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RAMIPRIL ALTER 2,5 mg comprimidos, 28 Comprimidos

LABORATORIOS ALTER, S.A.

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Ramipril Alter 2,5 mg comprimidos EFGRamipril Alter 5 mg comprimidos EFG


2. COMPOSICION CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Ramipril Alter 2,5 mg comprimidos- Cada comprimido contiene 2,5 mg de ramiprilRamipril Alter 5 mg comprimidos- Cada comprimido contiene 5 mg de ramipril


3. FORMA FARMACEUTICA

ComprimidosRamipril Alter 2,5 mg comprimidos: comprimidos ranurados por una cara, de coloramarillento y ligeramente moteados.Ramipril Alter 5 mg comprimidos: comprimidos ranurados por una cara, de colorrosado y ligeramente moteados.


4. DATOS CLINICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas· Tratamiento de la hipertensión esencial en monoterapia o en combinación conotros antihipertensores como diuréticos o antagonistas del calcio.· Insuficiencia cardíaca posterior a infarto de miocardio.· Tratamiento de las complicaciones renales de la diabetes mellitus en pacientesinsulin-dependientes ya sean normotensos o hipertensos y de la nefropatíaincipiente en pacientes no insulin-dependientes hipertensos caracterizados pormicroalbuminuria· Ramipril no es adecuado para el tratamiento de la hipertensión debida ahiperaldosteronismo primario.· Prevención del infarto de miocardio, ictus o muerte cardiovascular en pacientescon un elevado riesgo cardiovascular , tales como enfermedad cardiaca coronaria (con o sin historia clínica de infarto de miocardio), historia clínica de ictus o deenfermedad vascular periférica.· Prevención de la progresión a microalbuminuria (nefropatía incipiente) y hastamacroalbuminuria (nefropatía manifiesta) en pacientes con elevado riesgocardiovascular

4.2. Posología y forma de administración

La posología se establecerá en función del efecto antihipertensor buscado y de latolerancia individual.

- Posología para la indicación de la prevenciónLa dosis inicial recomendada es de 2,5 mg de ramipril una vez al día. La dosis puedeincrementarse de forma gradual, según la respuesta del paciente. El procedimientorecomendado para incrementar la dosis es doblarla después de una semana de tratamientoy después de otras tres semanas, hasta aumentarla a 10 mg.

Dosis habitual de mantenimiento: 10 mg de ramipril al día.En pacientes con insuficiencia renal con aclaramiento de creatinina de 50 a 20 ml/min.por 1,73 m2 de superficie corporal, la dosis diaria inicial es generalmente de 1,25 mg deramipril. La dosis diaria máxima permitida en este caso es de 5 mg de ramipril.Cuando la depleción de volumen o salina no está completamente corregida, en casos dehipertensión grave, o en pacientes para los cuales una reacción de hipotensión puedaconstituir un especial riesgo (p.e. con estenosis coronaria o cerebral importante) así comoen pacientes pretratados con un diurético, deberá considerarse la administración de unadosis inicial reducida de 1,25 mg de ramipril. En pacientes pretratados con un diurético,antes de comenzar el tratamiento con ramipril, deberá considerarse la interrupción de laadministración del diurético, como mínimo durante 2 ó 3 días o durante un período máslargo (dependiendo de la duración de la acción) o bien la reducción de la dosis dediurético. La dosis diaria inicial en pacientes pretratados con un diurético es de 1,25 mgde ramipril.

En pacientes con insuficiencia hepática la respuesta al tratamiento con ramipril puedeincrementarse o reducirse. Por lo tanto el tratamiento, en estos pacientes, sólo deberáiniciarse bajo un estricto control médico. La dosis diaria máxima permitida en este caso esde 2,5 mg de ramipril.

- Posología para tratamiento de la hipertensiónla dosis inicial recomendada es de 2,5 mg de ramipril una vez al día. La dosis puedeincrementarse según la respuesta del paciente. El procedimiento recomendado paraincrementar la dosis, consiste en doblarla a intervalos de 2 a 3 semanas. La dosis usual demantenimiento es de 2,5 a 5 mg de ramipril al día. La dosis máxima diaria permitida es de10 mg de ramipril.- En lugar de incrementar la dosis de ramipril por encima de 5 mg al día, puedeconsiderarse la administración adicional de un diurético o de un antagonista del calcio.- En pacientes con insuficiencia renal con aclaramiento de creatinina de 50 a 20ml/min. por 1,73 m2 de superficie corporal, la dosis inicial recomendada es de 1,25 mg deramipril al día. La dosis diaria máxima permitida en estos pacientes es de 5 mg deramipril.Cuando la depleción del volumen o salina no está completamente corregida, en casos dehipertensión grave, o en pacientes para los cuales una reacción de hipotensión puedaconstituir un especial riesgo (p.e: estenosis coronaria o cerebral importante) así como enpacientes pretratados con un diurético, deberá considerarse la administración de una dosisinicial reducida de 1,25 mg diarios de ramipril.En pacientes pretratados con un diurético, antes de comenzar el tratamiento con ramipril,deberá considerarse la interrupción de la administración del diurético, como mínimodurante 2 ó 3 días o durante un período más largo (dependiendo de la duración de laacción) o bien la reducción de la dosis de diurético. La dosis diaria inicial en pacientespretratados con un diurético es de 1,25 mg de ramipril.En pacientes con insuficiencia hepática, la respuesta al tratamiento con ramipril puedeincrementarse o reducirse. Por lo tanto el tratamiento en estos pacientes sólo deberáiniciarse bajo estricto control médico. La dosis máxima permitida en este caso es de 2,5mg de ramipril.

- Posología para el tratamiento de la insuficiencia cardíaca posterior a infarto demiocardioDosis inicial recomendada: 5 mg diarios de ramipril divididos en 2 dosis únicas de 2,5mg, una por la mañana y otra por la noche. Si el paciente no tolera esta dosis inicial, serecomienda administrar 1,25 mg, dos veces al día, durante dos días. Después puedeincrementarse la dosis en función de la respuesta individual del paciente.Cuando la dosis deba incrementarse, se recomienda doblarla a intervalos de 1 a 3 días.Posteriormente la dosis total diaria, dividida inicialmente, puede administrarse comodosis única.Dosis diaria máxima permitida: 10 mg de ramipril.Todavía no se dispone de suficiente experiencia en el tratamiento de pacientes coninsuficiencia cardíaca grave (NYHA/IV) posterior a infarto de miocardio. Sin embargo,una vez tomada la decisión de tratar a estos pacientes, se recomienda iniciar el tratamientocon la dosis diaria más baja posible (1,25 mg de ramipril una vez al día) y aumentarlaluego con especial precaución.En pacientes con insuficiencia renal con aclaramiento de creatinina de 50 a 20 ml/min.por 1,73 m2 de superficie corporal, la dosis diaria inicial es generalmente de 1,25 mg deramipril. La dosis diaria máxima permitida en este caso es de 5 mg de ramipril.Cuando la depleción de volumen o salina no está completamente corregida, en casos dehipertensión grave, o en pacientes para los cuales una reacción de hipotensión puedaconstituir un especial riesgo (p.e. con estenosis coronaria o cerebral importante) así comoen pacientes pretratados con un diurético, deberá considerarse la administración de unadosis inicial reducida de 1,25 mg de ramipril.En pacientes con insuficiencia hepática la respuesta al tratamiento con ramipril puedeincrementarse o reducirse. Por lo tanto el tratamiento, en estos pacientes, sólo deberáiniciarse bajo un estricto control médico. La dosis diaria máxima permitida en este caso esde 2,5 mg de ramipril.

- Posología para el tratamiento de la nefropatía diabéticaDosis inicial recomendada: 1,25 mg una vez al día.La dosis debe incrementarse dependiendo de cómo el paciente tolere esta dosis inicial.Cuando la dosis deba incrementarse, se recomienda doblarla a intervalos de 2 a 3semanas.Dosis diaria máxima permitida. 5 mgEn pacientes pretratados con un diurético, deberá considerarse la interrupción de laadministración del diurético, como mínimo durante 2 ó 3 días o durante un período máslargo (dependiendo de la duración de la acción) o bien la reducción de la dosis dediurético.En pacientes con insuficiencia hepática la respuesta al tratamiento con ramipril puedeincrementarse o reducirse. Por lo tanto, el tratamiento en estos pacientes sólo deberáiniciarse bajo un estricto control médico. La dosis diaria máxima permitida en este caso esde 2,5 mg de ramipril.

Forma de administraciónLos comprimidos de ramipril deberán ingerirse sin masticar, con abundante líquido,durante o después de las comidas.

4.3 Contraindicaciones- Hipersensibilidad a ramipril o a caulquiera de los excipientes de este medicamento.- Antecedentes de edema angioneurótico.- Estenosis de la arteria renal hemodinámicamente significativa, bilateral o unilateral encaso de riñón único.- Estenosis mitral o aórtica hemodinámicamente significativa.- Pacientes hipotensos o hemodinámicamente inestables.- Embarazo y lactancia.Se han descrito reacciones anafilactoides de hipersensibilidad, que pueden evolucionar ashock en el transcurso de la diálisis con determinadas membranas de flujo alto (p.e.poliacrilonitrilo) durante el tratamiento con inhibidores de la ECA. (Ver tambiéninstrucciones del fabricante). Deberá evitarse la administración concomitante de ramiprily el uso de este tipo de membrana (p.e. diálisis de urgencia o hemofiltración), utilizandootro tipo de membrana o cambiando a un tratamiento que no incluya inhibidores de laECA.Se han observado reacciones similares durante la aféresis lipoproteínica de baja densidadcon sulfato de dextrano. Este método no debe, por lo tanto, utlilizarse en pacientestratados con inhibidores de la ECA.

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleoEl tratamiento con ramipril requiere supervisión médica regular.Se recomienda corregir la deshidratación, la hipovolemia o la depleción salina antes decomenzar el tratamiento. (Sin embargo, en pacientes con insuficiencia cardíaca, estasmedidas deberán sopesarse cuidadosamente frente al riesgo de sobrecarga de volumen).Cuando estos cuadros sean clínicamente relevantes, el tratamiento con ramipril sólo secomenzará o continuará si concomitantemente se toman las medidas adecuadas paraimpedir una caída excesiva de la presión arterial y el posible deterioro de la función renal.Los siguientes grupos de pacientes deben ser controlados con especial atención durante eltratamiento con ramipril dada la mayor probabilidad de una caída pronunciada de lapresión arterial y el subsiguiente deterioro de la función renal:- pacientes con hipertensión grave, particularmente de tipo maligno- pacientes con insuficiencia cardíaca, particularmente si es grave, o si es tratada conotros fármacos potencialmente antihipertensores.- pacientes pretratados con diuréticos- pacientes que presenten o puedan desarrollar depleción de volumen o salina- pacientes con estenosis de la arteria renal hemodinámicamente significativaTambién es necesario controlar con especial atención a los pacientes que supongan unparticular riesgo ante un descenso pronunciado de la presión arterial (p.e. pacientes conestenosis coronaria o cerebral hemodinámicamente relevante)

A fin de valorar la magnitud de un descenso agudo de la presión arterial y, en casonecesario, tomar las medidas correctoras correspondientes, se controlará regularmente lapresión arterial:- tras la primera dosis y tras cada aumento de dosis de ramipril y- tras la primera dosis y cuando se aumente la dosis de un diurético adicional hasta quepueda descartarse la posibilidad de un ulterior descenso agudo importante de la presiónarterial.En el caso de un descenso excesivo de la presión arterial, podrá ser necesario, entre otrasmedidas, la colocación del paciente en decúbito, con las piernas levantadas y la reposiciónde líquidos o de volumen.Se recomienda controlar la función renal particularmente durante las primeras semanas detratamiento, especialmente en pacientes con enfermedad renovascular (p.e. estenosis de laarteria renal hemodinámicamente irrelevante, o estenosis de la arteria renal unilateralhemodinámicamente relevante), en pacientes con insuficiencia renal previa o en pacientescon trasplante renal.Se debe controlar periódicamente el potasio sérico, y de forma frecuente en caso deinsuficiencia renal o en caso de tratamiento concomitante con diuréticos ahorradores depotasio (p.e. espironolactona), o con sales de potasio.En pacientes tratados al mismo tiempo con diuréticos, es necesario controlarperiódicamente el nivel de sodio.Se recomienda controlar periódicamente la fórmula leucocitaria, a fin de detectar unaposible leucopenia. Este control debe ser frecuente en la fase inicial del tratamiento, y enlos grupos de riesgo indicados en el apartado "Reacciones adversas".

Este medicamento por contener glicerol como excipiente puede ser perjudicial a dosiselevadas. Puede provocar dolor de cabeza, molestias de estómago y diarrea.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacciónDeberán considerarse las siguientes interacciones con otras sustancias, cuando ramipril seesté utilizando concomitantemente.- Alopurinol, inmunosupresores, corticosteroides, procainamida, citostáticos y otrassustancias que pueden alterar el cuadro hemático: aumento de la probabilidad dealteraciones en el hemograma.- Antidiabéticos (p.e. insulina y derivados de la sulfonilurea): posibilidad de unaintensificación en la reducción de la glucemia. Se sospecha que los inhibidores de laECA potencian la sensibilidad tisular a la insulina.- Antihipertensores (p.e.: diuréticos y otras sustancias con potencial antihipertensor,(p.e.: nitratos, antidepresivos tricíclicos, anestésicos): hay que prever una potenciacióndel efecto antihipertensor (en lo relativo a diuréticos, consultar los apartados"Advertencias y precauciones especiales de empleo", "Reacciones adversas" y"Posología y forma de administración")- Sales de potasio, diuréticos ahorradores de potasio, heparina: deberá preverse unaumento de las concentraciones séricas de potasio. No es recomendable laadministración concomitante de ramipril y sales de potasio (ver "Advertencias yprecauciones de empleo")

MINISTERIO- Sales de litio: otros inhibidores de la ECA y por lo tanto posiblemente ramipril reducenla excreción de sales de litio. Esto puede producir un incremento en los niveles séricosde litio y aumentar el riesgo de efectos cardiotóxicos y neurotóxicos por litio.- Antiinflamatorios no estiroideos (ácido acetilsalicílico o indometacina): En caso deadministración concomitante de estas sustancias con inhibidores de la ECA y por lotanto presumiblemente con ramipril, debe preverse una atenuación del efecto deramipril.- Membranas para diálisis de flujo alto, sulfato de dextrano: Se han descrito reaccionesde hipersensibilidad anafilactoide que a veces progresan a shock, en el transcurso de ladiálisis con ciertas membranas de flujo alto (p.e. de poliacrilonitrilo) durante eltratamiento con inhibidores de la ECA.- Se han detectado reacciones similares en la aféresis lipoproteínica de baja densidadcon sulfato de dextrano (Ver "Contraindicaciones").- Alcohol: Ramipril puede potenciar el efecto del alcohol.- Sal: El incremento en la toma de sal con la dieta puede atenuar el efectoantihipertensivo de ramipril.

4.6 Embarazo y lactanciaRamipril no debe administrarse durante el embarazo. Por lo tanto, el embarazo deberáexcluirse antes del tratamiento con ramipril. Deberá evitarse la gestación en aquelloscasos en los que el tratamiento con inhibidores de la ECA sea indispensable.Si la paciente tuviera la intención de quedarse embarazada, deberá interrumpirse eltratamiento con inhibidores de la ECA y reemplazarse por otras formas de tratamiento.Si la paciente quedase embarazada en el transcurso del tratamiento, la sustitución de lamedicación con ramipril deberá realizarse lo antes posible y en cualquier caso durante elprimer trimestre de la gestación, por un tratamiento sin inhibidores de la ECA, o sea sinramipril. De lo contrario existe el riesgo de producir daños en el feto.Si el tratamiento con ramipril se hace indispensable durante el período de lactancia de lapaciente, ésta deberá dejar de alimentar a su hijo con leche materna para evitar que éstepueda ingerir pequeñas cantidades del producto.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir vehículos y utilizar maquinariaLa disminución de la presión arterial puede afectar la capacidad del paciente paraconcentrarse y para reaccionar y por lo tanto influir sobre la conducción de vehículos ymanejo de maquinaria. Ello puede ocurrir especialmente al inicio del tratamiento, y con laingesta de alcohol.

4.8 Reacciones adversasPresión arterialSobre todo al comienzo del tratamiento e incluso como consecuencia de la reducción dela presión arterial al nivel deseado, pueden aparecer síntomas como mareos (a vecesacompañados de dificultades para concentrarse), disminución de la capacidad de reacción,fatiga, debilidad e inestabilidad.Si la reducción de la presión arterial es excesiva, pueden aparecer taquicardia,palpitaciones, trastornos de la adaptación al ortostatismo, arritmias cardíacas, náuseas,sudoración, acúfenos, trastornos auditivos, trastornos visuales, cefalea, ansiedad,entorpecimiento y somnolencia, pudiendo ocurrir pérdida del conocimiento.En casos aislados, se han observado arritmias cardíacas que pueden, por ejemplo, sercausadas por un descenso excesivo de la presión arterial.Puede tener lugar un descenso exagerado de la presión arterial tras la primera dosis deramipril y tras cada aumento de dosis, así como tras la primera dosis o tras cada aumentode dosis de un diurético administrado simultáneamente.Un descenso marcado de la presión arterial, que puede evolucionar a shock, es másprobable en pacientes con:- Hipertensión severa, especialmente maligna- Insuficiencia cardíaca, en especial si reviste gravedad o si se trata con otros fármacoscon potencial antihipertensivo.- Tratamiento previo con diuréticos- Depleción de líquidos o sales, como consecuencia de una ingesta insuficiente, o dediarreas, vómitos o sudoración excesiva sin una reposición adecuada de líquidos.- Estenosis de la arteria renal, hemodinámicamente significativa.Los trastornos circulatorios debidos a estenosis vasculares pueden verse exacerbadosdurante el tratamiento con ramipril. Principalmente en pacientes con enfermedadcoronaria o con estenosis hemodinámicamente significativa, de las arterias cerebrales,sobre todo, puede aparecer isquemia miocárdica (con angina de pecho o infarto demiocardio subsiguientes) o isquemia cerebral (con ataque isquémico transitorio oaccidente vascular cerebral subsiguiente) como consecuencia de una caída excesiva de lapresión arterial.El tratamiento con ramipril puede continuarse generalmente, una vez normalizada lapresión arterial.

Riñón y balance electrolíticoDurante el tratamiento con ramipril, puede tener lugar un deterioro de la función renal,que puede evolucionar a insuficiencia renal aguda, con riesgo para la vida particularmenteen los casos siguientes:- pacientes con enfermedad renovascular (p.e. estenosis de la arteria renalhemodinámicamente significativa)- pacientes con trasplante de riñón- pacientes con insuficiencia cardíaca, en asociación con un descenso pronunciado de lapresión sanguínea.Como manifestación de la insuficiencia renal, pueden aumentar la creatinina y la ureaséricas, en especial si concomitantemente se administran diuréticos.El tratamiento con ramipril puede empeorar una proteinuria preexistente. Sin embargo, enpacientes con nefropatía diabética, la excreción de proteínas puede disminuir.La reducción de la formación de angiotensina II y la secreción de aldosterona puede darlugar, a un descenso del sodio y a un aumento del potasio plasmáticos, siendo esto últimomás frecuente en pacientes con insuficiencia renal (p.e.: debido a nefropatía diabética) oque están siendo tratados con diuréticos ahorradores de potasio.Al principio del tratamiento puede obtenerse un aumento del volumen total de orina quepuede atribuirse a la mejora del rendimiento cardíaco.

Piel, vasos sanguíneos, reacciones anafilácticas y anafilactoidesEn raras ocasiones durante el tratamiento con ramipril, han aparecido edemasangioneuróticos. Son debidos a la inhibición de la ECA y requieren la interrupcióninmediata del tratamiento con ramipril, no debiéndose administrar otros inhibidores de laECA como tratamiento alternativo.El edema angioneurótico de lengua, garganta o laringe puede evolucionar a una situaciónde riesgo vital y requiere medidas de urgencia.También puede aparecer edema angioneurótico, de intensidad leve p.e. de afectaciónmaleolar.Pueden presentarse además las siguientes reacciones cutáneas y mucosas: enrojecimientode zonas cutáneas acompañado de sensación de calor, conjuntivitis, prurito y reaccionestales como urticaria, exantema y enantema máculopapular o liquenoide; eritemamultiforme; alopecia y manifestación o intensificación del fenómeno de Raynaud. Conotros inhibidores de la ECA se han observado, además exantema psoriasiforme opengifoide y enantema, hipersensibilidad cutánea a la luz y onicolisis.En caso de prurito con urticaria, el paciente deberá informar al médico lo antes posible.La probabilidad y gravedad de reacciones anafilácticas y anafilactoides puedeincrementarse bajo la influencia de los inhibidores de la ECA lo que deberá tenerse encuenta cuando se realice una desensibilización.

Aparato respiratorioDebido posiblemente a la inhibición de la ECA, es frecuente la aparición de tos secairritativa durante el tratamiento con ramipril. Esta suele empeorar por la noche cuando elpaciente está en decúbito y ocurre más frecuentemente en mujeres y en no fumadores. Enalgunos casos el cambio a otro inhibidor de la ECA puede tener éxito. Sin embargo, la tosgeneralmente obliga a suspender el tratamiento con inhibidores de la ECA.También como posible consecuencia de la inhibición de la ECA pueden aparecer rinitis,sinusitis, bronquitis y especialmente en pacientes con tos irritativa, broncoespasmo.En caso de que se desarrolle o empeore una disnea, el paciente debe informarinmediatamente al médico.

Aparato digestivoBajo tratamiento con ramipril pueden desarrollarse reacciones en el tracto digestivo talescomo: sequedad de boca, irritación o inflamación de la mucosa oral, trastornos digestivos,estreñimiento, diarrea, náuseas y vómitos, dolor de estómago similar al causado por unagastritis, molestias en la región abdominal superior (a veces con aumento de enzimaspancreáticas), pancreatitis, aumento de enzimas hepáticas y/o de bilirrubina sérica,ictericia colestática, otras formas de trastorno de la función hepática y en casos aisladoshepatitis con riesgo vital.

Cuadro hemáticoPueden aparecer los siguientes cambios: reducción de moderada a severa del número dehematíes y de la hemoglobina, del número de plaquetas y de leucocitos (registrándoseincluso neutropenia).Con otros inhibidores de la ECA se han observado agranulocitosis, depresión de lamédula ósea y pancitopenia.Estos cambios en la fórmula sanguínea se presentan con mayor frecuencia en pacientescon insuficiencia renal o con enfermedades vasculares del colágeno (p.e. lupuseritematoso o esclerodermia) o en pacientes tratados con otros medicamentos que puedenafectar el cuadro hemático. (Ver "Interacción con otros medicamentos y otras formas deinteracción" y "Advertencias y precauciones de empleo")Otras reacciones adversasTrastornos del equilibrio, cefalea, nerviosismo, inquietud, temblor, trastornos del sueño,confusión, pérdida del apetito, depresión, ansiedad, parestesias, alteración del sentido delgusto (p.e. sabor metálico), reducción e incluso pérdida del mismo, calambresmusculares, impotencia y reducción de la líbido. También pueden aparecer vasculitis,mialgia, artralgia, fiebre y eosinofilia. Con otros inhibidores de la ECA se ha observadoun aumento del nivel de anticuerpos antinucleares.

4.9. SobredosisEn caso de sobredosificación, pueden aparecer los síntomas siguientes: hipotensión,shock, trastornos electrolíticos e insuficiencia renal.El tratamiento a aplicar dependerá de como y cuando fue administrado el fármaco y deltipo y gravedad de los síntomas. Se tomarán las medidas necesarias para eliminar elramipril que todavía no se haya absorbido (p.e. lavado de estómago, administración deadsorbentes, sulfato sódico; si es posible durante los primeros 30 minutos). Las funcionesvitales y orgánicas deberán controlarse y dado el caso, preservarse, bajo condiciones devigilancia intensiva. Además de la reposición del volumen y electrolitos se considerará laadministración de catecolaminas y de angiotensina II.No se dispone de experiencia relativa a la eficacia de la diuresis forzada, variación del pHurinario, hemofiltración o diálisis, en la aceleración del proceso de eliminación deramipril o ramiprilato. Sin embargo, en el caso de considerarse la posibilidad de diálisis ohemofiltración consultar el apartado "Contraindicaciones".


5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicasGrupo farmacoterapéutico: inhibidores de la angiotensina-convertasa, solos.Código ATC: C09AAEl ramiprilato, que es el metabolito activo del fármaco ramipril, inhibe la enzimadipeptidilcarboxipeptidasa I (sinónimos: enzima convertidora de la angiotensina; cininasaII). Esta enzima cataliza la conversión de la angiotensina I en la sustancia vasconstrictoraactiva, angiotensina II, así como la escisión de la bradicinina, vasodilatador activo a nivelplasmático y tisular.La reducción en la formación de angiotensina II y la inhibición de la escisión de labradicinina produce una vasodilatación. Como la angiotensina II también estimula laliberación de aldosterona, el ramiprilato causa una reducción en la secreción dealdosterona. El incremento en la actividad de la bradicinina probablemente contribuye alos efectos cardioprotectores y endotelioprotectores observados en la experimentaciónanimal. Todavía no ha podido determinarse, en que medida esta acción también esresponsable de ciertos efectos indeseables (p.e. tos con sensación de cosquilleo en lagarganta)

En pacientes con nefropatía diabética, ramipril disminuye las complicaciones de la diabetesmellitus y por tanto la necesidad de diálisis o trasplante renal.En pacientes con nefropatía incipiente diabética, ramipril reduce la microalbuminuria.

En un estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, se administró ramipril alas dosis de 1,25, 2,5 ó 5 mg/día durante 27 semanas a 166 pacientes, en su mayoriapacientes no diabéticos, con nefropatía manifiesta (aclaramiento de creatinina 20-70ml/min) y proteinuria persistente. En 97 pacientes que completaron el estudio, ramiprilmostró una reducción en la tasa de descenso de la filtración glomerular superior a placeboa los 3 meses de tratamiento, siendo ésta mayor en los pacientes que fueron tratados conla dosis más alta de ramipril y con niveles de creatinina mayores.

Características farmacodinámicasLa administración de ramipril produce una marcada reducción de la resistencia arterialperiférica. Generalmente no se producen cambios significativos en el flujo plasmáticorenal ni el filtrado glomerular.La administración de ramipril a pacientes hipertensos produce una reducción de la presiónen posición ortostática y supina sin elevación compensatoria de la frecuencia cardíaca.En la mayoría de los pacientes el inicio del efecto antihipertensor de una dosis única se hadetectado transcurridas 1-2 horas de la administración oral.El efecto máximo de la dosis única se alcanza por lo general entre 3 y 6 horas después dela administración oral. El efecto antihipertensor de una dosis única se prolongahabitualmente durante 24 horas.El efecto antihipertensor máximo de un tratamiento continuado con ramipril se manifiestagradualmente a las 3-4 semanas. Se ha demostrado que el efecto antihipertensor semantiene a lo largo de un tratamiento sostenido, de 2 años de duración.La interrupción brusca del tratamiento con ramipril no produce un rápido y exacerbadoincremento (rebote) de la presión arterial.En un estudio controlado con placebo realizado en pacientes mayores de 55 años con unriesgo cardiovascular elevado debido a enfermedad vascular (tales como antecedentes deenfermedad cardíaca coronaria, historia clínica de ictus o historia clínica de enfermedadvascular periférica) o debido a diabetes mellitus, con al menos un factor de riesgoadicional (microalbuminuria, hipertensión, niveles elevados de colesterol total, nivelesbajos de colesterol HDL, fumador habitual), se administró ramipril a una dosis de 10mg/día junto con la terapia estándar a unos 9200 pacientes de forma preventiva. Esteestudio demostró que ramipril reduce en un 22%, de forma significativa, la incidencia delinfarto de miocardio, ictus o muerte cardiovascular. Además ramipril reduce la mortalidadtotal en un 16%, así como la necesidad de revascularizaciones en un 15% y retrasa elcomienzo y progresión de la insuficiencia cardíaca congestiva. Ramipril reduce el riesgode desarrollo de la nefropatía manifiesta en un 24% respecto a placebo, tanto en lapoblación global como en los diabéticos. Ramipril reduce también significativamente laaparición de microalbuminuria respecto a placebo, en un 10% en el total de la población,y en un 8% en los diabéticos. Estos efectos se observaron tanto en pacientes hipertensoscomo en normotensos.

5.2 Propiedades farmacocinéticasEl profármaco ramipril sufre un extenso proceso de metabolización hepática de "primerpaso" que es esencial para la formación del único metabolito activo a ramiprilato(hidrólisis que se efectúa principalmente en el hígado)Aparte de ser activado a ramiprilato el ramipril es glucuronizado y transformado enramipril-dicetopiperacina (éster). El ramiprilato también es glucuronizado y transformadoen ramiprilato-dicetopiperacina (ácido). Como resultado de estaactivación/metabolización del profármaco, aproximadamente el 20% del ramipriladministrado por vía oral es biodisponible.Tras la administración oral de 10 mg de ramipril marcado radiactivamente,aproximadamente el 40% de la radiactividad total se excreta por las heces yaproximadamente el 60% por la orina.Tras la administración intravenosa de ramipril, aproximadamente del 50% al 60% de ladosis ha sido detectado en la orina (como ramipril y metabolitos); aproximadamente el50% se eliminaron aparentemente por vías no renales. Tras la administración intravenosade ramiprilato, aproximadamente el 70% de esta sustancia y sus metabolitos seencontraron en la orina, indicando una eliminación no renal de ramiprilato deaproximadamente el 30%. Tras la administración oral de 5 mg de ramipril en pacientescon drenaje de vías biliares, aproximadamente la misma cantidad de ramipril y de susmetabolitos se excretó por la orina y por la bilis durante las primeras 24 horas.Aproximadamente del 80 al 90% de los metabolitos en orina y bilis se han identificadocomo ramiprilato o metabolitos del ramiprilato. El glucurónido de ramipril y ramipril-dicetopiperacina representan aproximadamente entre el 10 y 20% de la cantidad total, dedonde se infiere que el ramipril no metabolizado ascendía al 2% aproximadamente.Los estudios con mamíferos han demostrado que ramipril pasa a leche materna.El ramipril se absorbe rápidamente tras su administración oral. Tal como puede medirse através de la detección de radiactividad en orina, que representa sólo una de las distintasvías de eliminación, la absorción de ramipril es como mínimo de un 56%. Laadministración simultánea de ramipril con la comida no tiene un efecto significativo en laabsorción.Los picos de concentración plasmática de ramipril se alcanzan alrededor de 1 horadespués de su administración oral. El período de vida media de eliminación de ramipril esde aproximadamente 1 hora. Los picos plasmáticos de concentración de ramiprilato sealcanzan de 2 a 4 horas después de la administración de ramipril.Las concentraciones plasmáticas de ramipril disminuyen de forma polifásica. Ladistribución inicial y fase de eliminación tiene un período de vida media aproximado de 3horas. Seguida por una fase intermedia (período de vida media aproximada de 15 horas) yde una fase terminal con concentraciones plasmáticas de ramiprilato muy reducidas y unperíodo de vida media aproximada de 4 a 5 días. Esta fase terminal se debe a la lentadisociación de ramiprilato de su estrecha, pero a la vez saturable, unión con la ECA.A pesar de esta larga fase terminal, una dosis diaria de 2,5 o más mg de ramipril alcanzaun estado de equilibrio estable de ramiprilato en plasma a los 4 días aproximadamente.El período de vida media efectivo, significativo para una dosis, es de 13 a 17 horas encondiciones de dosis múltiple.Tras la administración intravenosa, el volumen de distribución sistémico de ramipril es de90 litros aproximadamente y el volumen de distribución sistémico relativo de ramiprilatoes aproximadamente 500 litros.

MINISTERIOLa unión a proteínas del ramipril y del ramiprilato es respectivamente del 73% y 56%aproximadamente.En probandos sanos, entre 65 y 76 años, la cinética de ramipril y de ramiprilato sonsimilares a las obtenidas con probandos sanos jóvenes.La excreción renal del ramiprilato está reducida en pacientes con insuficiencia renal y elaclaramiento de ramiprilato es proporcional al aclaramiento de creatinina. Esto da comoresultado unas altas concentraciones plasmáticas de ramiprilato que diminuyen máslentamente que en las personas con función renal normal.Cuando se administran dosis altas de ramipril (10 mg), la alteración de la función hepáticaretarda la activación de ramipril en ramiprilato, resultando en un aumento de los nivelesplasmáticos de ramipril y una lentificación del proceso de eliminación de ramiprilato.Al igual que sucede en sujetos sanos y en hipertensos, en pacientes con insuficienciacardíaca congestiva no se observó ninguna acumulación destacable de ramiprilato, tras laadministración oral de 5 mg diarios de ramipril durante 2 semanas.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridadToxicidad agudaLa administración oral de ramipril, ha demostrado estar exenta de toxicidad aguda, conuna DL50 superior a 10.000 mg/kg en el ratón y la rata y superior a 1000 mg/kg p.c. en elperro Beagle.

Toxicidad crónicaSe realizaron estudios de administración crónica en rata, perro y mono. En la rata, dosisdiarias del orden de 40 mg/kg produjeron desviaciones en los electrolitos plasmáticos yanemia. A la dosis diaria de 3,2 mg/kg o superiores, aparecieron algunas evidencias decambios en la morfología renal (atrofia tubular distal). Sin embargo, estos efectos puedenser explicados en términos farmacodinámicos y son característicos del tipo de sustancia.Dosis diarias de 2 mg/kg fueron toleradas por la rata sin mostrar efectos tóxicos. Laatrofia tubular aparece sólo en rata pero no en perro y en mono.Como expresión de la actividad farmacodinámica de ramipril (prueba de un aumentoreactivo de la producción de renina motivado por la reducción en la formación deangiotensina II) se detectó un pronunciado aumento del aparato yuxtaglomerular en perroy en mono especialmente con dosis diarias de 250 mg/kg o superiores. En perro y monose han encontrado signos de desviación en los electrolitos plasmáticos y variaciones delcuadro hemático. En perro y mono se toleraron dosis diarias de 2,5 mg/kg y 8 mg/kgrespectivamente, sin efectos nocivos.

Toxicología de la reproducciónLos estudios toxicológicos de la reproducción en rata, conejo y mono no revelaronpropiedades teratogénicas. La fertilidad no se alteró en ratas macho ni en ratas hembra. Laadministración de ramipril a ratas hembra durante los períodos fetal y de lactanciaprodujeron daño renal irreversible (dilatación de la pelvis renal) en la descendencia apartir de una dosis de 50 mg/kg p.c.Cuando los inhibidores de la ECA han sido administrados a mujeres en el segundo ytercer trimestre de la gestación, se han notificado casos, algunas veces en conjunción conoligohidramnios (supuestamente como resultado de la insuficiencia renal fetal), de efectosperjudiciales sobre el feto y el recién nacido que incluían deformidad craneofacial,hipoplasia pulmonar, contracturas de las extremidades fetales, hipotensión, anuria,insuficiencia renal reversible e irreversible y muerte. También se observó en humanosprematuridad, retraso del crecimiento intrauterino y persistencia del agujero de Botal,aunque no se puede asegurar que estos fenómenos sean consecuencia de la exposición alos inhibidores de la ECA.

InmunotoxicologíaDe los ensayos de toxicología no se infiere ningún defecto inmunotóxico de ramipril.

MutagenicidadLos exhaustivos ensayos sobre mutagenicidad utilizando varios sistemas distintos decomprobación no permiten concluir que ramipril posea propiedades mutagénicas nigenotóxicas.

Potencial neoplásicoLos estudios a largo plazo en ratón y rata no han dado ninguna indicación sobre efectostumorígenos.La aparición, en rata, de túbulos renales con células oxifílicas y túbulos con hiperplasiacelular oxifílica se consideran una respuesta a las alteraciones funcionales y a cambiosmorfológicos, y no una respuesta neoplásica o pre-neoplásica.


6. DATOS FARMACEUTICOS

6.1 Relación de excipientes- Celulosa microcristalina- Almidón de maiz pregelatinizado- Dióxido de silicio- Hidrocloruro de glicina- Glicerol dibehenato- Óxido de hierro amarillo (E-172) en Ramipril Alter 2,5 mg y óxido de hierro rojo (E-172) en Ramipril Alter 5 mg.

6.2 IncompatibilidadesNo se han descrito

6.3 Período de validez2 años

6.4 Precauciones especiales de conservaciónNo conservar a temperatura superior a 25ºC. Conservar en el envase original.

6.5 Naturaleza y contenido de recipienteStrip de Aluminio/Aluminio

MINISTERIORamipril Alter 2,5 mg comprimidos: 28 comprimidosRamipril Alter 5 mg comprimidos: 28 comprimidos

6.6 Instrucciones de uso/ manipulaciónNo procede


7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

LABORATORIOS ALTER S.AMateo Inurria, 3028036- Madrid (España)


8. NÚMERO DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Ramipril Alter 2,5 mg comprimidos:Ramipril Alter 5 mg comprimidos:

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/REVALIDACIÓN DE LAAUTORIZACIÓNSeptiembre 2005

10. FECHA DE REVISIÓN DEL TEXTO

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