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PROLEUKIN 9 MILLONES U.I.S.C. 10 VIALES

CHIRON B.V.

FICHA TÉCNICA/RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Proleukin®, 9x106 UI sc


2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Proleukin®, polvo para solución inyectable , contiene aldesleukina, una proteína con un pesomolecular aproximado de 15.600 daltons. Se obtiene por tecnología DNA recombinante de unacepa de E. coli que posee una modificación por ingeniería genética del gen de la IL-2 humana.Esta IL-2 humana recombinante modificada difiere de la IL-2 natural en que:a) la molécula no está glicosilada, ya que se obtiene del E. coli.b) la molécula carece de alanina N-terminal.c) la molécula tiene cambiado el aminoácido cisteína de la posición 125 por serina.

Los dos cambios de aminoácidos dan como resultado una molécula de IL-2 más homogénea. Laspropiedades biológicas de la aldesleukina y de la IL-2 humana natural, una linfoquina producidade forma natural, son similares, ya que ambas regulan la respuesta inmune.


3. FORMA FARMACÉUTICA

Proleukin® se presenta en polvo para solución inyectable .


4. PROPIEDADES CLÍNICAS

4.1 Indicaciones terapéuticasTratamiento de carcinoma de células renales metastásico.Los factores de riesgo asociados con la disminución de respuesta y la mediana del tiempo desupervivencia son:- Estado funcional ECOG 1 o mayor- Más de un órgano con metástasis- Un período < 24 meses entre la fecha del diagnóstico inicial del tumor primario y la fechaen que el paciente es evaluado para el tratamiento con Proleukin®.Las tasas de respuesta y la mediana del tiempo de supervivencia disminuyen según el número defactores de riesgo presentes. Los pacientes que presenten los tres factores de riesgo no deberíanser tratados con Proleukin®.

4.2 Posología y método de administración.Antes de iniciar el tratamiento, deberá leerse atentamente las secciones sobre"Contraindicaciones" y "Precauciones especiales para el uso".Proleukin® se administrará en inyección subcutánea (sc).Se recomienda el siguiente régimen de dosificación, para tratar pacientes adultos con carcinomade células renales metastásico:

18 x 106 UI en inyección subcutánea (sc) diariamente durante 5 días, seguido de 2 días dedescanso . Durante las 3 semanas siguientes 18 x 106 UI sc los días 1 y 2 de cada semana seguidosde 9 x 106 UI los días 3-5. Los días 6 y 7 no se administrará tratamiento.Después de 1 semana de descanso este ciclo debería repetirse durante 4 semanas.Ciclos de mantenimiento como el descrito anteriormente puede administrarse a los pacientes querespondan o tengan la enfermedad estabilizada.Si un paciente no pudiera tolerar el régimen de dosificación recomendado, deberá reducirse ladosis o interrumpirse la administración, hasta que se haya moderado el nivel de toxicidad. No sesabe hasta que grado puede afectar una reducción de dosis a las tasas de respuesta y a la medianadel tiempo de supervivencia.Ancianos: Pueden ser más propensos a los efectos secundarios de Proleukin®, por lo que serecomienda precaución en el tratamiento de dichos pacientes.Niños: No ha sido establecida todavía la seguridad y eficacia de Proleukin® en los niños.

4.3 Contraindicaciones:La terapia con Proleukin® está contraindicada en los siguientes pacientes:Pacientes con estado funcional ECOG 2*1.Pacientes con presencia simultánea de un estado funcional ECOG 1 o mayor* y más de un2.órgano con metástasis y un período de < 24 meses entre el diagnóstico inicial del tumorprimario y la fecha de evaluación del paciente para ser tratado con Proleukin®.3. Pacientes con un historial significativo o evidencia actual de enfermedad cardiaca grave.En casos dudosos debe realizarse una prueba de esfuerzo.4. Pacientes con evidencia de infección activa grave que requiere terapia con antibióticos.5. Pacientes con PaO2 < 60 mm Hg en reposo.6. Pacientes con disfunción grave pre-existente en un órgano principal.7. Pacientes con metástasis en el Sistema Nervioso Central o convulsiones, a excepción depacientes con metástasis cerebrales tratadas con éxito (TC negativa; neurológicamenteestables)8. Pacientes con un historial conocido de hipersensibilidad a la IL-2 humana recombinante.También se recomienda excluir a los siguientes pacientes:Pacientes con leucocitos < 4000/mm3; plaquetas < 100.000/mm3; hematocrito < 30%.1.2. Pacientes con bilirrubina y creatinina séricas fuera del rango normal.3. Pacientes con órganos alógrafos.4. Pacientes que probablemente necesiten corticosteroides.5. Pacientes con enfermedad autoinmune preexistente.*ECOG: ver "Selección de Pacientes" dentro de la sección "Advertencias especiales yprecauciones para el uso".

4.4 Advertencias especiales y precauciones para el usoSelección de pacientesVer también la sección de "Contraindicaciones".Estudios clínicos han demostrado que los pacientes con carcinoma de células renales metastásicopueden clasificarse en cuatro grupos de riesgo diferentes, predictivos de la supervivencia y hastacierto punto de la respuesta, después de una terapia con Proleukin®. Los cuatro grupos de riesgoestán definidos por el número de factores de riesgo presentes al comenzar el tratamiento:El grupo de muy bajo riesgo no presenta ningún factor de riesgo; el grupo de bajo factor de riesgopresenta un factor de riesgo; el grupo de riesgo medio tiene cualquier combinación de dos de losfactores de riesgo; el grupo de alto riesgo tiene los tres factores de riesgo simultáneamente. Lastasas de respuesta y la mediana de el tiempo de supervivencia disminuye con el número defactores de riesgo presentes. Pacientes que presenten los tres factores de riesgo no deberán sertratados con Proleukin®.

Los factores de riesgo son los siguientes:Estado funcional ECOG 1 o mayor*-- Tiempo de diagnóstico del tumor primario para terapia con Proleukin® < 24 meses.Metástasis en 2 lugares, cuando las metástasis pulmonares, óseas u "otras" se cuenten-como un sitio único de metástasis.*ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group): 0 = actividad normal; 1 = con síntomas perotratamiento ambulatorio; 2 = encamado menos del 50% del tiempo; 3 = encamado más del 50%del tiempo.Proleukin® deberá ser utilizado solamente bajo la supervisión de un médico cualificado,experimentado en el uso de agentes quimioterápicos para el cáncer. El tratamiento por viasubcutanea se puede administrar en un ambulatorio por personal sanitario cualificadoSi ocurrieran efectos adversos graves, la dosis deberá ser modificada de acuerdo con loespecificado en el apartado "Posología y método de administración". Es importante tener encuenta que los efectos adversos, aunque a veces graves o que pongan en raros casos la vida enpeligro, son manejables y generalmente, aunque no invariablemente, se resuelven al cabo de 1 o 2días de haber cesado la terapia con Proleukin®. La decisión para continuar la terapia debebasarse en la gravedad y el espectro de la toxicidad clínica.

La administración de Proleukin® produce fiebre y efectos secundarios gastrointestinales en lamayoría de los pacientes tratados a las dosis recomendadas. Para reducir la fiebre, podrá aplicarseuna terapia concomitante con paracetamol, la cual puede ser instituida cuando vaya aadministrarse el Proleukin®. Puede añadirse Petidina a este tratamiento, para controlar losescalofríos asociada a la fiebre. Puede utilizarse antieméticos y antidiarréicos según sea necesariopara tratar los efectos secundarios gastrointestinales. Algunos pacientes con erupciones pruríticasse benefician del tratamiento concomitante con antihistamínicos.

La administración de Proleukin® ocasiona la elevación reversible de las transaminasas hepáticas,la bilirrubina sérica, la urea y la creatinina séricas. Los pacientes con disfunción hepática o renalpre-existente deben ser monitorizados muy de cerca. El metabolismo renal o hepático o excreciónde otros medicamentos conjuntamente administrados puede alterarse con la administración deProleukin®. Otros medicamentos con nefrotoxicidad o hepatotoxicidad conocidas o potencialesdeben ser utilizados con cautela.

Además, Proleukin® puede exacerbar efusiones de superficies serosas. Deberá tenerse en cuentael tratamiento de dichas efusiones antes de la iniciación de la terapia con Proleukin®,particularmente cuando estén localizadas en sitios anatómicos donde un empeoramiento puedeimpedir el funcionamiento de un órgano principal (efusiones pericardiales).

Los pacientes pueden experimentar cambios en el estado mental incluyendo, irritabilidad,confusión, o depresión mientras están siendo tratados con Proleukin®. Aunque generalmenteestos remiten cuando termina la administración del medicamento, estos cambios en el estadomental podrían continuar durante varios días. Proleukin® puede alterar la respuesta del paciente asicótropos.La administración del Proleukin® se interrumpirá en pacientes que desarrollen letargo grave osomnolencia, ya que de continuar la administración podría llegarse al coma.

El Proleukin® podría exacerbar síntomas de enfermedad en pacientes con metástasis en el SNCdesconocidas clínicamente o no tratadas. Todos los pacientes tendrán una adecuada evaluación ytratamiento de las metástasis en el SNC antes de recibir terapia con Proleukin®.

Proleukin® puede exacerbar una enfermedad autoimmune pre-existente, con resultado decomplicaciones que amenacen la vida del paciente. Debido a que no todos los pacientes quedesarrollan fenomenos autoinmunes asociados a Interleukina 2 tienen una historia previa deenfermedad autoimmune, debe asegurarse atención y monitorización estrecha de anormalidadestiroideas u otros fenómenos autoimmunes potenciales. Pocos pacientes con enfermedad de Crohninactiva tuvieron activación de su enfermedad cuando fueron tratados con Proleukin®,necesitando intervención quirúrgica.

Las infecciones bacterianas existentes previamente deberán ser tratadas antes de iniciar unaterapia con Proleukin®. Las toxicidades asociadas con la administración de Proleukin® podríanexacerbarse con la infección bacteriana concurrente. La administración de Proleukin® podríaestar asociada con un incremento de incidencia y/o gravedad de infecciones bacterianasincluyendo septicemia, endocarditis bacteriana, tromboflebitis séptica, peritonitis, neumonía.Excepto algunos casos debidos a E. coli, los organismos causantes han sido Stafilococus aureus, oStafilococus epidermidis.

La administración de Proleukin® podría causar anemia y trombocitopenia. En consecuencia,todos los pacientes deberán monitorizarse durante el tratamiento por los efectos hematológicos.Pruebas clínicas y de laboratorio: Además de los análisis que se exigen normalmente paracontrolar a pacientes con carcinoma metastático de células renales, se recomiendan las siguientespruebas para todos los pacientes sometidos a una terapia con Proleukin®, antes de iniciarse eltratamiento y después periódicamente:- Análisis hematológicos ordinarios - WBC (incluyendo recuento diferencial y de plaquetas).- Química sanguínea - incluidos electrolitos, pruebas en la función renal y hepática.- Radiografía de tórax.ECG basal (más prueba de esfuerzo, si está indicada), estado funcional, signos vitales, evaluaciónobjetiva para enfermedad coronaria vascular y, en pacientes con historial de fumadores o deenfermedad respiratoria, se recomienda hacer pruebas de función respiratoria con gases en sangrearterial, como complemento al historial y examen físico, en la evaluación de los pacientes previaal tratamiento.

Reacciones locales son comunes en pacientes con tratamiento por via subcutánea, algunas vecescon necrosis. Los efectos pueden reducirse cambiando el lugar de la inyección en el cuerpo.

Con frecuencia, se dan casos de síndrome de pérdida capilar, con hipotensión, pero la frecuencia yla severidad son mas bajas depués de la administración sc que con la infusión continua iv. Estosocurren generalmente a las pocas horas de haber iniciado el tratamiento con Proleukin®. Enalgunos pacientes la hipotensión se resuelve sin terapia, en otros se requiere un tratamiento conuso cautelar de fluidos iv, albúmina o en los casos más rebeldes, bajas dosis de dopamina. Siestas medidas no diesen resultado, la terapia con Proleukin® deberá interrumpirse.Si se administran fluidos intravenosos, debe sopesarse los beneficios potenciales de la expansiónde volumen intra-vascular con el riesgo de edema pulmonar secundario a la perdida capilar. Elbalance de fluidos y electrolitos debe monitorizarse en todos los pacientes porque Proleukin®puede causar disfunción renal con oliguria.

La función pulmonar debe ser monitorizada contínuamente en pacientes que desarrollen unincremento de la tasa respiratoria o se quejen de disnea. Algunos pacientes pueden requeririntubación para el manejo del fallo respiratorio transitorio, pero esto ocurre raramente enpacientes tratados con Proleukin® vía sc.

4.5 Interacciones con otros medicamentos y otras formas de interacciónEl Proleukin® puede afectar a la función del sistema nervioso central, por lo que pueden ocurririnteracciones después de la administración simultánea de medicamentos que actúan sobre el SNC.La administración concomitante de medicamentos con efectos hepatotóxicos, nefrotóxicos,mielotóxicos o cardiotóxicos, podría aumentar la toxicidad del Proleukin® en estos sistemas.La administración concomitante de glucocorticoides podría disminuir la actividad de Proleukin®.Sin embargo, los pacientes que presenten signos o síntomas amenazantes de su vida, podrían sertratados con dexametasona hasta que la toxicidad baje a un nivel aceptable.Los agentes antihipertensivos, tales como los betabloqueantes, podrían potenciar la hipotensiónobservada con Proleukin®.

El uso de medios de contraste posteriores a la administración de Proleukin® podría producir unarecaída de la toxicidad observada durante la administración de Proleukin®. La mayoria de lasincidencias se notificaron como ocurridas dentro de las 2 semanas después de la última dosis deProleukin®, pero alguna ocurrió meses más tarde.

4.6 Embarazo y lactancia.Proleukin® no debe administrarse a personas fértiles, hombre o mujer, que no practiquencontracepción efectiva. La seguridad de este medicamento para uso en embarazos humanos no hasido establecida. Los estudios experimentales en animales son insuficientes para evaluar laseguridad respecto a la reproducción, desarrollo de fetos y/o embriones, curso de la gestación ydesarrollo peri y postnatal.No hay información disponible sobre la excreción de la aldesleukina en leche humana, ni sobresus efectos en la lactancia, por lo que Proleukin® no debe administrarse a madres lactantes.

4.7 Efectos en la capacidad para conducir y usar maquinaria.El Proleukin® produce efectos adversos que afectan a la capacidad para conducir y usarmáquinas.Los pacientes no deberían conducir ni manejar maquinaria hasta que se hayan recuperado de estosefectos secundarios.

4.8 Efectos secundariosSe ha demostrado que la frecuencia y gravedad de los efectos secundarios de Proleukin® songeneralmente dependientes de la dosis y el régimen de administración. La mayoría de los efectossecundarios son autolimitados y pueden remitir dentro de 1 o 2 días de después de interrumpir laterapia. Un pequeño número de pacientes (menos del 1%) murieron por efectos secundariosrelacionados con el tratamiento.Efectos secundarios administración sc Efectos secundarios administración scSistema cardiovascular Piel y membranashipotensión 10 2 mucosastaquicardia 1 - eritema 8 -dolor de pecho incluyendo sarpullido 10 -angina de pecho 4 - conjuntivitis 2 -hipertensión 2 - mucositis 3 -palpitaciones 1 - prurito 12 2isquemia cerebral - 1 transtornos en la piel 14 1Riñonesoliguria - 1creatinina séricas elevadas 11 5hematuria 1 -fallo renal - 2 Otros efectosTracto respiratoriodisnea 7 -tos 8 -infección de las víasrespiratorias 1 -Hígadohiperbilirrubinemia 3 -elevación de las:transaminasas 23 1fosfatasa alcalina 22 -deshydrogenasa láctica 51 3

* Classificación: grado 1 = leve, grado 2 =Tracto gastrointestinalNáuseas y/o vómito 72 3Diarrea 38 1Anorexia 21 7Dispepsia 1 -Gastritis 1 -Constipación 1 -Obstrucción intestinal 1 -SangreAnemia 55 4Trombocitopenia 1 2Leucopenia 3 3Linfedema - 1Sistema nerviosoConfusión/mareo 3 -Somnolencia 3 -Depresión 1 -Alucinaciones 2 -Desórdenes neurológicosperiféricos o centrales 1 1Ataxia 1 -Hallazgos anormales delaboratorioHipertiroidismo 5 1Hipotiroidismo 3 -

4.9 SobredosificaciónLos efectos secundarios colaterales que siguen al uso del Proleukin® están relacionados con ladosis, por lo que es de esperar que los pacientes experimenten estos efectos de modo más marcadocuando se les administren dosis superiores a las recomendadas.

Las reacciones adversas generalmente suelen remitir cuando se suspende el tratamiento. Cualquiersíntoma que continúe debe ser tratado con terapia de apoyo.


5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicasEl Proleukin® actúa como regulador de la respuesta inmune.La administración de aldesleukina en modelos de tumores murinos ha demostrado que reducetanto el crecimiento como la propagación del tumor. El mecanismo mediante el cual lainmunoestimulación mediada por aldesleukina conduce a la actividad antitumoral aún no esconocido.

5.2 Propiedades farmacocinéticasLas curvas de semi-vida sérica de la aldesleukina en humanos después de la administración enbolo iv se pueden describir como bi-exponenciales. El T½ es de 13 minutos y el T½ es de 85minutos. La fase es responsable del aclaramiento del 87% de la inyección en bolo. Los nivelesséricos observados son proporcionales a la dosis de aldesleukina.Las cinéticas sc pueden describirse cómo un modelo de un compartimento. La vida-media deabsorción de la IL-2 es de 45 minutos, mientras que la vida-media de eliminación es de 5.3 horas.La vida-media estimada más larga, comparada con el resultado iv se debe probablemente a laabsorción continuada de IL-2 del lugar de la inyección sc durante la fase de eliminación delplasma. La biodisponibilidad absoluta varía entre el 35-47%.El riñón es la principal vía de aclaramiento de IL-2r en animales y la mayor parte de la dosisinyectada se metaboliza en el riñón, sin que aparezca en la orina ninguna aldesleukina activa. Uncamino de eliminación secundario está mediado por un receptor. Este proceso activo es inducidopor dosificación crónica. Después de un periodo sin medicamento entre ciclos de dosis elaclaramiento de IL-2 retorna a sus valores originales. Los niveles de aclaramiento observados enhumanos después de una infusión corta iv (15 minutos) y después de 24 horas de infusión ivcontínua varía entre 140-300 ml/min.

5.3 Datos preclínicos de seguridadNinguno.


6. PARTICULARIDADES FARMACÉUTICAS

6.1 Lista de excipientesCada vial reconstituido con 0,6 ml de agua esteril para injectables, USP da 0,5 ml de soluciónconteniendo 9 millones UI de aldesleukina y los siguientes excipientes: 25 mg manitol, y 0,1 mgdodecil sulfato sódico, tamponados con fosfatos sódicos a pH 7.5 (rango 7.2 a 7.8).

6.2 IncompatibilidadesOtros procedimientos de reconstitución distintos de los recomendados podrían producir unaincompleta bioactividad y/o formación de proteína biológicamente inactiva.El uso de agua bacteriostática para inyección o inyección de cloruro sódico al 0,9% debe evitarsepor el incremento de agregación.Proleukin® no debe mezclarse con otros medicamentos.En la administración de Proleukin®, se recomienda que no se utilicen filtros en línea. Losbioensayos muestran una pérdida significativa de aldesleukina cuando se usan filtros.

6.3 CaducidadLa caducidad del producto es de 24 meses a partir de su fecha de fabricación.No usar viales de Proleukin® liofilizado después de la fecha de caducidad marcada en el vial.Proleukin® reconstituido puede ser almacenado hasta 24 horas.Nota: Este producto no contiene ningún preservador antimicrobiano.

6.4 Precauciones especiales para el almacenamientoAlmacenar los viales de Proleukin® liofilizado en un frigorífico entre 2-8ºC. Proleukin®reconstituido puede ser almacenado en frigorífico y a temperatura ambiente (entre 2 y 30ºC).

6.5 Naturaleza y contenido del envaseProleukin® 18 x 106 UI sc se presenta en viales de un solo uso, de cristal transparente, de 5 mlcon tapón de goma, de cada uno de los cuales se obtiene 0,5 ml de solución que contiene 9 x 106UI de aldesleukina una vez reconstituido de acuerdo a las instrucciones.

6.6 Instrucciones de uso y manejoPAUTAS DE RECONSTITUCIÓN: cada vial de Proleukin® 9 x 106 UI sc debe reconstituirsecon 0,6 ml de agua estéril para inyección. Dirigir el disolvente contra la pared del vial para evitarla formación de espuma en exceso. Girar suavemente hasta que se disuelva totalmente elcontenido del vial. No agitar. La solución resultante debe ser un líquido transparente e incoloroque contiene 9 millones de UI de aldesleukina por 0,5 ml.PAUTAS DE DILUCIÓN: No es necesario diluir posteriormente para la administración sc.

Proleukin® no contiene preservadores. Es esencial que la solución sea preparada usando técnicasasépticas.

6.7 Nombre o logotipo y domicilio permanente o lugar oficialmente registrado de negociosde el propietario de la autorización de comercializaciónChiron B.V.Paasheuvelweg 301105 BJ AmsterdamThe Netherlands


7. NÚMERO DE AUTORIZACIÓN COMERCIAL

Registrado en la D.G.F.P.S. 62.286


8. FECHA DE REVISIÓN DEL SPC

Marzo de 1997.

CHIRON

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