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RAMIPRIL ASOL 1,25 mg COMPRIMIDOS, 28 comprimidos

LABORATORIOS ASOL S.L.

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Ramipril ASOL 1,25 mg comprimidos EFGRamipril ASOL 2,5 mg comprimidos EFGRamipril ASOL 5 mg comprimidos EFGRamipril ASOL 10 mg comprimidos EFG


2. COMPOSICION CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

- Cada comprimido de Ramipril ASOL 1,25 mg contiene 1,25 mg de ramipril (D.C.I.).- Cada comprimido de Ramipril ASOL 2,5 mg contiene 2,5 mg de ramipril (D.C.I.).- Cada comprimido de Ramipril ASOL 5 mg contiene 5 mg de ramipril (D.C.I.).- Cada comprimido de Ramipril ASOL 10 mg contiene 10 mg de ramipril (D.C.I.).

El único componente farmacológicamente activo es el profármaco ramipril. Elramiprilato, metabolito activo de ramipril, es un inhibidor de la enzimadipeptidilcarboxipeptidasa (sinónimos: enzima conversora de la angiotensina (ECA),cininasa II).


3. FORMA FARMACEUTICA

Comprimidos.

Comprimidos de 1,5 mg: blancos, biconvexos, circulares con `B' y `48' impreso en cada cara.

Comprimidos de 2,5 mg: comprimidos amarillo claro, en forma de cápsula, biconvexos, con unaranura en una cara y "B" y "49" impreso en cada lado de la ranura.

Comprimidos de 5 mg: comprimidos rosa claro, en forma de cápsula, biconvexos con una ranura en unacara y `B' y `50' impreso a cada lado de la ranura.

Comprimidos de 10 mg: comprimidos blancos, en forma de cápsula, biconvexos, con una ranuraen una cara y "B" y "51" impreso en cada lado de la ranura.

La ranura es sólo para poder fraccionar y facilitar la deglución pero no para dividir en dosis iguales.


4. DATOS CLINICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

· Tratamiento de la hipertensión esencial, en monoterapia o en combinación con otrosantihipertensores como diuréticos o antagonistas del calcio.

· Insuficiencia cardíaca posterior a infarto de miocardio.

· Tratamiento de las complicaciones renales de la diabetes mellitus en pacientes insulino-dependientes ya sean normotensos o hipertensos y de la nefropatía incipiente en pacientesno insulino-dependientes hipertensos caracterizados por microalbuminuria

· Ramipril no es adecuado para el tratamiento de la hipertensión debida ahiperaldosteronismo primario.

· Prevención del infarto de miocardio, ictus o muerte cardiovascular en pacientes con unelevado riesgo cardiovascular, tales como enfermedad cardiaca coronaria (con o sinhistoria clínica de infarto de miocardio), historia clínica de ictus o de enfermedad vascularperiférica.

· Prevención de la progresión a microalbuminuria (nefropatía incipiente) y hastamacroalbuminuria (nefropatía manifiesta) en pacientes con elevado riesgocardiovascular

4.2. Posología y forma de administración

La posología se establecerá en función del efecto antihipertensor buscado y de la toleranciaindividual.

- Posología para la indicación de la prevenciónLa dosis inicial recomendada: 2,5 mg de Ramipril ASOL una vez al día. La dosis puedeincrementarse de forma gradual, según la respuesta del paciente. El procedimiento recomendadopara incrementar la dosis es doblarla después de una semana de tratamiento y después de otrastres semanas, hasta aumentarla a 10 mg.

Dosis habitual de mantenimiento: 10 mg de Ramipril ASOL al día.

En pacientes con insuficiencia renal con aclaramiento de creatinina de 50 a 20 ml/min. por 1,73m2 de superficie corporal, la dosis diaria inicial es generalmente de 1,25 mg de ramipril. La dosisdiaria máxima permitida en este caso es de 5 mg de ramipril.

Cuando la depleción de volumen o salina no está completamente corregida, en casos dehipertensión grave, o en pacientes para los cuales una reacción de hipotensión pueda constituir unespecial riesgo (p.e. con estenosis coronaria o cerebral importante) así como en pacientespretratados con un diurético, deberá considerarse la administración de una dosis inicial reducidade 1,25 mg de ramipril.

En pacientes pretratados con un diurético, antes de comenzar el tratamiento con ramipril, deberáconsiderarse la interrupción de la administración del diurético, como mínimo durante 2 ó 3 días odurante un período más largo (dependiendo de la duración de la acción) o bien la reducción de ladosis de diurético. La dosis diaria inicial en pacientes pretratados con un diurético es de 1,25 mgde ramipril.

En pacientes con insuficiencia hepática la respuesta al tratamiento con ramipril puedeincrementarse o reducirse. Por lo tanto el tratamiento, en estos pacientes, sólo deberáiniciarse bajo un estricto control médico. La dosis diaria máxima permitida en este caso esde 2,5 mg de ramipril.

- Posología para tratamiento de la hipertensiónDosis inicial recomendada: 2,5 mg de ramipril una vez al día. La dosis puede incrementarse segúnla respuesta del paciente. El procedimiento recomendado para incrementar la dosis, consiste endoblarla a intervalos de 2 a 3 semanas. La dosis usual de mantenimiento es de 2,5 a 5 mg deramipril al día. La dosis máxima diaria permitida es de 10 mg de ramipril.- En lugar de incrementar la dosis de ramipril por encima de 5 mg al día, puede considerarse laadministración adicional de un diurético o de un antagonista del calcio.- En pacientes con insuficiencia renal con aclaramiento de creatinina de 50 a 20 ml/min por1,73 m2 de superficie corporal, la dosis inicial recomendada es de 1,25 mg de ramipril al día. Ladosis diaria máxima permitida en estos pacientes es de 5 mg de ramipril.

Cuando la depleción del volumen o salina no está completamente corregida, en casos dehipertensión grave, o en pacientes para los cuales una reacción de hipotensión pueda constituir unespecial riesgo (p.e.: estenosis coronaria o cerebral importante) y en los ancianos, deberáconsiderarse la administración de una dosis inicial reducida de 1,25 mg diarios de ramipril.

En pacientes pretratados con un diurético, antes de comenzar el tratamiento con ramipril, deberáconsiderarse la interrupción de la administración del diurético, como mínimo durante 2 ó 3 días odurante un período más largo (dependiendo de la duración de la acción) o bien la reducción de ladosis de diurético. La dosis diaria inicial en pacientes pretratados con un diurético es de 1,25 mgde ramipril.

En pacientes con insuficiencia hepática, la respuesta al tratamiento con ramipril puedeincrementarse o reducirse. Por lo tanto el tratamiento en estos pacientes sólo deberá iniciarse bajoestricto control médico. La dosis máxima permitida en este caso es de 2,5 mg de ramipril.

- Posología para el tratamiento de la insuficiencia cardíaca posterior a infarto demiocardioDosis inicial recomendada: 5 mg diarios de ramipril divididos en 2 dosis únicas de 2,5mg, una por la mañana y otra por la noche. Si el paciente no tolera esta dosis inicial, serecomienda administrar1,25 mg, dos veces al día, durante dos días. Después puede incrementarse la dosis enfunción de la respuesta individual del paciente.

Cuando la dosis deba incrementarse, se recomienda doblarla a intervalos de 1 a 3 días.Posteriormente la dosis total diaria, dividida inicialmente, puede administrarse como dosis única.

Dosis diaria máxima permitida: 10 mg de ramipril.

Todavía no se dispone de suficiente experiencia en el tratamiento de pacientes con insuficienciacardíaca grave (NYHA/IV) posterior a infarto de miocardio. Sin embargo, una vez tomada ladecisión de tratar a estos pacientes, se recomienda iniciar el tratamiento con la dosis diaria másbaja posible (1,25 mg de ramipril una vez al día) y aumentarla luego con especial precaución.

En pacientes con insuficiencia renal con aclaramiento de creatinina de 50 a 20 ml/min. por1,73 m2 de superficie corporal, la dosis diaria inicial es generalmente de 1,25 mg de ramipril. Ladosis diaria máxima permitida en este caso es de 5 mg de ramipril.

Cuando la depleción de volumen o salina no está completamente corregida, en casos dehipertensión grave, o en pacientes para los cuales una reacción de hipotensión pueda constituir unespecial riesgo (p.e. con estenosis coronaria o cerebral importante) así como en pacientespretratados con un diurético, y en los ancianos deberá considerarse la administración de una dosisinicial reducida de 1,25 mg de ramipril.

En pacientes con insuficiencia hepática la respuesta al tratamiento con ramipril puedeincrementarse o reducirse. Por lo tanto el tratamiento, en estos pacientes, sólo deberá iniciarse

MINISTERIObajo un estricto control médico. La dosis diaria máxima permitida en este caso es de 2,5 mg deramipril.

- Posología para el tratamiento de la nefropatía diabéticaDosis inicial recomendada: 1.25 mg una vez al día.

La dosis debe incrementarse dependiendo de cómo el paciente tolere esta dosis inicial.Cuando la dosis deba incrementarse, se recomienda doblarla a intervalos de 2 a 3semanas.

Dosis diaria máxima permitida. 5 mg.

En pacientes pretratados con un diurético, deberá considerarse la interrupción de la administracióndel diurético, como mínimo durante 2 ó 3 días o durante un período más largo (dependiendo de laduración de la acción) o bien la reducción de la dosis de diurético.

En pacientes con insuficiencia hepática la respuesta al tratamiento con ramipril puedeincrementarse o reducirse. Por lo tanto el tratamiento, en estos pacientes, sólo deberá iniciarsebajo un estricto control médico. La dosis diaria máxima permitida en este caso es de 2,5 mg deramipril.

Forma de administraciónLos comprimidos de ramipril deberán ingerirse sin masticar, con abundante líquido(aproximadamente medio vaso). La absorción de ramipril no se ve significativamente afectada porla comida. Ramipril puede, por tanto, tomarse durante o después de las comidas

4.3 Contraindicaciones

- Hipersensibilidad a ramipril o a alguno de los excipientes, incluidos en la composición delpreparado o a cualquier otro inhibidor de la ECA (IECA).- Antecedentes de edema angioneurótico.- Estenosis de la arteria renal hemodinámicamente significativa, bilateral o unilateral en casode riñón único.- Estenosis mitral o aórtica hemodinámicamente significativa.- Pacientes hipotensos o hemodinámicamente inestables.- Embarazo y lactancia.

Se han descrito reacciones anafilactoides de hipersensibilidad, que pueden evolucionar a shock enel transcurso de la diálisis con determinadas membranas de flujo alto (p.e. poliacrilonitrilo)durante el tratamiento con IECA (ver también instrucciones del fabricante). Deberá evitarse laadministración concomitante de ramipril y el uso de este tipo de membrana (p.e. diálisis deurgencia o hemofiltración), utilizando otro tipo de membrana o cambiando a un tratamiento queno incluya IECA.

Se han observado reacciones similares durante la aféresis lipoproteínica de baja densidad consulfato de dextrano. Este método no debe, por lo tanto, utilizarse en pacientes tratados con IECA.

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

El tratamiento con ramipril requiere supervisión médica regular.

· Pacientes con el sistema renina-angiotensina hiper-estimuladoDebe controlarse con especial atención, el tratamiento de pacientes con el sistema renina-angiotensina hiper estimulado (ver apartado 4.2 Posología y forma de administración). Estospacientes tienen el riesgo de una caída, aguda y pronunciada, de la tensión arterial y de undeterioro de la función renal, debido a la inhibición de la ECA. Esto ocurre especialmente cuandose administra un IECA o un diurético concomitante, tras la primera dosis o tras cada aumento dela dosis. Las dosis iniciales o las dosis iniciales altas, deben acompañarse a la vez, de un controlregular de la tensión arterial hasta el momento en que pueda descartarse la posibilidad de unaposterior reducción más aguda de la tensión arterial.

En el caso de un descenso excesivo de la presión arterial, podrá ser necesario, entre otras medidas,la colocación del paciente en decúbito, con las piernas levantadas y la reposición de líquidos o devolumen.

Los siguientes grupos de pacientes, requieren un especial control médico, sobre todo en lasprimeras fases del tratamiento, debido la activación significativa del sistema renina angiotensina:- pacientes con hipertensión grave y particularmente de tipo maligno.- pacientes con insuficiencia cardíaca, particularmente si es grave, o si es tratada conotros fármacos potencialmente antihipertensores.- pacientes con impedimento hemodinámicamente significativo de la entrada o salidaventricular izquierda (ej : estenosis de la válvula aortica o mitral)- Pacientes con estenosis de la arteria renal hemodinámicamente significativa. Puedeser necesario detener la terapia diurética.(Ver también Control de la función renal,más adelante.)- pacientes pretratados con diuréticos, cuando detener la administración deldiurético o reducir su uso no sea posible.- pacientes que presenten o puedan desarrollar depleción de volumen o salina (comoconsecuencia de una ingesta insuficiente de sal o fluidos o como resultado por ejemplo deuna diarrea, vómitos o sudoración excesiva en los casos en que la reposición de fluidos ysales sea inadecuada).

Generalmente se recomienda corregir la deshidratación, la hipovolemia o la depleción salina antesde comenzar el tratamiento (sin embargo, en pacientes con insuficiencia cardíaca, estas medidasdeberán sopesarse cuidadosamente frente al riesgo de sobrecarga de volumen). Cuando estoscuadros sean clínicamente relevantes, el tratamiento con ramipril sólo se comenzará o continuarási concomitantemente se toman las medidas adecuadas para impedir una caída excesiva de lapresión arterial y el posible deterioro de la función renal.

· Pacientes con enfermedades hepáticasEn pacientes con la función hepática alterada, la respuesta al tratamiento con ramipril puede seraumentada o reducida. Se producirá además una activación del sistema renina-angiotensina, enpacientes con cirrosis grave del hígado, con edema y/o ascitis, por tanto deben tomarse lasprecauciones adecuadas para el tratamiento de estos pacientes (ver 4.2 Posología y forma deadministración).

· Pacientes con un riesgo particular de descenso de la tensión arterialTambién es necesario controlar con especial atención a los pacientes que supongan unparticular riesgo ante un descenso pronunciado de la tensión arterial (p.e. pacientes conestenosis coronaria o cerebral hemodinámicamente relevante). La fase inicial deltratamiento requiere atención médica especial.

MINISTERIO· Pacientes ancianosAlgunos pacientes ancianos pueden ser especialmente sensibles a los IECA. Se recomiendacontrolar la función renal particularmente durante el inicio del tratamiento.

· Control de la función renalSe recomienda controlar la función renal durante las primeras semanas del tratamiento con unIECA especialmente en pacientes con insuficiencia cardíaca, pacientes con enfermedadrenovascular (incluyendo estenosis de la arteria renal unilateral hemodinámicamente relevante. Eneste último grupo de pacientes, incluso un pequeño incremento de la creatinina sérica puede serindicativo de la pérdida unilateral de la función renal). En pacientes con insuficiencia renal y enpacientes con trasplante renal.

· HiperkalemiaSe debe controlar periódicamente el potasio sérico, y de forma frecuente en caso de insuficienciarenal o en caso de tratamiento concomitante con diuréticos ahorradores de potasio (p.e.espironolactona) o con sales de potasio.En pacientes tratados al mismo tiempo con diuréticos, es necesario controlar periódicamente elnivel de sodio.

· Control hematológicoSe recomienda controlar periódicamente la fórmula leucocitaria, a fin de detectar una posibleleucopenia. Este control debe ser frecuente en la fase inicial del tratamiento, y en pacientes coninsuficiencia renal, enfermedades concomitantes del colágeno como lupus eritematoso oescleroderma o tratamiento con medicamentos que puedan causar cambios en el recuentosanguíneo (ver apartado 4.8. Reacciones adversas).

· Edema angioneurótico

La aparición de edema angioneurótico durante el tratamiento con un IECA necesita unainterrupción inmediata del tratamiento.

El edema angioneurótico puede incluir la lengua, la glotis y la laringe. El tratamiento deemergencia del edema angioneurótico que pone en peligro la vida supone laadministración inmediata de epinefrina (inyección subcutánea o intravenosa lenta) juntocon un control del ECG y de la tensión arterial. Se aconseja la hospitalización delpaciente con observación de al menos 12 a 24 horas y el alta solamente hasta resolucióncompleta de todos los síntomas. Ver apartado 4.3. Contraindicaciones.

No se ha obtenido experiencia suficiente del uso de Ramipril ASOL en niños, en pacientes coninsuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina por debajo de 20 ml/min por un áreacorporal de 1,73 m2), y en pacientes en diálisis.

Advertencia sobre excipientes:Ramipril Asol contiene lactosa. Los pacientes con intolerancia hereditaria a galactosa,insuficiencia de lactasa de Lapp (insuficiencia dada en ciertas poblaciones de Laponia) oproblemas de absorción de glucosa o galactosa no deben tomar este medicamento.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Deberán considerarse las siguientes interacciones con otras sustancias, cuando ramipril se estéutilizando concomitantemente.· Combinaciones contraindicadas:

- Membranas para diálisis de flujo alto, sulfato de dextrano: Se han descrito reacciones dehipersensibilidad anafilactoide que a veces progresan a shock, en el transcurso de la diálisiscon ciertas membranas de flujo alto (p.e. de poliacrilonitrilo) durante el tratamiento con losIECA.- Se han detectado reacciones similares en la aféresis lipoproteínica de baja densidad con sulfatode dextrano (ver 4.3. Contraindicaciones).

· Combinaciones que no se recomiendan

- Sales de potasio, diuréticos ahorradores de potasio: deberá preverse un aumento de lasconcentraciones séricas de potasio. La administración concomitante de ramipril condiuréticos ahorradores de potasio (e.j. espironolactona) o con sales de potasio necesita uncontrol minucioso del potasio sérico.

· Combinaciones con precaución

- Antihipertensores (p.e.: diuréticos) y otras sustancias con potencial antihipertensor, (p.e.:nitratos, antidepresivos tricíclicos, anestésicos): hay que prever una potenciación del efectoantihipertensor (en lo relativo a diuréticos, consultar los apartados 4.2. Posología y forma deadministración, 4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo y 4.8. Reaccionesadversas). Se recomienda un control regular del potasio sérico en pacientes con esta terapiadiurética concomitante.

- Vasopresores simpaticomiméticos: Estos pueden reducir el efecto antihipertensor deRamipril ASOL. Se recomienda un control especial de la tensión arterial.

- Alopurinol, inmunosupresores, corticosteroides, procainamida, citostáticos y otras sustanciasque pueden alterar el cuadro hemático: aumento de la probabilidad de alteraciones en elhemograma. (ver 4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo)

- Sales de Litio: Otros IECA y, por lo tanto, posiblemente ramipril reducen la excreción de salesde litio. Esto puede producir un incremento en los niveles séricos de litio y aumentar el riesgode efectos cardiotóxicos y neurotóxicos por litio. Deben controlarse por tanto los niveles deLitio.

- Antidiabéticos (p.e. insulina y derivados de la sulfonilurea): Posibilidad de una intensificaciónen la reducción de la glucemia. Se sospecha que los IECA potencian la sensibilidad tisular a lainsulina. En casos aislados, esta reducción puede provocar reacciones hipoglucémicas. Se debecontrolar con particular cuidado los niveles de glucosa en sangre en la fase inicial decoadministración.

· Combinaciones a tener en cuenta

- Antiinflamatorios no esteroideos (p.e. indometacina y acido acetil salicílico). En caso deadministración concomitante de estas sustancias con IECA y, por lo tanto, presumiblementecon ramipril, debe preverse una atenuación del efecto de ramipril. Además el tratamientoconcomitante.

MINISTERIO- Heparina: Posible incremento de los niveles de potasio sérico.

- Alcohol: Ramipril puede potenciar el efecto del alcohol.

- Sal: El incremento en la toma de sal con la dieta puede atenuar el efecto antihipertensivo deramipril.

- Terapia de desensibilización: la probabilidad y gravedad de las reacciones anafilácticas yanafilactoides a veneno de insecto se ve aumentada por inhibición de la ECA. Se asume queeste efecto puede ocurrir también en relación con otros alergenos.

4.6 Embarazo y lactancia

Embarazo

Ramipril no debe administrarse durante el embarazo. Por lo tanto, el embarazo deberá excluirseantes del tratamiento con ramipril. Deberá evitarse la gestación en aquellos casos en los que eltratamiento con IECA sea indispensable.

Si la paciente tuviera la intención de quedarse embarazada, deberá interrumpirse el tratamientocon IECA y reemplazarse por otras formas de tratamiento.

Si la paciente quedase embarazada en el transcurso del tratamiento, la sustitución de lamedicación con ramipril deberá realizarse lo antes posible y en cualquier caso durante el primertrimestre de la gestación, por un tratamiento sin IECA, o sea sin ramipril. De lo contrario existe elriesgo de producir daños en el feto. (Ver apartado 5.3. Datos preclínicos sobre seguridad).

Lactancia

Si el tratamiento con ramipril se hace indispensable durante el período de lactancia de la paciente,ésta deberá dejar de alimentar a su hijo con leche materna para evitar que éste pueda ingerirpequeñas cantidades del medicamento.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

La disminución de la presión arterial puede afectar la capacidad del paciente para concentrarse ypara reaccionar y, por lo tanto, influir sobre la conducción de vehículos y manejo de máquinas.Ello puede ocurrir especialmente al inicio del tratamiento y con la ingesta de alcohol.

4.8 Reacciones adversas

Debido a que Ramipril ASOL es un antihipertensivo, algunas de las reacciones adversas sonsecundarias a su efecto hipotensor, que lleva a una compensación adrenérgica o hipoperfusiónorgánica. La inhibición de la ECA u otras acciones farmacológicas de este tipo de medicamentosson la causa de otras numerosas reacciones adversas (ej: efectos sobre el balance electrolítico,ciertas reacciones anafilactoides y reacciones inflamatorias de la membrana mucosa). Éstas seenumeran a continuación agrupadas según su frecuencia en muy frecuentes (>1/10); frecuentes(>1/100, <1/10); poco frecuentes (>1/1.000, <1/100); raras (>1/10.000, <1/1.000) y muy raras(<1/10.000) y según la clasificación de órganos y sistemas:

MINISTERIOFrecuentes: Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos: Tos seca irritativa. Éstasuele empeorar por la noche cuando el paciente está en decúbito y ocurre másfrecuentemente en mujeres y en no fumadores.

Poco frecuentes: Trastornos gastrointestinales: Nausea.Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: Exantema, prurito, urticaria,edema angioneurótico. El edema angioneurótico de lengua, garganta o laringepuede evolucionar a una situación de riesgo vital y requiere medidas deurgencia. También puede aparecer edema angioneurótico de intensidad leve,por ejemplo de afectación maleolar.Trastornos oculares: Conjuntivitis.Trastornos del sistema nervioso y psiquiátricos: Cefalea, alteraciones delequilibrio, debilidad, aturdimiento, mareo, reducción de la velocidad dereacción.Trastornos cardíacos y vasculares: Taquicardia.Trastornos hepatobiliares: Hepatitis hepatocelular o colestática.Trastornos renales y urinarios: Insuficiencia renal. Deterioro de la funciónrenal que puede evolucionar hasta insuficiencia renal aguda.Pruebas complementarias: Incremento de la bilirrubina sérica y/o enzimashepáticas, aumento de la creatinina y de la urea y el potasio séricos (másprobable cuando se administran diuréticos).

Raras: Trastornos gastrointestinales: Cambios en los sabores, sequedad deboca, vómitos, estreñimiento, diarrea, glositis, reacciones inflamatoriasde la boca y del sistema gastrointestinal, dolor abdominal, indigestión.Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: Enrojecimiento, edemaperiférico.Trastornos del oído y del laberinto: Tinnitus, alteración de la audición.Trastornos cardíacos y vasculares: Palpitaciones, cambios en la regulaciónortostática, angina pectoris, arritmias, síncope, hipotensión.Trastornos hepatobiliares: Se ha observado incremento de enzimaspancreáticas que pueden conducir a una pancreatitis, daño hepático, y casosaislados de insuficiencia hepática.Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos: Bronquitis,broncoespasmo, disnea, congestión nasal, rinitis, sinusitis.Trastornos musculoesquéticos, del tejido conectivo y óseos: Calambresmusculares.Trastornos del sistema nervioso y psiquiátrico: Temblor, depresión,nerviosismo, ansiedad, cansancio, alteraciones del sueño, confusión, mareo,neurastenia.Trastornos oculares: alteraciones visuales.Trastornos del sistema reproductor y de las mamas: impotencia eréctiltransitoria, reducción de la líbido.Trastornos generales y en el lugar de administración: Pérdida de apetito,alteraciones del gusto y del olfato (p.e. sabor metálico), pérdida parcial o totaldel gusto, sudoración, aumento y gravedad de las reacciones anafilácticas yanafilactoides al veneno de insectos.Pruebas complementarias: Incremento del potasio sérico.

Se han observado casos aislados de las siguientes: Hipotensión grave, isquemiamiocárdica o isquemia cerebral, infarto de miocardio, accidente cerebrovasculartransitorio, ictus, empeoramiento de la perfusión por estenosis, aparición oempeoramiento del fenómeno de Raynaud o parestesias. Descenso del sodio sérico quepuede provocar el deterioro de una proteinuria pre-existente (aunque los IECAgeneralmente reducen la proteinuria) o incremento de la diuresis (en conexión con unamejora del funcionamiento cardíaco).

Fiebre, vasculitis, mialgia, artralgia/artritis, aumento de los títulos de anticuerposantinucleares, eosinofilia, reacciones de la piel, fotosensibilidad y otras respuestasdermatológicas con varios grados de gravedad. Se han comunicado algunos casos dereacciones de la piel maculopapular, pénfigo, exacerbación de la psoriasis y reaccionestipo psoriático, exantema penfigoide o liquenoide, enantema, eritema multiforme.Síndrome de Steven Johnson, necrólisis epidérmica tóxica, alopecia y onicolisis. Se hanobservado casos aislados de pancreatitis o daño hepático (incluyendo insuficienciahepática aguda).

Valores de laboratorio: reducción de moderada a grave del número de hematíes y de lahemoglobina, del número de plaquetas y de leucocitos (registrándose inclusoneutropenia). En casos aislados se han producido anemia hemolítica, agranulocitosis,pancitopenia o depresión de la médula ósea.

Estos cambios en la fórmula sanguínea se presentan con mayor frecuencia en pacientescon insuficiencia renal o con enfermedades vasculares del colágeno (e.j. lupuseritematoso o esclerodermia) o en pacientes tratados con otros medicamentos que puedenafectar al cuadro hemático (ver 4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo).

4.9. Sobredosis

En caso de sobredosis, pueden aparecer los síntomas siguientes: hipotensión, bradicardia, shock,trastornos electrolíticos e insuficiencia renal.

El tratamiento a aplicar dependerá de cómo y cuándo fue administrado el fármaco y del tipo ygravedad de los síntomas. Se tomarán las medidas necesarias para eliminar el ramipril que todavíano se haya absorbido (p.e. lavado de estómago, administración de adsorbentes, sulfato sódico; sies posible durante los primeros 30 minutos). Las funciones vitales y orgánicas deberán controlarsey dado el caso, preservarse, bajo condiciones de vigilancia intensiva. Además de la reposición delvolumen y electrolitos se considerará la administración de catecolaminas y de angiotensina II.

No se dispone de experiencia relativa a la eficacia de la diuresis forzada, variación del pHurinario, hemofiltración o diálisis, en la aceleración del proceso de eliminación de ramipril oramiprilato. Sin embargo, en el caso de considerarse la posibilidad de diálisis o hemofiltraciónconsultar el apartado 4.3. Contraindicaciones.


5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

MINISTERIO5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Inhibidores de la ECA, monodrogas. Código ATC: C09 A05.

El ramiprilato, que es el metabolito activo del fármaco ramipril, inhibe la enzimadipeptidilcarboxipeptidasa I (sinónimos: enzima convertidora de la angiotensina; cininasa II). Estaenzima cataliza la conversión de la angiotensina I en la sustancia vasconstrictora activa,angiotensina II, así como la escisión de la bradicinina, vasodilatador activo a nivel plasmático ytisular.

La reducción en la formación de angiotensina II y la inhibición de la escisión de la bradicininaproduce una vasodilatación. Como la angiotensina II también estimula la liberación dealdosterona, el ramiprilato causa una reducción en la secreción de aldosterona. El incremento en laactividad de la bradicinina probablemente contribuye a los efectos cardioprotectores yendotelioprotectores observados en la experimentación animal. Todavía no ha podidodeterminarse, en que medida esta acción también es responsable de ciertos efectos indeseables(p.e. tos con sensación de cosquilleo en la garganta).

En pacientes con nefropatía diabética, ramipril disminuye las complicaciones de la diabetesmellitus y por tanto la necesidad de diálisis o trasplante renal.

En pacientes con nefropatía incipiente diabética, ramipril reduce la microalbuminuria.

En un estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, se administró ramipril alas dosis de 1.25, 2.5 ó 5 mg/día durante 27 semanas a 166 pacientes, en su mayoríapacientes no diabéticos, con nefropatía manifiesta (aclaramiento de creatinina 20-70ml/min) y proteinuria persistente. En 97 pacientes que completaron el estudio, ramiprilmostró una reducción en la tasa de descenso de la filtración glomerular superior a placeboa los 3 meses de tratamiento, siendo ésta mayor en los pacientes que fueron tratados conla dosis más alta de ramipril y con niveles de creatinina mayores.

Características farmacodinámicasLa administración de ramipril produce una marcada reducción de la resistencia arterial periférica.Generalmente no se producen cambios significativos en el flujo plasmático renal ni el filtradoglomerular.

La administración de ramipril a pacientes hipertensos produce una reducción de la presión enposición ortostática y supina sin elevación compensatoria de la frecuencia cardiaca.

En la mayoría de los pacientes el inicio del efecto antihipertensor de una dosis única se hadetectado transcurridas 1-2 horas de la administración oral.

El efecto máximo de la dosis única se alcanza por lo general entre 3 y 6 horas después de laadministración oral. El efecto antihipertensor de una dosis única se prolonga habitualmentedurante 24 horas.

El efecto antihipertensor máximo de un tratamiento continuado con ramipril se manifiestagradualmente a las 3-4 semanas. Se ha demostrado que el efecto antihipertensor se mantiene a lolargo de un tratamiento sostenido, de 2 años de duración.

La interrupción brusca del tratamiento con ramipril no produce un rápido y exacerbadoincremento (rebote) de la presión arterial.

En un estudio controlado con placebo realizado en pacientes mayores de 55 años con un riesgocardiovascular elevado debido a enfermedad vascular (tales como antecedentes de enfermedadcardíaca coronaria, historia clínica de ictus o historia clínica de enfermedad vascular periférica) odebido a diabetes mellitus, con al menos un factor de riesgo adicional (microalbuminuria,hipertensión, niveles elevados de colesterol total, niveles bajos de colesterol HDL, fumadorhabitual), se administró ramipril a una dosis de 10 mg/día junto con la terapia estándar a unos9200 pacientes de forma preventiva. Este estudio demostró que ramipril reduce en un 22%, deforma significativa, la incidencia del infarto de miocardio, ictus o muerte cardiovascular. Ademásramipril reduce la mortalidad total en un 16%, así como la necesidad de revascularizaciones en un15% y retrasa el comienzo y progresión de la insuficiencia cardíaca congestiva. Ramipril reduceel riesgo de desarrollo de la nefropatía manifiesta en un 24% respecto a placebo, tanto en lapoblación global como en los diabéticos. Ramipril reduce también significativamente la apariciónde microalbuminuria respecto a placebo, en un 10% en el total de la población, y en un 8% en losdiabéticos. Estos efectos se observaron tanto en pacientes hipertensos como en normotensos.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

El profármaco ramipril sufre un extenso proceso de metabolización hepática de "primer paso" quees esencial para la formación del único metabolito activo a ramiprilato (hidrólisis que se efectúaprincipalmente en el hígado).

Aparte de ser activado a ramiprilato el ramipril es glucuronizado y transformado en ramipril-dicetopiperacina (éster). El ramiprilato también es glucuronizado y transformado en ramiprilato-dicetopiperacina (ácido). Como resultado de esta activación/metabolización del profármaco,aproximadamente el 20% del ramipril administrado por vía oral es biodisponible.

Tras la administración oral de 10 mg de ramipril marcado radiactivamente, aproximadamente el40% de la radiactividad total se excreta por las heces y aproximadamente el 60% por la orina.

Tras la administración intravenosa de ramipril, aproximadamente del 50% al 60% de la dosis hasido detectado en la orina (como ramipril y metabolitos); aproximadamente el 50% se eliminaronaparentemente por vías no renales. Tras la administración intravenosa de ramiprilato,aproximadamente el 70% de esta sustancia y sus metabolitos se encontraron en la orina, indicandouna eliminación no renal de ramiprilato de aproximadamente el 30%. Tras la administración oralde 5 mg de ramipril en pacientes con drenaje de vías biliares, aproximadamente la misma cantidadde ramipril y de sus metabolitos se excretó por la orina y por la bilis durante las primeras 24horas.

Aproximadamente del 80 al 90% de los metabolitos en orina y bilis se han identificado comoramiprilato o metabolitos del ramiprilato. El glucurónido de ramipril y ramipril-dicetopiperacinarepresentan aproximadamente entre el 10 y 20% de la cantidad total, de donde se infiere que elramipril no metabolizado ascendía al 2% aproximadamente.

Los estudios con mamíferos han demostrado que ramipril se excreta por leche materna.

El ramipril se absorbe rápidamente tras su administración oral. Tal como puede medirse a travésde la detección de radiactividad en orina, que representa sólo una de las distintas vías deeliminación, la absorción de ramipril es como mínimo de un 56%. La administración simultáneade ramipril con la comida no tiene un efecto significativo en la absorción.Los picos de concentración plasmática de ramipril se alcanzan alrededor de 1 hora después de suadministración oral. La semivida de eliminación de ramipril es de aproximadamente 1 hora. Lospicos plasmáticos de concentración de ramiprilato se alcanzan de 2 a 4 horas después de laadministración de ramipril.

Las concentraciones plasmáticas de ramipril disminuyen de forma polifásica. La distribucióninicial y fase de eliminación tiene una semivida aproximado de 3 horas. Seguida por una faseintermedia (semivida aproximada de 15 horas) y de una fase terminal con concentracionesplasmáticas de ramiprilato muy reducidas y un período de vida media aproximada de 4 a 5 días.Esta fase terminal se debe a la lenta disociación de ramiprilato de su estrecha, pero a la vezsaturable, unión con la ECA.

A pesar de esta larga fase terminal, una dosis diaria de 2,5 o más mg de ramipril alcanza el estadoestacionario de ramiprilato en plasma a los 4 días aproximadamente.

El período de vida media efectivo, significativo para una dosis, es de 13 a 17 horas en condicionesde dosis múltiple.

Tras la administración intravenosa, el volumen de distribución sistémico de ramipril es de 90litros aproximadamente y el volumen de distribución sistémico relativo de ramiprilato esaproximadamente 500 litros.

La unión a proteínas del ramipril y del ramiprilato es respectivamente del 73% y 56%aproximadamente.

En individuos sanos, entre 65 y 76 años, las cinéticas de ramipril y de ramiprilato son similares alas obtenidas en individuos sanos jóvenes.

La excreción renal del ramiprilato está reducida en pacientes con insuficiencia renal y elaclaramiento de ramiprilato es proporcional al aclaramiento de creatinina. Esto da como resultadounas altas concentraciones plasmáticas de ramiprilato que diminuyen más lentamente que en laspersonas con función renal normal.

Cuando se administran dosis altas de ramipril (10 mg), la alteración de la función hepática retardala activación de ramipril en ramiprilato, resultando en un aumento de los niveles plasmáticos deramipril y una lentificación del proceso de eliminación de ramiprilato.

Al igual que sucede en sujetos sanos y en hipertensos, en pacientes con insuficiencia cardíacacongestiva no se observó ninguna acumulación destacable de ramiprilato, tras la administraciónoral de 5 mg diarios de ramipril durante 2 semanas.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Toxicidad agudaLa administración oral de ramipril, ha demostrado estar exenta de toxicidad aguda, con una DL50superior a 10.000 mg/kg en el ratón y la rata y superior a 1000 mg/kg p.c. en el perro Beagle.

Toxicidad crónicaSe realizaron estudios de administración crónica en rata, perro y mono. En la rata, dosis diariasdel orden de 40 mg/kg produjeron desviaciones en los electrolitos plasmáticos y anemia. A ladosis diaria de 3,2 mg/kg o superiores, aparecieron algunas evidencias de cambios en lamorfología renal (atrofia tubular distal). Sin embargo, estos efectos pueden ser explicados entérminos farmacodinámicos y son característicos del tipo de sustancia. Dosis diarias de 2 mg/kgfueron toleradas por la rata sin mostrar efectos tóxicos. La atrofia tubular aparece sólo en rata perono en perro y en mono.

Como expresión de la actividad farmacodinámica de ramipril (prueba de un aumento reactivo dela producción de renina motivado por la reducción en la formación de angiotensina II) se detectóun pronunciado aumento del aparato yuxtaglomerular en perro y en mono especialmente con dosisdiarias de 250 mg/kg o superiores. En perro y mono se han encontrado signos de desviación en loselectrolitos plasmáticos y variaciones del cuadro hemático. En perro y mono se toleraron dosisdiarias de 2,5 mg/kg y 8 mg/kg respectivamente, sin efectos nocivos.

Toxicología de la reproducciónLos estudios toxicológicos de la reproducción en rata, conejo y mono no revelaron propiedadesteratogénicas. La fertilidad no se alteró en ratas macho ni en ratas hembra. La administración deramipril a ratas hembra durante los períodos fetal y de lactancia produjeron daño renal irreversible(dilatación de la pelvis renal) en la descendencia a partir de una dosis de 50 mg/kg p.c.

Cuando los IECA han sido administrados a mujeres en el segundo y tercer trimestre de lagestación, se han notificado casos, algunas veces en conjunción con oligohidramnios(supuestamente como resultado de la insuficiencia renal fetal), de efectos perjudiciales sobre elfeto y el recién nacido que incluían deformidad craneofacial, hipoplasia pulmonar, contracturas delas extremidades fetales, hipotensión, anuria, insuficiencia renal reversible e irreversible y muerte.También se observó en humanos prematuridad, retraso del crecimiento intrauterino y persistenciadel agujero de Botal, aunque no se puede asegurar que estos fenómenos sean consecuencia de laexposición a los IECA.

InmunotoxicologíaDe los ensayos de toxicología no se infiere ningún defecto inmunotóxico de ramipril.

MutagenicidadLos exhaustivos ensayos sobre mutagenicidad utilizando varios sistemas distintos decomprobación no permiten concluir que ramipril posea propiedades mutagénicas ni genotóxicas.

Potencial neoplásicoLos estudios a largo plazo en ratón y rata no han dado ninguna indicación sobre efectostumorígenos.La aparición, en rata, de túbulos renales con células oxifílicas y túbulos con hiperplasia celularoxifílica se consideran una respuesta a las alteraciones funcionales y a cambios morfológicos, yno una respuesta neoplásica o pre-neoplásica.


6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientes

Dibehenato de glicerolCarboximetilalmidón sódico de patata sin glutenLactosa anhidraFumarato de estearilo sódicoOxido de hierro amarillo (E 172) (Solo comprimidos de 2,5 mg),Oxido de hierro rojo (E 172) (Solo comprimidos de 5 mg).

MINISTERIO6.2 Incompatibilidades

No se han descrito.

6.3 Período de validez

24 meses.

6.4 Precauciones especiales de conservación

Proteger de la luz y de la humedad, conservar a una Tª por debajo de 25º C.

6.5 Naturaleza y contenido de envase

Envase de 28 comprimidos de 1,25 - 2,5 - 5 -10 mg, presentados en blister.

6.6 Precauciones especiales de eliminación

No procede.La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado encontacto con él, se realizará de acuerdo con las normativas locales.


7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

LABORATORIOS ASOL S.L.Paseo del Ferrocarril, 337 3º 1ªParque Empresarial del Mediterraneo08860 Castelldefels, Barcelona

8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

68336

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LAAUTORIZACIÓN

Enero de 2007

10. FECHA DE REVISIÓN DEL TEXTO

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