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PROVOCHOLINE 100 mg Polvo para inhalacion, 6 viales con 20 ml

LABORATORIOS DIATER, S.A.

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

PROVOCHOLINE 100 mg Polvo para inhalación


2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada vial de 20 ml contiene:100 mg de metacolina clorhidrato en polvo.

Para la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.


3. FORMA FARMACÉUTICA

Polvo para inhalación.

PROVOCHOLINE 100 mg Polvo para inhalación es un polvo cristalino, delicuescente,blanco o casi blanco.


4. DATOS CLÍNICOS

4.1. Indicaciones terapéuticas

PROVOCHOLINE 100 mg Polvo para inhalación está indicado para el diagnóstico de lahiper-reactividad de las vías aéreas bronquiales en pacientes sin asma clínicamenteaparente.4.2. Posología y forma de administración

Adultos y niños (de 5 años o mayores):

PROVOCHOLINE 100 mg Polvo para inhalación se administra sólo en solución por víainhalatoria.

Antes del comienzo de la prueba de provocación por inhalación de PROVOCHOLINE 100mg Polvo para inhalación, se deben realizar pruebas sobre las funciones pulmonaresbasales. Para poder someter a un sujeto a la prueba, éste debe presentar un FEV1 (volumenespiratorio forzado en un segundo) de, al menos, el 70 % del valor previsto.

En una prueba positiva, el nivel de reducción en el FEV1 es del 20% con respecto al valorobtenido en la prueba de las funciones pulmonares basales con una solución control decloruro sódico. Este valor de reducción debe ser calculado y registrado antes del comienzode la prueba con PROVOCHOLINE 100 mg Polvo para inhalación.

Diluciones: (Nota: No inhalar el polvo. No manejar este producto si padece asma o alergia).Todas las diluciones deben hacerse con cloruro sódico al 0,9% inyectable, conteniendofenol al 0,4% (pH = 7,0), usando viales vacíos y estériles de vidrio borosilicatado Tipo I.Tras añadir la solución de cloruro sódico, agitar cada vial hasta la obtención de una soluciónlímpida.

Secuencia de dilución ­ prueba para múltiples pacientes (2-5 pacientes)

Se requieren 2 viales de PROVOCHOLINE 100 mg Polvo para inhalación.

VIALES CONCENTRACIONES

Añadir 4 ml de solución de cloruro sódico al0,9%, conteniendo fenol al 0,4% (pH = 7,0) acada uno de los viales de 20 ml que contienenA1 y A2 25 mg/ml100 mg de PROVOCHOLINE 100 mg Polvopara inhalación. Identificar los viales como A1y A2.

Llevar 3 ml del vial A1 a otro vial y añadir 4,5ml de solución de cloruro sódico al 0,9%,B 10 mg/mlconteniendo fenol al 0,4% (pH = 7,0).Identificar como vial B.

Llevar 1 ml del vial A2 a otro vial y añadir 9 mlde solución de cloruro sódico al 0,9%,C 2,5 mg/mlconteniendo fenol al 0,4% (pH = 7,0).Identificar como vial C.

Llevar 1 ml del vial C a otro vial y añadir 9 mlde solución de cloruro sódico al 0,9%,D 0,25 mg/mlconteniendo fenol al 0,4% (pH = 7,0).Identificar como vial D.

Llevar 1 ml del vial D a otro vial y añadir 9 mlde solución de cloruro sódico al 0,9%,E 0,025 mg/mlconteniendo fenol al 0,4% (pH = 7,0).Identificar como vial E. Preparar el vial E elmismo día de la prueba.

Secuencia de diluciones- prueba para un único paciente

VIALES CONCENTRACIONES

Añadir 4 ml de solución de cloruro sódico al0,9% que contiene fenol al 0,4% (pH = 7,0) aA cada uno de los viales de 20 ml, conteniendo 25 mg/ml100 mg de PROVOCHOLINE 100 mg Polvopara inhalación. Identificar como vial A.

MINISTERIOLlevar 1 ml del vial A a otro vial y añadir 1,5ml de solución de cloruro sódico al 0,9%,B 10 mg/mlconteniendo fenol al 0,4% (pH = 7,0).Identificar como vial B.

Llevar 1 ml del vial A, transferirlo a otro vial yañadir 9 ml de solución de cloruro sódico alC 2,5 mg/ml0,9%, conteniendo fenol al 0,4% (pH = 7,0).Identificar como vial C.

Llevar 1 ml del vial C, transferirlo a otro vial yañadir 9 ml de solución de cloruro sódico alD 0,25 mg/ml0,9%, conteniendo fenol al 0,4% (pH = 7,0).Identificar como vial D.

Llevar 1 ml del vial D, transferirlo a otro vial yañadir 9 ml de solución de cloruro sódico alE 0,9%, conteniendo fenol al 0,4% (pH = 7,0). 0,025 mg/mlIdentificar como vial E. Preparar el vial E elmismo día de la prueba.

Utilizar un filtro estéril capaz de retener bacterias (0,22 m) para transferir la solución decada vial (de al menos 2 ml) al nebulizador.

Procedimiento estándar de inhalación:La prueba se desarrolla administrando a cada sujeto una serie de concentraciones (de menora mayor) de PROVOCHOLINE 100 mg Polvo para inhalación. Para cada concentración, seadministran 5 aspiraciones en un nebulizador que permita una liberación intermitente cada0,6 segundos mediante un dosificador.

En cada una de las 5 inhalaciones de la serie de concentraciones, el sujeto comienza con unacapacidad funcional residual (FRC) e inhala lenta y completamente la dosis liberada. A los5 minutos, se determinan los valores de FEV1. El procedimiento finaliza cuando el FEV1 sereduce un 20% o más del valor basal obtenido con la solución de cloruro sódico (lo que seconsidera una respuesta positiva) o si se han administrado 188,88 unidades acumuladastotales (ver la tabla siguiente) y el FEV se ha reducido en un 14% o menos (lo que seconsidera una respuesta negativa). Si se produce una reducción del FEV1 del 15% a 19%comparándolo con el valor basal, la prueba se puede repetir a la misma concentración, obien se puede dar una concentración mayor siempre que no se supere la administración de188,88 unidades acumuladas totales.

La siguiente tabla es un esquema sugerido para la prueba mediante la administración dePROVOCHOLINE 100 mg Polvo para inhalación.Las unidades acumuladas se calculan multiplicando el número de aspiraciones por laconcentración administrada.Las unidades acumuladas totales son la suma de las unidades acumuladas de cadaconcentración administrada.

Concentración Número de Unidades Unidades acumuladasde la serie aspiraciones acumuladas por totales0,025 mg/ml 5 0,125 0,125

0,25 mg/ml 5 1,25 1,375

2,5 mg/ml 5 12,5 13,88

10,0 mg/ml 5 50,0 63,88

25,0 mg/ml 5 125,0 188,88

Después de la prueba con PROVOCHOLINE 100 mg Polvo para inhalación, se puedeadministrar un beta-agonista para acelerar la restitución del valor basal de FEV1 y aliviar lasmolestias del sujeto. La mayoría de los pacientes vuelven a tener una función pulmonarnormal en los 5 minutos después de la administración de un broncodilatador o en 30-45minutos sin broncodilatador.

PROVOCHOLINE 100 mg Polvo para inhalación no está recomendado para su uso enniños menores de 5 años debido a la ausencia de datos sobre su seguridad.

4.3. Contraindicaciones

PROVOCHOLINE 100 mg Polvo para inhalación está contraindicada en los siguientescasos:

- Hipersensibilidad a este principio activo o a otros agentes parasimpaticomiméticos.

- Asma clínicamente aparente, respiración sibilante o con resultados en las pruebasbasales de función respiratoria en el límite o por debajo de éste (FEV menor de 1-1,5litros o menor del 70% del valor previsto).

- Pacientes tratados con agentes bloqueantes beta-adrenérgicos, ya que la respuesta a lametacolina clorhidrato puede ser exagerada o prolongada y puede que el paciente noresponda fácilmente al tratamiento utilizado para la restitución de la respiración y aliviode los síntomas

- La administración repetida de PROVOCHOLINE 100 mg Polvo para inhalación,mediante inhalación de dosis superiores a las administradas el día de la pruebadiagnóstico está contraindicada.

- Infarto de miocardio en los últimos 3 meses

- Hipertensión no controlada

- Pacientes con miastenia gravis en tratamiento con inhibidores de la colinesterasa

4.4. Advertencias y precauciones especiales de empleo

La prueba de provocación por inhalación con PROVOCHOLINE 100 mg Polvo parainhalación debe ser realizada sólo bajo supervisión de un médico especializado yfamiliarizado con todos los aspectos de la técnica de la prueba de provocación porinhalación con metacolina, todas las contraindicaciones, advertencias y precauciones, y elmanejo de la insuficiencia respiratoria. El médico responsable de la prueba debe estarlocalizable durante la realización de la misma y disponible rápidamente en caso necesario.Si es el médico el que está realizando la prueba, otra persona deberá estar disponible paraasistirle en caso necesario. Nunca se debe desatender al paciente durante la prueba.

Los equipos y medicación de emergencia deberán estar inmediatamente disponibles paratratar la insuficiencia respiratoria aguda.

La administración de PROVOCHOLINE 100 mg Polvo para inhalación a pacientes conepilepsia, enfermedad cardiovascular con bradicardia, vagotonía, úlcera péptica,obstrucción del tracto urinario u otras condiciones que puedan ser negativamente afectadaspor un agente colinérgico, se deberá llevar a cabo sólo si el facultativo considera que larelación beneficio/riesgo es positiva para el paciente.

Debe tenerse en cuenta, que la prueba de provocación con metacolina puede serocasionalmente positiva después de la gripe, infecciones de las vías respiratorias altas oinmunizaciones, en pacientes muy jóvenes o muy ancianos o en pacientes con enfermedadespulmonares crónicas (fibrosis quística, sarcoidosis, tuberculosis, enfermedad pulmonarobstructiva crónica).

La prueba de provocación puede ser positiva en pacientes con rinitis alérgica sin asma, enfumadores, o en pacientes expuestos a contaminantes aéreos.

Como resultado de la administración de PROVOCHOLINE 100 mg Polvo para inhalaciónse puede producir una broncoconstricción severa y una reducción de la función respiratoria.Los pacientes con hiper-reactividad de las vías aéreas pueden experimentarbroncoconstricción con dosis tan bajas como 0,025 mg/ml. Si aparece unabroncoconstricción severa, ésta debe ser inmediatamente revertida con la administración,mediante inhalación, de un agente broncodilatador de acción rápida (beta-agonista), por loque deben tomarse precauciones cuando la prueba de provocación por inhalación se realiceen pacientes que estén recibiendo algún agente bloqueante ß adrenérgico, ya que es posibleque la broncoconstricción no se pueda invertir fácilmente.

Los sujetos que padecen asma son notablemente más sensibles a la broncoconstriccióninducida por la metacolina que los sujetos sanos.

En mujeres en edad potencial de tener hijos, antes de realizar la prueba conPROVOCHOLINE 100 mg Polvo para inhalación deberá descartarse la posibilidad de quela paciente esté embarazada.

Para asegurar un uso seguro y eficaz de la prueba de provocación con PROVOCHOLINE100 mg Polvo para inhalación, los pacientes deberán ser instruidos con respecto a lossíntomas que pueden padecer como resultado de la prueba y cómo controlarlos.

El personal del laboratorio con asma o alergias deberá tener especial cuidado y tomar lasmedidas necesarias cuando esté manejando el material o se esté llevando a cabo la pruebaen pacientes.

MINISTERIOLos siguientes medicamentos para el tratamiento del asma y de la fiebre del heno inhiben larespuesta de las vías aéreas a PROVOCHOLINE 100 mg Polvo para inhalación, por lo queel tratamiento con los mismos debe ser interrumpido antes de la prueba, debido a laduración de su efecto: agonistas ß, anticolinérgicos y teofilina (para más información vertabla adjunta1). El uso habitual de corticosteroides, cromoglicato y nedocromilo, puedealterar la sensibilidad a PROVOCHOLINE 100 mg Polvo para inhalación, aunque no deforma aguda; por lo que pueden mantenerse a las dosis habituales antes de cualquier prueba.No se han investigado los efectos de nuevos medicamentos más recientes.

Factor Intervalo de tiempo mín. desde la últimaMedicamentosBroncodilatadores de acción corta 8hinhalados, como isoprenalina, salbuterol,terbutalinaBroncodilatadores de acción intermedia, 24 hcomo ipratropioBroncodilatadores de acción prolongada 48 hinhalados, como salmeterol, formoterol, (tiotropio, tal vez una semana)tiotropioBroncodilatadores oralesTeofilina líquida 12 hTeofilinas de acción intermedia 24 hTeofilinas de acción prolongada 48 hAgonistas 2 en comprimidosnormalesAgonistas 2 en comprimidos deacción prolongadaCromoglicato sódico 8hNedocromilo 48 hHidroxicina, cetirizina 3dModificadores de leucotrienos 24 hAlimentosCafé, té, bebidas de cola, chocolate Día del estudioNota: No se recomienda interrumpir el tratamiento con corticosteroides orales o inhaladosde manera rutinaria, pero su efecto antiinflamatorio puede disminuir la sensibilidadbronquial. El facultativo deberá valorar si es necesario interrumpir el tratamiento ono.

4.5. Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

El tratamiento concomitante de PROVOCHOLINE 100 mg Polvo para inhalación y agentesbloqueantes beta-adrenérgicos está contraindicado: ver epígrafe 4.3.

4.6. Embarazo y lactancia

1American Thoracic Society Guidelines for Methacholine and Exercise Challenge Testing-1999

MINISTERIOEmbarazo: efectos teratogénicos: metacolina clorhidrato está catalogada como de categoríaC para el embarazo. No se han llevado a cabo estudios en reproducción animal conmetacolina clorhidrato. Se desconoce si la metacolina clorhidrato puede causar daño en elfeto, cuando se administra a pacientes embarazadas o si afecta a la fertilidad. Sólo seadministrará metacolina clorhidrato a mujeres embarazadas si fuese claramente necesario.

Madres lactantes: la prueba de provocación por inhalación con PROVOCHOLINE 100 mgPolvo para inhalación no debe ser realizada en madres lactantes, ya que se desconoce si lametacolina clorhidrato, cuando es inhalada, se excreta en la leche materna.

4.7. Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar maquinaria

No se han descrito.

4.8. Reacciones adversas

Las reacciones adversas asociadas con 153 pruebas de provocación por inhalación demetacolina clorhidrato incluyen un caso de cada uno de los siguientes efectos adversos:cefaleas, irritación faríngea, sensación de pérdida de conciencia y prurito.

PROVOCHOLINE 100 mg Polvo para inhalación se administra sólo mediante inhalación.Cuando se administra por vía oral o por inyección, la metacolina clorhidrato se asocia connáuseas y vómitos, dolor o presión subesternal, hipotensión, desfallecimiento y bloqueocardíaco completo transitorio.

4.9. Sobredosificación

PROVOCHOLINE 100 mg Polvo para inhalación se administra sólo mediante inhalación.Cuando se administra por vía oral o por inyección, la sobredosis de metacolina clorhidratopuede causar síncope, con paro cardíaco y pérdida de consciencia. Las reacciones tóxicasseveras se deben tratar con 0,5-1 mg de atropina sulfato, administrada por vía IM o IV.


5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1. Propiedades farmacodinámicas

La metacolina clorhidrato es el análogo -metil de la acetilcolina y difiere de esta últimaprincipalmente en su larga duración y selectividad de acción. El músculo liso bronquialcontiene una gran enervación parasimpaticomimética (colinérgica).

La base farmacológica de la prueba de provocación con metacolina clorhidrato en soluciónes que los sujetos que padecen asma son notablemente más sensibles a labroncoconstricción inducida que los sujetos sanos.

La broncoconstricción se produce cuando el nervio vago se estimula y la acetilcolina esliberada por las terminaciones nerviosas. La constricción muscular es esencialmenteconfinada al lugar donde se ha liberado, ya que la acetilcolina es rápidamente inactivada porla acetilcolinesterasa.

Comparada con la acetilcolina, la metacolina clorhidrato es hidrolizada más lentamente porla acetilcolinesterasa, siendo prácticamente resistente a la inactivación por colinesteresas noespecíficas o pseudocolinesterasas.En 1.500 pacientes con asma y 500 no asmáticos (tanto atópicos como no atópicos), el 90%de los pacientes asmáticos tuvieron una respuesta media o altamente positiva a metacolinaclorhidrato. Menos del 5% de los individuos con alergia o sujetos control no atópicosmostraron una respuesta altamente positiva. El 27% de los pacientes con alergia tuvieronuna respuesta negativa en comparación con el 49% de los sujetos control. Los pacientes conalergia y los sanos tuvieron una incidencia similar de respuestas positivas. El 30% de lospacientes con alergia tuvieron una respuesta medio-positiva comparado con el 18% desanos con historial familiar asmático y 8% de sujetos sanos de familias control. Seobservaron diferencias en los pacientes asmáticos con respecto al resto de los grupos. En lospacientes con alergia se observaron diferencias solo con los sujetos sanos de familias sinhistorial asmático.

Entre los asmáticos, la severidad de asma determinó la sensibilidad bronquial de los sujetosa la prueba de provocación con metacolina. La sensibilidad varió de 100 a varios miles deveces comparada con la de los sujetos normales. Sin embargo, en ex-asmáticos, el grado debroncoconstricción también se relacionó con la severidad de los síntomas asmáticospasados. La media de sensibilidad de los ex-asmáticos fue, aproximadamente, de un décimocon respecto a los asmáticos.

En estudios poblacionales, la prevalencia de la hiper-reactividad a metacolina clorhidrato esde 8 a 15%. Mientras que el grado de sensibilidad de asmáticos es similar al de los noasmáticos, los asmáticos responden a dosis medias más bajas. Aquellos asmáticos menossensibles, generalmente tienen enfermedades moderadas y más estables. La interpretaciónresulta más fácil cuando el resultado es, o bien sustancialmente positivo (PC20 < 1 mg/ml oPD20 < 10 unidades respiratorias acumuladas), o decididamente negativo (mínimo cambioen FEV1 con la dosis máxima liberada). El límite entre la respuesta normal y la elevada seestablece entre un PC20 de 8 mg/ml o un PD20 de 4 moles (acumulativo). Siendo PC20 laconcentración de PROVOCHOLINE 100 mg Polvo para inhalación capaz de provocar undescenso del FEV1 del 20% y PD20 la dosis de PROVOCHOLINE 100 mg Polvo parainhalación capaz de provocar un descenso del FEV1 del 20%

5.2. Propiedades farmacocinéticas

No existen datos disponibles sobre farmacocinética y metabolismo.

5.3. Datos preclínicos sobre seguridad

La LD50 oral aguda (24 horas) de metacolina clorhidrato y compuestos relacionados, es de1.100 mg/kg en ratones y 750 mg/kg en ratas.

Se han realizado estudios de toxicidad aguda (10 minutos) y subcrónica (7 días) medianteinhalación de aerosol de metacolina clorhidrato al 2% (20 mg/ml) en monos Cinomolgus.Los animales expuestos al aerosol durante más de 10 minutos mostraron un aumento de lafrecuencia respiratoria y disminución del volumen de ventilación pulmonar a los 30segundos. Estos cambios alcanzan un pico a los 2 minutos, seguidos de un aumento en laresistancia pulmonar y una disminución de la compliance. Las funciones pulmonaresvuelven a la normalidad 20-25 minutos después de finalizar la exposición. En los estudiosde 7 días de duración, los monos recibieron diariamente inhalaciones equivalentes a la dosismáxima y, aproximadamente, 5 veces la dosis máxima estándar para humanos. Aunque seobservó una secuencia respuesta/recuperación pulmonar típica, al final del estudio seregistraron cambios diferentes en la resistancia de las vías aéreas. Estos cambios no serevirtieron rápidamente en el grupo de la dosis estándar máxima equivalente, los cualesfueron observados durante las siguientes 9 semanas.

No existen estudios con metacolina clorhidrato que puedan permitir una evaluación de supotencial carcinógeno o mutágeno o su efecto sobre la fertilidad.


6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1. Relación de excipientes

Nitrógeno.

6.2. Incompatibilidades

No se han descrito.

6.3. Periodo de validez

· Viales sin reconstituir (polvo): 24 meses.· Viales reconstituidos (diluciones A, B, C y D): 2 semanas.· Vial E reconstituido: utilizar el mismo día de la preparación.

6.4. Precauciones especiales de conservación

· Viales sin reconstituir (polvo): no se precisan condiciones especiales de conservación.· Viales reconstituidos (diluciones A, B, C y D): conservar entre 2º y 8º C (en nevera). Laestabilidad de las soluciones A, B, C y D no se ve afectada por la congelación.

6.5. Naturaleza y contenido del envase

PROVOCHOLINE 100 mg Polvo para inhalación se presenta en viales de vidrio ámbar tipoI, de 20 ml, con cápsula flip-off de 20 mm de diámetro, conteniendo 100 mg de metacolinaclorhidrato, a razón de 6 viales por estuche.

6.6. Precauciones especiales de eliminación

Ninguna especial.


7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN

LABORATORIOS DIATERC/ Soledad, 3728330 San Martín de la Vega (Madrid)ESPAÑA


8. NÚMERO DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

R.A.E.M. nº 69271

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN / RENOVACIÓN DE LAAUTORIZACIÓNSeptiembre de 2007

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

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