradina con precaución en pacientes con insuficiencia hepática moderada (versección 4.2).

Uso en pacientes con insuficiencia renal graveSe recomienda usar ivabradina con precaución en pacientes con insuficiencia renal grave(aclaramiento de creatinina < 15 ml/min) (ver sección 4.2).

ExcipientesComo los comprimidos contienen lactosa, los pacientes con problemas hereditarios raros deintolerancia a la galactosa, deficiencia de Lapp lactasa o malabsorción de glucosa-galactosa no debentomar este medicamento.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Interacciones farmacodinámicas

Uso concomitante no recomendadoMedicamentos que prolongan el intervalo QT- Medicamentos cardiovasculares que prolongan el intervalo QT (ej. quinidina, disopiramida,bepridil, sotalol, ibutilida, amiodarona).- Medicamentos no cardiovasculares que prolongan el intervalo QT (ej. pimozida, ziprasidona,sertindol, mefloquina, halofantrina, pentamidina, cisaprida, eritromicina IV).Debe evitarse el uso concomitante de ivabradina con medicamentos cardiovasculares y nocardiovasculares que prolongan el intervalo QT, puesto que el alargamiento del intervalo QT podríaexacerbarse con el descenso de la frecuencia cardíaca. Si fuera necesaria la asociación, se requeriráuna cuidadosa monitorización cardíaca (ver sección 4.4).

Interacciones farmacocinéticas

Citocromo P450 3A4 (CYP3A4)Ivabradina se metaboliza únicamente por el CYP3A4 y es un inhibidor muy débil de este citocromo.Se ha demostrado que ivabradina no influye en el metabolismo ni en las concentraciones plasmáticasde otros sustratos del CYP3A4 (inhibidores leves, moderados y potentes). Los inhibidores e inductoresdel CYP3A4 pueden interaccionar con la ivabradina e influir en su metabolismo y farmacocinética enun grado clínicamente significativo. En los estudios de interacción con otros medicamentos se hacomprobado que los inhibidores del CYP3A4 aumentan las concentraciones plasmáticas deivabradina, mientras que los inductores las disminuyen. Las concentraciones plasmáticas elevadas deivabradina pueden estar asociadas con el riesgo de bradicardia excesiva (ver sección 4.4).

Contraindicación del uso concomitanteEl uso concomitante de inhibidores potentes del CYP3A4 tales como antifúngicos azólicos(ketoconazol, itraconazol), antibióticos macrólidos (claritromicina, eritromicina por vía oral,josamicina, telitromicina), inhibidores de la proteasa del VIH (nelfinavir, ritonavir) y nefazodona estácontraindicado (ver sección 4.3). Los inhibidores potentes del CYP3A4 ketoconazol (200 mg una vezal día) y josamicina (1 g dos veces al día) aumentaron la exposición plasmática media de ivabradina de7 a 8 veces.

Uso concomitante no recomendadoInhibidores moderados del CYP3A4: estudios específicos de interacción en voluntarios sanos ypacientes han demostrado que la asociación de ivabradina con los fármacos reductores de la frecuenciacardíaca diltiazem o verapamilo produjo un aumento de la exposición a la ivabradina (incremento de laAUC de 2 a 3 veces) y un descenso adicional de la frecuencia cardíaca de 5 lpm. No se recomienda eluso concomitante de ivabradina con estos medicamentos (ver sección 4.4).

Uso concomitante con precauciones- Inhibidores moderados del CYP3A4: el uso concomitante de ivabradina con otros inhibidoresmoderados del CYP3A4 (ej. fluconazol) puede plantearse a la dosis inicial de 2,5 mg, dos vecesal día, siempre que la frecuencia cardíaca en reposo sea superior a 60 lpm y con monitorizaciónde la frecuencia cardíaca.- Zumo de pomelo: la exposición a la ivabradina se duplicó tras la coadministración de zumo depomelo. Por tanto, se restringirá la ingesta de zumo de pomelo durante el tratamiento conivabradina.- Inductores del CYP3A4: los inductores del CYP3A4 (ej. rifampicina, barbitúricos, fenitoína,Hypericum perforatum [hierba de San Juan]) pueden reducir la exposición y la actividad de la

15ivabradina. El uso concomitante de medicamentos inductores del CYP3A4 puede requerir unajuste de la dosis de ivabradina. Se observó que la asociación de ivabradina a la dosis de 10 mg,dos veces al día, con la hierba de San Juan reducía a la mitad el AUC de ivabradina. Deberárestringirse la ingesta de hierba de San Juan durante el tratamiento con ivabradina.

Otros usos concomitantesEn estudios específicos de interacción con otros medicamentos no se ha hallado ningún efectoclínicamente significativo de los siguientes medicamentos sobre la farmacocinética ni sobre lafarmacodinamia de la ivabradina: inhibidores de la bomba de protones (omeprazol, lansoprazol),sildenafilo, inhibidores de la HMG CoA reductasa (simvastatina), antagonistas del calcio derivados dela dihidropiridina (amlodipino, lacidipino), digoxina y warfarina. Además, no hubo ningún efectoclínicamente significativo de la ivabradina sobre la farmacocinética de simvastatina, amlodipino,lacidipino, ni sobre la farmacocinética y farmacodinamia de digoxina, warfarina, ni sobre lafarmacodinamia del ácido acetilsalicílico.En los ensayos clínicos principales de fase III no se restringió ninguno de los siguientes medicamentosy por tanto se combinaron de forma rutinaria con la ivabradina sin evidencia de problemas deseguridad: inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina, antagonistas de la angiotensina II,diuréticos, nitratos de acción corta y prolongada, inhibidores de la HMG CoA reductasa, fibratos,inhibidores de la bomba de protones, antidiabéticos orales, ácido acetilsalicílico y otros antiagregantesplaquetarios.

4.6 Embarazo y lactancia

No existen datos suficientes sobre la utilización de la ivabradina en mujeres embarazadas. En losestudios de reproducción animal se han observado efectos embriotóxicos y teratógenos (ver sección5.3). Se desconoce el riesgo potencial en humanos. Por tanto, ivabradina está contraindicada durante elembarazo.

Los estudios en animales muestran que la ivabradina se excreta en la leche materna. Así pues,ivabradina está contraindicada en mujeres en periodo de lactancia.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

Se ha realizado un estudio específico en voluntarios sanos para evaluar la posible influencia deivabradina sobre la capacidad para conducir, en el que no se evidenció ninguna alteración de lacapacidad para conducir.Ivabradina no influye sobre la capacidad para conducir y usar maquinaria. Sin embargo, la ivabradinapuede producir fenómenos luminosos pasajeros, que consisten fundamentalmente en fosfenos (versección 4.8). La posible aparición de dichos fenómenos luminosos se tendrá en cuenta a la hora deconducir vehículos o utilizar maquinaria en situaciones donde pueden producirse cambios repentinosen la intensidad de la luz, especialmente cuando se conduce de noche.

4.8 Reacciones adversas

Procoralan se ha estudiado en ensayos clínicos en los que han intervenido cerca de 5.000 participantes.En los estudios de fase II-III aproximadamente 2.900 pacientes fueron tratados con ivabradina.Las reacciones adversas más frecuentes con la ivabradina son dosis dependiente y están relacionadascon el efecto farmacológico del medicamento.Las siguientes reacciones o acontecimientos adversos han sido notificados durante los ensayos clínicosy están clasificados utilizando la siguiente frecuencia: muy frecuentes (>1/10); frecuentes (>1/100,<1/10); poco frecuentes (>1/1000, <1/100); raras (>1/10000, <1/1000); muy raras (<1/10000); noconocidas (no pueden estimarse a partir de los datos disponibles):

Exploraciones complementarias:Poco frecuentes:- Hiperuricemia.- Eosinofilia.

16- Creatinina elevada en sangre.

Trastornos cardiacos:Frecuentes:- Bradicardia: 3,3% de los pacientes, principalmente durante los 2-3 primeros meses detratamiento. 0,5% de los pacientes experimentó una bradicardia intensa igual o inferior a40 lpm.Bloqueo A-V de 1er grado.-- Extrasístoles ventriculares.

Poco frecuentes:Palpitaciones, extrasístoles supraventriculares.

Los siguientes acontecimientos notificados durante los ensayos clínicos tuvieron una incidenciasimilar a los comparadores y/o estaban posiblemente relacionados con la enfermedad subyacente:arritmia sinusal, angina inestable, angina de pecho agravada, fibrilación auricular, isquemiamiocárdica, infarto de miocardio y taquicardia ventricular.

Trastornos oculares:Muy frecuentes:- Fenómenos luminosos (fosfenos): notificados por el 14,5% de los pacientes, descritos como unaumento pasajero de la luminosidad en un área limitada del campo visual. Normalmente sedesencadenan por variaciones bruscas de la intensidad luminosa. Los fosfenos empiezan,generalmente, durante los dos primeros meses de tratamiento y después pueden repetirse. Losfosfenos fueron notificados generalmente como de intensidad leve a moderada. Todos losfosfenos remitieron durante o después del tratamiento; de los cuales una mayoría (77,5%)remitió durante el tratamiento. Menos del 1% de los pacientes modificó su rutina diaria osuspendió el tratamiento debido a los fosfenos.

Frecuentes:- Visión borrosa

Trastornos gastrointestinales:Poco frecuentes:- Náuseas- Estreñimiento- Diarrea

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración:Frecuentes:- Cefaleas, generalmente durante el primer mes de tratamiento.- Mareos, posiblemente relacionados con la bradicardia.

Poco frecuentes:- Vértigo- Disnea- Calambres musculares

4.9 Sobredosis

La sobredosificación puede motivar una bradicardia intensa y prolongada (ver sección 4.8).La bradicardia intensa requiere tratamiento sintomático en un entorno especializado. En caso debradicardia con escasa tolerancia hemodinámica, se planteará el tratamiento sintomático, incluyendoagentes beta-estimulantes por vía intravenosa, tales como la isoprenalina. Si fuera necesario, seprocederá a la estimulación eléctrica cardíaca temporal.


5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Otros preparados para el corazón, código ATC: C01EB17.

Ivabradina es un fármaco que reduce de manera exclusiva la frecuencia cardíaca, actuando mediante lainhibición selectiva y específica de la corriente If del marcapasos cardíaco que controla ladespolarización diastólica espontánea en el nodo sinusal y regula la frecuencia cardíaca. Los efectoscardíacos son específicos del nodo sinusal sin efecto sobre los tiempos de conducción intrauricular,auriculoventricular o intraventricular ni tampoco sobre la contractilidad miocárdica ni sobre larepolarización ventricular.

Ivabradina también puede interaccionar con la corriente Ih retiniana, que se asemeja mucho a lacorriente If cardíaca. Interviene en la resolución temporal del sistema visual restringiendo la respuestaretiniana a los estímulos luminosos brillantes. En circunstancias propicias (ej. cambios bruscos deluminosidad), la inhibición parcial de la corriente Ih por la ivabradina origina los fenómenos luminososque pueden experimentar ocasionalmente los pacientes. Los fenómenos luminosos (fosfenos) sedescriben como un aumento pasajero de la luminosidad en un área limitada del campo visual (versección 4.8).

La propiedad farmacodinámica esencial de la ivabradina para la especie humana es la reducciónespecífica de la frecuencia cardíaca, que es dosis dependiente. El análisis de la reducción de lafrecuencia cardíaca con dosis de hasta 20 mg, dos veces al día, revela una tendencia hacia un efectomeseta, que concuerda con un riesgo reducido de bradicardia intensa por debajo de 40 lpm (versección 4.8).El descenso de la frecuencia cardíaca, a las dosis usuales recomendadas, es de aproximadamente10 lpm en reposo y durante el esfuerzo. Esto conlleva una reducción del trabajo cardíaco y delconsumo miocárdico de oxígeno. Ivabradina no altera la conducción intracardíaca, la contractilidad(carece de efecto inotropo negativo) ni la repolarización ventricular:- en los estudios de electrofisiología clínica, la ivabradina no modificó los tiempos de conducciónauriculoventricular, intraventricular, ni los intervalos QT corregidos;- la ivabradina no causó ningún efecto nocivo sobre la fracción de eyección del ventrículoizquierdo (FEVI) en pacientes con disfunción ventricular izquierda (FEVI del 30% al 45%).

La eficacia antianginosa y antiisquémica de Procoralan ha sido estudiada en cuatro ensayosaleatorizados, de carácter doble ciego (dos controlados con placebo y otros dos con atenolol yamlodipino, respectivamente). Estos ensayos incluyeron un total de 3.222 pacientes con angina depecho estable crónica, de los cuales 2.168 recibieron ivabradina.

Ivabradina 5 mg, dos veces al día, mostró ser eficaz sobre los parámetros de la prueba de esfuerzo alcabo de 3 a 4 semanas de tratamiento. La eficacia se confirmó con la dosis de 7,5 mg, dos veces al día.En concreto, el beneficio adicional sobre 5 mg, dos veces al día, se demostró en un estudio controladocon un producto de referencia, el atenolol: la duración total del ejercicio en el valle se incrementó enaproximadamente 1 minuto después de un mes de tratamiento con 5 mg, dos veces al día, y mejoró enaproximadamente 25 segundos más tras un trimestre adicional, en el que se ajustó obligatoriamente ladosis hasta 7,5 mg, dos veces al día. En este estudio, se confirmaron los efectos antianginosos yantiisquémicos beneficiosos de la ivabradina en pacientes de 65 años o más. La eficacia de las dosis de5 y 7,5 mg, administradas dos veces al día, resultó uniforme a lo largo de los estudios sobre losparámetros de la prueba de esfuerzo (duración total del ejercicio, tiempo hasta la angina limitante,tiempo hasta el inicio de la angina y tiempo hasta la depresión de 1 mm del segmento ST) y se asociócon un descenso de aproximadamente un 70% en la frecuencia de los episodios de angina. La pautaposológica de la ivabradina, basada en dos tomas diarias, proporcionó una eficacia uniforme durantelas 24 horas.

18En un estudio randomizado y controlado con placebo, en 725 pacientes, la ivabradina añadida aamlodipino no mostró una eficacia adicional en el valle de actividad del fármaco (12 horas después dela toma oral), mientras que sí mostró una eficacia adicional en el pico (3-4 después de la toma oral).

La eficacia de ivabradina se mantuvo íntegra a lo largo de los períodos de tratamiento de 3 ó 4 mesesen los ensayos de eficacia. No hubo indicios de desarrollo de tolerancia farmacológica (pérdida deeficacia) durante el tratamiento, ni de efecto rebote tras la suspensión brusca del mismo. Los efectosantianginosos y antiisquémicos de la ivabradina se asociaron con reducciones dosis dependiente de lafrecuencia cardíaca y con una disminución significativa del doble producto (frecuencia cardíaca xpresión arterial sistólica), tanto en reposo como durante el ejercicio. Los efectos sobre la presiónarterial y la resistencia vascular periférica fueron leves y sin relevancia clínica.

Se demostró una reducción sostenida de la frecuencia cardíaca en pacientes tratados con ivabradinadurante al menos un año (n = 713). No se observó ninguna influencia sobre el metabolismo de laglucosa o de los lípidos.

La eficacia antianginosa y antiisquémica de la ivabradina se mantuvo en los pacientes diabéticos(n = 457) con un perfil de seguridad similar al de la población general.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

En condiciones fisiológicas, la ivabradina se libera rápidamente de los comprimidos y es muy solubleen agua (>10 mg/ml). La ivabradina es el enantiómero S y no muestra bioconversión in vivo. Elderivado N-desmetilado de la ivabradina se ha identificado como el principal metabolito activo enhumanos.

Absorción y biodisponibilidadLa ivabradina se absorbe de forma rápida y casi completa tras su administración oral, alcanzándose laconcentración plasmática máxima en aproximadamente 1 hora cuando se administra en ayunas. Labiodisponibilidad absoluta de los comprimidos recubiertos con película es de aproximadamente un40%, debido al efecto de primer paso intestinal y hepático.La ingesta de alimentos retrasó la absorción en aproximadamente 1 hora, y aumentó la exposiciónplasmática de un 20% a un 30%. Se recomienda la administración del comprimido durante las comidaspara reducir la variabilidad intra-individual de la exposición (ver sección 4.2).

DistribuciónLa ivabradina se une aproximadamente en un 70% a las proteínas plasmáticas y el volumen dedistribución en el estado de equilibrio se acerca a 100 l en los pacientes. La concentración plasmáticamáxima, después de una administración continuada de la dosis recomendada de 5 mg, dos veces al día,es 22 ng/ml (CV=29%). La concentración plasmática media en el estado de equilibrio es 10 ng/ml(CV=38%).

BiotransformaciónLa ivabradina se metaboliza ampliamente en el hígado y en el intestino a través de la oxidaciónexclusiva por el citocromo P450 3A4 (CYP3A4). El principal metabolito activo es el derivado N-desmetilado (S 18982), con una exposición de aproximadamente el 40% de la del fármaco precursor.En el metabolismo de este metabolito activo también está implicado el CYP3A4. La ivabradina poseepoca afinidad por el CYP3A4, no muestra una inducción o inhibición clínicamente significativa delCYP3A4 y, por consiguiente, no es probable que modifique ni el metabolismo ni las concentracionesplasmáticas de los sustratos del CYP3A4. Por el contrario, los inhibidores e inductores potentespueden alterar considerablemente las concentraciones plasmáticas de la ivabradina (ver sección 4.5).

EliminaciónLa ivabradina se elimina con una semivida principal de 2 horas (70-75% de la AUC) en plasma y unasemivida eficaz de 11 horas. El aclaramiento total es de unos 400 ml/min y el aclaramiento renal deunos 70 ml/min. Los metabolitos se excretan en un grado similar por la orina y las heces.Aproximadamente el 4% de una dosis oral se excreta inalterada en la orina.

19Linealidad/No linealidadLa cinética de ivabradina es lineal en un intervalo posológico de 0,5 ­ 24 mg por vía oral.

Poblaciones especiales- Ancianos: no se han observado diferencias farmacocinéticas (AUC y Cmax) entre pacientesancianos ( 65 años) o muy ancianos ( 75 años) y la población general (ver sección 4.2).- Insuficiencia renal: la repercusión de la insuficiencia renal (aclaramiento de creatinina de 15 a60 ml/min) sobre la farmacocinética de ivabradina es mínima, en relación con la escasacontribución del aclaramiento renal (aprox. 20%) a la eliminación total, tanto de la ivabradinacomo de su metabolito principal S 18982 (ver sección 4.2).- Insuficiencia hepática: en pacientes con insuficiencia hepática leve (índice de Child Pugh dehasta 7) las AUC de las fracciónes no ligadas de ivabradina y de su metabolito activo principalfueron aproximadamente un 20% más elevadas que en individuos con una función hepáticanormal. Los datos son insuficientes para establecer conclusiones en pacientes con insuficienciahepática moderada. No se dispone de datos en pacientes con insuficiencia hepática grave (versecciones 4.2 y 4.3).

Relación farmacocinética/farmacodinámica (FC/FD)El análisis de la relación FC/FD ha revelado que la frecuencia cardíaca disminuye de forma casi linealconforme se elevan las concentraciones plasmáticas de ivabradina y de S 18982 para dosis de hasta15-20 mg, dos veces al día. A dosis más altas, el descenso de la frecuencia cardíaca deja de serproporcional a las concentraciones plasmáticas de ivabradina y tiende a alcanzar una meseta. Laexposición elevada a la ivabradina, que puede ocurrir cuando se asocia la ivabradina con inhibidorespotentes del CYP3A4, puede producir un descenso excesivo de la frecuencia cardíaca, aunque esteriesgo disminuye con los inhibidores moderados del CYP3A4 (ver secciones 4.3, 4.4 y 4.5).

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Los estudios de toxicidad para la reproducción no mostraron ningún efecto de la ivabradina sobre lafertilidad de las ratas hembras o machos. Cuando se trató a animales preñados durante laorganogénesis, con exposiciones próximas a las dosis terapéuticas, se halló una mayor incidencia dedefectos cardíacos entre los fetos de ratas, así como un número reducido de ectrodactilias entre losfetos de conejos.En perros que recibieron ivabradina durante 1 año (dosis de 2, 7 ó 24 mg/kg/día), se observaroncambios reversibles en la función retiniana, pero estos efectos no se asociaron con ninguna lesión delas estructuras oculares. Estos datos concuerdan con el efecto farmacológico de la ivabradina,relacionado con su interacción con las corrientes Ih activadas por hiperpolarización en la retina, quecomparten una amplia similitud con la corriente If del marcapasos del corazón.Otros estudios a largo plazo a dosis repetidas y de carcinogenicidad no mostraron alteracionesclínicamente relevantes.


6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientes

NúcleoLactosa monohidratadaEstearato de magnesio (E 470 B)Almidón de maízMaltodextrinaSílice coloidal anhidra (E 551)

20Película de recubrimientoHipromelosa (E 464)Dióxido de titanio (E 171)Macrogol 6000Glicerol (E 422)Estearato de magnesio (E 470 B)Óxido de hierro amarillo (E 172)Óxido de hierro rojo (E 172)

6.2 Incompatibilidades

No procede.

6.3 Periodo de validez

3 años.

6.4 Precauciones especiales de conservación

No requiere condiciones especiales de conservación.

6.5 Naturaleza y contenido del envase

Blíster de aluminio/PVC, envasado en cajas de cartón.

PresentacionesEnvases calendario con 14, 28, 56, 84, 98, 100 ó 112 comprimidos recubiertos con película.Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

6.6 Precauciones especiales de eliminación

Ninguna especial.


7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Les Laboratoires Servier22 rue Garnier92200 Neuilly sur SeineFrancia

8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/05/316/008-014

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LAAUTORIZACIÓN

25/10/2005

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

21

A. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE FABRICACIÓNRESPONSABLE DE LA LIBERACIÓN DE LOS LOTES

B. CONDICIONES DE LA AUTORIZACIÓN DECOMERCIALIZACIÓN

A TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE FABRICACIÓN RESPONSABLE DE LALIBERACIÓN DE LOS LOTES

Nombre y dirección de los fabricantes responsables de la liberación de los lotes

Les Laboratoires Servier Industrie, 905, route de Saran ­ 45520 Gidy, FranciaServier (Ireland) Industries Ltd, Gorey Road ­ Arklow - Co. Wicklow, IrlandaPrzedsiebiorstwo Farmaceutyczne ANPHARM S.A., ul. Annopol 6B ­ 03-236 Warszawa, PoloniaAkmon farmacevtske industrije d.o.o., Industrijska cesta 1J - 1290 Grosuplje ­ Eslovenia

El prospecto impreso del medicamento debe especificar el nombre y dirección del fabricanteresponsable de la liberación del lote en cuestión.

B CONDICIONES DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

· CONDICIONES O RESTRICCIONES DE DISPENSACIÓN Y USO IMPUESTAS ALTITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Medicamento sujeto a prescripción médica.

· CONDICIONES O RESTRICCIONES EN RELACIÓN CON LA UTILIZACIÓNSEGURA Y EFICAZ DEL MEDICAMENTO

No procede.

ANEXO III

ETIQUETADO Y PROSPECTO

24A. ETIQUETADO

25INFORMACIÓN QUE DEBE FIGURAR EN EL EMBALAJE EXTERIOR

Cartonaje exterior

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Procoralan 5 mg comprimidos recubiertos con películaivabradina

2. PRINCIPIO(S) ACTIVO(S)

Un comprimido recubierto con película contiene 5 mg de ivabradina (equivalentes a 5,390 mg deivabradina clorhidrato)


3. LISTA DE EXCIPIENTES

Contiene lactosa monohidratada.Para otros excipientes consultar el prospecto.


4. FORMA FARMACÉUTICA Y CONTENIDO DEL ENVASE

14 comprimidos recubiertos con película[28 comprimidos recubiertos con película][56 comprimidos recubiertos con película][84 comprimidos recubiertos con película][98 comprimidos recubiertos con película][100 comprimidos recubiertos con película][112 comprimidos recubiertos con película]

5. FORMA Y VÍA(S) DE ADMINISTRACIÓN

Vía oral. Leer el prospecto antes de utilizar este medicamento.


6. ADVERTENCIA ESPECIAL DE QUE EL MEDICAMENTO DEBE MANTENERSESi la información le resultó util, por favor pulse en la publicidad. Gracias.


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