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PUREGON 200 UI/0,5 ml solucion inyectable 1

ORGANON, N.V.

FICHA TÉCNICA O RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO

1

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Puregon 50 UI polvo y disolvente para solución inyectable


2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Una ampolla contiene 50 UI de hormona estimulante del folículo recombinante (FSH) quecorresponden a 5 microgramos de proteína (la actividad biológica especifica in vivo equivale aaproximadamente 10000 UI de FSH/mg de proteína). El polvo para solución inyectable contiene elprincipio activo folitropina beta, fabricada mediante ingeniería genética de una línea celular de ovariode hámster chino (CHO).Una vez reconstituida, la solución contiene 50 UI de folitropina beta por ml

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.


3. FORMA FARMACÉUTICA

Polvo y disolvente para solución inyectable (polvo para inyectable y disolvente para uso parenteral).Polvo o torta de color blanco a blanquecino. El disolvente es una solución transparente e incolora.


4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

En la mujer:Puregon está indicado para el tratamiento de la infertilidad femenina en las siguientes situacionesclínicas:· Anovulación (incluyendo enfermedad ovárica poliquística, PCOD), en mujeres que no hayanrespondido al tratamiento con citrato de clomifeno.· Hiperestimulación ovárica controlada para inducir el desarrollo de folículos múltiples enprogramas de reproducción asistida [por ejemplo, fecundación in vitro / transferencia deembriones (FIV/TE), transferencia intratubárica de gametos (GIFT) e inyecciónintracitoplasmática de esperma (ICSI)].

En el varón:· Espermatogénesis deficiente debida a hipogonadismo hipogonadotrófico.

4.2 Posología y forma de administración

El tratamiento con Puregon debe iniciarse bajo la supervisión de un médico con experiencia en eltratamiento de los problemas de la fertilidad.

Posología

Dosificación en la mujerExisten grandes variaciones inter e intraindividuales en la respuesta de los ovarios a las gonadotrofinasexógenas, por lo que se hace imposible establecer un esquema de dosificación uniforme. Por tanto, ladosis debe ajustarse individualmente dependiendo de la respuesta del ovario. Para ello se requiereecografía y monitorización de los niveles de estradiol.En base a los resultados de ensayos clínicos comparativos, se recomienda administrar una dosis dePuregon menor a la de FSH urinaria que se utiliza habitualmente, no sólo para optimizar el desarrollofolicular, sino también para minimizar el riesgo de hiperestimulación ovárica indeseada.

2La experiencia clínica con Puregon se basa en datos de hasta tres ciclos de tratamiento en ambasindicaciones. La experiencia global con la FIV indica que en general, el índice de éxito con eltratamiento se mantiene estable en los cuatro primeros intentos y posteriormente declina gradualmente.· AnovulaciónEn general se recomienda un esquema de tratamiento secuencial, empezando con laadministración diaria de 50 UI de Puregon, dosis que se mantiene durante al menos 7 días. Si nose detecta respuesta ovárica, la dosis diaria se incrementa gradualmente hasta que el crecimientofolicular y/o los niveles plasmáticos de estradiol indiquen una respuesta farmacodinámicaadecuada. Se considera óptima una velocidad de aumento de los niveles de estradiol del40-100% al día. Entonces, se mantiene esta dosis diaria hasta que se alcancen las condiciones depreovulación, es decir cuando se obtengan pruebas ecográficas de un folículo dominante de almenos 18 mm de diámetro y/o cuando los niveles plasmáticos de estradiol sean de300-900 picogramos/ml (1000-3000 pmol/l). Normalmente, son suficientes 7 a 14 días detratamiento para alcanzar este estado. Se interrumpe entonces la administración de Puregon ypuede inducirse la ovulación administrando gonadotrofina coriónica humana (hCG).Si el número de folículos que responden es demasiado alto, o si los niveles de estradiolaumentan demasiado rápido, es decir más del doble diariamente durante 2 ó 3 días consecutivos,debe disminuirse la dosis diaria.Como los folículos de más de 14 mm pueden producir embarazos, los folículos múltiplespreovulatorios que excedan de 14 mm presentan riesgo de gestaciones múltiples. En este caso,debe suspenderse la hCG y evitarse el embarazo para evitar gestaciones múltiples.· Hiperestimulación ovárica controlada en programas de reproducción asistidaSe pueden aplicar diversos protocolos de estimulación. Se recomienda una dosis inicial de100-225 UI durante los primeros 4 días, como mínimo. Posteriormente, la dosis puede ajustarseindividualmente, en función de la respuesta del ovario. En los estudios clínicos se mostró queson suficientes dosis de mantenimiento de 75-375 UI durante 6 a 12 días, aunque puede sernecesario prolongar el tratamiento.Puregon puede administrarse solo o, para evitar una luteinización prematura, en asociación conun agonista o antagonista de la GnRH. Si se usa un agonista de la GnRH, puede ser necesariauna mayor dosis total de tratamiento de Puregon para conseguir una respuesta folicularadecuada.La respuesta ovárica se controla por ecografía y por los niveles plasmáticos de estradiol.Cuando la evaluación ecográfica indica la presencia de al menos tres folículos de 16-20 mm, yla respuesta al estradiol es buena (niveles plasmáticos de aproximadamente300-400 picogramos/ml (1000-1300 pmol/l) para cada folículo con un diámetro mayor de18 mm), se induce la fase final de la maduración folicular administrando hCG. La recuperaciónde los oocitos se realiza 34-35 horas después.

Dosificación en el varónPuregon debe administrarse a una dosificación de 450 UI/semana, preferiblemente dividida en tresdosis de 150 UI, en asociación con hCG. Debe mantenerse el tratamiento durante al menos de 3 a 4meses para poder conseguir alguna mejoría en la espermatogénesis. Si un paciente no ha respondidodespués de este periodo, se puede continuar la terapia de asociación; la experiencia clínica actualindica que puede ser necesario tratamiento durante 18 meses o más para conseguir espermatogénesis.

No hay ninguna indicación precisa para Puregon en niños.

Forma de administración

Puregon debe reconstituirse con el disolvente que se proporciona en el envase. Se debe administrar lasolución reconstituida inmediatamente. Con el fin de evitar la inyección de grandes volúmenes,pueden disolverse de 3 a 4 liosferas de Puregon en 1 ml de disolvente. En los casos en que se requieransólo 1 ó 2 liosferas, el volumen puede reducirse a 0,5 ml. Una vez reconstituida cada esfera, deberácomprobarse de forma visual si el material liofilizado se ha disuelto completamente. No debe utilizarsela solución reconstituida si contiene partículas o no es transparente.Con el fin de evitar que las inyecciones sean dolorosas y minimizar las pérdidas en el lugar de lainyección, la solución de Puregon debe administrarse lentamente por vía intramuscular o subcutánea.

3Debe alternarse el lugar de la inyección por vía subcutánea para prevenir que se produzca lipoatrofia.Una vez administrada la inyección, desechar la solución sobrante.La inyección subcutánea de Puregon la puede realizar el mismo paciente u otra persona, siempre queel médico dé las instrucciones adecuadas. La autoadministración de Puregon sólo debe tener lugar enel caso de pacientes que se encuentren bien motivadas, que hayan sido formadas adecuadamente y quetengan acceso al consejo de un experto.

4.3 Contraindicaciones

· Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes.· Tumores ováricos, de la mama, útero, testículos, hipófisis o hipotálamo.· Sangrado vaginal sin diagnosticar.· Insuficiencia ovárica primaria.· Quistes ováricos o aumento del tamaño de los ovarios, no relacionados con un síndrome delovario poliquístico.· Malformaciones de los órganos sexuales incompatibles con el embarazo.· Miomas uterinos incompatibles con el embarazo.· Insuficiencia testicular primaria.

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

· Debe excluirse la presencia de endocrinopatías no gonadales no controladas (por ejemplo,alteraciones tiroideas, de las glándulas suprarrenales, o de la hipófisis).· En los embarazos producidos por inducción de la ovulación con preparaciones gonadotróficas,existe un mayor riesgo de embarazo múltiple. Un adecuado ajuste de la dosis de FSH debeprevenir el desarrollo de folículos múltiples. Los embarazos múltiples, sobre todo los de ordensuperior, conllevan un riesgo aumentado de resultados adversos tanto maternales comoperinatales. Deberá informarse a los pacientes del potencial riesgo de nacimientos múltiplesantes de iniciar el tratamiento.· La primera inyección de Puregon debe administrarse bajo supervisión médica directa.· Como las mujeres infértiles que se someten a reproducción asistida, particularmente FIV,presentan con frecuencia anomalías tubáricas, puede aumentar la incidencia de embarazosectópicos. Por tanto, es importante confirmar cuanto antes mediante ecografía que el embarazosea uterino.· Los índices de embarazos fallidos en mujeres sometidas a reproducción asistida son más altosque los de la población normal.· La incidencia de malformaciones congénitas tras la aplicación de Técnicas de ReproducciónAsistida (ART) puede ser algo más elevada que con la concepción espontánea. Esto puede serdebido a diferencias en las características de los progenitores (p. ej. edad de la madre,características del semen) y embarazos múltiples.· Hiperestimulación ovárica indeseada: Durante el tratamiento de las pacientes femeninas, se deberealizar una evaluación ecográfica del desarrollo folicular y determinar los niveles de estradiolantes del tratamiento y a intervalos regulares durante el mismo. Aparte del desarrollo dedemasiados folículos, los niveles de estradiol podrían aumentar muy rápidamente, por ejemplomás del doble al día durante 2 ó 3 días seguidos, y posiblemente alcanzar valores excesivamentealtos. El diagnóstico de hiperestimulación ovárica puede confirmarse mediante ecografía. Si seproduce esta hiperestimulación ovárica indeseada (es decir, no como parte de unahiperestimulación ovárica controlada en programas de reproducción asistida), debe suspendersela administración de Puregon. En este caso debe evitarse el embarazo y no se administrará hCGporque puede inducir, además de ovulación múltiple, el síndrome de hiperestimulación ovárica(SHO). Los síntomas clínicos y signos del síndrome de hiperestimulación ovárica moderada sondolor abdominal, náuseas, diarreas, y aumento de leve a moderado del tamaño de los ovarios yquistes ováricos. Se han notificado asociadas con el síndrome de hiperestimulación ovárica,alteraciones transitorias de las pruebas de la función hepática que indican disfunción hepática, yque pueden acompañarse de cambios morfológicos en la biopsia de hígado. En casos raros seproduce el síndrome de hiperestimulación ovárica grave, que puede llegar a desencadenar una

4situación crítica. Se caracteriza por quistes ováricos grandes (tendentes a la ruptura), ascitis,muchas veces hidrotórax y aumento de peso. En casos raros puede producirse tromboembolismovenoso o arterial junto con el SHO.· Se han citado tumores ováricos y otros tumores del sistema reproductor, benignos y malignos,en mujeres que se han sometido a múltiples tratamientos farmacológicos para el tratamiento dela infertilidad. Todavía no está establecido si el tratamiento con gonadotrofinas aumenta elriesgo basal de estos tumores en mujeres infértiles.· Las mujeres con factores de riesgo de trombosis generalmente reconocidos, como antecedentespersonales o familiares, obesidad grave (Índice de Masa Corporal > 30 kg/m2) o trombofilia,pueden tener un riesgo más incrementado de padecer acontecimientos tromboembólicosarteriales o venosos durante o posteriormente al tratamiento con gonadotrofinas. En estasmujeres, se sopesarán los beneficios del tratamiento de FIV frente a los riesgos. Sin embargo,debe tenerse en cuenta que el embarazo por si solo conlleva un aumento del riesgo de trombosis.· Puregon puede contener trazas de estreptomicina y/o neomicina. Estos antibióticos puedencausar reacciones de hipersensibilidad en personas predispuestas.· En el varón, niveles elevados de FSH endógena son indicativos de insuficiencia testicularprimaria. Tales pacientes no responden a la terapia con Puregon/hCG.· En varones se recomienda un análisis del semen 4 a 6 meses después de iniciar el tratamientopara evaluar la respuesta.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

El uso conjunto de Puregon y citrato de clomifeno puede mejorar la respuesta folicular. Después de ladesensibilización hipofisaria mediante un agonista de la GnRH, puede ser necesaria una dosis mayorde Puregon para producir una respuesta folicular adecuada.

4.6 Embarazo y lactancia

No está indicado el uso de Puregon durante el embarazo. No se han citado riesgos teratogénicos tras lahiperestimulación ovárica controlada, en la práctica clínica con gonadotrofinas. En caso de exposicióndurante el embarazo, los datos clínicos no son suficientes para excluir un efecto teratogénico de laFSH recombinante. Sin embargo, no se ha citado ninguna malformación concreta hasta la fecha. No seobservaron efectos teratogénicos en los estudios con animales.

Puregon no debe utilizarse durante la lactancia.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

La influencia de Puregon sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es nula o insignificante.

4.8 Reacciones adversas

La utilización clínica de Puregon por vía intramuscular o subcutánea puede dar lugar a reacciones enla zona de la inyección: se notifican frecuentemente (3% de todos los pacientes tratados) cardenales,dolor, enrojecimiento, hinchazón y picazón. La mayoría de estas reacciones locales son de carácterleve y transitorio. Se han observado poco frecuentemente (0,1% de todos los pacientes tratados conPuregon) reacciones generalizadas de hipersensibilidad, tales como eritema, urticaria, erupción yprurito.

Tratamiento en la mujer:En los ensayos clínicos, se han notificado signos y síntomas relacionados con el síndrome dehiperestimulación ovárica (SHO) aproximadamente en el 4 % de las mujeres tratadas con Puregon(véase sección 4.4). Se observaron otras reacciones adversas relacionadas con este síndrome en losensayos clínicos, como dolor y/o congestión pélvica, dolor y/o distensión abdominal, molestiasmamarias (tensión, dolor y/o congestión mamaria), aumento del tamaño ovárico y aborto espontáneo.Todas se notificaron con una incidencia aproximada del 1% (dolor pélvico y distensión abdominal) omenor.

5Se ha registrado un ligero aumento del riesgo de embarazo ectópico y gestaciones múltiples.Otros síntomas más comunes que se han notificado son cefalea y náuseas (en hasta un 1 % de lasmujeres tratadas con Puregon).En casos raros, se ha asociado la aparición de tromboembolismo con la terapia con Puregon/ hCG, loque también se ha observado durante el tratamiento con otras gonadotrofinas.

Tratamiento en el varón:Puede aparecer ocasionalmente ginecomastia y acné durante la terapia con Puregon/ hCG. Estos sonefectos conocidos del tratamiento con hCG. Se observó en un sujeto un quiste epididimal.

4.9 Sobredosis

No hay datos sobre la toxicidad aguda de Puregon en humanos, pero se ha demostrado que la toxicidadaguda de Puregon y de las preparaciones de gonadotrofinas urinarias en animales es muy baja. Sinembargo, una dosis demasiado alta de FSH puede conducir a hiperestimulación de los ovarios (versección 4.4).


5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Gonadotrofinas; código ATC: G03G A06.

Puregon contiene FSH recombinante, que se obtiene por tecnología del DNA recombinante, utilizandouna línea celular de ovario de hámster chino transfectada con los genes de las subunidades de la FSHhumana. La secuencia de aminoácidos principal es idéntica a la de la FSH humana natural. Se sabe queexisten pequeñas diferencias en la cadena de carbohidratos.La FSH es indispensable para el crecimiento y maduración folicular normal y en la producción deesteroides gonadales. En la mujer, el nivel de FSH es determinante en el inicio y mantenimiento deldesarrollo folicular y en consecuencia, en el tiempo y número de folículos que alcanzan la madurez.Por tanto, Puregon puede utilizarse para estimular el desarrollo folicular y la producción de esteroidesen casos seleccionados de alteraciones de la función gonadal. Además, Puregon puede utilizarse parapromover el desarrollo folicular múltiple en programas de reproducción asistida [por ejemplo,fecundación in vitro / transferencia de embriones (FIV/TE), transferencia intratubárica de gametos(GIFT) e inyección intracitoplasmática de esperma (ICSI)]. El tratamiento con Puregon generalmentees seguido por la administración de hCG para inducir la fase final de la maduración folicular,reanudación de la meiosis y ruptura del folículo.En varones con deficiencia de FSH, Puregon debe administrarse conjuntamente con hCG al menosdurante 4 meses para estimular la espermatogénesis.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Después de la administración intramuscular o subcutánea de Puregon, se alcanzan concentracionesmáximas de FSH en aproximadamente 12 horas. Tras la administración intramuscular de Puregon, lasconcentraciones máximas de FSH son más altas y se alcanzan antes en varones en comparación conlas mujeres. Debido a la liberación sostenida desde el lugar de la inyección y a la semivida deeliminación de aproximadamente 40 horas (de 12 a 70 horas), los niveles de FSH permanecen altosdurante 24-48 horas. Debido a la relativamente larga semivida de eliminación, la administraciónrepetida de la misma dosis conduce a concentraciones de FSH en plasma aproximadamente 1,5-2,5veces mayores que después de administración única, lo que contribuye a alcanzar concentracionesterapéuticas de FSH.No existen diferencias farmacocinéticas significativas entre la administración subcutánea eintramuscular de Puregon. Ambas tienen una biodisponibilidad de aproximadamente 77%.La FSH recombinante es bioquímicamente muy similar a la FSH urinaria humana, y se distribuye,metaboliza y excreta de la misma manera.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

La administración de Puregon en dosis única a ratas no indujo efectos toxicológicos significativos. Enestudios de dosis repetidas en ratas (2 semanas) y perros (13 semanas), con una dosis de hasta 100veces la dosis máxima en humanos, Puregon no indujo efectos toxicológicos significativos. Puregonno mostró potencial mutagénico en el test de Ames ni en el test de aberración cromosómica in vitrocon linfocitos humanos.


6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientes

Puregon polvo para solución inyectable contiene:sacarosacitrato de sodiopolisorbato 20.Puede ajustarse el pH con hidróxido de sodio y/o ácido clorhídrico.

La ampolla de disolvente contiene cloruro de sodio (4,5 mg) en agua para inyección (1,0 ml).

6.2 Incompatibilidades

En ausencia de estudios de compatibilidad este medicamento no debe mezclarse con otros.

6.3 Periodo de validez

2 años.

Como una vez abierta una ampolla no puede volverse a cerrar de forma que se garanticeposteriormente la esterilidad del contenido, la solución debe utilizarse inmediatamente después de lareconstitución.

6.4 Precauciones especiales de conservación

No conservar a temperatura superior a 30 °C.No congelar.Conservar las ampollas en el embalaje exterior.

6.5 Naturaleza y contenido del envase

Esferas liofilizadas estériles en ampollas de 1 ml (vidrio tipo I) y 1 ml de disolvente (solución salina0,45%) en ampollas de 1 ml (vidrio tipo I).Envases de 1, 3, 5 o 10.Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

6.6 Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

Puregon debe reconstituirse añadiendo el disolvente que se proporciona, con un movimiento suave derotación, evitando agitar fuertemente. No utilizar la solución si contiene partículas o si no estransparente.Al disolver más de una esfera, debe comprobarse de forma visual que el material liofilizado se hadisuelto completamente antes de transferir la solución a la ampolla siguiente para reconstituir.Como una vez abierta una ampolla no puede volverse a cerrar de forma que se garanticeposteriormente la esterilidad del contenido, la solución debe utilizarse inmediatamente después de lareconstitución.

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contactocon él, se realizará de acuerdo con la normativa local.


7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

N.V. Organon, Kloosterstraat 6, Postbus 20, 5340 BH Oss, Países Bajos

8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/96/008/001EU/1/96/008/002EU/1/96/008/003EU/1/96/008/004

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LAAUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización: 3 de mayo de 1996Fecha de la última renovación: 3 de mayo de 2006

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Puregon 75 UI polvo y disolvente para solución inyectable


2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Un vial contiene 75 UI de hormona estimulante del folículo recombinante (FSH) que corresponden a7,5 microgramos de proteína (la actividad biológica especifica in vivo equivale a aproximadamente10000 UI de FSH/mg de proteína). El polvo para solución inyectable contiene el principio activofolitropina beta, fabricada mediante ingeniería genética de una línea celular de ovario de hámster chino(CHO).Una vez reconstituida, la solución contiene 75 UI de folitropina beta por ml

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.


3. FORMA FARMACÉUTICA

Polvo y disolvente para solución inyectable (polvo para inyectable y disolvente para uso parenteral).Polvo o torta de color blanco a blanquecino. El disolvente es una solución transparente e incolora.


4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

En la mujer:Puregon está indicado para el tratamiento de la infertilidad femenina en las siguientes situacionesclínicas:· Anovulación (incluyendo enfermedad ovárica poliquística, PCOD), en mujeres que no hayanrespondido al tratamiento con citrato de clomifeno.· Hiperestimulación ovárica controlada para inducir el desarrollo de folículos múltiples enprogramas de reproducción asistida [por ejemplo, fecundación in vitro / transferencia deembriones (FIV/TE), transferencia intratubárica de gametos (GIFT) e inyecciónintracitoplasmática de esperma (ICSI)].

En el varón:· Espermatogénesis deficiente debida a hipogonadismo hipogonadotrófico.

4.2 Posología y forma de administración

El tratamiento con Puregon debe iniciarse bajo la supervisión de un médico con experiencia en eltratamiento de los problemas de la fertilidad.

Posología

Dosificación en la mujerExisten grandes variaciones inter e intraindividuales en la respuesta de los ovarios a las gonadotrofinasexógenas, por lo que se hace imposible establecer un esquema de dosificación uniforme. Por tanto, ladosis debe ajustarse individualmente dependiendo de la respuesta del ovario. Para ello se requiereecografía y monitorización de los niveles de estradiol.En base a los resultados de ensayos clínicos comparativos, se recomienda administrar una dosis dePuregon menor a la de FSH urinaria que se utiliza habitualmente, no sólo para optimizar el desarrollofolicular, sino también para minimizar el riesgo de hiperestimulación ovárica indeseada.

9La experiencia clínica con Puregon se basa en datos de hasta tres ciclos de tratamiento en ambasindicaciones. La experiencia global con la FIV indica que en general, el índice de éxito con eltratamiento se mantiene estable en los cuatro primeros intentos y posteriormente declina gradualmente.· AnovulaciónEn general se recomienda un esquema de tratamiento secuencial, empezando con laadministración diaria de 50 UI de Puregon, dosis que se mantiene durante al menos 7 días. Si nose detecta respuesta ovárica, la dosis diaria se incrementa gradualmente hasta que el crecimientofolicular y/o los niveles plasmáticos de estradiol indiquen una respuesta farmacodinámicaadecuada. Se considera óptima una velocidad de aumento de los niveles de estradiol del40-100% al día. Entonces, se mantiene esta dosis diaria hasta que se alcancen las condiciones depreovulación, es decir cuando se obtengan pruebas ecográficas de un folículo dominante de almenos 18 mm de diámetro y/o cuando los niveles plasmáticos de estradiol sean de300-900 picogramos/ml (1000-3000 pmol/l). Normalmente, son suficientes 7 a 14 días detratamiento para alcanzar este estado. Se interrumpe entonces la administración de Puregon ypuede inducirse la ovulación administrando gonadotrofina coriónica humana (hCG).Si el número de folículos que responden es demasiado alto, o si los niveles de estradiolaumentan demasiado rápido, es decir más del doble diariamente durante 2 ó 3 días consecutivos,debe disminuirse la dosis diaria.Como los folículos de más de 14 mm pueden producir embarazos, los folículos múltiplespreovulatorios que excedan de 14 mm presentan riesgo de gestaciones múltiples. En este caso,debe suspenderse la hCG y evitarse el embarazo para evitar gestaciones múltiples.· Hiperestimulación ovárica controlada en programas de reproducción asistidaSe pueden aplicar diversos protocolos de estimulación. Se recomienda una dosis inicial de100-225 UI durante los primeros 4 días, como mínimo. Posteriormente, la dosis puede ajustarseindividualmente, en función de la respuesta del ovario. En los estudios clínicos se mostró queson suficientes dosis de mantenimiento de 75-375 UI durante 6 a 12 días, aunque puede sernecesario prolongar el tratamiento.Puregon puede administrarse solo o, para evitar una luteinización prematura, en asociación conun agonista o antagonista de la GnRH. Si se usa un agonista de la GnRH, puede ser necesariauna mayor dosis total de tratamiento de Puregon para conseguir una respuesta folicularadecuada.La respuesta ovárica se controla por ecografía y por los niveles plasmáticos de estradiol.Cuando la evaluación ecográfica indica la presencia de al menos tres folículos de 16-20 mm, yla respuesta al estradiol es buena (niveles plasmáticos de aproximadamente300-400 picogramos/ml (1000-1300 pmol/l) para cada folículo con un diámetro mayor de18 mm), se induce la fase final de la maduración folicular administrando hCG. La recuperaciónde los oocitos se realiza 34-35 horas después.

Dosificación en el varónPuregon debe administrarse a una dosificación de 450 UI/semana, preferiblemente dividida en tresdosis de 150 UI, en asociación con hCG. Debe mantenerse el tratamiento durante al menos de 3 a 4meses para poder conseguir alguna mejoría en la espermatogénesis. Si un paciente no ha respondidodespués de este periodo, se puede continuar la terapia de asociación; la experiencia clínica actualindica que puede ser necesario tratamiento durante 18 meses o más para conseguir espermatogénesis.

No hay ninguna indicación precisa para Puregon en niños.

Forma de administración

Puregon debe reconstituirse con el disolvente que se proporciona en el envase. Se debe administrar lasolución reconstituida inmediatamente. Con el fin de evitar la inyección de grandes volúmenes,pueden disolverse de 3 a 4 tortas de Puregon en 1 ml de disolvente. En los casos en que se requieransólo 1 ó 2 tortas, el volumen puede reducirse a 0,5 ml. Una vez reconstituida cada torta, deberácomprobarse de forma visual si el material liofilizado se ha disuelto completamente. No debe utilizarsela solución reconstituida si contiene partículas o no es transparente.Con el fin de evitar que las inyecciones sean dolorosas y minimizar las pérdidas en el lugar de lainyección, la solución de Puregon debe administrarse lentamente por vía intramuscular o subcutánea.

10Debe alternarse el lugar de la inyección por vía subcutánea para prevenir que se produzca lipoatrofia.Una vez administrada la inyección, desechar la solución sobrante.La inyección subcutánea de Puregon la puede realizar el mismo paciente u otra persona, siempre queel médico dé las instrucciones adecuadas. La autoadministración de Puregon sólo debe tener lugar enel caso de pacientes que se encuentren bien motivadas, que hayan sido formadas adecuadamente y quetengan acceso al consejo de un experto.

4.3 Contraindicaciones

· Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes.· Tumores ováricos, de la mama, útero, testículos, hipófisis o hipotálamo.· Sangrado vaginal sin diagnosticar.· Insuficiencia ovárica primaria.· Quistes ováricos o aumento del tamaño de los ovarios, no relacionados con un síndrome delovario poliquístico.· Malformaciones de los órganos sexuales incompatibles con el embarazo.· Miomas uterinos incompatibles con el embarazo.· Insuficiencia testicular primaria.

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

· Debe excluirse la presencia de endocrinopatías no gonadales no controladas (por ejemplo,alteraciones tiroideas, de las glándulas suprarrenales, o de la hipófisis).· En los embarazos producidos por inducción de la ovulación con preparaciones gonadotróficas,existe un mayor riesgo de embarazo múltiple. Un adecuado ajuste de la dosis de FSH debeprevenir el desarrollo de folículos múltiples. Los embarazos múltiples, sobre todo los de ordensuperior, conllevan un riesgo aumentado de resultados adversos tanto maternales comoperinatales. Deberá informarse a los pacientes del potencial riesgo de nacimientos múltiplesantes de iniciar el tratamiento.· La primera inyección de Puregon debe administrarse bajo supervisión médica directa.· Como las mujeres infértiles que se someten a reproducción asistida, particularmente FIV,presentan con frecuencia anomalías tubáricas, puede aumentar la incidencia de embarazosectópicos. Por tanto, es importante confirmar cuanto antes mediante ecografía que el embarazosea uterino.· Los índices de embarazos fallidos en mujeres sometidas a reproducción asistida son más altosque los de la población normal.· La incidencia de malformaciones congénitas tras la aplicación de Técnicas de ReproducciónAsistida (ART) puede ser algo más elevada que con la concepción espontánea. Esto puede serdebido a diferencias en las características de los progenitores (p. ej. edad de la madre,características del semen) y embarazos múltiples.· Hiperestimulación ovárica indeseada: Durante el tratamiento de las pacientes femeninas, se deberealizar una evaluación ecográfica del desarrollo folicular y determinar los niveles de estradiolantes del tratamiento y a intervalos regulares durante el mismo. Aparte del desarrollo dedemasiados folículos, los niveles de estradiol podrían aumentar muy rápidamente, por ejemplomás del doble al día durante 2 ó 3 días seguidos, y posiblemente alcanzar valores excesivamentealtos. El diagnóstico de hiperestimulación ovárica puede confirmarse mediante ecografía. Si seproduce esta hiperestimulación ovárica indeseada (es decir, no como parte de unahiperestimulación ovárica controlada en programas de reproducción asistida), debe suspendersela administración de Puregon. En este caso debe evitarse el embarazo y no se administrará hCGporque puede inducir, además de ovulación múltiple, el síndrome de hiperestimulación ovárica(SHO). Los síntomas clínicos y signos del síndrome de hiperestimulación ovárica moderada sondolor abdominal, náuseas, diarreas, y aumento de leve a moderado del tamaño de los ovarios yquistes ováricos. Se han notificado asociadas con el síndrome de hiperestimulación ovárica,alteraciones transitorias de las pruebas de la función hepática que indican disfunción hepática, yque pueden acompañarse de cambios morfológicos en la biopsia de hígado. En casos raros seproduce el síndrome de hiperestimulación ovárica grave, que puede llegar a desencadenar una

11situación crítica. Se caracteriza por quistes ováricos grandes (tendentes a la ruptura), ascitis,muchas veces hidrotórax y aumento de peso. En casos raros puede producirse tromboembolismovenoso o arterial junto con el SHO.· Se han citado tumores ováricos y otros tumores del sistema reproductor, benignos y malignos,en mujeres que se han sometido a múltiples tratamientos farmacológicos para el tratamiento dela infertilidad. Todavía no está establecido si el tratamiento con gonadotrofinas aumenta elriesgo basal de estos tumores en mujeres infértiles.· Las mujeres con factores de riesgo de trombosis generalmente reconocidos, como antecedentespersonales o familiares, obesidad grave (Índice de Masa Corporal > 30 kg/m2) o trombofilia,pueden tener un riesgo más incrementado de padecer acontecimientos tromboembólicosarteriales o venosos durante o posteriormente al tratamiento con gonadotrofinas. En estasmujeres, se sopesarán los beneficios del tratamiento de FIV frente a los riesgos. Sin embargo,debe tenerse en cuenta que el embarazo por si solo conlleva un aumento del riesgo de trombosis.· Puregon puede contener trazas de estreptomicina y/o neomicina. Estos antibióticos puedencausar reacciones de hipersensibilidad en personas predispuestas.· En el varón, niveles elevados de FSH endógena son indicativos de insuficiencia testicularprimaria. Tales pacientes no responden a la terapia con Puregon/hCG.· En varones se recomienda un análisis del semen 4 a 6 meses después de iniciar el tratamientopara evaluar la respuesta.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

El uso conjunto de Puregon y citrato de clomifeno puede mejorar la respuesta folicular. Después de ladesensibilización hipofisaria mediante un agonista de la GnRH, puede ser necesaria una dosis mayorde Puregon para producir una respuesta folicular adecuada.

4.6 Embarazo y lactancia

No está indicado el uso de Puregon durante el embarazo. No se han citado riesgos teratogénicos tras lahiperestimulación ovárica controlada, en la práctica clínica con gonadotrofinas. En caso de exposicióndurante el embarazo, los datos clínicos no son suficientes para excluir un efecto teratogénico de laFSH recombinante. Sin embargo, no se ha citado ninguna malformación concreta hasta la fecha. No seobservaron efectos teratogénicos en los estudios con animales.

Puregon no debe utilizarse durante la lactancia.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

La influencia de Puregon sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es nula o insignificante.

4.8 Reacciones adversas

La utilización clínica de Puregon por vía intramuscular o subcutánea puede dar lugar a reacciones enla zona de la inyección: se notifican frecuentemente (3% de todos los pacientes tratados) cardenales,dolor, enrojecimiento, hinchazón y picazón. La mayoría de estas reacciones locales son de carácterleve y transitorio. Se han observado poco frecuentemente (0,1% de todos los pacientes tratados conPuregon) reacciones generalizadas de hipersensibilidad, tales como eritema, urticaria, erupción yprurito.

Tratamiento en la mujer:En los ensayos clínicos, se han notificado signos y síntomas relacionados con el síndrome dehiperestimulación ovárica (SHO) aproximadamente en el 4 % de las mujeres tratadas con Puregon(véase sección 4.4). Se observaron otras reacciones adversas relacionadas con este síndrome en losensayos clínicos, como dolor y/o congestión pélvica, dolor y/o distensión abdominal, molestiasmamarias (tensión, dolor y/o congestión mamaria), aumento del tamaño ovárico y aborto espontáneo.Todas se notificaron con una incidencia aproximada del 1% (dolor pélvico y distensión abdominal) omenor.

12Se ha registrado un ligero aumento del riesgo de embarazo ectópico y gestaciones múltiples.Otros síntomas más comunes que se han notificado son cefalea y náuseas (en hasta un 1 % de lasmujeres tratadas con Puregon).En casos raros, se ha asociado la aparición de tromboembolismo con la terapia con Puregon/ hCG, loque también se ha observado durante el tratamiento con otras gonadotrofinas.

Tratamiento en el varón:Puede aparecer ocasionalmente ginecomastia y acné durante la terapia con Puregon/ hCG. Estos sonefectos conocidos del tratamiento con hCG. Se observó en un sujeto un quiste epididimal.

4.9 Sobredosis

No hay datos sobre la toxicidad aguda de Puregon en humanos, pero se ha demostrado que la toxicidadaguda de Puregon y de las preparaciones de gonadotrofinas urinarias en animales es muy baja. Sinembargo, una dosis demasiado alta de FSH puede conducir a hiperestimulación de los ovarios (versección 4.4).


5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Gonadotrofinas; código ATC: G03G A06.

Puregon contiene FSH recombinante, que se obtiene por tecnología del DNA recombinante, utilizandouna línea celular de ovario de hámster chino transfectada con los genes de las subunidades de la FSHhumana. La secuencia de aminoácidos principal es idéntica a la de la FSH humana natural. Se sabe queexisten pequeñas diferencias en la cadena de carbohidratos.La FSH es indispensable para el crecimiento y maduración folicular normal y en la producción deesteroides gonadales. En la mujer, el nivel de FSH es determinante en el inicio y mantenimiento deldesarrollo folicular y en consecuencia, en el tiempo y número de folículos que alcanzan la madurez.Por tanto, Puregon puede utilizarse para estimular el desarrollo folicular y la producción de esteroidesen casos seleccionados de alteraciones de la función gonadal. Además, Puregon puede utilizarse parapromover el desarrollo folicular múltiple en programas de reproducción asistida [por ejemplo,fecundación in vitro / transferencia de embriones (FIV/TE), transferencia intratubárica de gametos(GIFT) e inyección intracitoplasmática de esperma (ICSI)]. El tratamiento con Puregon generalmentees seguido por la administración de hCG para inducir la fase final de la maduración folicular,reanudación de la meiosis y ruptura del folículo.En varones con deficiencia de FSH, Puregon debe administrarse conjuntamente con hCG al menosdurante 4 meses para estimular la espermatogénesis.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Después de la administración intramuscular o subcutánea de Puregon, se alcanzan concentracionesmáximas de FSH en aproximadamente 12 horas. Tras la administración intramuscular de Puregon, lasconcentraciones máximas de FSH son más altas y se alcanzan antes en varones en comparación conlas mujeres. Debido a la liberación sostenida desde el lugar de la inyección y a la semivida deeliminación de aproximadamente 40 horas (de 12 a 70 horas), los niveles de FSH permanecen altosdurante 24-48 horas. Debido a la relativamente larga semivida de eliminación, la administraciónrepetida de la misma dosis conduce a concentraciones de FSH en plasma aproximadamente 1,5-2,5veces mayores que después de administración única, lo que contribuye a alcanzar concentracionesterapéuticas de FSH.No existen diferencias farmacocinéticas significativas entre la administración subcutánea eintramuscular de Puregon. Ambas tienen una biodisponibilidad de aproximadamente 77%.La FSH recombinante es bioquímicamente muy similar a la FSH urinaria humana, y se distribuye,metaboliza y excreta de la misma manera.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

La administración de Puregon en dosis única a ratas no indujo efectos toxicológicos significativos. Enestudios de dosis repetidas en ratas (2 semanas) y perros (13 semanas), con una dosis de hasta 100veces la dosis máxima en humanos, Puregon no indujo efectos toxicológicos significativos. Puregonno mostró potencial mutagénico en el test de Ames ni en el test de aberración cromosómica in vitrocon linfocitos humanos.


6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientes

Puregon polvo para solución inyectable contiene:sacarosacitrato de sodiopolisorbato 20.Puede ajustarse el pH con hidróxido de sodio y/o ácido clorhídrico.

La ampolla de disolvente contiene cloruro de sodio (4,5 mg) en agua para inyección (1,0 ml).

6.2 Incompatibilidades

En ausencia de estudios de compatibilidad este medicamento no debe mezclarse con otros.

6.3 Periodo de validez

2 años.

El contenido de un vial debe utilizarse inmediatamente después de la reconstitución.

6.4 Precauciones especiales de conservación

No conservar a temperatura superior a 30 °C.No congelar.Conservar los viales y las ampollas en el embalaje exterior.

6.5 Naturaleza y contenido del envase

Tortas liofilizadas estériles en viales de 1 ml (vidrio tipo I) y 1 ml de disolvente (solución salina0,45%) en ampollas de 1 ml (vidrio tipo I).Envases de 1, 3, 5 o 10.Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

6.6 Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

Puregon debe reconstituirse añadiendo el disolvente que se proporciona, con un movimiento suave derotación, evitando agitar fuertemente. No utilizar la solución si contiene partículas o si no estransparente.Al disolver más de una torta, debe comprobarse de forma visual que el material liofilizado se hadisuelto completamente antes de transferir la solución a la ampolla siguiente para reconstituir.El contenido de un vial debe utilizarse inmediatamente después de la reconstitución.La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contactocon él, se realizará de acuerdo con la normativa local.


7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

14N.V. Organon, Kloosterstraat 6, Postbus 20, 5340 BH Oss, Países Bajos

8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/96/008/005EU/1/96/008/006EU/1/96/008/007EU/1/96/008/008

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LAAUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización: 3 de mayo de 1996Fecha de la última renovación: 3 de mayo de 2006

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Puregon 100 UI polvo y disolvente para solución inyectable


2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Una ampolla contiene 100 UI de hormona estimulante del folículo recombinante (FSH) quecorresponden a 10 microgramos de proteína (la actividad biológica especifica in vivo equivale aaproximadamente 10000 UI de FSH/mg de proteína). El polvo para solución inyectable contiene elprincipio activo folitropina beta, fabricada mediante ingeniería genética de una línea celular de ovariode hámster chino (CHO).Una vez reconstituida, la solución contiene 100 UI de folitropina beta por ml

Para la consultar lista completa de excipientes, ver sección 6.1.


3. FORMA FARMACÉUTICA

Polvo y disolvente para solución inyectable (polvo para inyectable y disolvente para uso parenteral).Polvo o torta de color blanco a blanquecino. El disolvente es una solución transparente e incolora.


4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

En la mujer:Puregon está indicado para el tratamiento de la infertilidad femenina en las siguientes situacionesclínicas:· Anovulación (incluyendo enfermedad ovárica poliquística, PCOD), en mujeres que no hayanrespondido al tratamiento con citrato de clomifeno.· Hiperestimulación ovárica controlada para inducir el desarrollo de folículos múltiples enprogramas de reproducción asistida [por ejemplo, fecundación in vitro / transferencia deembriones (FIV/TE), transferencia intratubárica de gametos (GIFT) e inyecciónintracitoplasmática de esperma (ICSI)].

En el varón:· Espermatogénesis deficiente debida a hipogonadismo hipogonadotrófico.

4.2 Posología y forma de administración

El tratamiento con Puregon debe iniciarse bajo la supervisión de un médico con experiencia en eltratamiento de los problemas de la fertilidad.

Posología

Dosificación en la mujerExisten grandes variaciones inter e intraindividuales en la respuesta de los ovarios a las gonadotrofinasexógenas, por lo que se hace imposible establecer un esquema de dosificación uniforme. Por tanto, ladosis debe ajustarse individualmente dependiendo de la respuesta del ovario. Para ello se requiereecografía y monitorización de los niveles de estradiol.En base a los resultados de ensayos clínicos comparativos, se recomienda administrar una dosis dePuregon menor a la de FSH urinaria que se utiliza habitualmente, no sólo para optimizar el desarrollofolicular, sino también para minimizar el riesgo de hiperestimulación ovárica indeseada.

16La experiencia clínica con Puregon se basa en datos de hasta tres ciclos de tratamiento en ambasindicaciones. La experiencia global con la FIV indica que en general, el índice de éxito con eltratamiento se mantiene estable en los cuatro primeros intentos y posteriormente declina gradualmente.· AnovulaciónEn general se recomienda un esquema de tratamiento secuencial, empezando con laadministración diaria de 50 UI de Puregon, dosis que se mantiene durante al menos 7 días. Si nose detecta respuesta ovárica, la dosis diaria se incrementa gradualmente hasta que el crecimientofolicular y/o los niveles plasmáticos de estradiol indiquen una respuesta farmacodinámicaadecuada. Se considera óptima una velocidad de aumento de los niveles de estradiol del40-100% al día. Entonces, se mantiene esta dosis diaria hasta que se alcancen las condiciones depreovulación, es decir cuando se obtengan pruebas ecográficas de un folículo dominante de almenos 18 mm de diámetro y/o cuando los niveles plasmáticos de estradiol sean de300-900 picogramos/ml (1000-3000 pmol/l). Normalmente, son suficientes 7 a 14 días detratamiento para alcanzar este estado. Se interrumpe entonces la administración de Puregon ypuede inducirse la ovulación administrando gonadotrofina coriónica humana (hCG).Si el número de folículos que responden es demasiado alto, o si los niveles de estradiolaumentan demasiado rápido, es decir más del doble diariamente durante 2 ó 3 días consecutivos,debe disminuirse la dosis diaria.Como los folículos de más de 14 mm pueden producir embarazos, los folículos múltiplespreovulatorios que excedan de 14 mm presentan riesgo de gestaciones múltiples. En este caso,debe suspenderse la hCG y evitarse el embarazo para evitar gestaciones múltiples.· Hiperestimulación ovárica controlada en programas de reproducción asistidaSe pueden aplicar diversos protocolos de estimulación. Se recomienda una dosis inicial de100-225 UI durante los primeros 4 días, como mínimo. Posteriormente, la dosis puede ajustarseindividualmente, en función de la respuesta del ovario. En los estudios clínicos se mostró queson suficientes dosis de mantenimiento de 75-375 UI durante 6 a 12 días, aunque puede sernecesario prolongar el tratamiento.Puregon puede administrarse solo o, para evitar una luteinización prematura, en asociación conun agonista o antagonista de la GnRH. Si se usa un agonista de la GnRH, puede ser necesariauna mayor dosis total de tratamiento de Puregon para conseguir una respuesta folicularadecuada.La respuesta ovárica se controla por ecografía y por los niveles plasmáticos de estradiol.Cuando la evaluación ecográfica indica la presencia de al menos tres folículos de 16-20 mm, yla respuesta al estradiol es buena (niveles plasmáticos de aproximadamente300-400 picogramos/ml (1000-1300 pmol/l) para cada folículo con un diámetro mayor de18 mm), se induce la fase final de la maduración folicular administrando hCG. La recuperaciónde los oocitos se realiza 34-35 horas después.

Dosificación en el varónPuregon debe administrarse a una dosificación de 450 UI/semana, preferiblemente dividida en tresdosis de 150 UI, en asociación con hCG. Debe mantenerse el tratamiento durante al menos de 3 a 4meses para poder conseguir alguna mejoría en la espermatogénesis. Si un paciente no ha respondidodespués de este periodo, se puede continuar la terapia de asociación; la experiencia clínica actualindica que puede ser necesario tratamiento durante 18 meses o más para conseguir espermatogénesis.

No hay ninguna indicación precisa para Puregon en niños.

Forma de administración

Puregon debe reconstituirse con el disolvente que se proporciona en el envase. Se debe administrar lasolución reconstituida inmediatamente. Con el fin de evitar la inyección de grandes volúmenes,pueden disolverse de 3 a 4 liosferas de Puregon en 1 ml de disolvente. En los casos en que se requieransólo 1 ó 2 liosferas, el volumen puede reducirse a 0,5 ml. Una vez reconstituida cada esfera, deberácomprobarse de forma visual si el material liofilizado se ha disuelto completamente. No debe utilizarsela solución reconstituida si contiene partículas o no es transparente.Con el fin de evitar que las inyecciones sean dolorosas y minimizar las pérdidas en el lugar de lainyección, la solución de Puregon debe administrarse lentamente por vía intramuscular o subcutánea.

17Debe alternarse el lugar de la inyección por vía subcutánea para prevenir que se produzca lipoatrofia.Una vez administrada la inyección, desechar la solución sobrante.La inyección subcutánea de Puregon la puede realizar el mismo paciente u otra persona, siempre queel médico dé las instrucciones adecuadas. La autoadministración de Puregon sólo debe tener lugar enel caso de pacientes que se encuentren bien motivadas, que hayan sido formadas adecuadamente y quetengan acceso al consejo de un experto.

4.3 Contraindicaciones

· Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes.· Tumores ováricos, de la mama, útero, testículos, hipófisis o hipotálamo.· Sangrado vaginal sin diagnosticar.· Insuficiencia ovárica primaria.· Quistes ováricos o aumento del tamaño de los ovarios, no relacionados con un síndrome delovario poliquístico.· Malformaciones de los órganos sexuales incompatibles con el embarazo.· Miomas uterinos incompatibles con el embarazo.· Insuficiencia testicular primaria.

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

· Debe excluirse la presencia de endocrinopatías no gonadales no controladas (por ejemplo,alteraciones tiroideas, de las glándulas suprarrenales, o de la hipófisis).· En los embarazos producidos por inducción de la ovulación con preparaciones gonadotróficas,existe un mayor riesgo de embarazo múltiple. Un adecuado ajuste de la dosis de FSH debeprevenir el desarrollo de folículos múltiples. Los embarazos múltiples, sobre todo los de ordensuperior, conllevan un riesgo aumentado de resultados adversos tanto maternales comoperinatales. Deberá informarse a los pacientes del potencial riesgo de nacimientos múltiplesantes de iniciar el tratamiento.· La primera inyección de Puregon debe administrarse bajo supervisión médica directa.· Como las mujeres infértiles que se someten a reproducción asistida, particularmente FIV,presentan con frecuencia anomalías tubáricas, puede aumentar la incidencia de embarazosectópicos. Por tanto, es importante confirmar cuanto antes mediante ecografía que el embarazosea uterino.· Los índices de embarazos fallidos en mujeres sometidas a reproducción asistida son más altosque los de la población normal.· La incidencia de malformaciones congénitas tras la aplicación de Técnicas de ReproducciónAsistida (ART) puede ser algo más elevada que con la concepción espontánea. Esto puede serdebido a diferencias en las características de los progenitores (p. ej. edad de la madre,características del semen) y embarazos múltiples.· Hiperestimulación ovárica indeseada: Durante el tratamiento de las pacientes femeninas, se deberealizar una evaluación ecográfica del desarrollo folicular y determinar los niveles de estradiolantes del tratamiento y a intervalos regulares durante el mismo. Aparte del desarrollo dedemasiados folículos, los niveles de estradiol podrían aumentar muy rápidamente, por ejemplomás del doble al día durante 2 ó 3 días seguidos, y posiblemente alcanzar valores excesivamentealtos. El diagnóstico de hiperestimulación ovárica puede confirmarse mediante ecografía. Si seproduce esta hiperestimulación ovárica indeseada (es decir, no como parte de unahiperestimulación ovárica controlada en programas de reproducción asistida), debe suspendersela administración de Puregon. En este caso debe evitarse el embarazo y no se administrará hCGporque puede inducir, además de ovulación múltiple, el síndrome de hiperestimulación ovárica(SHO). Los síntomas clínicos y signos del síndrome de hiperestimulación ovárica moderada sondolor abdominal, náuseas, diarreas, y aumento de leve a moderado del tamaño de los ovarios yquistes ováricos. Se han notificado asociadas con el síndrome de hiperestimulación ovárica,alteraciones transitorias de las pruebas de la función hepática que indican disfunción hepática, yque pueden acompañarse de cambios morfológicos en la biopsia de hígado. En casos raros seproduce el síndrome de hiperestimulación ovárica grave, que puede llegar a desencadenar una

18situación crítica. Se caracteriza por quistes ováricos grandes (tendentes a la ruptura), ascitis,muchas veces hidrotórax y aumento de peso. En casos raros puede producirse tromboembolismovenoso o arterial junto con el SHO.· Se han citado tumores ováricos y otros tumores del sistema reproductor, benignos y malignos,en mujeres que se han sometido a múltiples tratamientos farmacológicos para el tratamiento dela infertilidad. Todavía no está establecido si el tratamiento con gonadotrofinas aumenta elriesgo basal de estos tumores en mujeres infértiles.· Las mujeres con factores de riesgo de trombosis generalmente reconocidos, como antecedentespersonales o familiares, obesidad grave (Índice de Masa Corporal > 30 kg/m2) o trombofilia,pueden tener un riesgo más incrementado de padecer acontecimientos tromboembólicosarteriales o venosos durante o posteriormente al tratamiento con gonadotrofinas. En estasmujeres, se sopesarán los beneficios del tratamiento de FIV frente a los riesgos. Sin embargo,debe tenerse en cuenta que el embarazo por si solo conlleva un aumento del riesgo de trombosis.· Puregon puede contener trazas de estreptomicina y/o neomicina. Estos antibióticos puedencausar reacciones de hipersensibilidad en personas predispuestas.· En el varón, niveles elevados de FSH endógena son indicativos de insuficiencia testicularprimaria. Tales pacientes no responden a la terapia con Puregon/hCG.· En varones se recomienda un análisis del semen 4 a 6 meses después de iniciar el tratamientopara evaluar la respuesta.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

El uso conjunto de Puregon y citrato de clomifeno puede mejorar la respuesta folicular. Después de ladesensibilización hipofisaria mediante un agonista de la GnRH, puede ser necesaria una dosis mayorde Puregon para producir una respuesta folicular adecuada.

4.6 Embarazo y lactancia

No está indicado el uso de Puregon durante el embarazo. No se han citado riesgos teratogénicos tras lahiperestimulación ovárica controlada, en la práctica clínica con gonadotrofinas. En caso de exposicióndurante el embarazo, los datos clínicos no son suficientes para excluir un efecto teratogénico de laFSH recombinante. Sin embargo, no se ha citado ninguna malformación concreta hasta la fecha. No seobservaron efectos teratogénicos en los estudios con animales.

Puregon no debe utilizarse durante la lactancia.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

La influencia de Puregon sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es nula o insignificante.

4.8 Reacciones adversas

La utilización clínica de Puregon por vía intramuscular o subcutánea puede dar lugar a reacciones enla zona de la inyección: se notifican frecuentemente (3% de todos los pacientes tratados) cardenales,dolor, enrojecimiento, hinchazón y picazón. La mayoría de estas reacciones locales son de carácterleve y transitorio. Se han observado poco frecuentemente (0,1% de todos los pacientes tratados conPuregon) reacciones generalizadas de hipersensibilidad, tales como eritema, urticaria, erupción yprurito.

Tratamiento en la mujer:En los ensayos clínicos, se han notificado signos y síntomas relacionados con el síndrome dehiperestimulación ovárica (SHO) aproximadamente en el 4 % de las mujeres tratadas con Puregon(véase sección 4.4). Se observaron otras reacciones adversas relacionadas con este síndrome en losensayos clínicos, como dolor y/o congestión pélvica, dolor y/o distensión abdominal, molestiasmamarias (tensión, dolor y/o congestión mamaria), aumento del tamaño ovárico y aborto espontáneo.Todas se notificaron con una incidencia aproximada del 1% (dolor pélvico y distensión abdominal) omenor.

19Se ha registrado un ligero aumento del riesgo de embarazo ectópico y gestaciones múltiples.Otros síntomas más comunes que se han notificado son cefalea y náuseas (en hasta un 1 % de lasmujeres tratadas con Puregon).En casos raros, se ha asociado la aparición de tromboembolismo con la terapia con Puregon/ hCG, loque también se ha observado durante el tratamiento con otras gonadotrofinas.

Tratamiento en el varón:Puede aparecer ocasionalmente ginecomastia y acné durante la terapia con Puregon/ hCG. Estos sonefectos conocidos del tratamiento con hCG. Se observó en un sujeto un quiste epididimal.

4.9 Sobredosis

No hay datos sobre la toxicidad aguda de Puregon en humanos, pero se ha demostrado que la toxicidadaguda de Puregon y de las preparaciones de gonadotrofinas urinarias en animales es muy baja. Sinembargo, una dosis demasiado alta de FSH puede conducir a hiperestimulación de los ovarios (versección 4.4).


5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Gonadotrofinas; código ATC: G03G A06.

Puregon contiene FSH recombinante, que se obtiene por tecnología del DNA recombinante, utilizandouna línea celular de ovario de hámster chino transfectada con los genes de las subunidades de la FSHhumana. La secuencia de aminoácidos principal es idéntica a la de la FSH humana natural. Se sabe queexisten pequeñas diferencias en la cadena de carbohidratos.La FSH es indispensable para el crecimiento y maduración folicular normal y en la producción deesteroides gonadales. En la mujer, el nivel de FSH es determinante en el inicio y mantenimiento deldesarrollo folicular y en consecuencia, en el tiempo y número de folículos que alcanzan la madurez.Por tanto, Puregon puede utilizarse para estimular el desarrollo folicular y la producción de esteroidesen casos seleccionados de alteraciones de la función gonadal. Además, Puregon puede utilizarse parapromover el desarrollo folicular múltiple en programas de reproducción asistida [por ejemplo,fecundación in vitro / transferencia de embriones (FIV/TE), transferencia intratubárica de gametos(GIFT) e inyección intracitoplasmática de esperma (ICSI)]. El tratamiento con Puregon generalmentees seguido por la administración de hCG para inducir la fase final de la maduración folicular,reanudación de la meiosis y ruptura del folículo.En varones con deficiencia de FSH, Puregon debe administrarse conjuntamente con hCG al menosdurante 4 meses para estimular la espermatogénesis.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Después de la administración intramuscular o subcutánea de Puregon, se alcanzan concentracionesmáximas de FSH en aproximadamente 12 horas. Tras la administración intramuscular de Puregon, lasconcentraciones máximas de FSH son más altas y se alcanzan antes en varones en comparación conlas mujeres. Debido a la liberación sostenida desde el lugar de la inyección y a la semivida deeliminación de aproximadamente 40 horas (de 12 a 70 horas), los niveles de FSH permanecen altosdurante 24-48 horas. Debido a la relativamente larga semivida de eliminación, la administraciónrepetida de la misma dosis conduce a concentraciones de FSH en plasma aproximadamente 1,5-2,5veces mayores que después de administración única, lo que contribuye a alcanzar concentracionesterapéuticas de FSH.No existen diferencias farmacocinéticas significativas entre la administración subcutánea eintramuscular de Puregon. Ambas tienen una biodisponibilidad de aproximadamente 77%.La FSH recombinante es bioquímicamente muy similar a la FSH urinaria humana, y se distribuye,metaboliza y excreta de la misma manera.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

La administración de Puregon en dosis única a ratas no indujo efectos toxicológicos significativos. Enestudios de dosis repetidas en ratas (2 semanas) y perros (13 semanas), con una dosis de hasta 100veces la dosis máxima en humanos, Puregon no indujo efectos toxicológicos significativos. Puregonno mostró potencial mutagénico en el test de Ames ni en el test de aberración cromosómica in vitrocon linfocitos humanos.


6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientes

Puregon polvo para solución inyectable contiene:sacarosacitrato de sodiopolisorbato 20.Puede ajustarse el pH con hidróxido de sodio y/o ácido clorhídrico.

La ampolla de disolvente contiene cloruro de sodio (4,5 mg) en agua para inyección (1,0 ml).

6.2 Incompatibilidades

En ausencia de estudios de compatibilidad este medicamento no debe mezclarse con otros.

6.3 Periodo de validez

2 años.

Como una vez abierta una ampolla no puede volverse a cerrar de forma que se garanticeposteriormente la esterilidad del contenido, la solución debe utilizarse inmediatamente después de lareconstitución.

6.4 Precauciones especiales de conservación

No conservar a temperatura superior a 30 °C.No congelar.Conservar las ampollas en el embalaje exterior.

6.5 Naturaleza y contenido del envase

Esferas liofilizadas estériles en ampollas de 1 ml (vidrio tipo I) y 1 ml de disolvente (solución salina0,45%) en ampollas de 1 ml (vidrio tipo I).Envases de 1, 3, 5 o 10.Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

6.6 Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

Puregon debe reconstituirse añadiendo el disolvente que se proporciona, con un movimiento suave derotación, evitando agitar fuertemente. No utilizar la solución si contiene partículas o si no estransparente.Al disolver más de una esfera, debe comprobarse de forma visual que el material liofilizado se hadisuelto completamente antes de transferir la solución a la ampolla siguiente para reconstituir.Como una vez abierta una ampolla no puede volverse a cerrar de forma que se garanticeposteriormente la esterilidad del contenido, la solución debe utilizarse inmediatamente después de lareconstitución.

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contactocon él, se realizará de acuerdo con la normativa local.


7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

N.V. Organon, Kloosterstraat 6, Postbus 20, 5340 BH Oss, Países Bajos

8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/96/008/009EU/1/96/008/010EU/1/96/008/011EU/1/96/008/012

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LAAUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización: 3 de mayo de 1996Fecha de la última renovación: 3 de mayo de 2006

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Puregon 150 UI polvo y disolvente para solución inyectable


2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Una ampolla contiene 150 UI de hormona estimulante del folículo recombinante (FSH) quecorresponden a 15 microgramos de proteína (la actividad biológica especifica Si la información le resultó util, por favor pulse en la publicidad. Gracias.


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