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PROTOPIC 0,1% 60G POMADA

ASTELLAS PHARMA GMBH

ANEXO I

RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO

1. DENOMINACIÓN DEL MEDICAMENTO

Protopic 0,03% pomada


2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

1 g de Protopic 0,03% pomada contiene 0,3 mg de tacrolimus como tacrolimus monohidrato (0,03%).

Para la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.


3. FORMA FARMACÉUTICA

Pomada

Pomada blanca o ligeramente amarillenta.


4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

Tratamiento de la dermatitis atópica moderada o grave en adultos que no responden adecuadamente oque son intolerantes a las terapias convencionales como los corticosteroides tópicos. Tratamiento de ladermatitis atópica moderada o grave en niños (2 años de edad y mayores) que fracasaron en laobtención de una respuesta adecuada a las terapias convencionales como los corticosteroides tópicos.

4.2 Posología y forma de administración

Protopic debe ser introducido por médicos con experiencia en el diagnóstico y tratamiento de ladermatitis atópica.

El tratamiento debe ser intermitente y no continuado.

Protopic pomada debe aplicarse como una capa fina en las zonas de la piel afectadas. Protopic pomadase puede emplear en cualquier parte del cuerpo, como la cara, el cuello y las zonas de flexión, salvo enlas mucosas. Protopic pomada no debe aplicarse bajo oclusión (ver sección 4.4).

Todas las regiones afectadas de la piel deben tratarse con Protopic hasta que se produce ladesaparición de las lesiones, y entonces se debe suspender el tratamiento. Por lo general, se observamejoría en la semana siguiente al inicio del tratamiento. Si no se observan signos de mejoría despuésde dos semanas de tratamiento, deben considerarse otras opciones terapéuticas. Protopic puedeutilizarse para el tratamiento a corto plazo y para el tratamiento intermitente a largo plazo. Ante losprimeros signos de recurrencia (brotes) de los síntomas de la enfermedad, se debe reiniciar eltratamiento.

Protopic no está recomendado para uso en niños menores de 2 años hasta que se encuentrendisponibles más datos.

Uso en niños (de 2 años de edad y mayores)Se debe iniciar el tratamiento dos veces al día durante un máximo de tres semanas. Posteriormente sedebe reducir la frecuencia de la aplicación a una vez al día hasta la desaparición de la lesión (versección 4.4).

Uso en adultos (16 años de edad y mayores)Protopic se presenta en dos concentraciones, Protopic 0,03% y Protopic 0,1% pomada. Se debe iniciarel tratamiento con Protopic 0,1% dos veces al día y continuará hasta la eliminación de la lesión. Si lossíntomas se repiten, se debe reiniciar el tratamiento con Protopic 0,1% dos veces al día. Se debeintentar reducir la frecuencia de aplicación o utilizar la pomada de concentración inferior Protopic0,03% si la situación clínica lo permite.

Uso en personas de edad avanzada (65 años de edad y mayores)No se han realizado estudios específicos en pacientes de edad avanzada. Sin embargo, la experienciaclínica adquirida en esta población de pacientes no ha indicado la necesidad de adaptar la dosis.

Debido a que los estudios de eficacia clínica fueron realizados con una interrupción repentina deltratamiento, no se dispone de información sobre si la disminución de la dosis reduce la tasa derecurrencias.

4.3 Contraindicaciones

Hipersensibilidad conocida a macrólidos en general, a tacrolimus o a alguno de los excipientes.

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Protopic no se debe usar en pacientes con inmunodeficiencias congénitas o adquiridas, o en pacientessometidos a terapia que produce inmunosupresión.

No se ha establecido todavía el efecto del tratamiento con Protopic pomada sobre el sistemainmunitario en desarrollo del niño, especialmente en los más pequeños, y esto debe ser tenido encuenta en la prescripción de este grupo de edad (ver sección 4.1).

Se debe minimizar la exposición de la piel a la luz solar, y se debe evitar el empleo de luz ultravioleta(UV) de un solario, y la terapia con UVB o UVA en combinación con psoralenos (PUVA), mientras seusa Protopic pomada (ver sección 5.3). Los médicos deben recomendar a los pacientes métodosadecuados para protegerse del sol, como la disminución del tiempo de exposición al sol, el empleo defiltros de protección solar, y cubrir la piel con ropa adecuada. Protopic pomada no debe ser aplicado alesiones que se consideren potencialmente malignas o pre-malignas.

No se deben aplicar emolientes en la misma zona en las 2 horas anteriores y en las 2 horas siguientes ala aplicación de Protopic pomada. No se ha evaluado el uso concomitante de otros preparados tópicos.No existe experiencia con el uso concomitante de inmunosupresores o esteroides por vía sistémica.

No se ha evaluado la eficacia y seguridad de Protopic pomada en el tratamiento de la dermatitisatópica clínicamente infectada. Antes de iniciar el tratamiento con Protopic pomada, se deben eliminarlas infecciones clínicas en las zonas de tratamiento. Los pacientes con dermatitis atópica presentanpredisposición a sufrir infecciones superficiales de la piel. El tratamiento con Protopic puede estarasociado a un aumento del riesgo de infecciones virales por herpes (dermatitis por herpes simplex[eccema herpético], herpes simplex [herpes labial], erupción variceliforme de Kaposi). En presencia deestas infecciones se debe evaluar el balance entre riesgos y beneficios asociados al uso de Protopic.No se conoce el potencial de inmunosupresión local (posiblemente dando lugar a infecciones oenfermedades malignas cutáneas) a largo plazo (por ej. a lo largo de un periodo de años) (ver sección5.1).

Protopic contiene tacrolimus como principio activo, un inhibidor de la calcineurina. En pacientestrasplantados se ha asociado un aumento del riesgo de desarrollar linfomas y enfermedades malignascutáneas con una exposición sistémica prolongada para intensificar la inmunosupresión seguida de unaadministración sistémica de inhibidores de la calcineurina. En pacientes que utilizaban pomada detacrolimus se han descrito casos de enfermedades malignas, incluidas enfermedad maligna cutánea yotros tipos de linfoma, y cánceres de piel (ver sección 4.8). No se han encontrado pacientes condermatitis atópica tratados con Protopic que presenten niveles significativos de tacrolimus sistémico.

3La linfoadenopatía fue descrita en raras ocasiones en los ensayos clínicos (0,8%). La mayoría de estoscasos se relacionaron con infecciones (piel, tracto respiratorio, dientes) y se solucionaron con unaterapia adecuada de antibióticos. Los pacientes trasplantados que reciben terapia inmunosupresora (porej. tacrolimus sistémico) presentan un mayor riesgo de desarrollo de linfoma; por lo tanto, lospacientes que reciben Protopic y que desarrollan una linfoadenopatía se deben controlar paraasegurarse que ésta se resuelve. La linfoadenopatía presente al comienzo de la terapia debe serinvestigada y mantenida bajo revisión. En caso de linfoadenopatía persistente, se debe investigar suetiología. Si no existe una etiología clara de la linfoadenopatía o en presencia de mononucleosisinfecciosa aguda, debe considerarse la suspensión de Protopic.

Hay que procurar evitar el contacto con los ojos y las mucosas. Si la pomada se aplica accidentalmenteen estas zonas, hay que quitar la pomada frotando y/o aclarando la zona con agua.No se ha estudiado en pacientes el uso de Protopic pomada bajo oclusión. No se recomiendan losapósitos oclusivos.Como sucede con cualquier medicamento tópico, los pacientes deben lavarse las manos después de laaplicación si éstas no necesitan tratamiento.

Tacrolimus se metaboliza principalmente en el hígado y, aunque las concentraciones sanguíneas tras laterapia tópica son bajas, en pacientes con insuficiencia hepática se debe utilizar con precaución lapomada (ver sección 5.2).

No se recomienda el empleo de Protopic pomada en pacientes con defectos genéticos de la barreraepidérmica como, por ejemplo, el síndrome de Netherton, ya que aumenta el potencial de absorciónsistémica de tacrolimus de forma permanente. No se ha establecido la seguridad de Protopic pomadaen pacientes con eritrodermia generalizado.

Se debe proceder con especial cautela al aplicar Protopic a pacientes que presenten una alteraciónextensa de la piel durante un periodo de tiempo prolongado, especialmente en niños (ver sección 4.2).

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

No se han realizado estudios formales de interacción entre la pomada de tacrolimus y otrosmedicamentos administrados por vía tópica.

Tacrolimus no se metaboliza en la piel humana, lo que indica que no hay posibilidad de interaccionespercutáneas que pudiesen afectar al metabolismo de tacrolimus.

Tacrolimus que se absorbe y pasa al organismo se metaboliza a través del citocromo P450 3A4(CYP3A4) en el hígado. La absorción general a partir de la aplicación tópica de la pomada detacrolimus es escasa (< 1,0 ng/ml) y es improbable que se vea afectada por el empleo concomitante desustancias que se sabe que son inhibidores de CYP3A4. Sin embargo, no se puede descartar laposibilidad de interacciones, y debe llevarse a cabo con precaución la administración sistémicaconcomitante de inhibidores conocidos del CYP3A4 (por ej. eritromicina, itraconazol, ketoconazol ydiltiazem) a pacientes con enfermedad eritrodérmica y/o diseminada.

No se ha investigado la interacción potencial entre las vacunas y la aplicación de Protopic pomada.Debido al riesgo potencial de fracaso de la vacunación, ésta debe administrarse antes del inicio deltratamiento, o durante un intervalo sin tratamiento dejando un periodo de 14 días entre la últimaaplicación de Protopic y la vacunación. En el caso de vacunas vivas atenuadas, este periodo debeampliarse a 28 días o se debe considerar el empleo de vacunas alternativas.

4.6 Embarazo y lactancia

No existen datos suficientes sobre la utilización de la pomada de tacrolimus en mujeres embarazadas.Los estudios en animales han mostrado toxicidad reproductiva tras la administración por vía general(ver sección 5.3). Se desconoce el riesgo en seres humanos.

4Protopic pomada no debería utilizarse durante el embarazo excepto si fuese claramente necesario.

Los datos en seres humanos demuestran que después de la administración por vía sistémica tacrolimusse excreta en la leche humana. Aunque los datos clínicos han confirmado que la exposición general apartir de la aplicación de la pomada de tacrolimus es escasa, no se recomienda la lactancia naturaldurante el tratamiento con Protopic pomada.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

No se han realizado estudios sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Protopic pomada seadministra por vía tópica y es improbable que influya en la capacidad para conducir o utilizarmáquinas.

4.8 Reacciones adversas

En los ensayos clínicos cerca del 50% de los pacientes ha experimentado algún tipo de irritacióncutánea en la zona de aplicación. La sensación de quemazón y prurito fueron muy frecuentes,habitualmente de intensidad leve o moderada, y tendieron a resolverse una semana después deiniciarse el tratamiento. Una reacción adversa frecuente de irritación cutánea fue el eritema. Tambiénse ha observado con frecuencia sensación de calor, dolor, parestesia y exantema en la zona deaplicación. La intolerancia al alcohol (rubefacción facial o irritación cutánea tras el consumo de unabebida alcohólica) ha sido un hecho común.Los pacientes pueden presentar un mayor riesgo de foliculitis, acné e infecciones virales por herpes.

A continuación se enumeran clasificadas por clase de órgano del sistema las reacciones adversassospechosas de estar relacionadas con el tratamiento. Las frecuencias se definen como muy frecuentes(> 1/10), frecuentes (> 1/100, < 1/10) y poco frecuentes (> 1/1.000, < 1/100). Las reacciones adversasse presentan en orden decreciente de gravedad dentro de cada frecuencia.

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administraciónMuy frecuentes: Quemazón en la zona de aplicación, prurito en la zona de aplicaciónFrecuentes: Calor en la zona de aplicación, eritema en la zona de aplicación, dolor en la zonade aplicación, irritación en la zona de aplicación, parestesia en la zona deaplicación, exantema en la zona aplicación

Infecciones e infestacionesFrecuentes: Infecciones virales por herpes (dematitis por herpes simplex [eccema herpético],

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneoFrecuentes: Foliculitis, pruritoPoco frecuentes: Acné

Trastornos del sistema nerviosoFrecuentes: Parestesias y disestesias (hiperestesia, sensación de quemazón)

Trastornos del metabolismo y de la nutriciónFrecuentes: Intolerancia al alcohol (rubefacción facial o irritación cutánea tras el consumo debebidas alcohólicas)

Han sido notificadas las siguientes reacciones adversas durante el periodo de post-comercialización:Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: Rosácea

Post-autorización: se han descrito casos de enfermedades malignas, incluyendo linfomas cutáneos yotros tipos de linfomas, y cánceres de piel en pacientes que usaban pomada de tacrolimus (ver sección4.4).

54.9 Sobredosis

Es improbable una sobredosis tras la administración tópica.Si se ingiere el producto, son apropiadas las medidas generales de apoyo. Estas consisten en vigilanciade las constantes vitales y observación del estado clínico. Dada la naturaleza del excipiente de lapomada, no se recomiendan la inducción de los vómitos ni el lavado gástrico.


5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Otros productos dermatológicos, código ATC: D11AX14

Mecanismo de acción y efectos farmacodinámicosNo se conoce completamente el mecanismo de acción de tacrolimus en la dermatitis atópica. A pesarde observarse lo que se describe a continuación, no se conoce el significado clínico de estasobservaciones en la dermatitis atópica.Merced a su unión a una inmunofilina citoplásmica específica (FKBP12), tacrolimus inhibe las vías detransducción de la señal dependiente del calcio en las células T, lo cual impide la transcripción y lasíntesis de IL-2, IL-3, IL-4, IL-5 y otras citocinas como GM-CSF, TNF- y IFN-.In vitro, en células de Langerhans aisladas de piel humana normal, tacrolimus reduce la actividadestimuladora frente a las células T. También se ha mostrado que tacrolimus disminuye la liberación demediadores inflamatorios de los mastocitos de la piel, basófilos y eosinófilos.En animales, la pomada de tacrolimus ha suprimido las reacciones inflamatorias en modelosexperimentales y espontáneos de dermatitis semejantes a la dermatitis atópica humana. La pomada detacrolimus no redujo el espesor de la piel y no produjo atrofia cutánea en animales.En pacientes con dermatitis atópica, la mejoría de las lesiones de la piel durante el tratamiento conpomada de tacrolimus se asoció con una expresión reducida del receptor Fc sobre las células deLangerhans, y con una reducción de su actividad hiperestimuladora frente a las células T. La pomadade tacrolimus no afecta a la síntesis de colágeno en seres humanos.

Resultados de los estudios clínicos en pacientesSe valoró la eficacia y seguridad de Protopic en más de 13.500 pacientes tratados con pomada detacrolimus en estudios clínicos Fase I a III. Se presentan en este documento los datos de los cuatroprincipales estudios.En un estudio de 6 meses, multicéntrico, doble ciego y aleatorizado, se administró pomada detacrolimus 0,1% dos veces al día a adultos con dermatitis atópica moderada a severa y se comparó conuna pauta basada en corticosteroides tópicos (butirato de hidrocortisona al 0,1% en el tronco yextremidades, acetado de hidrocortisona al 1% en cara y cuello). La variable principal de valoraciónfue la tasa de respuesta en el mes 3, definida como la proporción de pacientes con una mejoría de almenos el 60% en el mEASI (Índice de Severidad y Área de Eccema modificado) entre el periodo basaly el mes 3. La tasa de respuesta (71,6%) en el grupo de tacrolimus 0,1% fue significativamentesuperior que en el grupo de tratamiento basado en corticosteroides tópicos (50,8%; p<0,001; Tabla 1).Las tasas de respuesta en el mes 6 fueron comparables con los resultados a 3 meses.

Tabla 1 Eficacia en el mes 3

(N=485) (N=487)Tasa de mejora de 60% en mEASI (Variable 50,8% 71,6%principal de valoración)§§Mejoría 90% en la Evaluación Global por el 28,5% 47,7%Médico

§ Pauta de corticosteroides tópicos = butirato de hidrocortisona 0,1% en tronco y extremidades,acetato de hidrocortisona 1% en cara y cuello§§ Valores superiores = mayor mejoría

La incidencia y naturaleza de la mayoría de los acontecimientos adversos fueron parecidas en los dosgrupos de tratamiento. La sensación de quemazón, la infección por herpes simplex, intolerancia alalcohol (rubor facial o sensibilidad en la piel después de la toma de alcohol), hormigueo en la piel,hiperestesia, acné y dermatitis micótica se produjeron con más frecuencia en el grupo de tratamientocon tacrolimus. No se observaron cambios clínicamente significativos en los valores de laboratorio oconstantes vitales en ningún grupo de tratamiento a lo largo del estudio.En el segundo estudio, niños de 2 a 15 años de edad con dermatitis atópica moderada a severarecibieron tratamiento con dos aplicaciones al día de pomada de tacrolimus al 0,03%, pomada detacrolimus al 0,1% o pomada de acetato de hidrocortisona al 1% durante tres semanas. La variableprincipal de valoración fue el área bajo la curva (AUC) del mEASI como un porcentaje del valor basalpromediado a lo largo del periodo de tratamiento. Los resultados de este estudio multicéntrico, dobleciego y aleatorizado demostraron que la pomada de tacrolimus al 0,03% y al 0,1% essignificativamente más efectiva (p<0,001 para ambas) que la pomada de acetato de hidrocortisona al1% (Tabla 2).

Tabla 2 Eficacia en la semana 3Mediana de mEASI como porcentaje 64,0% 44,8% 39,8%del AUC medio basal (Variableprincipal de valoración)§Mejoría 90% en la Evaluación Global 15,7% 38,5% 48,4%por el Médico§ Valores inferiores = mayor mejoríaLa incidencia de la sensación de quemazón local fue superior en los grupos de tratamiento contacrolimus que en el grupo de hidrocortisona. El prurito disminuyó a lo largo del tiempo en los gruposde tacrolimus pero no en el de hidrocortisona. No hubo cambios clínicamente significativos en losvalores de laboratorio o constantes vitales en ningún grupo de tratamiento a lo largo del estudioclínico.

El propósito del tercer estudio multicéntrico, doble ciego y aleatorizado fue la valoración de la eficaciay seguridad de la pomada de tacrolimus al 0,03% aplicada una o dos veces al día con respecto a laadministración dos veces al día de la pomada de acetato de hidrocortisona al 1% en niños condermatitis atópica moderada a severa. La duración del tratamiento fue de un máximo de 3 semanas.

Tabla 3 Eficacia en la semana 3Disminución porcentual de la mediana 47,2% 70,0% 78,7%de mEASI (Variable principal devaloración)§Mejoría 90% en la Evaluación 13,6% 27,8% 36,7%Global por el Médico§ Valores superiores = mayor mejoría

Se definió la variable principal de valoración como la disminución porcentual en el mEASI desde elperiodo basal hasta el final del tratamiento. Se demostró una mayor mejoría estadísticamentesignificativa con la pomada de tacrolimus 0,03% administrada una vez al día y dos veces al díacomparado con la pomada de acetato de hidrocortisona dos veces al día (p<0,001 para ambas). Eltratamiento dos veces al día con pomada de tacrolimus al 0,03% fue más efectivo que laadministración una vez al día (Tabla 3). La incidencia de quemazón local fue superior en los grupos detratamiento con tacrolimus que en el grupo de hidrocortisona. No se observaron cambios clínicamentesignificativos en los valores de laboratorio o constantes vitales en ningún grupo de tratamiento a lolargo del estudio.

En el cuarto estudio, aproximadamente 800 pacientes ( 2 años de edad) recibieron pomada detacrolimus 0,1% intermitentemente o de forma continuada en un estudio de seguridad abierto a largoplazo durante un máximo de 4 años, 300 pacientes recibieron tratamiento durante al menos 3 años y 79pacientes recibieron tratamiento durante un mínimo de 42 meses. Basándose en los cambios desde elperiodo basal en la puntuación EASI y en la superficie corporal afectada, los pacientes habíanmejorado de su dermatitis atópica con independencia de su edad en todos los tiempos posteriores.Además, no hubo pruebas de pérdida de eficacia durante todo el estudio clínico. La incidencia globalde acontecimientos adversos tuvo tendencia a disminuir a medida que el estudio progresaba en todoslos pacientes con independencia de su edad. Los tres acontecimientos adversos notificados con másfrecuencia fueron síntomas seudogripales (resfriado común, síndrome gripal, infección de las víasrespiratorias superiores, etc.), prurito y quemazón. En este estudio a largo plazo no se observaronacontecimientos adversos que no se hubieran notificado en estudios previos o de duración másreducida.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Los datos clínicos han demostrado que las concentraciones de tacrolimus en la circulación general trasla administración tópica son bajas y, cuando se pueden medir, transitorias.

AbsorciónDatos de seres humanos sanos indican que la exposición general a tacrolimus es escasa o nula despuésde la aplicación tópica única o múltiple de pomada de tacrolimus.La mayoría de los pacientes con dermatitis atópica (adultos y niños) tratados con aplicación única omúltiple de pomada de tacrolimus (0,03 - 0,1%), y los niños a partir de 5 meses de edad tratados conpomada de tacrolimus (0,03%), presentaron concentraciones sanguíneas < 1,0 ng/ml. Cuando lasconcentraciones sanguíneas excedieron de 1,0 ng/ml, fueron pasajeras. La exposición sistémicaaumenta a medida que se incrementan las áreas de tratamiento. Sin embargo, a medida que la piel secura, disminuye la extensión y el grado de absorción tópica de tacrolimus. Tanto en adultos como enniños con una media de un 50% de área de superficie corporal tratada, la exposición sistémica (esdecir, AUC) de tacrolimus a partir de Protopic es aproximadamente 30 veces menor a la observadacon dosis inmunosupresoras orales en pacientes trasplantados de riñón e hígado. No se conoce lamínima concentración sanguínea de tacrolimus a la que se pueden observar efectos sistémicos.No se han apreciado indicios de acumulación general de tacrolimus en pacientes (adultos y niños)tratados durante periodos prolongados (hasta 1 año) con pomada de tacrolimus.

DistribuciónComo la exposición general es escasa con la pomada de tacrolimus, se considera que la íntima uniónde tacrolimus (> 98,8%) a las proteínas plasmáticas carece de importancia clínica.Después de la aplicación tópica de la pomada de tacrolimus, el principio activo se liberaselectivamente en la piel con absorción mínima en la circulación general.

MetabolismoNo se ha detectado metabolismo de tacrolimus en la piel humana. Tacrolimus disponiblesistémicamente se metaboliza ampliamente en el hígado vía CYP3A4.

EliminaciónCuando se administra por vía intravenosa, se ha comprobado que tacrolimus posee un aclaramientoreducido. La eliminación total media del organismo es de 2,25 l/h. El aclaramiento hepático detacrolimus disponible sistémicamente podría reducirse en individuos con insuficiencia hepática grave,o en individuos que están siendo tratados simultáneamente con fármacos que son potentes inhibidoresde CYP3A4.

Tras la administración tópica repetida de la pomada se estimó que la vida media de tacrolimus era de75 horas en adultos y 65 horas en niños.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Toxicidad de dosis múltiples y tolerancia localLa administración tópica múltiple de pomada de tacrolimus o del excipiente de la pomada a ratas,conejos y microcerdos produjo ligeras alteraciones dérmicas como eritema, edema y pápulas.El tratamiento tópico prolongado de ratas con tacrolimus indujo toxicidad general, a saber,alteraciones de los riñones, el páncreas, los ojos y el sistema nervioso. Dichas alteracionesobedecieron a la intensa exposición general de los roedores, resultante de la gran absorcióntransdérmica de tacrolimus. La única alteración general observada en microcerdos tratados congrandes concentraciones de la pomada (3%) fue un aumento ligeramente menor del peso corporal enlas hembras.Se comprobó que los conejos eran especialmente sensibles a la administración intravenosa detacrolimus, pues se observaron efectos cardiotóxicos reversibles.

MutagénesisLas pruebas in vitro e in vivo no han indicado potencial genotóxico de tacrolimus.

CarcinogénesisLos estudios de carcinogénesis sistémica en ratones (18 meses) y ratas (24 meses) no han puesto derelieve potencial carcinógeno de tacrolimus.En un estudio de carcinogénesis dérmica de 24 meses de duración, realizado en ratones con la pomadaal 0,1%, no se detectaron tumores cutáneos. En el mismo estudio se observó un aumento de laincidencia de linfomas en asociación con una elevada exposición sistémica.En un estudio de fotocarcinogénesis se trataron crónicamente ratones lampiños albinos con pomada detacrolimus y radiación UV. Los animales tratados con la pomada de tacrolimus mostraron unadisminución estadísticamente significativa en el tiempo del desarrollo de tumores cutáneos (carcinomade células escamosas) y un incremento del número de tumores. No está claro si el efecto de tacrolimusse debe a inmunosupresión sistémica o a un efecto local. No se puede excluir completamente el riesgoen humanos ya que se desconoce el potencial de inmunosupresión local con el uso a largo plazo depomada de tacrolimus.

Toxicidad en la reproducciónSe ha observado toxicidad embrio/fetal en ratas y conejos, pero solo con dosis que provocaron unatoxicidad importante en las madres. En ratas macho se observó una reducción de la funciónespermática después de la administración por vía subcutánea de dosis elevadas de tacrolimus.


6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientes

Parafina blanda blancaParafina líquidaCarbonato de propilenoCera de abejas blancaParafina dura

6.2 Incompatibilidades

No procede.

6.3 Periodo de validez

3 años

96.4 Precauciones especiales de conservación

No conservar a temperatura superior a 25°C.

6.5 Naturaleza y contenido del recipiente

Tubo laminado con un revestimiento interno de polietileno de baja densidad, provisto de un cierre derosca de polipropileno de color blanco.

Tamaño del envase: 10 g, 30 g y 60 g. Posible comercialización solamente de algunos tamaños deenvases.

6.6 Precauciones especiales de eliminación

Ninguna especial.El producto no utilizado o el material de desecho se debe eliminar según los requerimientos locales.


7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Astellas Pharma GmbHNeumarkter Str. 61D-81673 MünchenAlemania


8. NÚMEROS DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/02/201/001EU/1/02/201/002EU/1/02/201/005

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LAAUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización: 28/02/2002Fecha de la renovación: 20/11/2006

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

{DD/MM/AA}

La información detallada de este medicamento está disponible en la pagina web de la AgenciaEuropea de Medicamentos (EMEA) http://www.emea.europa.eu.

1. DENOMINACIÓN DEL MEDICAMENTO

Protopic 0,1% pomada


2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

1 g de Protopic 0,1% pomada contiene 1,0 mg de tacrolimus como tacrolimus monohidrato (0,1%).

Para la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.


3. FORMA FARMACÉUTICA

Pomada

Pomada blanca o ligeramente amarillenta.


4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

Tratamiento de la dermatitis atópica moderada o grave en adultos que no responden adecuadamente oque son intolerantes a las terapias convencionales como los corticosteroides tópicos.

4.2 Posología y forma de administración

Protopic debe ser introducido por médicos con experiencia en el diagnóstico y tratamiento de ladermatitis atópica.

El tratamiento debe ser intermitente y no continuado.

Protopic pomada debe aplicarse como una capa fina en las zonas de la piel afectadas. Protopic pomadase puede emplear en cualquier parte del cuerpo, como la cara, el cuello y las zonas de flexión, salvo enlas mucosas. Protopic pomada no debe aplicarse bajo oclusión (ver sección 4.4).

Todas las regiones afectadas de la piel deben tratarse con Protopic hasta que se produce ladesaparición de las lesiones, y entonces se debe suspender el tratamiento. Por lo general, se observamejoría en la semana siguiente al inicio del tratamiento. Si no se observan signos de mejoría despuésde dos semanas de tratamiento, deben considerarse otras opciones terapéuticas. Protopic puedeutilizarse para el tratamiento a corto plazo y para el tratamiento intermitente a largo plazo. Ante losprimeros signos de recurrencia (brotes) de los síntomas de la enfermedad, se debe reiniciar eltratamiento.

Protopic no está recomendado para uso en niños menores de 2 años hasta que se encuentrendisponibles más datos.

Uso en adultos (16 años de edad y mayores)Protopic se presenta en dos concentraciones, Protopic 0,03% y Protopic 0,1% pomada. Se debe iniciarel tratamiento con Protopic 0,1% dos veces al día y continuará hasta la eliminación de la lesión. Si lossíntomas se repiten, se debe reiniciar el tratamiento con Protopic 0,1% dos veces al día. Se debeintentar reducir la frecuencia de aplicación o utilizar la pomada de concentración inferior Protopic0,03% si la situación clínica lo permite.

Uso en personas de edad avanzada (65 años de edad y mayores)No se han realizado estudios específicos en pacientes de edad avanzada. Sin embargo, la experienciaclínica adquirida en esta población de pacientes no ha indicado la necesidad de adaptar la dosis.

Debido a que los estudios de eficacia clínica fueron realizados con una interrupción repentina deltratamiento, no se dispone de información sobre si la disminución de la dosis reduce la tasa derecurrencias.

4.3 Contraindicaciones

Hipersensibilidad conocida a macrólidos en general, a tacrolimus o a alguno de los excipientes.

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Protopic no se debe usar en pacientes con inmunodeficiencias congénitas o adquiridas, o en pacientessometidos a terapia que produce inmunosupresión.

Se debe minimizar la exposición de la piel a la luz solar, y se debe evitar el empleo de luz ultravioleta(UV) de un solario, y la terapia con UVB o UVA en combinación con psoralenos (PUVA), mientras seusa Protopic pomada (ver sección 5.3). Los médicos deben recomendar a los pacientes métodosadecuados para protegerse del sol, como la disminución del tiempo de exposición al sol, el empleo defiltros de protección solar, y cubrir la piel con ropa adecuada. Protopic pomada no debe ser aplicado alesiones que se consideren potencialmente malignas o pre-malignas.

No se deben aplicar emolientes en la misma zona en las 2 horas anteriores y en las 2 horas siguientes ala aplicación de Protopic pomada. No se ha evaluado el uso concomitante de otros preparados tópicos.No existe experiencia con el uso concomitante de inmunosupresores o esteroides por vía sistémica.

No se ha evaluado la eficacia y seguridad de Protopic pomada en el tratamiento de la dermatitisatópica clínicamente infectada. Antes de iniciar el tratamiento con Protopic pomada, se deben eliminarlas infecciones clínicas en las zonas de tratamiento. Los pacientes con dermatitis atópica presentanpredisposición a sufrir infecciones superficiales de la piel. El tratamiento con Protopic puede estarasociado a un aumento del riesgo de infecciones virales por herpes (dermatitis por herpes simplex[eccema herpético], herpes simplex [herpes labial], erupción variceliforme de Kaposi). En presencia deestas infecciones se debe evaluar el balance entre riesgos y beneficios asociados al uso de Protopic.No se conoce el potencial de inmunosupresión local (posiblemente dando lugar a infecciones oenfermedades malignas cutáneas) a largo plazo (por ej. a lo largo de un periodo de años) (ver sección5.1).

Protopic contiene tacrolimus como principio activo, un inhibidor de la calcineurina. En pacientestrasplantados se ha asociado un aumento del riesgo de desarrollar linfomas y enfermedades malignascutáneas con una exposición sistémica prolongada para intensificar la inmunosupresión seguida de unaadministración sistémica de inhibidores de la calcineurina. En pacientes que utilizaban pomada detacrolimus se han descrito casos de enfermedades malignas, incluidas enfermedad maligna cutánea yotros tipos de linfoma, y cánceres de piel (ver sección 4.8). No se han encontrado pacientes condermatitis atópica tratados con Protopic que presenten niveles significativos de tacrolimus sistémico.

La linfoadenopatía fue descrita en raras ocasiones en los ensayos clínicos (0,8%). La mayoría de estoscasos se relacionaron con infecciones (piel, tracto respiratorio, dientes) y se solucionaron con unaterapia adecuada de antibióticos. Los pacientes trasplantados que reciben terapia inmunosupresora (porej. tacrolimus sistémico) presentan un mayor riesgo de desarrollo de linfoma; por lo tanto, lospacientes que reciben Protopic y que desarrollan una linfoadenopatía se deben controlar paraasegurarse que ésta se resuelve. La linfoadenopatía presente al comienzo de la terapia debe serinvestigada y mantenida bajo revisión. En caso de linfoadenopatía persistente, se debe investigar suetiología. Si no existe una etiología clara de la linfoadenopatía o en presencia de mononucleosisinfecciosa aguda, debe considerarse la suspensión de Protopic.

Hay que procurar evitar el contacto con los ojos y las mucosas. Si la pomada se aplica accidentalmenteen estas zonas, hay que quitar la pomada frotando y/o aclarando la zona con agua.No se ha estudiado en pacientes el uso de Protopic pomada bajo oclusión. No se recomiendan losapósitos oclusivos.Como sucede con cualquier medicamento tópico, los pacientes deben lavarse las manos después de laaplicación si éstas no necesitan tratamiento.

Tacrolimus se metaboliza principalmente en el hígado y, aunque las concentraciones sanguíneas tras laterapia tópica son bajas, en pacientes con insuficiencia hepática se debe utilizar con precaución lapomada (ver sección 5.2).

No se recomienda el empleo de Protopic pomada en pacientes con defectos genéticos de la barreraepidérmica como, por ejemplo, el síndrome de Netherton, ya que aumenta el potencial de absorciónsistémica de tacrolimus de forma permanente. No se ha establecido la seguridad de Protopic pomadaen pacientes con eritrodermia generalizado.

Se debe proceder con especial cautela al aplicar Protopic a pacientes que presenten una alteraciónextensa de la piel durante un periodo de tiempo prolongado, especialmente en niños (ver sección 4.2).

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

No se han realizado estudios formales de interacción entre la pomada de tacrolimus y otrosmedicamentos administrados por vía tópica.

Tacrolimus no se metaboliza en la piel humana, lo que indica que no hay posibilidad de interaccionespercutáneas que pudiesen afectar al metabolismo de tacrolimus.

Tacrolimus que se absorbe y pasa al organismo se metaboliza a través del citocromo P450 3A4(CYP3A4) en el hígado. La absorción general a partir de la aplicación tópica de la pomada detacrolimus es escasa (< 1,0 ng/ml) y es improbable que se vea afectada por el empleo concomitante desustancias que se sabe que son inhibidores de CYP3A4. Sin embargo, no se puede descartar laposibilidad de interacciones, y debe llevarse a cabo con precaución la administración sistémicaconcomitante de inhibidores conocidos del CYP3A4 (por ej. eritromicina, itraconazol, ketoconazol ydiltiazem) a pacientes con enfermedad eritrodérmica y/o diseminada.

No se ha investigado la interacción potencial entre las vacunas y la aplicación de Protopic pomada.Debido al riesgo potencial de fracaso de la vacunación, ésta debe administrarse antes del inicio deltratamiento, o durante un intervalo sin tratamiento dejando un periodo de 14 días entre la últimaaplicación de Protopic y la vacunación. En el caso de vacunas vivas atenuadas, este periodo debeampliarse a 28 días o se debe considerar el empleo de vacunas alternativas.

4.6 Embarazo y lactancia

No existen datos suficientes sobre la utilización de la pomada de tacrolimus en mujeres embarazadas.Los estudios en animales han mostrado toxicidad reproductiva tras la administración por vía general(ver sección 5.3). Se desconoce el riesgo en seres humanos.

Protopic pomada no debería utilizarse durante el embarazo excepto si fuese claramente necesario.

Los datos en seres humanos demuestran que después de la administración por vía sistémica tacrolimusse excreta en la leche humana. Aunque los datos clínicos han confirmado que la exposición general apartir de la aplicación de la pomada de tacrolimus es escasa, no se recomienda la lactancia naturaldurante el tratamiento con Protopic pomada.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

No se han realizado estudios sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Protopic pomada seadministra por vía tópica y es improbable que influya en la capacidad para conducir o utilizarmáquinas.

4.8 Reacciones adversas

En los ensayos clínicos cerca del 50% de los pacientes ha experimentado algún tipo de irritacióncutánea en la zona de aplicación. La sensación de quemazón y prurito fueron muy frecuentes,habitualmente de intensidad leve o moderada, y tendieron a resolverse una semana después deiniciarse el tratamiento. Una reacción adversa frecuente de irritación cutánea fue el eritema. Tambiénse ha observado con frecuencia sensación de calor, dolor, parestesia y exantema en la zona deaplicación. La intolerancia al alcohol (rubefacción facial o irritación cutánea tras el consumo de unabebida alcohólica) ha sido un hecho común.Los pacientes pueden presentar un mayor riesgo de foliculitis, acné e infecciones virales por herpes.

A continuación se enumeran clasificadas por clase de órgano del sistema las reacciones adversassospechosas de estar relacionadas con el tratamiento. Las frecuencias se definen como muy frecuentes(> 1/10), frecuentes (> 1/100, < 1/10) y poco frecuentes (> 1/1.000, < 1/100). Las reacciones adversasse presentan en orden decreciente de gravedad dentro de cada frecuencia.

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administraciónMuy frecuentes: Quemazón en la zona de aplicación, prurito en la zona de aplicaciónFrecuentes: Calor en la zona de aplicación, eritema en la zona de aplicación, dolor en la zonade aplicación, irritación en la zona de aplicación, parestesia en la zona deaplicación, exantema en la zona aplicación

Infecciones e infestacionesFrecuentes: Infecciones virales por herpes (dematitis por herpes simplex [eccema herpético],

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneoFrecuentes: Foliculitis, pruritoPoco frecuentes: Acné

Trastornos del sistema nerviosoFrecuentes: Parestesias y disestesias (hiperestesia, sensación de quemazón)

Trastornos del metabolismo y de la nutriciónFrecuentes: Intolerancia al alcohol (rubefacción facial o irritación cutánea tras el consumo debebidas alcohólicas)

Han sido notificadas las siguientes reacciones adversas durante el periodo de post-comercialización:Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: Rosácea

Post-autorización: se han descrito casos de enfermedades malignas, incluyendo linfomas cutáneos yotros tipos de linfomas, y cánceres de piel en pacientes que usaban pomada de tacrolimus (ver sección4.4).

4.9 Sobredosis

Es improbable una sobredosis tras la administración tópica.Si se ingiere el producto, son apropiadas las medidas generales de apoyo. Estas consisten en vigilanciade las constantes vitales y observación del estado clínico. Dada la naturaleza del excipiente de lapomada, no se recomiendan la inducción de los vómitos ni el lavado gástrico.


5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Otros productos dermatológicos, código ATC: D11AX14

Mecanismo de acción y efectos farmacodinámicosNo se conoce completamente el mecanismo de acción de tacrolimus en la dermatitis atópica. A pesarde observarse lo que se describe a continuación, no se conoce el significado clínico de estasobservaciones en la dermatitis atópica.Merced a su unión a una inmunofilina citoplásmica específica (FKBP12), tacrolimus inhibe las vías detransducción de la señal dependiente del calcio en las células T, lo cual impide la transcripción y lasíntesis de IL-2, IL-3, IL-4, IL-5 y otras citocinas como GM-CSF, TNF- y IFN-.In vitro, en células de Langerhans aisladas de piel humana normal, tacrolimus reduce la actividadestimuladora frente a las células T. También se ha mostrado que tacrolimus disminuye la liberación demediadores inflamatorios de los mastocitos de la piel, basófilos y eosinófilos.En animales, la pomada de tacrolimus ha suprimido las reacciones inflamatorias en modelosexperimentales y espontáneos de dermatitis semejantes a la dermatitis atópica humana. La pomada detacrolimus no redujo el espesor de la piel y no produjo atrofia cutánea en animales.En pacientes con dermatitis atópica, la mejoría de las lesiones de la piel durante el tratamiento conpomada de tacrolimus se asoció con una expresión reducida del receptor Fc sobre las células deLangerhans, y con una reducción de su actividad hiperestimuladora frente a las células T. La pomadade tacrolimus no afecta a la síntesis de colágeno en seres humanos.

Resultados de los estudios clínicos en pacientesSe valoró la eficacia y seguridad de Protopic en más de 13.500 pacientes tratados con pomada detacrolimus en estudios clínicos Fase I a III. Se presentan en este documento los datos de los cuatroprincipales estudios.En un estudio de 6 meses, multicéntrico, doble ciego y aleatorizado, se administró pomada detacrolimus 0,1% dos veces al día a adultos con dermatitis atópica moderada a severa y se comparó conuna pauta basada en corticosteroides tópicos (butirato de hidrocortisona al 0,1% en el tronco yextremidades, acetado de hidrocortisona al 1% en cara y cuello). La variable principal de valoraciónfue la tasa de respuesta en el mes 3, definida como la proporción de pacientes con una mejoría de almenos el 60% en el mEASI (Índice de Severidad y Área de Eccema modificado) entre el periodo basaly el mes 3. La tasa de respuesta (71,6%) en el grupo de tacrolimus 0,1% fue significativamentesuperior que en el grupo de tratamiento basado en corticosteroides tópicos (50,8%; p<0,001; Tabla 1).Las tasas de respuesta en el mes 6 fueron comparables con los resultados a 3 meses.

Tabla 1 Eficacia en el mes 3

(N=485) (N=487)Tasa de mejora de 60% en mEASI (Variable 50,8% 71,6%principal de valoración)§§Mejoría 90% en la Evaluación Global por el 28,5% 47,7%Médico§ Pauta de corticosteroides tópicos = butirato de hidrocortisona 0,1% en tronco y extremidades,acetato de hidrocortisona 1% en cara y cuello§§ Valores superiores = mayor mejoría

La incidencia y naturaleza de la mayoría de los acontecimientos adversos fueron parecidas en los dosgrupos de tratamiento. La sensación de quemazón, la infección por herpes simplex, intolerancia alalcohol (rubor facial o sensibilidad en la piel después de la toma de alcohol), hormigueo en la piel,hiperestesia, acné y dermatitis micótica se produjeron con más frecuencia en el grupo de tratamiento

con tacrolimus. No se observaron cambios clínicamente significativos en los valores de laboratorio oconstantes vitales en ningún grupo de tratamiento a lo largo del estudio.En el segundo estudio, niños de 2 a 15 años de edad con dermatitis atópica moderada a severarecibieron tratamiento con dos aplicaciones al día de pomada de tacrolimus al 0,03%, pomada detacrolimus al 0,1% o pomada de acetato de hidrocortisona al 1% durante tres semanas. La variableprincipal de valoración fue el área bajo la curva (AUC) del mEASI como un porcentaje del valor basalpromediado a lo largo del periodo de tratamiento. Los resultados de este estudio multicéntrico, dobleciego y aleatorizado demostraron que la pomada de tacrolimus al 0,03% y al 0,1% essignificativamente más efectiva (p<0,001 para ambas) que la pomada de acetato de hidrocortisona al1% (Tabla 2).

Tabla 2 Eficacia en la semana 3Mediana de mEASI como porcentaje 64,0% 44,8% 39,8%del AUC medio basal (Variableprincipal de valoración)§Mejoría 90% en la Evaluación Global 15,7% 38,5% 48,4%por el Médico§ Valores inferiores = mayor mejoríaLa incidencia de la sensación de quemazón local fue superior en los grupos de tratamiento contacrolimus que en el grupo de hidrocortisona. El prurito disminuyó a lo largo del tiempo en los gruposde tacrolimus pero no en el de hidrocortisona. No hubo cambios clínicamente significativos en losvalores de laboratorio o constantes vitales en ningún grupo de tratamiento a lo largo del estudioclínico.

El propósito del tercer estudio multicéntrico, doble ciego y aleatorizado fue la valoración de la eficaciay seguridad de la pomada de tacrolimus al 0,03% aplicada una o dos veces al día con respecto a laadministración dos veces al día de la pomada de acetato de hidrocortisona al 1% en niños condermatitis atópica moderada a severa. La duración del tratamiento fue de un máximo de 3 semanas.

Tabla 3 Eficacia en la semana 3Disminución porcentual de la mediana 47,2% 70,0% 78,7%de mEASI (Variable principal devaloración)§Mejoría 90% en la Evaluación 13,6% 27,8% 36,7%Global por el Médico§ Valores superiores = mayor mejoría

Se definió la variable principal de valoración como la disminución porcentual en el mEASI desde elperiodo basal hasta el final del tratamiento. Se demostró una mayor mejoría estadísticamentesignificativa con la pomada de tacrolimus 0,03% administrada una vez al día y dos veces al díacomparado con la pomada de acetato de hidrocortisona dos veces al día (p<0,001 para ambas). Eltratamiento dos veces al día con pomada de tacrolimus al 0,03% fue más efectivo que laadministración una vez al día (Tabla 3). La incidencia de quemazón local fue superior en los grupos detratamiento con tacrolimus que en el grupo de hidrocortisona. No se observaron cambios clínicamentesignificativos en los valores de laboratorio o constantes vitales en ningún grupo de tratamiento a lolargo del estudio.

En el cuarto estudio, aproximadamente 800 pacientes ( 2 años de edad) recibieron pomada detacrolimus 0,1% intermitentemente o de forma continuada en un estudio de seguridad abierto a largoplazo durante un máximo de 4 años, 300 pacientes recibieron tratamiento durante al menos 3 años y 79pacientes recibieron tratamiento durante un mínimo de 42 meses. Basándose en los cambios desde elperiodo basal en la puntuación EASI y en la superficie corporal afectada, los pacientes habíanmejorado de su dermatitis atópica con independencia de su edad en todos los tiempos posteriores.Además, no hubo pruebas de pérdida de eficacia durante todo el estudio clínico. La incidencia globalde acontecimientos adversos tuvo tendencia a disminuir a medida que el estudio progresaba en todoslos pacientes con independencia de su edad. Los tres acontecimientos adversos notificados con másfrecuencia fueron síntomas seudogripales (resfriado común, síndrome gripal, infección de las víasrespiratorias superiores, etc.), prurito y quemazón. En este estudio a largo plazo no se observaronacontecimientos adversos que no se hubieran notificado en estudios previos o de duración másreducida.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Los datos clínicos han demostrado que las concentraciones de tacrolimus en la circulación general trasla administración tópica son bajas y, cuando se pueden medir, transitorias.

AbsorciónDatos de seres humanos sanos indican que la exposición general a tacrolimus es escasa o nula despuésde la aplicación tópica única o múltiple de pomada de tacrolimus.La mayoría de los pacientes con dermatitis atópica (adultos y niños) tratados con aplicación única omúltiple de pomada de tacrolimus (0,03 - 0,1%), y los niños a partir de 5 meses de edad tratados conpomada de tacrolimus (0,03%), presentaron concentraciones sanguíneas < 1,0 ng/ml. Cuando lasconcentraciones sanguíneas excedieron de 1,0 ng/ml, fueron pasajeras. La exposición sistémicaaumenta a medida que se incrementan las áreas de tratamiento. Sin embargo, a medida que la piel secura, disminuye la extensión y el grado de absorción tópica de tacrolimus. Tanto en adultos como enniños con una media de un 50% de área de superficie corporal tratada, la exposición sistémica (esdecir, AUC) de tacrolimus a partir de Protopic es aproximadamente 30 veces menor a la observadacon dosis inmunosupresoras orales en pacientes trasplantados de riñón e hígado. No se conoce lamínima concentración sanguínea de tacrolimus a la que se pueden observar efectos sistémicos.No se han apreciado indicios de acumulación general de tacrolimus en pacientes (adultos y niños)tratados durante periodos prolongados (hasta 1 año) con pomada de tacrolimus.

DistribuciónComo la exposición general es escasa con la pomada de tacrolimus, se considera que la íntima uniónde tacrolimus (> 98,8%) a las proteínas plasmáticas carece de importancia clínica.Después de la aplicación tópica de la pomada de tacrolimus, el principio activo se liberaselectivamente en la piel con absorción mínima en la circulación general.

MetabolismoNo se ha detectado metabolismo de tacrolimus en la piel humana. Tacrolimus disponiblesistémicamente se metaboliza ampliamente en el hígado vía CYP3A4.

EliminaciónCuando se administra por vía intravenosa, se ha comprobado que tacrolimus posee un aclaramientoreducido. La eliminación total media del organismo es de 2,25 l/h. El aclaramiento hepático detacrolimus disponible sistémicamente podría reducirse en individuos con insuficiencia hepática grave,o en individuos que están siendo tratados simultáneamente con fármacos que son potentes inhibidoresde CYP3A4.Tras la administración tópica repetida de la pomada se estimó que la vida media de tacrolimus era de75 horas en adultos y 65 horas en niños.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Toxicidad de dosis múltiples y tolerancia localLa administración tópica múltiple de pomada de tacrolimus o del excipiente de la pomada a ratas,conejos y microcerdos produjo ligeras alteraciones dérmicas como eritema, edema y pápulas.

El tratamiento tópico prolongado de ratas con tacrolimus indujo toxicidad general, a saber,alteraciones de los riñones, el páncreas, los ojos y el sistema nervioso. Dichas alteracionesobedecieron a la intensa exposición general de los roedores, resultante de la gran absorcióntransdérmica de tacrolimus. La única alteración general observada en microcerdos tratados congrandes concentraciones de la pomada (3%) fue un aumento ligeramente menor del peso corporal enlas hembras.Se comprobó que los conejos eran especialmente sensibles a la administración intravenosa detacrolimus, pues se observaron efectos cardiotóxicos reversibles.

MutagénesisLas pruebas in vitro e in vivo no han indicado potencial genotóxico de tacrolimus.

CarcinogénesisLos estudios de carcinogénesis sistémica en ratones (18 meses) y ratas (24 meses) no han puesto derelieve potencial carcinógeno de tacrolimus.En un estudio de carcinogénesis dérmica de 24 meses de duración, realizado en ratones con la pomadaal 0,1%, no se detectaron tumores cutáneos. En el mismo estudio se observó un aumento de laincidencia de linfomas en asociación con una elevada exposición sistémica.En un estudio de fotocarcinogénesis se trataron crónicamente ratones lampiños albinos con pomada detacrolimus y radiación UV. Los animales tratados con la pomada de tacrolimus mostraron unadisminución estadísticamente significativa en el tiempo del desarrollo de tumores cutáneos (carcinomade células escamosas) y un incremento del número de tumores. No está claro si el efecto de tacrolimusse debe a inmunosupresión sistémica o a un efecto local. No se puede excluir completamente el riesgoen humanos ya que se desconoce el potencial de inmunosupresión local con el uso a largo plazo depomada de tacrolimus.

Toxicidad en la reproducciónSe ha observado toxicidad embrio/fetal en ratas y conejos, pero solo con dosis que provocaron unatoxicidad importante en las madres. En ratas macho se observó una reducción de la funciónespermática después de la administración por vía subcutánea de dosis elevadas de tacrolimus.


6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientes

Parafina blanda blancaParafina líquidaCarbonato de propilenoCera de abejas blancaParafina dura

6.2 Incompatibilidades

No procede.

6.3 Periodo de validez

3 años

6.4 Precauciones especiales de conservación

No conservar a temperatura superior a 25°C.

6.5 Naturaleza y contenido del recipiente

Tubo laminado con un revestimiento interno de polietileno de baja densidad, provisto de un cierre derosca de polipropileno de color blanco.

Tamaño del envase: 10 g, 30 g y 60 g. Posible comercialización solamente de algunos tamaños deenvases.

6.6 Precauciones especiales de eliminación

Ninguna especial.El producto no utilizado o el material de desecho se debe eliminar según los requerimientos locales.


7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Astellas Pharma GmbHNeumarkter Str. 61D-81673 MünchenAlemania


8. NÚMEROS DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/02/201/003EU/1/02/201/004EU/1/02/201/006

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LAAUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización: 28/02/2002Fecha de la renovación: 20/11/2006

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

{DD/MM/AA}

La información detallada de este medicamento está disponible en la pagina web de la AgenciaEuropea de Medicamentos (EMEA) http://www.emea.europa.eu.

ANEXO II

A. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE FABRICACIÓNRESPONSABLE DE LA LIBERACIÓN DE LOS LOTES

B. CONDICIONES DE LA AUTORIZACIÓN DECOMERCIALIZACIÓN

A TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE FABRICACIÓN RESPONSABLE DE LALIBERACIÓN DE LOS LOTES

Nombre y razón social del fabricante responsable de la liberación de los lotes

Astellas Ireland Co. Ltd.,Killorglin,Co. Kerry,Irlanda

B CONDICIONES DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

· CONDICIONES O RESTRICCIONES DE DISPENSACIÓN Y USO IMPUESTAS ALTITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Medicamento sujeto a prescripción médica restringida (Véase anexo I: resumen de las característicasdel producto, sección 4.2)

· CONDICIONES O RESTRICCIONES EN RELACIÓN CON LA UTILIZACIÓNSEGURA Y EFICAZ DEL MEDICAMENTO

No procede.

ANEXO III

ETIQUETADO Y PROSPECTO

22A. ETIQUETADO

23INFORMACIÓN QUE DEBE FIGURAR EN EL EMBALAJE EXTERIOR

PROTOPIC 0,03% POMADA (CAJA DE 10 g, 30 g, 60 g)

1. DENOMINACIÓN DEL MEDICAMENTO

Protopic 0,03% PomadaTacrolimus monohidrato


2. PRINCIPIO ACTIVO

1 g de pomada contiene: 0,3 mg de tacrolimus (como monohidrato),


3. LISTA DE EXCIPIENTES

parafina blanda blanca, parafina líquida, carbonato de propileno, cera de abejas blanca, parafina dura.


4. FORMA FARMACÉUTICA Y CONTENIDO DEL ENVASE

Pomada

10 g30 g60 g


5. FORMA Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN

Uso cutáneo

Leer el prospecto antes de utilizar.


6. ADVERTENCIA ESPECIAL DE QUE EL MEDICAMENTO DEBE MANTENERSE

FUERA DE LA VISTA Y DEL ALCANCE DE LOS NIÑOS

Mantener fuera del alcance y de la vista de los niños.

7. OTRAS ADVERTENCIAS ESPECIALES, SI ES NECESARIO


8. FECHA DE CADUCIDAD

CAD: {MM/AAAA}

9. CONDICIONES ESPECIALES DE CONSERVACIÓN

No conservar a temperatura superior a 25°C.

10. PRECAUCIONES ESPECIALES DE ELIMINACIÓN DEL PRODUCTO NO UTILIZADOO DE LOS MATERIALES DE DESECHO DERIVADOS DE DICHO PRODUCTO(CUANDO CORRESPONDA)

11. NOMBRE Y DIRECCIÓN DEL TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DECOMERCIALIZACIÓN

Astellas Pharma GmbHNeumarkter Str. 61D-81673 MünchenAlemania

12. NÚMEROS DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/02/201/005 10 gEU/1/02/201/001 30 gEU/1/02/201/002 60 g

13. NÚMERO DE LOTE

Lote: {número}

14. CONDICIONES GENERALES DE DISPENSACIÓN

Medicamento sujeto a prescripción médica.

15. INSTRUCCIONES DE USO

16. INFORMACIÓN EN BRAILLE

Protopic 0.03%

INFORMACIÓN MÍNIMA QUE DEBE INCLUIRSE EN PEQUEÑOSACONDICIONAMIENTOS PRIMARIOS

PROTOPIC 0,03% POMADA (TUBO DE 10 g)

1. DENOMINACIÓN DEL MEDICAMENTO Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN

Protopic 0,03% PomadaTacrolimus monohidratoUso cutáneo


2. FORMA DE ADMINISTRACIÓN

Leer el prospecto antes de utilizar.


3. FECHA DE CADUCIDAD

CAD: {MM/AAAA}


4. NÚMERO DE LOTE

Lote: {número}

5. CONTENIDO EN PESO, VOLUMEN O EN UNIDADES

10 g


6. OTROS

Mantener fuera del alcance y de la vista de los niños.

No conservar a temperatura superior a 25°C.

Astellas Pharma GmbHNeumarkter Str. 61D-81673 MünchenAlemania

EU/1/02/201/005

INFORMACIÓN QUE DEBE FIGURAR EN EL ACONDICIONAMIENTO PRIMARIO

PROTOPIC 0,03% POMADA (TUBO DE 30 g, 60 g)

1. DENOMINACIÓN DEL MEDICAMENTO

Protopic 0,03% PomadaTacrolimus monohidrato


2. PRINCIPIO ACTIVO

1 g de pomada contiene: 0,3 mg de tacrolimus (como monohidrato),


3. LISTA DE EXCIPIENTES

parafina blanda blanca, parafina líquida, carbonato de propileno, cera de abejas blanca, parafina dura.


4. FORMA FARMACÉUTICA Y CONTENIDO DEL ENVASE

Pomada

30 g60 g


5. FORMA Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN

Uso cutáneo

Leer el prospecto antes de utilizar.


6. ADVERTENCIA ESPECIAL DE QUE EL MEDICAMENTO DEBE MANTENERSE

FUERA DE LA VISTA Y DEL ALCANCE DE LOS NIÑOS

Mantener fuera del alcance y de la vista de los niños.

7. OTRAS ADVERTENCIAS ESPECIALES, SI ES NECESARIO


8. FECHA DE CADUCIDAD

CAD: {MM/AAAA}

9. CONDICIONES ESPECIALES DE CONSERVACIÓN

No conservar a temperatura superior a 25°C.

2710. PRECAUCIONES ESPECIALES DE ELIMINACIÓN DEL PRODUCTO NO UTILIZADOO DE LOS MATERIALES DE DESECHO DERIVADOS DE DICHO PRODUCTO(CUANDO CORRESPONDA)

11. NOMBRE Y DIRECCIÓN DEL TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DECOMERCIALIZACIÓN

Astellas Pharma GmbHNeumarkter Str. 61D-81673 MünchenAlemania

12. NÚMEROS DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/02/201/001 30 gEU/1/02/201/002 60 g

13. NÚMERO DE LOTE

Lote: {número}

14. CONDICIONES GENERALES DE DISPENSACIÓN

Medicamento sujeto a prescripción médica.

15. INSTRUCCIONES DE USO

INFORMACIÓN QUE DEBE FIGURAR EN EL EMBALAJE EXTERIOR

PROTOPIC 0,1% POMADA (CAJA DE 10 g, 30 g, 60 g)

1. DENOMINACIÓN DEL MEDICAMENTO

Protopic 0,1% PomadaTacrolimus monohidrato


2. PRINCIPIO ACTIVO

1 g de pomada contiene: 1,0 mg de tacrolimus (como monohidrato),


3. LISTA DE EXCIPIENTES

parafina blanda blanca, parafina líquida, carbonato de propileno, cera de abejas blanca, parafina dura.


4. FORMA FARMACÉUTICA Y CONTENIDO DEL ENVASE

Pomada

10 g30 g60 g


5. FORMA Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN

Uso cutáneo

Leer el prospecto antes de utilizar.


6. ADVERTENCIA ESPECIAL DE QUE EL MEDICAMENTO DEBE MANTENERSE

FUERA DE LA VISTA Y DEL ALCANCE DE LOS NIÑOS

Mantener fuera del alcance y de la vista de los niños.

7. OTRAS ADVERTENCIAS ESPECIALES, SI ES NECESARIO


8. FECHA DE CADUCIDAD

CAD: {MM/AAAA}

9. CONDICIONES ESPECIALES DE CONSERVACIÓN

No conservar a temperatura superior a 25°C.

10. PRECAUCIONES ESPECIALES DE ELIMINACIÓN DEL PRODUCTO NO UTILIZADOO DE LOS MATERIALES DE DESECHO DERIVADOS DE DICHO PRODUCTO(CUANDO CORRESPONDA)

11. NOMBRE Y DIRECCIÓN DEL TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DECOMERCIALIZACIÓN

Astellas Pharma GmbHNeumarkter Str. 61D-81673 MünchenAlemania

12. NÚMEROS DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/02/201/006 10 gEU/1/02/201/003 30 gEU/1/02/201/004 60 g

13. NÚMERO DE LOTE

Lote: {número}

14. CONDICIONES GENERALES DE DISPENSACIÓN

Medicamento sujeto a prescripción médica.

15. INSTRUCCIONES DE USO

16. INFORMACIÓN EN BRAILLE

Protopic 0.1%

INFORMACIÓN MÍNIMA QUE DEBE INCLUIRSE EN PEQUEÑOSACONDICIONAMIENTOS PRIMARIOS

PROTOPIC 0,1% POMADA (TUBO DE 10 g)

1. DENOMINACIÓN DEL MEDICAMENTO Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN

Protopic 0,1% PomadaTacrolimus monohidratoUso cutáneo


2. FORMA DE ADMINISTRACIÓN

Leer el prospecto antes de utilizar.


3. FECHA DE CADUCIDAD

CAD: {MM/AAAA}


4. NÚMERO DE LOTE

Lote: {número}

5. CONTENIDO EN PESO, VOLUMEN O EN UNIDADES

10 g


6. OTROS

Mantener fuera del alcance y de la vista de los niños.

No conservar a temperatura superior a 25°C.

Astellas Pharma GmbHNeumarkter Str. 61D-81673 MünchenAlemania

EU/1/02/201/006

INFORMACIÓN QUE DEBE FIGURAR EN EL ACONDICIONAMIENTO PRIMARIO

PROTOPIC 0,1% POMADA (TUBO DE 30 g, 60 g)

1. DENOMINACIÓN DEL MEDICAMENTO

Protopic 0,1% PomadaTacrolimus monohidrato


2. PRINCIPIO ACTIVO

1 g de pomada contiene: 1,0 mg de tacrolimus (como monohidrato),


3. LISTA DE EXCIPIENTES

parafina blanda blanca, parafina líquida, carbonato de propileno, cera de abejas blanca, parafina dura.


4. FORMA FARMACÉUTICA Y CONTENIDO DEL ENVASE

Pomada

30 g60 g


5. FORMA Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN

Uso cutáneo

Leer el prospecto antes de utilizar.


6. ADVERTENCIA ESPECIAL DE QUE EL MEDICAMENTO DEBE MANTENERSE

FUERA DE LA VISTA Y DEL ALCANCE DE LOS NIÑOS

Mantener fuera del alcance y de la vista de los niños.

7. OTRAS ADVERTENCIAS ESPECIALES, SI ES NECESARIO

Si la información le resultó util, por favor pulse en la publicidad. Gracias.


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