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PROMETAX 4,5MG 112 CAPSULAS DURAS

NOVARTIS EUROPHARM LTD.

FICHA TÉCNICA O RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO

1

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Prometax 1,5 mg cápsulas duras


2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada cápsula contiene hidrogenotartrato de rivastigmina correspondiente a 1,5 mg de rivastigmina.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.


3. FORMA FARMACÉUTICA

Cápsulas duras

Polvo blanquecino a ligeramente amarillo en una cápsula con la tapa y el cuerpo de color amarillo, conla marca de impresión roja «ENA 713 1,5 mg» en el cuerpo.


4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

Tratamiento sintomático de la demencia de Alzheimer leve a moderadamente grave.Tratamiento sintomático de la demencia leve a moderadamente grave en pacientes con enfermedad deParkinson idiopática.

4.2 Posología y forma de administración

El tratamiento debe ser iniciado y supervisado por un médico experimentado en el diagnóstico ytratamiento de la demencia de Alzheimer o de la demencia asociada a la enfermedad de Parkinson. Eldiagnóstico debe hacerse de acuerdo con las directrices actuales. La terapia con rivastigmina debeiniciarse sólo si hay un cuidador disponible, el cual controlará regularmente la toma del medicamentopor parte del paciente.

Rivastigmina debe administrarse dos veces al día, con el desayuno y con la cena. Las cápsulas debentragarse enteras.

Dosis inicial1,5 mg dos veces al día.

Determinación de la dosisLa dosis inicial es de 1,5 mg dos veces al día. Si esta dosis es bien tolerada después de como mínimodos semanas, la dosis puede incrementarse a 3 mg dos veces al día. Posteriores aumentos a 4,5 y a6 mg dos veces al día deben estar basados en la buena tolerancia de la dosis previamente administraday sólo deben ser contemplados tras un mínimo de 2 semanas de tratamiento con la dosis precedente.

Si se observan reacciones adversas (p.ej., náuseas, vómitos, dolor abdominal o pérdida del apetito),disminución de peso o empeoramiento de los síntomas extrapiramidales (p.ej. temblor) en pacientescon demencia asociada a la enfermedad de Parkinson durante el tratamiento, éstos pueden responderomitiendo una o más dosis. Si las reacciones adversas persisten, la dosis diaria deberá reducirsetemporalmente a la dosis anterior bien tolerada o puede interrumpirse el tratamiento.

Dosis de mantenimientoLa dosis eficaz es 3 a 6 mg dos veces al día; para alcanzar el máximo beneficio terapéutico lospacientes deberán mantenerse en su dosis máxima bien tolerada. La dosis diaria máxima recomendada

2es de 6 mg dos veces al día.

La terapia de mantenimiento puede continuarse mientras exista beneficio terapéutico para el paciente.Por tanto, el beneficio clínico de rivastigmina debe ser reevaluado periódicamente, especialmente enpacientes tratados con dosis menores a 3 mg dos veces al día. Si tras 3 meses de tratamiento con dosisde mantenimiento, el índice de declive de los síntomas de demencia del paciente no se modificafavorablemente, debe interrumpirse el tratamiento. Asimismo, debe considerarse la interrupcióncuando no exista ya evidencia de efecto terapéutico.

No puede predecirse la respuesta individual a rivastigmina. Sin embargo, se ha observado un mayorefecto del tratamiento en pacientes con enfermedad de Parkinson con demencia moderada. De manerasimilar, se ha observado un mayor efecto en pacientes con enfermedad de Parkinson con alucinacionesvisuales (ver sección 5.1).

El efecto del tratamiento no se ha estudiado en ensayos controlados con placebo de más de 6 meses.

Reinicio del tratamientoSi se interrumpe el tratamiento durante varios días, deberá reiniciarse con la dosis de 1,5 mg dos vecesal día. El ajuste de dosis se realizará como se ha descrito anteriormente.

Insuficiencia renal y hepáticaDebido a un aumento en la exposición al fármaco en el caso de insuficiencia renal moderada einsuficiencia hepática ligera a moderada, las recomendaciones de dosificación deben ser controladascuidadosamente para ajustarse a la tolerancia individual en este grupo de pacientes (ver sección 5.2).

No se han realizado estudios en pacientes con insuficiencia renal grave (ver sección 4.3).

NiñosLa rivastigmina no está recomendada para uso en niños.

4.3 Contraindicaciones

El uso de este medicamento está contraindicado en pacientes con- hipersensibilidad al principio activo, otros derivados del carbamato o a alguno de losexcipientes de la formulación.- insuficiencia hepática grave, ya que no ha sido estudiado en este grupo de población.

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

La incidencia y gravedad de las reacciones adversas aumentan generalmente a dosis elevadas. Si seinterrumpe el tratamiento durante varios días, este deberá reiniciarse con la dosis de 1,5 mg dos vecesal día para reducir la posibilidad de reacciones adversas (ej. vómitos).

Determinación de la dosis: se han observado efectos adversos (ej. hipertensión y alucinaciones enpacientes con demencia de Alzheimer y empeoramiento de los síntomas extrapiramidales, en particulartemblor, en pacientes con demencia asociada a la enfermedad de Parkinson) poco tiempo después deaumentar la dosis. Éstos pueden remitir al reducir la dosis. En otros casos, se interrumpió eltratamiento con Prometax (ver sección 4.8).

Pueden producirse trastornos gastrointestinales, como náuseas y vómitos, especialmente al inicio deltratamiento y/o al aumentar la dosis. Estas reacciones adversas ocurren con más frecuencia en mujeres.Los pacientes con enfermedad de Alzheimer pueden perder peso. Los inhibidores de la colinesterasa,incluida la rivastigmina, se han asociado con pérdidas de peso en estos pacientes. Durante eltratamiento deberá controlarse el peso del paciente.

En caso de vómitos graves asociados al tratamiento de rivastigmina, deberá ajustarse la dosis como serecomienda en la sección 4.2. Algunos casos de vómitos graves se han asociado con ruptura del

3esófago (ver sección 4.8). Estos hechos sucedieron fundamentalmente después de incrementos dedosis o con dosis elevadas de rivastigmina.

Se recomienda precaución cuando se utilice rivastigmina en pacientes con síndrome del nodo sinusal otrastornos de la conducción (bloqueo sinoauricular o bloqueo aurículoventricular) (ver sección 4.8).

Rivastigmina puede provocar un aumento en las secreciones gástricas ácidas. Debe tenerse precauciónen el tratamiento de pacientes con úlceras gástrica o duodenal activas o en pacientes predispuestos aestas enfermedades.

Los fármacos inhibidores de la colinesterasa deberán ser prescritos con precaución a pacientes conantecedentes de asma o enfermedad obstructiva pulmonar.

Los fármacos colinomiméticos pueden inducir o exacerbar una obstrucción urinaria y convulsiones. Serecomienda precaución al tratar pacientes predispuestos a estas enfermedades.

No se ha investigado el uso de rivastigmina en pacientes con demencia de Alzheimer o demenciaasociada a la enfermedad de Parkinson graves, otros tipos de demencia u otros tipos de trastornos de lamemoria (p.ej. descenso cognitivo relacionado con la edad). Por lo tanto, el uso en este grupo depacientes no está recomendado.

Como otros colinomiméticos, rivastigmina puede exacerbar o inducir síntomas extrapiramidales. Enpacientes con demencia asociada a la enfermedad de Parkinson se ha observado un empeoramiento(incluyendo bradicinesia, discinesia, trastorno de la marcha) y un aumento de la incidencia o gravedaddel temblor (ver sección 4.8). Estas reacciones conllevaron la interrupción del tratamiento conrivastigmina en algunos casos (p.ej. interrupciones debidas al temblor, 1,7% con rivastigmina vs 0%con placebo). Se recomienda monitorización clínica para estos efectos adversos.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Como inhibidor de la colinesterasa, rivastigmina puede exagerar los efectos de los relajantesmusculares del tipo succinilcolina durante la anestesia. Se recomienda seleccionar cuidadosamente losagentes anestésicos. Si es necesario, debe considerarse un ajuste de dosis o una interrupción temporaldel tratamiento.

Teniendo en cuenta sus efectos farmacodinámicos, rivastigmina no deberá administrarseconcomitantemente con otras sustancias colinomiméticas y puede interferir con la actividad demedicamentos anticolinérgicos.

No se observó interacción farmacocinética entre rivastigmina y digoxina, warfarina, diazepam ofluoxetina en estudios en voluntarios sanos. El aumento del tiempo de protrombina inducido porwarfarina no está afectado por la administración de rivastigmina. No se observaron efectos adversossobre la conducción cardíaca tras la administración concomitante de digoxina y rivastigmina.

Debido a su metabolismo, las interacciones metabólicas con otros medicamentos parecen pocoprobables, aunque rivastigmina puede inhibir el metabolismo de otras sustancias mediado por labutirilcolinesterasa.

4.6 Embarazo y lactancia

No se dispone de datos clínicos sobre embarazos de riesgo para rivastigmina. No se observaron efectossobre la fertilidad o el desarrollo embriofetal en ratas y conejos, excepto a dosis relacionadas con latoxicidad materna. En estudios peri/posnatales en ratas se observó un aumento del periodo degestación. Rivastigmina no debería utilizarse durante el embarazo excepto si fuese claramentenecesario.

En animales, rivastigmina se excreta en leche materna. En humanos se desconoce si rivastigmina se

4excreta en la leche materna; por tanto, las pacientes tratadas con rivastigmina no deberán amamantar asus hijos.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

La enfermedad de Alzheimer puede provocar un deterioro gradual de la capacidad de conducción ocomprometer la capacidad de utilizar maquinaria. Además, rivastigmina puede provocar mareos ysomnolencia, principalmente cuando se inicia el tratamiento o al aumentar la dosis. Por lo tanto, lainfluencia de rivastigmina sobre la capacidad de conducir y utilizar máquinas es pequeña o moderada.Por tanto, el médico evaluará regularmente la capacidad de los pacientes con demencia para seguirconduciendo o manejando maquinaria compleja.

4.8 Reacciones adversas

Las reacciones adversas más comúnmente notificadas son reacciones gastrointestinales que incluyennáuseas (38%) y vómitos (23%), especialmente durante la fase de determinación de dosis. En losensayos clínicos se observó que las mujeres tratadas eran más susceptibles que los hombres a lasreacciones adversas gastrointestinales del fármaco y a la pérdida de peso.

Las reacciones adversas que se enumeran a continuación en la tabla 1, se han obtenido de pacientescon demencia de Alzheimer tratados con Prometax.

Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo defrecuencia, utilizando la siguiente convención: muy frecuentes (1/10); frecuentes (1/100, <1/10);poco frecuentes (1/1.000, <1/100); raras (1/10.000, <1/1.000); muy raras (<1/10.000) y frecuenciano conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Tabla 1

Infecciones e infestacionesMuy rarasTrastornos psiquiátricosFrecuentesFrecuentesPoco frecuentesPoco frecuentesMuy rarasTrastornos del sistema nerviosoMuy frecuentesFrecuentesFrecuentesFrecuentesPoco frecuentesRarasMuy rarasTrastornos cardíacosRarasMuy rarasTrastornos vascularesMuy rarasTrastornos gastrointestinalesMuy frecuentesMuy frecuentesMuy frecuentesFrecuentesRarasMuy rarasMuy rarasNo conocidaTrastornos del metabolismo y de lanutriciónMuy frecuentesTrastornos hepatobiliaresPoco frecuentesTrastornos de la piel y del tejidosubcutáneoFrecuentesRarasTrastornos generales y alteraciones en ellugar de administraciónFrecuentesFrecuentesPoco frecuentesExploraciones complementariasFrecuentes

La tabla 2 muestra las reacciones adversas notificadas en pacientes con demencia asociada a laenfermedad de Parkinson tratados con Prometax.

Tabla 2

Transtornos psiquiátricosFrecuentes InsomnioFrecuentes AnsiedadFrecuentes IntranquilidadTranstornos del sistema nerviosoMuy frecuentes TremblorFrecuentes MareoFrecuentes SomnolenciaFrecuentes Dolor de cabezaFrecuentes Empeoramiento de la enfermedad de ParkinsonFrecuentes BradicinesiaFrecuentes DiscinesiasPoco frecuentes DistoniaTrastornos cardíacosFrecuentes BradicardiaPoco frecuentes Fribilación auricularPoco frecuentes Bloqueo aurículo-ventricularTranstornos gastrointestinalesMuy frecuentes NáuseasMuy frecuentes VómitosFrecuentes DiarreaFrecuentes Dolor abdominal y dispepsiaFrecuentes Hipersecreción salivarTrastornos de la piel y del tejidosubcutáneoFrecuentes Aumento de la sudoraciónTranstornos musculoesqueléticos y deltejido conjuntivoFrecuentes Rigidez muscularTrastornos del metabolismo y de lanutrición AnorexiaFrecuentes DeshidrataciónFrecuentesTrastornos generales y alteraciones enel lugar de administraciónFrecuentes Fatiga y asteniaFrecuentes Transtorno de la marcha

La tabla 3 recoge el número y el porcentaje de pacientes del ensayo clínico específico de 24 semanasrealizado con Prometax en pacientes con demencia asociada a la enfermedad de Parkinson conreacciones adversas predefinidas que pueden reflejar un empeoramiento de los síntomasparkinsonianos.

Tabla 3

Reacciones adversas predefinidas que pueden reflejar Prometax Placeboun empeoramiento de los síntomas parkinsonianos en n (%) n (%)pacientes con demencia asociada a la enfermedad deParkinsonNº total de pacientes estudiados 362 (100) 179 (100)Nº total de pacientes con reacción(es) adversa(s) 99 (27,3) 28 (15,6)predefinidasTemblor 37 (10,2) 7 (3,9)Caídas 21 (5,8) 11 (6,1)Enfermedad de Parkinson (empeoramiento) 12 (3,3) 2 (1,1)Hipersecreción salivar 5 (1,4) 0Discinesias 5 (1,4) 1 (0,6)Parkinsonismo 8 (2,2) 1 (0,6)Hipocinesia 1 (0,3) 0Trastornos del movimiento 1 (0,3) 0Bradicinesia 9 (2,5) 3 (1,7)Distonia 3 (0,8) 1 (0,6)Trastorno de la marcha 5 (1,4) 0Rigidez muscular 1 (0,3) 0Alteración del equilibrio 3 (0,8) 2 (1,1)Agarrotamiento musculoesquelético 3 (0,8) 0Rigor 1 (0,3) 0Disfunción motora 1 (0,3) 0

4.9 Sobredosis

SíntomasLa mayoría de las sobredosis accidentales no se han asociado con signos o síntomas clínicos yprácticamente todos los pacientes continuaron el tratamiento con rivastigmina. Los síntomas que hanaparecido en algunas de estas sobredosis incluyen náuseas, vómitos, diarrea, hipertensión oalucinaciones. Debido al conocido efecto vagotónico de los inhibidores de la colinesterasa sobre lafrecuencia cardíaca puede aparecer también bradicardia y/o síncope. En un caso se produjo laingestión de 46 mg; tras un tratamiento conservador, el paciente se recuperó totalmente al cabo de24 horas.

TratamientoDebido a que la rivastigmina posee una semivida plasmática de aprox. 1 hora y una duración de lainhibición de la acetilcolinesterasa de aprox. 9 horas, se recomienda que en casos de sobredosificaciónasintomática no se administre rivastigmina durante las 24 horas siguientes. En sobredosisacompañadas de náuseas y vómitos graves, deberá considerarse el uso de antieméticos. Deberáefectuarse el tratamiento sintomático de los otros efectos adversos, si se considera necesario.

En sobredosis masivas puede utilizarse atropina. Se recomienda una dosis inicial de 0,03 mg/kg desulfato de atropina por vía intravenosa, con dosis posteriores en función de la respuesta clínica. No serecomienda el uso de escopolamina como antídoto.


5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Anticolinesterásicos, código ATC: N06DA03

Rivastigmina es un inhibidor de la acetil- y butirilcolinesterasa de tipo carbamato, pensado parafacilitar la neurotransmisión colinérgica por ralentización de la degradación de la acetilcolina liberadapor neuronas colinérgicas funcionalmente intactas. Así pues, rivastigmina puede tener un efectobeneficioso sobre los déficits cognitivos mediados por el sistema colinérgico en la demencia asociadaa la enfermedad de Alzheimer y en la demencia asociada a la enfermedad de Parkinson.

Rivastigmina interactúa con sus enzimas diana de forma covalente dando lugar a un complejo queinactiva las enzimas temporalmente. En hombres jóvenes y sanos, una dosis oral de 3 mg disminuye laactividad de la acetilcolinesterasa (AchE) en el LCR en aproximadamente un 40% dentro de lasprimeras 1,5 horas tras la administración. La actividad de la enzima retorna a los niveles basales aprox.9 horas después de haber alcanzado el efecto inhibidor máximo. La inhibición de la AchE en el LCRpor la rivastigmina en pacientes con enfermedad de Alzheimer dependía directamente de la dosis hastauna dosis de 6 mg administrada dos veces al día, siendo ésta la más alta ensayada. La inhibición de laactividad de butirilcolinesterasa en LCR en 14 pacientes con Alzheimer tratados con rivastigmina confue similar a la de la AchE.

Ensayos Clínicos en la demencia de AlzheimerLa eficacia de rivastigmina se ha establecido utilizando tres escalas de medida independientes yespecíficas de cada uno de los dominios, que eran valorados a intervalos regulares durante períodos detratamiento de 6 meses. Estas escalas son el ADAS-Cog (medida del rendimiento cognitivo), elCIBIC-Plus (completa valoración global del paciente realizada por el médico, incorporando la opinióndel cuidador) y la PDS (evaluación realizada por el cuidador responsable sobre la capacidad pararealizar actividades de la vida diaria como son: aseo personal, alimentación, capacidad para vestirse,quehaceres de la casa como la realización de compras, orientaciones en los alrededores, así como laparticipación en actividades relacionadas con las finanzas, etc.).

Los pacientes estudiados tuvieron una puntuación MMSE (Mini Examen del Estado Mental) de 10­24.

Los resultados de los respondedores clínicamente relevantes agrupados a partir de dos ensayos dedosis flexible de los 3 ensayos pivotales multicéntricos de 26 semanas de duración en pacientes conDemencia de Alzheimer leve a moderadamente grave, se incluyen en la tabla 4. En estos ensayos sedefinió a priori como una mejoría clínicamente relevante: una mejoría en el ADAS-Cog de al menos4 puntos, una mejoría en el CIBIC-Plus o al menos un 10% de mejoría en la PDS.

Además, en la tabla se presenta una definición de la respuesta realizada posteriormente. La definiciónsecundaria de respuesta requería una mejoría de 4 puntos o superior en el ADAS-Cog, sinempeoramiento en el CIBIC-Plus y sin empeoramiento en la PDS. La dosis diaria media real para losrespondedores en el grupo de 6­12 mg, correspondiente a esta definición, fue de 9,3 mg. Esimportante destacar que las escalas utilizadas en esta indicación varían y que las comparacionesdirectas de los resultados para agentes terapéuticos distintos no son válidas.

Tabla 4

Pacientes con Respuesta Clínicamente Significativa (%)Medida de Respuesta Placebo Rivastigmina PlaceboADAS-Cog: mejoría de al menos 21*** 12 25*** 124 puntosCIBIC-Plus: mejoría 29*** 18 32*** 19PDS: mejoría de al menos un 10% 26*** 17 30*** 18Mejoría de al menos 4 puntos en el 10* 6 12** 6ADAS-Cog sin empeoramiento enel CIBIC-Plus y en la PDS*p<0,05, **p<0,01, ***p<0,001

Ensayos Clínicos en la demencia asociada a la enfermedad de ParkinsonLa eficacia de rivastigmina en la demencia asociada a la enfermedad de Parkinson se ha demostrado enun estudio pivotal multicéntrico, doble ciego, controlado con placebo de 24 semanas y en su fase deextensión abierta de 24 semanas. Los pacientes que participaron en este estudio tuvieron unapuntuación MMSE (Mini Examen del Estado Mental) de 10­24. La eficacia se ha establecidomediante el uso de dos escalas independientes que fueron evaluadas a intervalos regulares durante unperiodo de tratamiento de 6 meses como se muestra a continuación en la tabla 5: el ADAS-Cog, unamedida de cognición, y la medida global ADCS-GCIC (estudio cooperativo de la enfermedad deAlzheimer-impresión del cambio global por parte del médico).

Tabla 5

Demencia asociada a la ADAS-Cog ADAS-Cog ADCS-CGIC ADCS-CGICenfermedad de Prometax Placebo Prometax PlaceboParkinsonPoblación ITT + RDO

23,8 ± 10,2 24,3 ± 10,5 n/a n/aMedia basal ± DECambio medio a las24 semanas ± DEDiferencia ajustada portratamientoValor p vs placebo

(n=287) (n=154) (n=289) (n=158)Población ITT - LOCF

24,0 ± 10,3 24,5 ± 10,6 n/a n/aMedia basal ± DECambio medio a las 24semanas ± DEDiferencia ajustada portratamiento n/aValor p vs placebo1ANCOVA con tratamiento y país como factores y el valor basal ADAS-Cog como covariable. Uncambio positivo indica mejora.2Se muestra la media de los datos por conveniencia, el análisis categórico se ha hecho utilizando eltest de van Elteren

10ITT: intención de tratar; RDO: abandonos recuperados; LOCF: traslación de los datos de la últimaobservación disponible

Aunque se demostró un efecto del tratamiento en la población total del estudio, los datos sugieren queen el subgrupo de pacientes con demencia moderada asociada a la enfermedad de Parkinson seobservó un efecto del tratamiento mayor comparado con placebo. De manera similar, se observó unmayor efecto del tratamiento en los pacientes con alucinaciones visuales (ver tabla 6).

Tabla 6

Demencia asociada a la ADAS-Cog ADAS-Cog ADAS-Cog ADAS-Cogenfermedad de Prometax Placebo Prometax PlaceboParkinson

(n=107) (n=60) (n=220) (n=101)Población ITT + RDO

25,4 ± 9,9 27,4 ± 10,4 23,1 ± 10,4 22,5 ± 10,1Media basal ± DECambio medio a las 24semanas ± DEDiferencia ajustada portratamientoValor p vs placebo

(n=87) (n=44) (n=237) (n=115)Población ITT + RDO

32,6 ± 10,4 33,7 ± 10,3 20,6 ± 7,9 20,7 ± 7,9Media basal ± DECambio medio a las 24semanas ± DEDiferencia ajustada portratamientoValor p vs placebo1ANCOVA con tratamiento y país como factores y el valor basal ADAS-Cog como covariable. Uncambio positivo indica mejora.ITT: intención de tratar; RDO: abandonos recuperados

5.2 Propiedades farmacocinéticas

AbsorciónRivastigmina se absorbe rápida y completamente. Las concentraciones plasmáticas máximas sealcanzan al cabo de aproximadamente una hora. Como consecuencia de la interacción de rivastigminacon su enzima diana, el aumento en la biodisponibilidad es aprox. 1,5 veces mayor que el esperado porel aumento de dosis. La biodisponibilidad absoluta tras una dosis de 3 mg es aprox. del 36% ± 13%.La administración de rivastigmina con alimento retrasa la absorción (tmax) en 90 minutos, disminuye laCmax y aumenta el AUC en aprox. un 30%.

DistribuciónRivastigmina se une a proteínas aprox. en un 40%. Atraviesa fácilmente la barrera hematoencefálica ytiene un volumen aparente de distribución que oscila entre 1,8­2,7 l/kg.

MetabolismoRivastigmina se metaboliza rápida y extensamente (semivida plasmática de aprox. 1 hora),principalmente por hidrólisis, mediada por la colinesterasa, al metabolito decarbamilado. In vitro, estemetabolito muestra una inhibición mínima de la acetilcolinesterasa (<10%). Basándonos en laevidencia de estudios in vitro y en animales, las isoenzimas principales del citocromo P450 estánmínimamente implicadas en el metabolismo de la rivastigmina. El aclaramiento plasmático total derivastigmina fue de aprox. 130 l/h tras una dosis intravenosa de 0,2 mg y disminuyó hasta 70 l/h trasuna dosis intravenosa de 2,7 mg.

ExcreciónNo se ha hallado rivastigmina inalterada en orina; la excreción renal de los metabolitos es la principalvía de eliminación. Tras la administración de rivastigmina marcada con 14C, la eliminación renal fuerápida y prácticamente completa (>90%) al cabo de 24 horas. Menos del 1% de la dosis administradase excreta en las heces. No se produce acumulación de rivastigmina o del metabolito decarbamilado enpacientes con enfermedad de Alzheimer.

Personas de edad avanzadaLa biodisponibilidad de rivastigmina es mayor en personas de edad avanzada que en voluntariosjóvenes sanos; sin embargo, estudios en pacientes con enfermedad de Alzheimer con edadescomprendidas entre 50 y 92 años no mostraron cambios en la biodisponibilidad en función de la edad.

Personas con insuficiencia hepáticaEl valor de la Cmax de rivastigmina fue aprox. un 60% superior y el valor de AUC de rivastigmina fuesuperior en más del doble en sujetos con insuficiencia hepática leve a moderada que en sujetos sanos.

Personas con insuficiencia renalLos valores de Cmax y AUC de rivastigmina fueron superiores en más del doble en personas coninsuficiencia renal moderada comparada con sujetos sanos; sin embargo, no hubo cambios en losvalores de Cmax y AUC de rivastigmina en personas con insuficiencia renal grave.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Los estudios de toxicidad a dosis repetidas en ratas, ratones y perros evidenciaron sólo efectosasociados con una acción farmacológica exagerada. No se observó toxicidad en los órganos diana. Enlos estudios en animales no se alcanzaron los márgenes de seguridad de exposición en humanos debidoa la sensibilidad de los modelos animales utilizados.

Rivastigmina no resultó mutagénica en una batería estándar de tests in vitro e in vivo, excepto en untest de aberración cromosómica de linfocitos humanos periféricos a una dosis 104 veces la exposiciónclínica máxima. El test de micronúcleo in vivo fue negativo.

No se halló evidencia de carcinogenicidad en estudios en ratones y ratas con la dosis máxima tolerada,aunque la exposición a rivastigmina y a sus metabolitos fue menor que la exposición en humanos.Cuando se normaliza respecto a la superficie corporal, la exposición a rivastigmina y sus metabolitosfue aproximadamente equivalente a la dosis máxima recomendada en humanos de 12 mg/día; sinembargo, cuando se compara a la dosis máxima en humanos, en animales se alcanza un múltiplo deaproximadamente 6 veces.

En animales, rivastigmina cruza la placenta y se excreta en la leche. Estudios por vía oral en ratas yconejas preñadas no indicaron potencial teratogénico por parte de rivastigmina.


6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientes

GelatinaEstearato de magnesioHipromelosaCelulosa microcristalinaSílice coloidal anhidraÓxido de hierro amarillo (E172)Óxido de hierro rojo (E172)Dióxido de titanio (E171)

6.2 Incompatibilidades

No procede.

6.3 Período de validez

5 años

6.4 Precauciones especiales de conservación

No conservar a temperatura superior a 30°C.

6.5 Naturaleza y contenido del envase

Blister de PVC transparente con una lámina azul de recubrimiento con 14 cápsulas. Cada caja-contiene 2, 4 u 8 blísters.- Frascos de HDPE con cierre de plástico con sello interno por inducción. Cada frasco contiene250 cápsulas.

Posible comercialización solamente de algunos tamaños de envases.

6.6 Precauciones especiales de eliminación

Ninguna especial.


7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Novartis Europharm LimitedWimblehurst RoadHorshamWest Sussex, RH12 5ABReino Unido

8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/98/092/001-3EU/1/98/092/014

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LAAUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización: 04.12.1998Fecha de la última renovación: 04.12.2003

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Prometax 3,0 mg cápsulas duras


2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada cápsula contiene hidrogenotartrato de rivastigmina correspondiente a 3,0 mg de rivastigmina.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.


3. FORMA FARMACÉUTICA

Cápsulas duras

Polvo blanquecino a ligeramente amarillo en una cápsula con la tapa y el cuerpo de color naranja, conla marca de impresión roja «ENA 713 3 mg» en el cuerpo.


4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

Tratamiento sintomático de la demencia de Alzheimer leve a moderadamente grave.Tratamiento sintomático de la demencia leve a moderadamente grave en pacientes con enfermedad deParkinson idiopática.

4.2 Posología y forma de administración

El tratamiento debe ser iniciado y supervisado por un médico experimentado en el diagnóstico ytratamiento de la demencia de Alzheimer o de la demencia asociada a la enfermedad de Parkinson. Eldiagnóstico debe hacerse de acuerdo con las directrices actuales. La terapia con rivastigmina debeiniciarse sólo si hay un cuidador disponible, el cual controlará regularmente la toma del medicamentopor parte del paciente.

Rivastigmina debe administrarse dos veces al día, con el desayuno y con la cena. Las cápsulas debentragarse enteras.

Dosis inicial1,5 mg dos veces al día.

Determinación de la dosisLa dosis inicial es de 1,5 mg dos veces al día. Si esta dosis es bien tolerada después de como mínimodos semanas, la dosis puede incrementarse a 3 mg dos veces al día. Posteriores aumentos a 4,5 y a6 mg dos veces al día deben estar basados en la buena tolerancia de la dosis previamente administraday sólo deben ser contemplados tras un mínimo de 2 semanas de tratamiento con la dosis precedente.

Si se observan reacciones adversas (p.ej., náuseas, vómitos, dolor abdominal o pérdida del apetito),disminución de peso o empeoramiento de los síntomas extrapiramidales (p.ej. temblor) en pacientescon demencia asociada a la enfermedad de Parkinson durante el tratamiento, éstos pueden responderomitiendo una o más dosis. Si las reacciones adversas persisten, la dosis diaria deberá reducirsetemporalmente a la dosis anterior bien tolerada o puede interrumpirse el tratamiento.

Dosis de mantenimientoLa dosis eficaz es 3 a 6 mg dos veces al día; para alcanzar el máximo beneficio terapéutico lospacientes deberán mantenerse en su dosis máxima bien tolerada. La dosis diaria máxima recomendada

15es de 6 mg dos veces al día.

La terapia de mantenimiento puede continuarse mientras exista beneficio terapéutico para el paciente.Por tanto, el beneficio clínico de rivastigmina debe ser reevaluado periódicamente, especialmente enpacientes tratados con dosis menores a 3 mg dos veces al día. Si tras 3 meses de tratamiento con dosisde mantenimiento, el índice de declive de los síntomas de demencia del paciente no se modificafavorablemente, debe interrumpirse el tratamiento. Asimismo, debe considerarse la interrupcióncuando no exista ya evidencia de efecto terapéutico.

No puede predecirse la respuesta individual a rivastigmina. Sin embargo, se ha observado un mayorefecto del tratamiento en pacientes con enfermedad de Parkinson con demencia moderada. De manerasimilar, se ha observado un mayor efecto en pacientes con enfermedad de Parkinson con alucinacionesvisuales (ver sección 5.1).

El efecto del tratamiento no se ha estudiado en ensayos controlados con placebo de más de 6 meses.

Reinicio del tratamientoSi se interrumpe el tratamiento durante varios días, deberá reiniciarse con la dosis de 1,5 mg dos vecesal día. El ajuste de dosis se realizará como se ha descrito anteriormente.

Insuficiencia renal y hepáticaDebido a un aumento en la exposición al fármaco en el caso de insuficiencia renal moderada einsuficiencia hepática ligera a moderada, las recomendaciones de dosificación deben ser controladascuidadosamente para ajustarse a la tolerancia individual en este grupo de pacientes (ver sección 5.2).

No se han realizado estudios en pacientes con insuficiencia renal grave (ver sección 4.3).

NiñosLa rivastigmina no está recomendada para uso en niños.

4.3 Contraindicaciones

El uso de este medicamento está contraindicado en pacientes con- hipersensibilidad al principio activo, otros derivados del carbamato o a alguno de losexcipientes de la formulación.- insuficiencia hepática grave, ya que no ha sido estudiado en este grupo de población.

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

La incidencia y gravedad de las reacciones adversas aumentan generalmente a dosis elevadas. Si seinterrumpe el tratamiento durante varios días, este deberá reiniciarse con la dosis de 1,5 mg dos vecesal día para reducir la posibilidad de reacciones adversas (ej. vómitos).

Determinación de la dosis: se han observado efectos adversos (ej. hipertensión y alucinaciones enpacientes con demencia de Alzheimer y empeoramiento de los síntomas extrapiramidales, en particulartemblor, en pacientes con demencia asociada a la enfermedad de Parkinson) poco tiempo después deaumentar la dosis. Éstos pueden remitir al reducir la dosis. En otros casos, se interrumpió eltratamiento con Prometax (ver sección 4.8).

Pueden producirse trastornos gastrointestinales, como náuseas y vómitos, especialmente al inicio deltratamiento y/o al aumentar la dosis. Estas reacciones adversas ocurren con más frecuencia en mujeres.Los pacientes con enfermedad de Alzheimer pueden perder peso. Los inhibidores de la colinesterasa,incluida la rivastigmina, se han asociado con pérdidas de peso en estos pacientes. Durante eltratamiento deberá controlarse el peso del paciente.

En caso de vómitos graves asociados al tratamiento de rivastigmina, deberá ajustarse la dosis como serecomienda en la sección 4.2. Algunos casos de vómitos graves se han asociado con ruptura del

16esófago (ver sección 4.8). Estos hechos sucedieron fundamentalmente después de incrementos dedosis o con dosis elevadas de rivastigmina.

Se recomienda precaución cuando se utilice rivastigmina en pacientes con síndrome del nodo sinusal otrastornos de la conducción (bloqueo sinoauricular o bloqueo aurículoventricular) (ver sección 4.8).

Rivastigmina puede provocar un aumento en las secreciones gástricas ácidas. Debe tenerse precauciónen el tratamiento de pacientes con úlceras gástrica o duodenal activas o en pacientes predispuestos aestas enfermedades.

Los fármacos inhibidores de la colinesterasa deberán ser prescritos con precaución a pacientes conantecedentes de asma o enfermedad obstructiva pulmonar.

Los fármacos colinomiméticos pueden inducir o exacerbar una obstrucción urinaria y convulsiones. Serecomienda precaución al tratar pacientes predispuestos a estas enfermedades.

No se ha investigado el uso de rivastigmina en pacientes con demencia de Alzheimer o demenciaasociada a la enfermedad de Parkinson graves, otros tipos de demencia u otros tipos de trastornos de lamemoria (p.ej. descenso cognitivo relacionado con la edad). Por lo tanto, el uso en este grupo depacientes no está recomendado.

Como otros colinomiméticos, rivastigmina puede exacerbar o inducir síntomas extrapiramidales. Enpacientes con demencia asociada a la enfermedad de Parkinson se ha observado un empeoramiento(incluyendo bradicinesia, discinesia, trastorno de la marcha) y un aumento de la incidencia o gravedaddel temblor (ver sección 4.8). Estas reacciones conllevaron la interrupción del tratamiento conrivastigmina en algunos casos (p.ej. interrupciones debidas al temblor, 1,7% con rivastigmina vs 0%con placebo). Se recomienda monitorización clínica para estos efectos adversos.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Como inhibidor de la colinesterasa, rivastigmina puede exagerar los efectos de los relajantesmusculares del tipo succinilcolina durante la anestesia. Se recomienda seleccionar cuidadosamente losagentes anestésicos. Si es necesario, debe considerarse un ajuste de dosis o una interrupción temporaldel tratamiento.

Teniendo en cuenta sus efectos farmacodinámicos, rivastigmina no deberá administrarseconcomitantemente con otras sustancias colinomiméticas y puede interferir con la actividad demedicamentos anticolinérgicos.

No se observó interacción farmacocinética entre rivastigmina y digoxina, warfarina, diazepam ofluoxetina en estudios en voluntarios sanos. El aumento del tiempo de protrombina inducido porwarfarina no está afectado por la administración de rivastigmina. No se observaron efectos adversossobre la conducción cardíaca tras la administración concomitante de digoxina y rivastigmina.

Debido a su metabolismo, las interacciones metabólicas con otros medicamentos parecen pocoprobables, aunque rivastigmina puede inhibir el metabolismo de otras sustancias mediado por labutirilcolinesterasa.

4.6 Embarazo y lactancia

No se dispone de datos clínicos sobre embarazos de riesgo para rivastigmina. No se observaron efectossobre la fertilidad o el desarrollo embriofetal en ratas y conejos, excepto a dosis relacionadas con latoxicidad materna. En estudios peri/posnatales en ratas se observó un aumento del periodo degestación. Rivastigmina no debería utilizarse durante el embarazo excepto si fuese claramentenecesario.

En animales, rivastigmina se excreta en leche materna. En humanos se desconoce si rivastigmina se

17excreta en la leche materna; por tanto, las pacientes tratadas con rivastigmina no deberán amamantar asus hijos.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

La enfermedad de Alzheimer puede provocar un deterioro gradual de la capacidad de conducción ocomprometer la capacidad de utilizar maquinaria. Además, rivastigmina puede provocar mareos ysomnolencia, principalmente cuando se inicia el tratamiento o al aumentar la dosis. Por lo tanto, lainfluencia de rivastigmina sobre la capacidad de conducir y utilizar máquinas es pequeña o moderada.Por tanto, el médico evaluará regularmente la capacidad de los pacientes con demencia para seguirconduciendo o manejando maquinaria compleja.

4.8 Reacciones adversas

Las reacciones adversas más comúnmente notificadas son reacciones gastrointestinales que incluyennáuseas (38%) y vómitos (23%), especialmente durante la fase de determinación de dosis. En losensayos clínicos se observó que las mujeres tratadas eran más susceptibles que los hombres a lasreacciones adversas gastrointestinales del fármaco y a la pérdida de peso.

Las reacciones adversas que se enumeran a continuación en la tabla 1, se han obtenido de pacientescon demencia de Alzheimer tratados con Prometax.

Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo defrecuencia, utilizando la siguiente convención: muy frecuentes (1/10); frecuentes (1/100, <1/10);poco frecuentes (1/1.000, <1/100); raras (1/10.000, <1/1.000); muy raras (<1/10.000) y frecuenciano conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Tabla 1

Infecciones e infestacionesMuy rarasTrastornos psiquiátricosFrecuentesFrecuentesPoco frecuentesPoco frecuentesMuy rarasTrastornos del sistema nerviosoMuy frecuentesFrecuentesFrecuentesFrecuentesPoco frecuentesRarasMuy rarasTrastornos cardíacosRarasMuy rarasTrastornos vascularesMuy rarasTrastornos gastrointestinalesMuy frecuentesMuy frecuentesMuy frecuentesFrecuentesRarasMuy rarasMuy rarasNo conocidaTrastornos del metabolismo y de lanutriciónMuy frecuentesTrastornos hepatobiliaresPoco frecuentesTrastornos de la piel y del tejidosubcutáneoFrecuentesRarasTrastornos generales y alteraciones en ellugar de administraciónFrecuentesFrecuentesPoco frecuentesExploraciones complementariasFrecuentes

La tabla 2 muestra las reacciones adversas notificadas en pacientes con demencia asociada a laenfermedad de Parkinson tratados con Prometax.

Tabla 2

Transtornos psiquiátricosFrecuentes InsomnioFrecuentes AnsiedadFrecuentes IntranquilidadTranstornos del sistema nerviosoMuy frecuentes TremblorFrecuentes MareoFrecuentes SomnolenciaFrecuentes Dolor de cabezaFrecuentes Empeoramiento de la enfermedad de ParkinsonFrecuentes BradicinesiaFrecuentes DiscinesiasPoco frecuentes DistoniaTrastornos cardíacosFrecuentes BradicardiaPoco frecuentes Fribilación auricularPoco frecuentes Bloqueo aurículo-ventricularTranstornos gastrointestinalesMuy frecuentes NáuseasMuy frecuentes VómitosFrecuentes DiarreaFrecuentes Dolor abdominal y dispepsiaFrecuentes Hipersecreción salivarTrastornos de la piel y del tejidosubcutáneoFrecuentes Aumento de la sudoraciónTranstornos musculoesqueléticos y deltejido conjuntivoFrecuentes Rigidez muscularTrastornos del metabolismo y de lanutrición AnorexiaFrecuentes DeshidrataciónFrecuentesTrastornos generales y alteraciones enel lugar de administraciónFrecuentes Fatiga y asteniaFrecuentes Transtorno de la marcha

La tabla 3 recoge el número y el porcentaje de pacientes del ensayo clínico específico de 24 semanasrealizado con Prometax en pacientes con demencia asociada a la enfermedad de Parkinson conreacciones adversas predefinidas que pueden reflejar un empeoramiento de los síntomasparkinsonianos.

Tabla 3

Reacciones adversas predefinidas que pueden reflejar Prometax Placeboun empeoramiento de los síntomas parkinsonianos en n (%) n (%)pacientes con demencia asociada a la enfermedad deParkinsonNº total de pacientes estudiados 362 (100) 179 (100)Nº total de pacientes con reacción(es) adversa(s) 99 (27,3) 28 (15,6)predefinidasTemblor 37 (10,2) 7 (3,9)Caídas 21 (5,8) 11 (6,1)Enfermedad de Parkinson (empeoramiento) 12 (3,3) 2 (1,1)Hipersecreción salivar 5 (1,4) 0Discinesias 5 (1,4) 1 (0,6)Parkinsonismo 8 (2,2) 1 (0,6)Hipocinesia 1 (0,3) 0Trastornos del movimiento 1 (0,3) 0Bradicinesia 9 (2,5) 3 (1,7)Distonia 3 (0,8) 1 (0,6)Trastorno de la marcha 5 (1,4) 0Rigidez muscular 1 (0,3) 0Alteración del equilibrio 3 (0,8) 2 (1,1)Agarrotamiento musculoesquelético 3 (0,8) 0Rigor 1 (0,3) 0Disfunción motora 1 (0,3) 0

4.9 Sobredosis

SíntomasLa mayoría de las sobredosis accidentales no se han asociado con signos o síntomas clínicos yprácticamente todos los pacientes continuaron el tratamiento con rivastigmina. Los síntomas que hanaparecido en algunas de estas sobredosis incluyen náuseas, vómitos, diarrea, hipertensión oalucinaciones. Debido al conocido efecto vagotónico de los inhibidores de la colinesterasa sobre lafrecuencia cardíaca puede aparecer también bradicardia y/o síncope. En un caso se produjo laingestión de 46 mg; tras un tratamiento conservador, el paciente se recuperó totalmente al cabo de24 horas.

TratamientoDebido a que la rivastigmina posee una semivida plasmática de aprox. 1 hora y una duración de lainhibición de la acetilcolinesterasa de aprox. 9 horas, se recomienda que en casos de sobredosificaciónasintomática no se administre rivastigmina durante las 24 horas siguientes. En sobredosisacompañadas de náuseas y vómitos graves, deberá considerarse el uso de antieméticos. Deberáefectuarse el tratamiento sintomático de los otros efectos adversos, si se considera necesario.

En sobredosis masivas puede utilizarse atropina. Se recomienda una dosis inicial de 0,03 mg/kg desulfato de atropina por vía intravenosa, con dosis posteriores en función de la respuesta clínica. No serecomienda el uso de escopolamina como antídoto.


5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Anticolinesterásicos, código ATC: N06DA03

Rivastigmina es un inhibidor de la acetil- y butirilcolinesterasa de tipo carbamato, pensado parafacilitar la neurotransmisión colinérgica por ralentización de la degradación de la acetilcolina liberadapor neuronas colinérgicas funcionalmente intactas. Así pues, rivastigmina puede tener un efectobeneficioso sobre los déficits cognitivos mediados por el sistema colinérgico en la demencia asociadaa la enfermedad de Alzheimer y en la demencia asociada a la enfermedad de Parkinson.

Rivastigmina interactúa con sus enzimas diana de forma covalente dando lugar a un complejo queinactiva las enzimas temporalmente. En hombres jóvenes y sanos, una dosis oral de 3 mg disminuye laactividad de la acetilcolinesterasa (AchE) en el LCR en aproximadamente un 40% dentro de lasprimeras 1,5 horas tras la administración. La actividad de la enzima retorna a los niveles basales aprox.9 horas después de haber alcanzado el efecto inhibidor máximo. La inhibición de la AchE en el LCRpor la rivastigmina en pacientes con enfermedad de Alzheimer dependía directamente de la dosis hastauna dosis de 6 mg administrada dos veces al día, siendo ésta la más alta ensayada. La inhibición de laactividad de butirilcolinesterasa en LCR en 14 pacientes con Alzheimer tratados con rivastigmina confue similar a la de la AchE.

Ensayos Clínicos en la demencia de AlzheimerLa eficacia de rivastigmina se ha establecido utilizando tres escalas de medida independientes yespecíficas de cada uno de los dominios, que eran valorados a intervalos regulares durante períodos detratamiento de 6 meses. Estas escalas son el ADAS-Cog (medida del rendimiento cognitivo), elCIBIC-Plus (completa valoración global del paciente realizada por el médico, incorporando la opinióndel cuidador) y la PDS (evaluación realizada por el cuidador responsable sobre la capacidad pararealizar actividades de la vida diaria como son: aseo personal, alimentación, capacidad para vestirse,quehaceres de la casa como la realización de compras, orientaciones en los alrededores, así como laparticipación en actividades relacionadas con las finanzas, etc.).

Los pacientes estudiados tuvieron una puntuación MMSE (Mini Examen del Estado Mental) de 10­24.

Los resultados de los respondedores clínicamente relevantes agrupados a partir de dos ensayos dedosis flexible de los 3 ensayos pivotales multicéntricos de 26 semanas de duración en pacientes conDemencia de Alzheimer leve a moderadamente grave, se incluyen en la tabla 4. En estos ensayos sedefinió a priori como una mejoría clínicamente relevante: una mejoría en el ADAS-Cog de al menos4 puntos, una mejoría en el CIBIC-Plus o al menos un 10% de mejoría en la PDS.

Además, en la tabla se presenta una definición de la respuesta realizada posteriormente. La definiciónsecundaria de respuesta requería una mejoría de 4 puntos o superior en el ADAS-Cog, sinempeoramiento en el CIBIC-Plus y sin empeoramiento en la PDS. La dosis diaria media real para losrespondedores en el grupo de 6­12 mg, correspondiente a esta definición, fue de 9,3 mg. Esimportante destacar que las escalas utilizadas en esta indicación varían y que las comparacionesdirectas de los resultados para agentes terapéuticos distintos no son válidas.

Tabla 4

Pacientes con Respuesta Clínicamente Significativa (%)Medida de Respuesta Placebo Rivastigmina PlaceboADAS-Cog: mejoría de al menos 21*** 12 25*** 124 puntosCIBIC-Plus: mejoría 29*** 18 32*** 19PDS: mejoría de al menos un 10% 26*** 17 30*** 18Mejoría de al menos 4 puntos en el 10* 6 12** 6ADAS-Cog sin empeoramiento enel CIBIC-Plus y en la PDS*p<0,05, **p<0,01, ***p<0,001

Ensayos Clínicos en la demencia asociada a la enfermedad de ParkinsonLa eficacia de rivastigmina en la demencia asociada a la enfermedad de Parkinson se ha demostrado enun estudio pivotal multicéntrico, doble ciego, controlado con placebo de 24 semanas y en su fase deextensión abierta de 24 semanas. Los pacientes que participaron en este estudio tuvieron unapuntuación MMSE (Mini Examen del Estado Mental) de 10­24. La eficacia se ha establecidomediante el uso de dos escalas independientes que fueron evaluadas a intervalos regulares durante unperiodo de tratamiento de 6 meses como se muestra a continuación en la tabla 5: el ADAS-Cog, unamedida de cognición, y la medida global ADCS-GCIC (estudio cooperativo de la enfermedad deAlzheimer-impresión del cambio global por parte del médico).

Tabla 5

Demencia asociada a la ADAS-Cog ADAS-Cog ADCS-CGIC ADCS-CGICenfermedad de Prometax Placebo Prometax PlaceboParkinsonPoblación ITT + RDO

23,8 ± 10,2 24,3 ± 10,5 n/a n/aMedia basal ± DECambio medio a las24 semanas ± DEDiferencia ajustada portratamientoValor p vs placebo

(n=287) (n=154) (n=289) (n=158)Población ITT - LOCF

24,0 ± 10,3 24,5 ± 10,6 n/a n/aMedia basal ± DECambio medio a las 24semanas ± DEDiferencia ajustada portratamiento n/aValor p vs placebo1ANCOVA con tratamiento y país como factores y el valor basal ADAS-Cog como covariable. Uncambio positivo indica mejora.2Se muestra la media de los datos por conveniencia, el análisis categórico se ha hecho utilizando eltest de van Elteren

23ITT: intención de tratar; RDO: abandonos recuperados; LOCF: traslación de los datos de la últimaobservación disponible

Aunque se demostró un efecto del tratamiento en la población total del estudio, los datos sugieren queen el subgrupo de pacientes con demencia moderada asociada a la enfermedad de Parkinson seobservó un efecto del tratamiento mayor comparado con placebo. De manera similar, se observó unmayor efecto del tratamiento en los pacientes con alucinaciones visuales (ver tabla 6).

Tabla 6

Demencia asociada a la ADAS-Cog ADAS-Cog ADAS-Cog ADAS-Cogenfermedad de Prometax Placebo Prometax PlaceboParkinson

(n=107) (n=60) (n=220) (n=101)Población ITT + RDO

25,4 ± 9,9 27,4 ± 10,4 23,1 ± 10,4 22,5 ± 10,1Media basal ± DECambio medio a las 24semanas ± DEDiferencia ajustada portratamientoValor p vs placebo

(n=87) (n=44) (n=237) (n=115)Población ITT + RDO

32,6 ± 10,4 33,7 ± 10,3 20,6 ± 7,9 20,7 ± 7,9Media basal ± DECambio medio a las 24semanas ± DEDiferencia ajustada portratamientoValor p vs placebo1ANCOVA con tratamiento y país como factores y el valor basal ADAS-Cog como covariable. Uncambio positivo indica mejora.ITT: intención de tratar; RDO: abandonos recuperados

5.2 Propiedades farmacocinéticas

AbsorciónRivastigmina se absorbe rápida y completamente. Las concentraciones plasmáticas máximas sealcanzan al cabo de aproximadamente una hora. Como consecuencia de la interacción de rivastigminacon su enzima diana, el aumento en la biodisponibilidad es aprox. 1,5 veces mayor que el esperado porel aumento de dosis. La biodisponibilidad absoluta tras una dosis de 3 mg es aprox. del 36% ± 13%.La administración de rivastigmina con alimento retrasa la absorción (tmax) en 90 minutos, disminuye laCmax y aumenta el AUC en aprox. un 30%.

DistribuciónRivastigmina se une a proteínas aprox. en un 40%. Atraviesa fácilmente la barrera hematoencefálica ytiene un volumen aparente de distribución que oscila entre 1,8­2,7 l/kg.

MetabolismoRivastigmina se metaboliza rápida y extensamente (semivida plasmática de aprox. 1 hora),principalmente por hidrólisis, mediada por la colinesterasa, al metabolito decarbamilado. In vitro, estemetabolito muestra una inhibición mínima de la acetilcolinesterasa (<10%). Basándonos en laevidencia de estudios in vitro y en animales, las isoenzimas principales del citocromo P450 estánmínimamente implicadas en el metabolismo de la rivastigmina. El aclaramiento plasmático total derivastigmina fue de aprox. 130 l/h tras una dosis intravenosa de 0,2 mg y disminuyó hasta 70 l/h trasuna dosis intravenosa de 2,7 mg.

ExcreciónNo se ha hallado rivastigmina inalterada en orina; la excreción renal de los metabolitos es la principalvía de eliminación. Tras la administración de rivastigmina marcada con 14C, la eliminación renal fuerápida y prácticamente completa (>90%) al cabo de 24 horas. Menos del 1% de la dosis administradase excreta en las heces. No se produce acumulación de rivastigmina o del metabolito decarbamilado enpacientes con enfermedad de Alzheimer.

Personas de edad avanzadaLa biodisponibilidad de rivastigmina es mayor en personas de edad avanzada que en voluntariosjóvenes sanos; sin embargo, estudios en pacientes con enfermedad de Alzheimer con edadescomprendidas entre 50 y 92 años no mostraron cambios en la biodisponibilidad en función de la edad.

Personas con insuficiencia hepáticaEl valor de la Cmax de rivastigmina fue aprox. un 60% superior y el valor de AUC de rivastigmina fuesuperior en más del doble en sujetos con insuficiencia hepática leve a moderada que en sujetos sanos.

Personas con insuficiencia renalLos valores de Cmax y AUC de rivastigmina fueron superiores en más del doble en personas coninsuficiencia renal moderada comparada con sujetos sanos; sin embargo, no hubo cambios en losvalores de Cmax y AUC de rivastigmina en personas con insuficiencia renal grave.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Los estudios de toxicidad a dosis repetidas en ratas, ratones y perros evidenciaron sólo efectosasociados con una acción farmacológica exagerada. No se observó toxicidad en los órganos diana. Enlos estudios en animales no se alcanzaron los márgenes de seguridad de exposición en humanos debidoa la sensibilidad de los modelos animales utilizados.

Rivastigmina no resultó mutagénica en una batería estándar de tests in vitro e in vivo, excepto en untest de aberración cromosómica de linfocitos humanos periféricos a una dosis 104 veces la exposiciónclínica máxima. El test de micronúcleo in vivo fue negativo.

No se halló evidencia de carcinogenicidad en estudios en ratones y ratas con la dosis máxima tolerada,aunque la exposición a rivastigmina y a sus metabolitos fue menor que la exposición en humanos.Cuando se normaliza respecto a la superficie corporal, la exposición a rivastigmina y sus metabolitosfue aproximadamente equivalente a la dosis máxima recomendada en humanos de 12 mg/día; sinembargo, cuando se compara a la dosis máxima en humanos, en animales se alcanza un múltiplo deaproximadamente 6 veces.

En animales, rivastigmina cruza la placenta y se excreta en la leche. Estudios por vía oral en ratas yconejas preñadas no indicaron potencial teratogénico por parte de rivastigmina.


6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientes

GelatinaEstearato de magnesioHipromelosaCelulosa microcristalinaSílice coloidal anhidraÓxido de hierro amarillo (E172)Óxido de hierro rojo (E172)Dióxido de titanio (E171)

6.2 Incompatibilidades

No procede.

6.3 Período de validez

5 años

6.4 Precauciones especiales de conservación

No conservar a temperatura superior a 30°C.

6.5 Naturaleza y contenido del envase

Blister de PVC transparente con una lámina azul de recubrimiento con 14 cápsulas. Cada caja-contiene 2, 4 u 8 blísters.- Frascos de HDPE con cierre de plástico con sello interno por inducción. Cada frasco contiene250 cápsulas.

Posible comercialización solamente de algunos tamaños de envases.

6.6 Precauciones especiales de eliminación

Ninguna especial.


7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Novartis Europharm LimitedWimblehurst RoadHorshamWest Sussex, RH12 5ABReino Unido

8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/98/092/004-6EU/1/98/092/015

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LAAUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización: 04.12.1998Fecha de la última renovación: 04.12.2003

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Prometax 4,5 mg cápsulas duras


2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada cápsula contiene hidrogenotartrato de rivastigmina correspondiente a 4,5 mg de rivastigmina.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.


3. FORMA FARMACÉUTICA

Cápsulas duras

Polvo blanquecino a ligeramente amarillo en una cápsula con la tapa y el cuerpo de color rojo, con lamarca de impresión blanca «ENA 713 4,5 mg» en el cuerpo.


4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

Tratamiento sintomático de la demencia de Alzheimer leve a moderadamente grave.Tratamiento sintomático de la demencia leve a moderadamente grave en pacientes con enfermedad deParkinson idiopática.

4.2 Posología y forma de administración

El tratamiento debe ser iniciado y supervisado por un médico experimentado en el diagnóstico ytratamiento de la demencia de Alzheimer o de la demencia asociada a la enfermedad de Parkinson. Eldiagnóstico debe hacerse de acuerdo con las directrices actuales. La terapia con rivastigmina debeiniciarse sólo si hay un cuidador disponible, el cual controlará regularmente la toma del medicamentopor parte del paciente.

Rivastigmina debe administrarse dos veces al día, con el desayuno y con la cena. Las cápsulas debentragarse enteras.

Dosis inicial1,5 mg dos veces al día.

Determinación de la dosisLa dosis inicial es de 1,5 mg dos veces al día. Si esta dosis es bien tolerada después de como mínimodos semanas, la dosis puede incrementarse a 3 mg dos veces al día. Posteriores aumentos a 4,5 y a6 mg dos veces al día deben estar basados en la buena tolerancia de la dosis previamente administraday sólo deben ser contemplados tras un mínimo de 2 semanas de tratamiento con la dosis precedente.

Si se observan reacciones adversas (p.ej., náuseas, vómitos, dolor abdominal o pérdida del apetito),disminución de peso o empeoramiento de los síntomas extrapiramidales (p.ej. temblor) en pacientescon demencia asociada a la enfermedad de Parkinson durante el tratamiento, éstos pueden responderomitiendo una o más dosis. Si las reacciones adversas persisten, la dosis diaria deberá reducirsetemporalmente a la dosis anterior bien tolerada o puede interrumpirse el tratamiento.

Dosis de mantenimientoLa dosis eficaz es 3 a 6 mg dos veces al día; para alcanzar el máximo beneficio terapéutico lospacientes deberán mantenerse en su dosis máxima bien tolerada. La dosis diaria máxima recomendada

28es de 6 mg dos veces al día.

La terapia de mantenimiento puede continuarse mientras exista beneficio terapéutico para el paciente.Por tanto, el beneficio clínico de rivastigmina debe ser reevaluado periódicamente, especialmente enpacientes tratados con dosis menores a 3 mg dos veces al día. Si tras 3 meses de tratamiento con dosisde mantenimiento, el índice de declive de los síntomas de demencia del paciente no se modificafavorablemente, debe interrumpirse el tratamiento. Asimismo, debe considerarse la interrupcióncuando no exista ya evidencia de efecto terapéutico.

No puede predecirse la respuesta individual a rivastigmina. Sin embargo, se ha observado un mayorefecto del tratamiento en pacientes con enfermedad de Parkinson con demencia moderada. De manerasimilar, se ha observado un mayor efecto en pacientes con enfermedad de Parkinson con alucinacionesvisuales (ver sección 5.1).

El efecto del tratamiento no se ha estudiado en ensayos controlados con placebo de más de 6 meses.

Reinicio del tratamientoSi se interrumpe el tratamiento durante varios días, deberá reiniciarse con la dosis de 1,5 mg dos vecesSi la información le resultó util, por favor pulse en la publicidad. Gracias.


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