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RAMIPRIL RATIOPHARM 5 MG COMPRIMIDOS, 28 comprimidos

RATIOPHARM ESPAÑA, S.A.

FICHA TÉCNICA

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Ramipril ratiopharm 1,25 mg comprimidosRamipril ratiopharm 2,5 mg comprimidosRamipril ratiopharm 5 mg comprimidosRamipril ratiopharm 10 mg comprimidos


2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada comprimido contiene 1,25 mg, 2,5 mg, 5mg o 10 mg de ramipril.

Para excipientes, ver sección 6.1.


3. FORMA FARMACÉUTICA

Comprimidos.

Ramipril ratiopharm 1,25 mg: comprimidos blancos o blanquecinos, con forma capsular ydimensiones 8.0 x 4.0 mm.

Ramipril ratiopharm 2,5 mg: comprimidos amarillos, con forma capsular, planos y dedimensiones 10.0 x 5.0 mm.

Ramipril ratiopharm 5 mg: comprimidos rosas, con forma capsular, planos y de dimensiones8.8 x 4.4 mm.

Ramipril ratiopharm 10 mg: comprimidos blancos o blanquecinos, con forma capsular,planos y de dimensiones 11.0 x 5.5 mm.


4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

Hipertensión esencial.

4.2 Posología y forma de administración

Adultos:la dosis inicial recomendada en pacientes que no reciben tratamiento con diuréticos y sininsuficiencia cardiaca congestiva es de 2,5 mg de ramipril una vez al día. La dosis puedeincrementarse de forma gradual a intervalos de 2 ­ 3 semanas si fuera necesario. La dosisnormal de mantenimiento es de 2,5 ­ 5 mg diarios. La dosis máxima diaria es de 10 mg.Se recomienda el tratamiento combinado si el paciente no responde satisfactoriamente adosis diarias de 5 mg de ramipril.

En pacientes hipertensos con insuficiencia cardiaca congestiva, con o sin insuficienciarenal asociada, se ha observado hipotensión sintomática después del tratamiento con

inhibidores de la ECA. En estos pacientes, el tratamiento debe empezarse con dosis de1,25 mg y bajo estrecha supervisión médica.En pacientes tratados previamente con dosis elevadas de diuréticos y con el fin deminimizar la posibilidad de que se produzca hipotensión sintomática, antes de comenzarel tratamiento con ramipril, deberá considerarse la reducción de la dosis del diurético o lainterrupción de la administración del diurético, como mínimo durante 2 ó 3 días o duranteun período más largo (dependiendo de la duración del efecto diurético). Generalmente, enpacientes pretratados con diuréticos la dosis inicial de ramipril es de 1,25 mg.

Ajuste posológico en insuficiencia renal:Para pacientes con un aclaramiento de creatinina entre 50 ­ 20 ml/min (creatinina sérica >165 micromol/l) la dosis diaria inicial es de 1,25 mg de ramipril y la dosis máxima diariaes de 5 mg de ramipril.

Posología en insuficiencia hepática:En pacientes con insuficiencia hepática el metabolismo de ramipril, y por tanto, laformación del metabolito bioactivo, ramiprilato, está retardado debido a la disminución dela actividad de las esterasas hepáticas, ocasionando una elevación de los nivelesplasmáticos de ramipril. Por lo tanto, en pacientes con insuficiencia hepática, eltratamiento con ramipril debe iniciarse con una dosis de 1,25 mg y bajo estrechasupervisión médica. La dosis máxima diaria es de 2,5 mg.

Ancianos:En pacientes ancianos se debe tener precaución si se administran concomitantementediuréticos, padecen insuficiencia cardiaca congestiva, insuficiencia renal o insuficienciahepática. La dosis se debe ajustar según la necesidad del control de la presión arterial.

Niños:Ramipril no se ha estudiado en niños y, por tanto, no se recomienda su uso en este grupode pacientes.

Los comprimidos de ramipril deberán administrase con la cantidad suficiente de líquido.La ingesta de alimentos no tiene ningún efecto sensible sobre el grado de absorción. Así,los comprimidos pueden administrarse con o sin alimentos.

Contraindicaciones

Ramipril no debe administrarse:· en pacientes con hipersensibilidad a ramipril, a cualquiera de sus excipientes o a otrosinhibidores de la ECA,· en pacientes con antecedentes de edema angioneurótico hereditario o angioedemaidiopático (ver sección 4.8. "Reacciones adversas"),· en pacientes con estenosis de la arteria renal hemodinámicamente significativa,bilateral o unilateral en caso de riñón único,· en pacientes con estenosis en la válvula mitral o aórtica, o cardiomiopatia hipertróficaobstructiva,· en pacientes después de un trasplante renal,· durante el segundo o tercer trimestre del embarazo o durante la lactancia,· diálisis con membranas de poliacrilonitrilo· LDL aféresis (ver sección 4.4.),· desensibilización (ver sección 4.4.).

MINISTERIOSe han descrito, reacciones anafilactoides de hipersensibilidad que pueden evolucionar ashock anafiláctico o peligro para la vida en el transcurso de la hemodiálisis ohemofiltración (por ejemplo, membranas de poliacrilonitrilo, p.e. AN69). Se hanobservado reacciones similares durante la LDL ­ aféresis así como durante lostratamientos de desensibilización.Pacientes hipotensos o hemodinámicamente inestables.

Advertencias y precauciones especiales de empleo

Hipotensión sintomáticaEn pacientes hipertensos sin complicaciones, rara vez se observa hipotensión sintomática.En pacientes hipertensos en tratamiento con ramipril, la hipotensión ocurre con mayorprobabilidad si el paciente tiene depleción del volumen sanguíneo, por ejemplo, debido altratamiento con diuréticos, a la restricción dietética de sal, diálisis, diarrea o vómitos, opacientes con hipertensión severa renina ­ dependiente (ver sección 4.5. "Interacción conotros medicamentos y otras formas de interacción" y sección 4.8. "ReaccionesAdversas"). En pacientes con insuficiencia cardiaca, con o sin insuficiencia renalasociada, se ha observado hipotensión sintomática. Esto ocurre con mayor probabilidad enpacientes con un grado severo de insuficiencia cardiaca, como aquellos que usan altasdosis de diuréticos del asa, tienen hiponatremia o insuficiencia renal funcional. Lospacientes con alto riesgo de hipotensión sintomática, deberán ser monitorizados al iniciodel tratamiento y cuando se ajuste la dosis. Estas consideraciones deben aplicarse tambiéna pacientes con isquemia cardiaca o enfermedad cerebrovascular en los que una caídaexcesiva de la presión sanguínea podría causar un infarto de miocardio o un accidentecerebrovascular.

Si se produjese hipotensión, deberá colocarse al paciente en posición supina y, si fuesenecesario, debe recibir una infusión intravenosa de suero fisiológico . Si se producebradicardia puede ser necesaria la administración intravenosa de atropina. Una respuestahipotensora transitoria no constituye una contraindicación para dosis posteriores, la cualpuede ceder sin dificultad una vez que la presión arterial aumenta después de la expansióndel volumen plasmático.

En algunos pacientes con insuficiencia cardiaca con la presión arterial normal o baja,puede ocurrir una bajada adicional de la presión arterial tras la administración conramipril. Este efecto es esperado y, por lo general, no es una razón para interrumpir eltratamiento. Si la hipotensión se hace sintomática, puede ser necesaria una reducción de ladosis o la interrupción del tratamiento con ramipril.

Agranulocitosis y depresión de médula óseaEn pacientes tratados con inhibidores de la ECA rara vez se ha desarrolladoagranulocitosis y depresión de la médula ósea, así como reducción del número deglóbulos rojos, en el contenido de hemoglobina y en el recuento de plaquetas. Esto es másfrecuente en pacientes con insuficiencia renal, especialmente si padecen enfermedadvascular del colágeno. En pacientes con enfermedad vascular del colágeno (por ejemplo,lupus eritematoso y esclerodermia) debe considerarse la monitorización regular delnúmero de glóbulos blancos y de los niveles de proteínas en orina, especialmente si seasocia con insuficiencia renal y con tratamientos concomitantes, en particular, concorticosteroides y antimetabolitos. Los pacientes en tratamiento con alopurinol,inmunosupresores y otras sustancias que pueden alterar los valores sanguíneos tambiénpresentan aumentos similares los otros parámetros sanguíneos.

Hipotensión en infarto agudo de miocardioNo debe iniciarse el tratamiento con ramipril en pacientes con infarto agudo de miocardioque tienen riesgo de una seria deterioración hemodinámica después del tratamiento con unvasodilatador. Estos pacientes presentan presión sanguínea sistólica de 100 mmHg omenor, o shock cardiogénico. Durante los tres primeros días después del infarto la dosisdebe reducirse si la presión sanguínea sistólica es de 120 mmHg o menos . Si la presiónarterial sistólica es de 100 mmHg o menos, la dosis de mantenimiento debe reducirse a 5mg o temporalmente a 2,5 mg. Si persiste la hipotensión (presión arterial sistólica menorde 90 mmHg durante más de 1 hora) el tratamiento con ramipril debe se debe interrumpir.

Estenosis de las válvulas aórtica y mitral / Miocardiopatía hipertróficaComo otros inhibidores de la ECA, ramipril debe administrase con precaución enpacientes con estenosis de la válvula mitral y obstrucción en la salida del ventrículoizquierdo, como estenosis de la válvula aórtica o miocardiopatía hipertrófica.

Insuficiencia de la función renalAntes del inicio y durante el tratamiento, la evaluación de los pacientes debe incluir lavaloración de la función renal.

En pacientes con insuficiencia renal (aclaramiento de creatinina < 50 ml/min), la dosisinicial de ramipril debe ajustarse de acuerdo con el aclaramiento de creatinina del paciente(ver sección 4.2. "Posología y forma de administración", Ajuste posológico eninsuficiencia renal) y, posteriormente, en función de la respuesta del paciente altratamiento. La monitorización rutinaria del potasio y de la creatinina es habitual en estospacientes.

Si se diagnostica pronto, el daño de la función renal es reversible tras la interrupción deltratamiento.

Algunos pacientes hipertensos sin enfermedad renal evidente preexistente, puedendesarrollar incrementos menores y generalmente transitorios en la urea nitrogenadasanguínea y en la creatinina sérica cuando se administra ramipril, en particular,concomitantemente con un diurético. Puede ser necesaria la reducción de la dosis deramipril y/o la interrupción del tratamiento con el diurético.

Insuficiencia cardiacaEn pacientes con insuficiencia cardiaca, la hipotensión después del inicio del tratamientocon inhibidores de la ECA puede ocasionar algún daño posterior en la función renal. Sehan comunicado casos de insuficiencia renal aguda, generalmente reversible, en estasituación. Si se diagnóstica pronto, el daño de la función renal es reversible tras lainterrupción del tratamiento.

Estenosis de la arteria renalEn algunos pacientes con estenosis bilateral de la arteria renal o estenosis de la arteria deun solo riñón, que han sido tratados con inhibidores de la enzima convertidora deangiotensina se han comunicado aumentos de la urea sanguínea y de la creatinina sérica,por lo general, reversibles con la interrupción del tratamiento. Esto es más probable enpacientes con insuficiencia renal. Si también existe hipertensión renovascular, hay unmayor riesgo de hipotensión severa y de insuficiencia renal. En estos pacientes, eltratamiento debe comenzarse bajo estrecha supervisión médica, con dosis bajas ycuidadosa titulación de la dosis. Ya que el tratamiento con diuréticos puede ser un factorde riesgo contribuyente, éstos deben interrumpirse y monitorizar la función renal durantelas primeras semanas de tratamiento con ramipril.

Pacientes hipertensosAlgunos pacientes hipertensos sin enfermedad vascular renal aparentemente preexistente,han desarrollado incrementos de la urea sanguínea y de la creatinina sérica, generalmenteleves y transitorios, especialmente cuando se administró ramipril concomitantemente conun diurético. Esto ocurre con mayor frecuencia en pacientes con daño renal preexistente.Puede ser necesaria la reducción de dosis y/o la interrupción del tratamiento del diuréticoy/o de ramipril.

Infarto agudo de miocardioEl tratamiento de un infarto agudo de miocardio con ramipril no debe iniciarse enpacientes con signos de disfunción renal, definida con una concentración sérica decreatinina mayor de 177 micromol/l y/o proteinuria por encima de 500 mg/24 h.Si la disfunción renal se desarrolla durante el tratamiento con ramipril (la concentraciónsérica de creatinina excede de 265 micromol/l o al doble del valor predeterminado) elmédico debe considerar la interrupción del tratamiento con ramipril.

Hiperaldosteronismo primarioLos pacientes con hiperaldosteronismo primario generalmente no responden a losantihipertensivos con mecanismos de acción basado en la inhibición del sistema renina ­angiotensina (ver sección 4.3. "Contraindicaciones").

Trasplante de riñónNo hay experiencia en la administración de ramipril en pacientes con un trasplante deriñón reciente. Ramipril no debe administrarse en estos pacientes (ver sección 4.3."Contraindicaciones").

Pacientes hemodializadosSe ha informado de reacciones anafilácticas en pacientes dializados con membranas dealto flujo (por ejemplo, AN69) y tratados concomitantemente con inhibidores de la ECA.En estos pacientes debe considerarse el uso de un tipo diferente de membrana de diálisis odiferente clase de agente antihipertensivo.

Hipersensibilidad / AngioedemaEn pacientes tratados con inhibidores de la enzima convertasa de angiotensina,incluyendo ramipril, se ha informado raramente de angioedema de la cara, extremidades,labios, lengua, glotis y/o laringe. Esto puede ocurrir en cualquier momento durante eltratamiento. En estos casos, debe interrumpirse rápidamente el tratamiento con ramipril einstaurar el tratamiento apropiado y monitorizar al paciente hasta asegurar la completaresolución de los síntomas. Incluso en aquellos casos en los que solo está implicado lahinchazón de la lengua, sin insuficiencia respiratoria, los pacientes pueden requerir laobservación a largo plazo, ya que el tratamiento con antihistamínicos y corticosteroidespuede no ser suficiente.

Muy rara vez se ha informado de muertes debidas al angioedema asociado con edemalaríngeo o edema lingual. Los pacientes con implicación de la lengua, glotis o laringe,probablemente experimenten obstrucción de las vías aéreas, especialmente aquellos conantecedentes de cirugía de las vías aéreas. En estos casos el tratamiento de urgencia debeadministrarse inmediatamente. Esto puede incluir la administración de adrenalina y/o elmantenimiento de las vías aéreas. El paciente debe mantenerse bajo estrecha supervisónmédica hasta la resolución completa y mantenida de los síntomas.

La tasa de angioedema causada por los inhibidores de la enzima convertidora deangiotensina es mayor en pacientes de raza negra que en pacientes de raza no negra.

Los pacientes con antecedentes de angioedema sin relación con el tratamiento coninhibidores de la ECA pueden tener un mayor riesgo de angioedema cuando reciben uninhibidor de la ECA (ver sección 4.3. "Contraindicaciones").

Reacciones anafilactoides durante la aféresis de lipoproteínas de baja densidad (LDL)Los pacientes en tratamiento con inhibidores de la ECA, en raras ocasiones, sufren riesgode muerte por reacciones anafilactoides durante la aféresis de lipoproteínas de bajadensidad (LDL) con dextrano sulfato. Estas reacciones se evitan suspendiendotemporalmente el tratamiento con inhibidores de la ECA antes de cada aféresis.

DesensibilizaciónLos pacientes que reciben inhibidores de la ECA durante la terapia de desensibilización(por ejemplo, veneno de himenópteros) han presentado reacciones anafilactoides. En losmismos pacientes, estas reacciones se han evitado cuando los inhibidores de la ECA sesuspendieron temporalmente, pero reaparecieron con la nueva administración delmedicamento.

Insuficiencia hepáticaEn raras ocasiones, los inhibidores de la ECA se han asociado con un síndrome quecomienza con ictericia colestática y progresa a necrosis hepática fulminante y, a veces, ala muerte. El mecanismo productor de este síndrome es desconocido. Los pacientestratados con inhibidores de la ECA que desarrollan ictericia o marcadas elevaciones de lasenzimas hepáticas, deben interrumpir el tratamiento con el inhibidor de la ECA y recibirel seguimiento médico apropiado.

Los pacientes con insuficiencia hepática pueden tener afectada la capacidad de formacióndel metabolito activo de ramipril. No existe suficiente experiencia para darrecomendaciones de dosis definidas.

Neutropenia / AgranulocitosisSe han comunicado casos de neutropenia/agranulocitosis, trombocitopenia y anemia enpacientes tratados con inhibidores de la ECA. En pacientes con función renal normal y sinningún otro factor de complicación, es poco probable que aparezca neutropenia. Laneutropenia y la agranulocitosis son reversibles después de la interrupción del tratamientocon el inhibidor de la ECA. Ramipril debe ser utilizado con extrema precaución enpacientes con enfermedad vascular del colágeno (por ejemplo, lupus eritematoso yesclerodermia), en tratamiento con inmunosupresores, con alopurinol o procainamida, ouna combinación de estos factores, especialmente si hay insuficiencia renal pre-existentey están en tratamiento concomitante con corticosteroides y antimetabolitos. Algunos deestos pacientes desarrollan infecciones graves, que en pocos casos no responden a untratamiento antibiótico intensivo. Si se administra ramipril en estos pacientes, serecomienda el control periódico del recuento leucocitario y su instrucción para detectarcualquier signo de infección.

RazaComo otros inhibidores de la ECA, ramipril puede ser menos eficaz disminuyendo lapresión arterial en pacientes de raza negra que en pacientes de raza no negra,posiblemente debido a un mayor predominio de casos de hipertension renina ­dependientes en la población de raza negra.

TosSe ha informado de tos con el uso de inhibidores de la ECA. Característicamente, la tos esno productiva, persistente y se resuelve después de la interrupción del tratamiento. La tosinducida por los inhibidores de la ECA debe considerarse como parte del diagnósticodiferencial de la tos.Cirugía / AnestesiaEn pacientes sometidos a cirugía mayor o durante la anestesia con agentes que producenhipotensión, ramipril puede bloquear la formación de angiotensina II secundaria a laliberación compensadora de renina . Si apareciese hipotensión y se considera debida a estemecanismo, puede corregirse con la expansión de volumen.

HipercaliemiaEn algunos pacientes tratados con inhibidores de la ECA, incluyendo ramipril, se hanobservado elevaciones en el potasio sérico. Los pacientes con riesgo de desarrollarhipercaliemia, incluyendo aquellos con insuficiencia renal, diabetes mellitus o aquelloscon tratamiento concomitante con diuréticos ahorradores de potasio, con suplementos depotasio o sustitutivos de la sal que contienen potasio, o en aquellos pacientes que esténtomando otros fármacos asociados con incrementos del potasio sérico (por ejemplo,heparina). Si la administración concomitante de los agentes indicados se consideranecesaria, se recomienda la monitorización regular del potasio sérico (ver sección 4.5."Interacciones con otros medicamentos y otras formas de interacción").

Pacientes diabéticosDurante el primer mes de tratamiento con inhibidores de la ECA, debe monitorizarsecuidadosamente la glucemia a los pacientes diabéticos tratados con antidiabéticos orales oinsulina (ver sección 4.5. "Interacciones con otros medicamentos y otras formas deinteracción").

LitioGeneralmente no se recomienda la combinación de litio y ramipril (ver sección 4.5."Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción").

Niños / Pacientes dializadosNo hay suficiente experiencia de uso de ramipril en niños y en pacientes dializados.

Los pacientes con intolerancia hereditaria a galactosa, de insuficiencia de lactasa de Lapp(insuficiencia dada en ciertas poblaciones de la Laponia) o problemas de absorción deglucosa o galactosa no deben tomar este medicamento.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Cuando se esté utilizando ramipril, deben considerarse las siguientes interacciones conotras sustancias o materiales.Diuréticos ahorradores de potasio o suplementos de potasioLos inhibidores de la ECA atenúan el efecto diurético inducido por la pérdida de potasio.Los diuréticos ahorradores de potasio (por ejemplo, espironolactona, triamtereno oamilorida), los suplementos de potasio o los sustitutivos de la sal que contengan potasiopueden provocar un aumento significativo del potasio sérico. Si la administraciónconcomitante está indicada debido a la existencia de una hipokalemia, deben utilizarsecon precaución y realizando monitorizaciones frecuentes del potasio sérico (ver sección4.4 "Advertencias y precauciones especiales de empleo").

Diuréticos (Tiazidas o diuréticos del asa)El tratamiento previo con diuréticos a altas dosis puede provocar una depleción delvolumen plasmático y un riesgo de hipotensión cuando se inicia el tratamiento conramipril (ver sección 4.4 "Advertencias y precauciones especiales de empleo"). El efectohipotensor puede reducirse por la interrupción del diurético, por el aumento del volumeno la ingesta de sal o iniciando el tratamiento con dosis bajas de ramipril.

Otros agentes antihipertensivosEl empleo concomitante de estos medicamentos puede aumentar el efecto hipotensor delramipril. El uso concomitante con nitroglicerina y otros nitratos, o vasodilatadores,pueden producir reducciones mayores de la presión arterial.

LitioSe ha informado de incrementos reversibles de la concentración de litio sérico y de sutoxicidad durante la administración concomitante con inhibidores de la ECA. El usoconcomitante de diuréticos tiazídicos puede incrementar el riesgo de toxicidad por litio yaumentar el ya alto riesgo de toxicidad por litio de los inhibidores de la ECA. No serecomienda el uso de ramipril con litio, pero si la combinación se considera necesaria,debe monitorizarse cuidadosamente los niveles séricos del litio (ver sección 4.4"Advertencias y precauciones especiales de empleo").

Antidepresivo tricíclicos / Antipsicóticos / Anestésicos / NarcóticosEl uso concomitante de ciertos medicamentos anestésicos, antidepresivos tricíclicos yantipsicóticos con inhibidores de la ECA puede producir grandes disminuciones en lapresión sanguínea (ver sección 4.4 "Advertencias y precauciones especiales de empleo").

Antiinflamatorios no esteroideos (AINEs)La administración crónica de AINEs puede reducir el efecto antihipertensivo de losinhibidores de la ECA.

Los AINEs y los inhibidores de la ECA ejercen un efecto aditivo sobre el aumento delpotasio sérico, y puede ocasionar un deterioro de la función renal. Estos efectos son, porlo general, reversibles. Rara vez ocurre una insuficiencia renal aguda, sobretodo enpacientes con la función renal comprometida como en pacientes ancianos o deshidratados.

La unión a proteínas del ramipril es aproximadamente del 73% y del ramiprilato del 56%.

Alopurinol, inmunosupresores, corticoides, procainamida, citostáticosAumenta el riesgo de leucopenia.

SimpaticomiméticosLos simpaticomiméticos pueden reducir el efecto antihipertensivo de los inhibidores de laECA.

AntidiabéticosLos estudios epidemiológicos sugieren que la administración concomitante de inhibidoresde la ECA y medicamentos antidiabéticos (insulina, agentes hipoglucémicos orales) puedeprovocar un incremento del efecto hipoglucemiante acompañado de un mayor riesgo dehipoglucemia. Este fenómeno parece ser más probable durante las primeras semanas detratamiento y en pacientes con insuficiencia renal.

TrimetoprimLa administración concomitante de inhibidores de la ECA con trimetoprim incrementa elriesgo de hipocaliemia.

AlcoholRamipril puede potenciar el efecto del alcohol.

Cloruro sódicoEl empleo de la sal puede perjudicar al efecto antihipertensivo del ramipril.

Embarazo y lactancia

EmbarazoRamipril no está recomendado durante el primer trimestre del embarazo. Cuando seplanifique o se confirme el embarazo, deberá iniciarse una terapia alternativa cuantoantes. Los estudios controlados realizados en humanos con inhibidores de la ECA, en unnúmero limitado de casos de exposición en el primer trimestre no han mostradomalformaciones.

Ramipril está contraindicado durante el segundo y el tercer trimestre del embarazo ( versección 4.3.).

Antes del inicio de tratamiento con ramipril debe descartarse el embarazo y evitarsedurante el tratamiento; la exposición de la madre a los inhibidores de la ECA a mitad ofinal del embarazo se ha asociado con oligohidramnios e hipotensión neonatal con anuriao insuficiencia renal.

De la experimentación animal se sabe que el empleo de ramipril puede producir unadisminución de la perfusión uteroplacental. Como los inhibidores de la ECA tambiéninfluyen en el sistema local renina ­ angiotensina también existe un riesgo potencial deefectos en el feto o postnatales. En estudios peri ­ postnatales se observan aumentos en ladilatación pélvica renal en la primera generación descendiente. Sin embargo, ramipril noes fetotóxico en los estudios originales aunque los inhibidores de la ECA hayan mostradofetotoxicidad en alguna especie.

Si la exposición a ramipril ocurre durante el segundo o tercer trimestre de embarazo, serecomienda una comprobación de la función renal y del cráneo con ultrasonido.

Debe vigilarse rigurosamente la hipotensión, oliguria e hipercaliemia en los niños demadres tratadas con ramipril durante el embarazo. Ramipril, que atraviesa la placenta,puede eliminarse de la circulación neonatal por diálisis peritoneal obteniéndose algúnbeneficio clínico y, teóricamente, puede eliminarse por transfusión.

MINISTERIOLactanciaNo debe administrase ramipril durante la lactancia.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar maquinaria

En casos individuales, como consecuencia de una reducción de la tensión arterial, eltratamiento con ramipril puede afectar la capacidad para conducir y manejar maquinaria.Esto ocurre sobre todo al principio de tratamiento, cuando se cambia de otrosmedicamentos y con el uso concomitante con alcohol. Después de la primera dosis o deincrementos de dosis no es aconsejable conducir o manejar maquinaria durante variashoras.

4.8 Reacciones adversas

Los siguientes efectos adversos se han observado durante el tratamiento con ramipril yotros inhibidores de la ECA con las frecuencias siguientes: muy frecuentes (> 1/10),frecuentes (> 1/100, < 1/10), poco frecuentes (> 1/1.000, < 1/100), raras (> 1/10.000, <1/1.000), muy raras (< 1/10.000) incluyendo casos aislados.

Frecuentes Poco frecuentes Raros Muy rarosTrastornos de la Disminución de Depresiónsangre y del la hemoglobina, médula ósea,sistema linfático disminución en anemia,* el hematocrito trombocitopenia,Trastornos del Hipoglucemiametabolismo yde la nutriciónTrastornos Vértigo, Cambios de Confusiónpsiquiátricos y dolor de humor, vértigo, mentaldel sistema cabeza parestesias,nervioso alteraciones delTrastornos Efectos Infarto decardíacos y ortostáticos miocardio ovasculares (incluyendo accidente

Trastornos Tos Disnea, rinitis Broncoespasmo,respiratorios, sinusitis,torácicos y alveolitismediastínicos alérgica /Trastornos Diarrea, Náuseas, dolor Sequedad de Pancreatitis,gastrointestinales vómitos abdominal e boca hepatitis ­Trastornos de la rash, prurito Hipersensibilidad Diaforesispiel y del tejido / edema (sudoración),subcutáneo ** angioneurótico: reaccionesTrastornos Desórdenes Uremia, Oliguria / anuriarenales y de la función insuficienciaurinarios renal renal agudaReacciones *** reaccionesalérgicas deTrastornos del Impotencia Ginecomastiaaparatoreproductor y dela mamaTrastornos Fatiga, asteniagenerales yalteraciones en ellugar deadministraciónDeterminaciones Aumentos en Aumento de laanalíticas sangre de urea, bilirrubina sérica,* Estos cambios del perfil sanguíneo ocurren con mayor frecuencia en pacientes coninsuficiencia renal y en pacientes con enfermedad vascular del colágeno, como lupuseritematoso y esclerodermia, y con el uso simultáneo de medicamentos que tambiénpueden causar estos cambios sanguíneos (ver 4.5. " Interacciones con otros medicamentosy otras formas de interacción" y 4.4. "Advertencias y precauciones especiales deempleo").** Se ha informado de un síndrome complejo que puede incluir uno o más de lo siguiente:fiebre, vasculitis, mialgia, artralgia / artritis, dolor muscular y de las articulaciones,anticuerpos antinucleares (ANA) positivo, elevación de la velocidad de sedimentación delos glóbulos rojos (ESR), eosinofilia y leucocitosis, rash, fotosensibilidad u otrasmanifestaciones dermatológicas.*** Estas reacciones, por lo general, se resuelven espontáneamente después de la retiradade ramipril.

4.9 Sobredosificación

Pueden ocurrir los siguientes síntomas: hipotensión severa, shock, bradicardia,desequilibrio electrolítico e insuficiencia renal. El tratamiento a administrar depende de lacantidad ingerida y del tiempo de administración, y de los síntomas manifestados y suseveridad. La fracción de ramipril no absorbida debe eliminarse (por ejemplo, lavadogástrico, adsorbentes, sulfato sódico; a ser posible durante los primeros 30 minutos).

Debe monitorizarse con especial cuidado las funciones vitales, y si fuese necesario,apoyarlas. En hipotensión, debe considerarse la administración de catecolaminas yangiotensina II junto con la corrección del volumen sanguíneo y la deficiencia de sal. Nohay datos disponibles de la eficacia de la diuresis forzada, de la alteración del pH urinario,de la hemofiltración o de la diálisis para acelerar la eliminación de ramipril o ramiprilato.Si la diálisis o la hemofiltración se consideran, ver sección 4.3. "Contraindicaciones".


5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

Grupo farmacoterapéutico: Inhibidores de la Enzima Convertidora de AngiotensinaCódigo ATC: C09AA05

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Ramipril es un profármaco que, después de su absorción en el tracto gastrointestinal eshidrolizado en el hígado para formar el metabolito activo, ramiprilato, que es inhibidor dela ECA potente y de acción prolongada. Ramipril produce un aumento de la actividad dela renina en plasma y una disminución de la concentración plasmática de la angiotensinaII y la aldosterona. El efecto hemodinámico de un inhibidor de la ECA es unaconsecuencia de la reducción de la angiotensiona II que produce dilatación de los vasosperiféricos y una reducción de la resistencia vascular. Existen pruebas que sugieren que laacción de la ECA en los vasos es el factor primario del efecto hemodinámico en vez de laECA circulante.

La ECA es igual que la quinasa II, una de las enzimas responsables de la degradación dela bradiquinina. La administración de ramipril en pacientes hipertensos produce unareducción tanto en la presión arterial máxima como mínima. El efecto antihipertensivo esevidente dentro de la primera o segunda hora tras su administración; el efecto máximoocurre a las 3-6 horas después de la ingestión del medicamento y se mantiene al menosdurante 24 horas después de la administración de las dosis habituales.

En un estudio a largo plazo ­ HOPE (Heart Outcomes Prevention Evaluation, Evaluaciónpara la Prevención de Episodios Cardiacos) ­ ramipril redujo significativamente laincidencia de un ataque súbito, infarto de miocardio y/o muerte cardiovascular en ungrupo de pacientes con alto riesgo de enfermedad cardiovascular, en comparación con elgrupo placebo.

Estos beneficios ocurren en gran parte de los pacientes normotensos.

Los resultados solo pueden explicarse en parte por la relativamente moderada reducciónde la presión arterial demostrada en el estudio (utilizando técnicas de análisis de regresiónestándar).

Basándose en estudios previos (SECURE, HEART) se seleccionó una dosis de 10 mg deramipril, y se consideró la dosis más conveniente para lograr el bloqueo total del sistemarenina-angiotensina-aldosterona. Éste y otros estudios sugieren que los inhibidores de laECA, como el ramipril, probablemente tienen otros efectos directos sobre el sistemacardiovascular. Éstos pueden incluir el antagonismo de la vasoconstricción mediada porangiotensina II, la inhibición de proliferación de la musculatura vascular lisa y la rupturade la placa, el aumento de la función endotelial, la reducción de la hipertrofia delventrículo izquierdo así como un efecto positivo sobre la fibrinolisis. También puedencontribuir efectos adicionales en pacientes diabéticos, por ejemplo, efectos sobre elaclaramiento de la insulina y el flujo sanguíneo pancreático.

Basándose en los resultados alcanzados puede calcularse el NNT ("numbers needed totreat", número de pacientes que se necesita tratar).

Considerando todos los criterios de valoración primarios juntos (muerte cardiovascular,infarto de miocardio y accidente cerebrovascular) se encontró una reducción de desde el17.8% en el grupo placebo hasta el 14% en el grupo de ramipril tras 5 años en lapoblación total. Esto da una ARR (Absolute Risk Reduction, Reducción Absoluta delRiesgo) del 3.8% lo que corresponde a un NNT de 26 pacientes en 5 años.

En consecuencia, en el grupo de pacientes diabéticos, se encontró una reducción de desdeel 19.8 % en el grupo de placebo hasta el 15.3 % en el grupo ramipril tras 5 años, lo quecorresponde a una ARR del 4.5 %, que corresponde a un NNT de 22 pacientes en 5 años.

En caso de nefropatía manifiesta en pacientes diabéticos y no diabéticos, ramipril reducelas tasas de progresión de insuficiencia renal y el desarrollo de insuficiencia renal terminaly, por tanto, la necesidad de diálisis o trasplante de riñón. En caso de nefropatía incipienteen pacientes diabéticos y no diabéticos, ramipril reduce la excreción de proteínas.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Tras la administración oral, ramipril se absorbe rápidamente desde el tractogastrointestinal; alcanzando la concentración plasmática máxima dentro de 1 hora. Laconcentración plasmática máxima del metabolito activo, ramiprilato, se alcanza en unplazo de 2 ­ 4 horas. La concentración plasmática de ramiprilato disminuye de manerapolifásica. La semivida eficaz de ramiprilato tras la administración múltiple una vez al díade ramipril es 13-17 horas para 5-10 mg de ramipril y notablemente mayor para dosisinferiores, 1.25 - 2.5 mg de ramipril. Esta diferencia está relacionada con la prolongadafase terminal de la curva concentración - tiempo de ramiprilato observada aconcentraciones plasmáticas muy bajas. La fase terminal es independiente de la dosis, loque indica una capacidad saturable de la enzima para unirse al ramiprilato. Laconcentración plasmática en el estado estacionario de ramiprilato tras la dosificación unavez al día con las dosis habituales de ramipril se alcanza tras aproximadamente 4 días detratamiento.

Ramipril se metaboliza casi completamente y se excreta por vía renal. Además delmetabolito activo, ramiprilato, se han identificado otros metabolitos inactivos, incluyendoester dicetopiperazina, ácido dicetopiperazina y conjugados.

5.3 Datos preclínicos de seguridad

Los inhibidores de la ECA han mostrado ser fetotóxicos (causan daño y/o muerte al feto)cuando se administran durante el segundo o tercer trimestre.

En estudios animales, ramipril mostró tener efectos relacionados con su grupofarmacológico, causando a altas dosis degeneración tubular renal. No se encontraronefectos teratogénicos. La fetotoxicidad en ratones y en conejos puede deducirserelacionándola con los efectos farmacológicos del medicamento. Ramipril ha mostrado notener ningún efecto de mutagénico y los estudios de carcinogenicidad han reveladoefectos negativos.

Los estudios de toxicidad reproductiva en ratas, conejos y monos no revelaron ningunapropiedad teratogénica. No se afectó a la fertilidad en ratas masculinas o femeninas. Laadministración de ramipril a ratas femeninas con dosis diarias de 50 mg/kg por pesocorporal y mayores durante el período fetal y la lactancia produjo daño renal irreversible(dilatación renal pélvica) en los descendientes.


6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Relación de excipientes

Hidrógeno carbonato sodioLactosa monohidratoCroscarmelosa de sodioAlmidón pregelatinizadoEstearil fumarato de sodioÓxido de hierro amarillo (E172) (únicamente para Ramipril ratiopharm 2,5 mgcomprimidos y Ramipril ratiopharm 5mg comprimidos)Óxido de hierro rojo (E172) (únicamente Ramipril ratiopharm 5mg comprimidos)

6.2 Incompatibilidades

No procede

6.3 Período de validez

Ramipril ratiopharm 1,25 mg comprimidos:18 mesesRamipril ratiopharm 2,5mg comprimidos:24 mesesRamipril ratiopharm 5mg comprimidos:24 mesesRamipril ratiopharm 10mg comprimidos:24 meses

6.4 Precauciones especiales de conservación

No conservar a temperatura superior a 25ºCBlister: conservar en el embalaje originalEnvases: mantener el envase perfectamente cerrado

6.5 Naturaleza y contenido del recipiente

Blister (Al/Al) y/o frascos de PP (Polipropileno) (Securitainer) con un desecante y tapónde PE (polietileno).Tamaños: 10, 14, 20, 28, 30, 42, 50, 90 y 100 comprimidos.Puede que no se comercialicen todos los formatos

6.6 Instrucciones de uso / manipulación

No se requieren instrucciones especiales


7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

ratiopharm España, S.A.Avda. de Burgos 16-D28036 Madrid

MINISTERIO


8. NÚMERO DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

66.449

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN

Noviembre de 2.004

10. FECHA DE REVISIÓN DEL TEXTO

Julio 2004

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