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RAPAMUNE 5MG 30 COMPRIMIDOS

WYETH EUROPE LTD.

FICHA TÉCNICA O RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO

1

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Rapamune 1 mg/ml solución oral.


2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada ml contiene 1 mg de sirolimus.

Excipientes:

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.


3. FORMA FARMACÉUTICA

Solución oral.


4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

Rapamune está indicado para la profilaxis del rechazo de órganos en pacientes adultos que presentande bajo a moderado riesgo inmunológico, sometidos a un trasplante renal. Se recomienda queRapamune se utilice inicialmente en combinación con ciclosporina microemulsión y corticosteroidesdurante un período de 2 a 3 meses. Rapamune puede mantenerse como terapia de mantenimiento concorticosteroides sólo si la ciclosporina microemulsión puede interrumpirse progresivamente (versecciones 4.2 y 5.1).

4.2 Posología y forma de administración

Rapamune es exclusivamente para uso oral.

El tratamiento debe iniciarse y mantenerse bajo la dirección de un especialista apropiadamentecualificado en trasplantes.

Uso en adultosTerapia inicial (2 a 3 meses post-transplante): La pauta de dosificación usual de Rapamune es unadosis de inducción oral de 6 mg, administrada tan pronto como sea posible después del trasplante,seguida de 2 mg una vez al día. La dosis de Rapamune debe individualizarse entonces para obtenerniveles valle en sangre total de 4 a 12 ng/ml (ensayo cromatográfico: ver Monitorización terapéuticadel fármaco). La terapia con Rapamune debe optimizarse con un régimen de disminución de esteroidesy ciclosporina microemulsión. El intervalo sugerido de concentración valle de ciclosporina para los 2-3 primeros meses después del trasplante son de 150-400 ng/ml (ensayo monoclonal o técnicaequivalente).

Terapia de mantenimiento: La ciclosporina debe interrumpirse progresivamente durante un período de4 a 8 semanas y la dosis de Rapamune debe ajustarse para obtener niveles valle en sangre total de 12 a20 ng/ml (ensayo cromatográfico ver Monitorización terapéutica del fármaco). Rapamune debeadministrarse con corticosteroides. En los pacientes en los que el abandono de ciclosporina o bien noda resultado o no puede intentarse, la combinación de ciclosporina y Rapamune no debe mantenersedurante más de 3 meses después del trasplante. En tales pacientes, cuando resulte apropiadoclínicamente, debe interrumpirse Rapamune e iniciarse un régimen inmunosupresivo alternativo.

Uso en receptores de raza negra: Hay escasa información que indique que los receptores detransplante renal de raza negra (predominantemente afroamericanos) requieran dosis y niveles valle

2más elevados de sirolimus para conseguir la misma eficacia que se observa en los pacientes que no sonde raza negra. Actualmente, los datos de eficacia y seguridad son demasiado limitados para permitirrecomendaciones específicas para el uso de sirolimus en los receptores de raza negra.

Uso en niños y adolescentes (< 18 años): No hay suficiente experiencia para recomendar el uso desirolimus en niños y adolescentes. La información farmacocinética disponible es limitada en niños (versección 5.2).

Uso en pacientes de edad avanzada (>65 años): Los ensayos clínicos de Rapamune no incluyeron elnúmero suficiente de pacientes > de 65 años para determinar si ellos podrían responder de formadiferente a los pacientes jóvenes. Los datos de concentración de sirolimus en 35 pacientes contransplante renal > de 65 años fueron similares a los de la población adulta de entre 18 y 65 años (n =822).

Uso en pacientes con insuficiencia renal: No se requiere ningún ajuste de la dosis (ver sección 5.2).

Uso en pacientes con insuficiencia hepática: El aclaramiento de sirolimus puede estar reducido enpacientes con alteración de la función hepática (ver sección 5.2). En pacientes con insuficienciahepática grave, se recomienda reducir la dosis de mantenimiento de Rapamune a la mitad,aproximadamente.

En pacientes con insuficiencia hepática se recomienda monitorizar cuidadosamente los niveles valle desirolimus en sangre total (ver Monitorización terapéutica del fármaco). No es necesario modificar ladosis de inducción de Rapamune.

Monitorización terapéutica del fármaco: La mayoría de los pacientes que recibieron 2 mg deRapamune 4 horas después de la ciclosporina tuvo concentraciones valle de sirolimus en sangre totaldentro del intervalo objetivo de 4 a 12 ng/ml (expresado como valores del ensayo cromatográfico). Laterapia óptima requiere la monitorización de la concentración terapéutica del fármaco en todos lospacientes. Deben monitorizarse estrechamente los niveles de sirolimus en sangre total en lassiguientes poblaciones: (1) en pacientes que presentaninsuficiencia hepática; (2) cuando inductores oinhibidores del CYP3A4 se administran conjuntamente y después de su interrupción (ver sección 4.5);y/o (3) si la dosis de ciclosporina se reduce notablemente o se elimina, ya que es más probable queestas poblaciones tengan necesidad de una dosificación especial.

La monitorización terapéutica del fármaco no debe ser la única base para ajustar la terapia consirolimus. Se debe prestar una especial atención a los signos/síntomas clínicos, biopsias tisulares, yparámetros de laboratorio.

Para minimizar la variabilidad, Rapamune debe tomarse al mismo tiempo con relación a laciclosporina, 4 horas después de tomar la dosis de ciclosporina y consecuentemente, con o sinalimento (ver sección 5.2). De manera óptima, los ajustes en la dosificación de Rapamune debenbasarse en más de un único nivel valle obtenido después de 5 días o más de un cambio de dosificaciónanterior.

Tras la interrupción de la terapia de ciclosporina, se recomienda un intervalo objetivo de valle de 12 a20 ng/ml (ensayo cromatográfico). La ciclosporina inhibe el metabolismo del sirolimus y porconsiguiente, los niveles de sirolimus descenderán cuando la ciclosporina se interrumpa, a menos quese incremente la dosis de sirolimus. Por término medio, la dosis de sirolimus necesitará ser 4 vecesmayor para responder tanto a la ausencia de interacción farmacocinética (incremento de 2 veces) comoal aumento de la necesidad inmunosupresiva en ausencia de ciclosporina (incremento de 2 veces). Lavelocidad a la que se aumenta la dosis de sirolimus debe corresponder con la velocidad de eliminaciónde la ciclosporina.

Si durante la terapia de mantenimiento se requieren ajustes adicionales de la dosis (tras la interrupciónde la ciclosporina), en la mayoría de los pacientes estos ajustes pueden basarse en una simpleproporción: La nueva dosis de Rapamune = dosis actual x (concentración deseada/concentración

3actual). Además de una nueva dosis de mantenimiento debe considerarse una dosis de carga cuandosea necesario incrementar considerablemente las concentraciones valle de sirolimus: Dosis de carga deRapamune = 3x (nueva dosis de mantenimiento- dosis de mantenimiento actual). La dosis máxima deRapamune diaria no debe exceder los 40 mg. Si la dosis diaria estimada excede los 40 mg debido a laadición de la dosis de carga, la dosis de carga deberá administrarse en 2 días. Las concentracionesvalle de sirolimus se deben monitorizar al menos 3 o 4 días después de la(s) dosis de carga.

En pacientes con insuficiencia hepática grave, tras un ajuste de dosis o tras una dosis de carga debenmedirse los niveles de sirolimus cada 5 a 7 días hasta que 3 niveles valle consecutivos muestren unaconcentración estable, debido al retraso en alcanzar el estado estacionario que se produce por laprolongación de la semivida.

Los intervalos recomendados de la concentración valle de 24 horas del sirolimus se basan en métodoscromatográficos. Se han utilizado varios métodos de ensayo para medir la concentración en sangretotal de sirolimus. En la práctica clínica actual, la concentración en sangre total se mide tanto pormétodos cromatográficos como con inmunoensayos. Los valores de concentración obtenidos medianteestas técnicas no son intercambiables. Cuando se use un método de inmunoensayo registrado, siemprese debe hacer referencia a la información del fabricante que relaciona los valores a un métodocromatográfico de referencia. Todas las concentraciones de sirolimus que se indican en esta fichatécnica fueron medidas utilizando métodos cromatográficos o han sido convertidas a equivalentescromatográficos. Los ajustes al intervalo objetivo deben realizarse de acuerdo con el ensayo que seutilice para determinar las concentraciones valle de sirolimus.

Otras consideraciones de uso: La ciclosporina (microemulsión) y otros productos medicinales o nomedicinales pueden interaccionar con sirolimus (ver sección 4.5).

4.3 Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes.

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Rapamune no se ha estudiado adecuadamente en pacientes que presentan alto riesgo inmunológico(ver sección 5.1.).

Uso concomitante con otros agentes inmunosupresoresEn ensayos clínicos, sirolimus se ha administrado conjuntamente con los siguientes agentes:ciclosporina, azatioprina, micofenolato mofetil, corticosteroides y anticuerpos citotóxicos. Sirolimusno se ha estudiado extensamente en combinación con otros agentes inmunosupresores.

En base a la información obtenida en ensayos clínicos posteriores, el uso de Rapamune, micofenolatomofetil, y corticosteroides, en combinación con inducción con anticuerpos frente al receptor de IL-2(IL-2R Ac) , no se recomienda en el marco del transplante renal de novo (ver sección 5.1)..

Los inmunosupresores pueden variar la respuesta a la vacunación. Durante el tratamiento coninmunosupresores, incluyendo Rapamune, la vacunación puede ser menos efectiva. Se debe evitar eluso de vacunas atenuadas durante el tratamiento con Rapamune.

En pacientes con insuficiencia hepática, se recomienda monitorizar cuidadosamente los niveles vallede sirolimus en sangre total. En pacientes con insuficiencia hepática grave, se recomienda la reducciónde la dosis de mantenimiento a la mitad, en función de la reducción del aclaramiento (ver las secciones4.2 y 5.2). Dado que en estos pacientes se prolonga la semivida, tras una dosis de carga o un cambiode dosis deben monitorizarse los niveles del medicamento durante un periodo prolongado de tiempo,hasta que se alcancen concentraciones estables (ver secciones 4.2 y 5.2).

No se recomienda la co-administración de sirolimus con inhibidores potentes de CYP3A4 (tales comoketoconazol, voriconazol, itraconazol, telitromicina o claritromicina) o inductores (tales comorifampicina, rifabutina) (ver sección 4.5).

La mayor susceptibilidad a infecciones y el posible desarrollo de linfoma y de otros tumores,particularmente de la piel, pueden ser el resultado de la inmunosupresión (ver sección 4.8). Lasupresión excesiva del sistema inmune también puede aumentar la susceptibilidad a la infección,incluyendo las infecciones oportunistas, las infecciones mortales y la sepsis.

No se ha establecido la seguridad y eficacia de Rapamune como terapia inmunosupresora en pacientessometidos a transplante de hígado o pulmón, y por lo tanto, tales usos no están recomendados.

En dos ensayos clínicos de receptores de novo de transplante de hígado, el uso de sirolimus conciclosporina o tacrolimus se asoció con un incremento en trombosis de la arteria hepática (HAT),desembocando la mayoría en la pérdida del injerto o la muerte.

Se han notificado casos de alteración o retraso en la cicatrización de heridas en pacientes que recibíanRapamune, incluyendo linfocele y dehiscencia de heridas. Basándose en los datos de la bibliografíamédica los pacientes con un IMC superior a 30 kg/m2 pueden presentarmayor riesgode cicatrizaciónanómala de heridas También se han notificado casos de acumulación de fluidos, incluso edemaperiférico, linfedema, derrame pleural y derrame pericárdico (incluyendo derrameshemodinámicamente significativos en niños y adultos), en pacientes que recibieron Rapamune.

Se han notificado casos de dehiscencia de la anastomosis bronquial, resultando algunos de ellosmortales, cuando se ha utilizado Rapamune como parte de un régimen inmunosupresor, en pacientescon transplante de novo de pulmón.

Se han asociado con la administración de sirolimus, reacciones de hipersensibilidad, incluyendoreacciones anafilácticas/anafilactoides, angioedema, dermatitis exfoliativa y vasculitis porhipersensibilidad (ver sección 4.8).

En raras ocasiones, la administración concomitante de sirolimus e IECA (inhibidores de la enzimaconvertidora de angiotensina) ha desencadenado reacciones del tipo de edema angioneurótico.

Como es usual para los pacientes que presentan mayor riesgo de padecer cáncer de piel, debe limitarsela exposición a la luz solar y a la luz UV usando prendas protectoras y una pantalla solar con factor deprotección elevado.

En pacientes que no recibieron profilaxis antimicrobiana, se han notificado casos de neumonía porPneumocystis carinii. Por tanto, debe administrarse una profilaxis antimicrobiana para la neumoníaproducida por Pneumocystis carinii durante los 12 meses siguientes al trasplante.

Se recomienda profilaxis para el citomegalovirus (CMV) durante los 3 meses siguientes al transplante,especialmente en pacientes con alto riesgo de enfermedad por CMV.

El uso de Rapamune en pacientes sometidos a transplante renal se ha asociado con un incremento delos niveles séricos de colesterol y de triglicéridos que puede requerir tratamiento. Los pacientes quereciban Rapamune deben ser monitorizados en cuanto a hiperlipidemia, utilizando tests de laboratorioy, si se detectase hiperlipidemia, deben adoptarse medidas como dieta, ejercicio o agentes reductoresde lípidos. En pacientes con hiperlipidemia establecida, antes de iniciar un tratamientoinmunosupresor, incluyendo Rapamune, debe considerarse el riesgo/beneficio. De la misma manera,en pacientes con hiperlipidemia refractaria debe reevaluarse el riesgo/beneficio para continuar eltratamiento con Rapamune.

En los ensayos clínicos, la administración concomitante de Rapamune con inhibidores de la HMG-CoA reductasa y/o fibratos fue aparentemente bien tolerada. Durante la terapia con Rapamune, lospacientes a los que se les administra un inhibidor de la HMG (hidroxi-metil-glutaril)- CoA reductasa

5y/o fibrato, deben ser monitorizados para controlar el posible desarrollo de rabdomiólisis y otrosefectos adversos descritos en los respectivos Resúmenes de las Características de Producto de estosagentes.

Durante la administración concomitante de Rapamune y ciclosporina debe monitorizarse la funciónrenal. En pacientes que presentan niveles elevados de creatinina sérica debe considerarse un ajusteapropiado del régimen de inmunosupresión. Cuando se coadministran otros agentes, conocidos portener un efecto perjudicial para la función renal, debe tenerse precaución.

Los pacientes tratados con ciclosporina y Rapamune durante un período de más de 3 meses tuvieronniveles más altos de creatinina sérica y tasas más bajas de filtración glomerular calculada encomparación con los pacientes tratados con ciclosporina y placebo o con controles de azatioprina. Lospacientes a los que se retiró con éxito la ciclosporina tuvieron niveles más bajos de creatinina sérica ytasas más altas de filtración glomerular calculada, así como una reducción en la incidencia deneoplasia, en comparación con los pacientes que seguían con ciclosporina. No puede recomendarse lacoadministración continuada de ciclosporina y de Rapamune como terapia de mantenimiento.

En pacientes que presentan retraso en la función del injerto, sirolimus puede retrasar la recuperaciónde la función renal.

Se recomienda realizar un control cuantitativo periódico de la excreción de proteínas urinarias. En unestudio de evaluación de la conversión de los inhibidores de calcineurina a Rapamune en pacientes enmantenimiento con transplante renal, se observó como rasgo común un incremento en la excreción deproteínas urinarias entre los 6 y 24 meses posteriores a la conversión a Rapamune (ver sección 5.1).También se notificó una nueva aparición de nefrosis (síndrome nefrótico) en el 2% de los pacientes delestudio (ver sección 4.8.). No se han establecido la seguridad y eficacia de la conversión deinhibidores de calcineurina a Rapamune en pacientes en mantenimiento con trasplante renal.

El uso concomitante de Rapamune con un inhibidor de la calcineurina puede incrementar el riesgo desíndrome hemolítico urémico / púrpura trombocitopénica trombótica / microangiopatía trombótica(SHU/PTT/MAT) asociados a inhibidores de la calcineurina.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Sirolimus es extensamente metabolizado en la pared intestinal y en el hígado por el isoenzimaCYP3A4. Sirolimus es también un sustrato de la bomba de flujo multifármaco, glicoproteína P (gp-P)situada en el intestino delgado. Por tanto, la absorción y posterior eliminación de sirolimus puedenestar influenciadas por las sustancias que afectan a estas proteínas. Los inhibidores de CYP3A4 (talescomo ketoconazol, voriconazol, itraconazol, telitromicina o claritromicina) disminuyen elmetabolismo de sirolimus e incrementan los niveles de sirolimus. Los inductores de CYP3A4 (talescomo rifampicina o rifabutina) incrementan el metabolismo de sirolimus y disminuyen los niveles desirolimus. No se recomienda la co-administración de sirolimus con inhibidores potentes de CYP3A4 oinductores de CYP3A4 (Ver sección 4.4).

Ciclosporina (sustrato de CYP3A4): La tasa y grado de absorción de sirolimus se vieronsignificativamente incrementados por la ciclosporina A (CsA). 5 mg de sirolimus administradossimultáneamente con ciclosporina (300 mg), 5 mg de sirolimus administrados 2h después deciclosporina (300 mg) y 10 mg de sirolimus 4 horas después de ciclosporina (300 mg) produjeron unincremento del AUC de aproximadamente un 183%, 141% y 80% respectivamente. El efecto de laciclosporina también se reflejó en los incrementos de la Cmax y del tmax. Cuando se administró 2 horasantes de la administración de la ciclosporina, la Cmax y el AUC de sirolimus no se vieron afectadas.Una dosis única de sirolimus administrada, en voluntarios sanos, simultáneamente o con 4 horas dediferencia, no afectó la farmacocinética de la ciclosporina (microemulsión). Se recomienda administrarRapamune 4 horas después de la ciclosporina (microemulsión).

Rifampicina (inductor de CYP3A4): La administración de dosis repetidas de rifampicina redujo lasconcentraciones de sirolimus en sangre total después de una dosis única de 10 mg de solución oral de

6Rapamune. La rifampicina aumentó el aclaramiento de sirolimus aproximadamente 5,5 veces y redujoel AUC y la Cmáx aproximadamente un 82 % y un 71 %, respectivamente. No se recomienda la co-administración de sirolimus y rifampicina (ver sección 4.4).

Ketoconazol (inhibidor de CYP3A4): La administración de dosis repetidas de ketoconazol afectósignificativamente a la tasa y grado de absorción y de exposición de sirolimus, tal como se refleja enlos aumentos de los valores de Cmáx., Tmáx. y AUC de sirolimus de 4,4; 1,4 y 10,9 veces,respectivamente. No se recomienda la co-administración de sirolimus y ketoconazol (Ver sección 4.4).

Voriconazol (inhibidor de CYP3A4): Se ha notificado que la co-administración de sirolimus (unaúnica dosis de 2 mg) con la administración de múltiples dosis de voriconazol oral (400 mg cada 12horas durante 1 día, 100 mg cada 12 horas durante 8 días) en sujetos sanos incrementa la Cmax y elAUC de sirolimus entre 7 y 11 veces, respectivamente. No se recomienda la co-administración desirolimus y voriconazol (ver sección 4.4).

Diltiazem (inhibidor de CYP3A4): La administración oral simultánea de 10 mg de solución oral deRapamune y 120 mg de diltiazem, afectó significativamente la biodisponibilidad de sirolimus. Losvalores de Cmáx., tmáx. y AUC aumentaron 1,4; 1,3 y 1,6 veces, respectivamente. Sirolimus no afectó lafarmacocinética del diltiazem o de sus metabolitos desacetildiltiazem y desmetildiltiazem. Si seadministra diltiazem, deben monitorizarse los niveles de sirolimus en sangre y puede ser necesario unajuste de dosis.

Verapamilo (inhibidor de CYP3A4): La administración de múltiples dosis de verapamilo y sirolimussolución oral afectó significativamente la tasa y el grado de absorción de ambos fármacos. La Cmax,tmax y el AUC de sirolimus en sangre total aumentaron 2,3, 1,1 y 2,2 veces, respectivamente. Tanto laCmax como el AUC de verapamilo en plasma S-(-) aumentaron 1,5 veces y la t max disminuyó un 24%.Los niveles de sirolimus deben ser monitorizados y deben considerarse reducciones adecuadas dedosis en ambas medicaciones.

Eritromicina (inhibidor de CYP3A4): La administración de múltiples dosis de eritromicina y sirolimussolución oral aumentó significativamente la tasa y el grado de absorción de ambos fármacos. La Cmax, tmax y el AUC de sirolimus en sangre total aumentaron 4,4, 1,4 y 4,2 veces, respectivamente. La Cmax, elt max y el AUC de eritromicina base en plasma aumentaron 1,6, 1,3 y 1,7 veces, respectivamente. Losniveles de sirolimus deben ser monitorizados y deben considerarse reducciones de dosis adecuadas enambas medicaciones.

Anticonceptivos orales: No se observó ninguna interacción farmacocinética clínicamente significativaentre sirolimus y 0,3 mg de norgestrel/0,03 mg de etinilestradiol. Aunque, los resultados de un estudiode interacción de dosis única del fármaco con un anticonceptivo oral sugiere que no hay interaccionesfarmacocinéticas, los resultados no pueden excluir la posibilidad de cambios en la farmacocinética quepuedan afectar la eficacia del anticonceptivo oral durante un tratamiento a largo plazo con Rapamune.

Otras interacciones posibles:Los inhibidores moderados y débiles de CYP3A4 pueden reducir el metabolismo y aumentar losniveles en sangre de sirolimus (p. ej. bloqueantes de los canales de calcio: nicardipina; agentesantifúngicos: clotrimazol, fluconazol; antibióticos: troleandomicina; otras sustancias:bromocriptina, cimetidina, danazol, inhibidores de proteasa).

Los inductores de CYP3A4 pueden aumentar el metabolismo y reducir los niveles en sangre desirolimus (p. ej. Hierba de San Juan (Hypericum perforatum) anticonvulsivos: carbamazepina,fenobarbital, fenitoína).

Aunque sirolimus inhibe in vitro el citocromo hepático microsomal P450, CYP2C9, CYP2C19,CYP2D6 y CYP3A4/5, no se espera que in vivo el principio activo inhiba la actividad de estasisoenzimas, ya que las concentraciones de sirolimus, necesarias para producir la inhibición, son muchomás elevadas que las observadas en pacientes que reciben dosis terapéuticas de Rapamune. Los

inhibidores de gp-P pueden disminuir el flujo de sirolimus de células intestinales y aumentar losniveles de sirolimus.

El zumo de pomelo afecta al metabolismo mediado por CYP3A4 y por tanto debe ser evitado.

Pueden observarse interacciones farmacocinéticas con agentes procinéticos gastrointestinales comocisaprida y metoclopramida.

No se han observado interacciones farmacocinéticas clínicamente significativas entre sirolimus yalgunas de las siguientes sustancias: aciclovir, atorvastatina, digoxina, glibenclamida,metilprednisolona, nifedipino, prednisolona, y trimetoprim/sulfametoxazol.

4.6 Embarazo y lactancia

No existen datos suficientes sobre la utilización de sirolimus en mujeres embarazadas. Los estudiosen animales han mostrado toxicidad reproductiva (ver sección 5.3). Se desconoce el riesgo en sereshumanos. Rapamune no debe utilizarse durante el embarazo, a no ser que sea claramente necesario.Durante el tratamiento con Rapamune y durante las 12 semanas siguientes a la interrupción del mismo,debe utilizarse un método anticonceptivo eficaz.

Después de la administración de sirolimus radiomarcado a ratas lactantes, se detectó radioactividad enla leche. No se sabe si sirolimus se excreta en la leche humana. Dado el potencial de sirolimus paraprovocar reacciones adversas en lactantes, la lactancia debe ser interrumpida durante el tratamiento.

Se han observado alteraciones de los parámetros de esperma en algunos pacientes tratados conRapamune. En la mayoría de los casos estos efectos han sido reversibles al interrumpir Rapamune(versección 5.3).

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

No se han realizado estudios de los efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas.

4.8 Reacciones adversas

Las reacciones adversas más frecuentes notificadas (ocurren en >10% de los pacientes) son latrombocitopenia, anemia, hipocalemia, hipofosfatemia, infecciones del tracto urinario,hipercolesterolemia, hiperglucemia, hipertrigliceridemia, dolor abdominal, linfocele, edema periférico,artralgia, acné, diarrea y aumento de la lactato deshidrogenasa (LDH) en sangre.

La incidencia de algunos efectos adversos puede incrementarse conforme se incrementan los nivelesvalle de sirolimus.

En la siguiente tabla se resumen las reacciones adversas en función de la clasificación de órganos y desu frecuencia de acuerdo a los últimos ensayos clínicos realizados y a la experiencia post-comercialización. Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro decada intervalo de frecuencia. Sólo se enumeran las reacciones para las que existe al menos unasospecha razonable de relación causal con el tratamiento de Rapamune.

La mayoría de los pacientes fueron sometidos a regímenes de inmunosupresión administrandoRapamune en combinación con otros agentes inmunosupresores.Clasificación de Muy frecuentes Frecuentes Poco frecuentes Rarasórganos y sistemas ( 1/10) ( 1/100, < 1/10) ( 1/1.000, < ( 1/10.000,

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Cáncer de piel Linfoma /Neoplasias benignas,malignas y noespecificadas (inclquistes y pólipos)Trastornos de lasangre y del sistemalinfáticoTrastornoshepatobiliaresTrastornos delsistemainmunológicoTrastornos delmetabolismo y de lanutriciónTrastornoscardiacosTrastornosvascularesTrastornosrespiratorios,torácicos ymediastínicosTrastornosgastrointestinalesTrastornos de la piel Acné Erupcióny del tejidosubcutáneoTrastornosmusculoesqueléticosy del tejidoconjuntivoTrastornos renales yurinariosTrastornosgenerales yalteraciones en ellugar deadministraciónExploracionescomplementarias

La inmunosupresión aumenta la susceptibilidad al desarrollo de linfoma y otros tumores, en particularde la piel (ver sección 4.4).

Se han notificado casos de hepatotoxicidad, el riesgo puede incrementarse conforme se incrementa elnivel valle de sirolimus. Se han notificado casos raros de necrosis hepática mortal con niveles valle desirolimus elevados.

Han aparecido casos de neumopatía intersticial de etiología infecciosa desconocida (incluyendoneumonitis y raramente bronquiolitis obliterante idiopática con neumonía organizativa (BONOidiopática) y fibrosis pulmonar), algunas de ellas mortales, en pacientes con terapias inmunosupresorasque incluían Rapamune. En algunos casos, la neumopatía intersticial se resolvió con la reducción de ladosis o la suspensión de Rapamune. El riesgo aumenta proporcionalmente al nivel valle de Sirolimus.

Se han notificado casos de cicatrización anormal posterior a la cirugía de transplante, incluyendodehiscencia fascial, hernia quirúrgica y dehiscencia anastomótica (por ejemplo de heridas, vascular, delos conductos respiratorios, ureteral, biliar).

Se han observado alteraciones de los parámetros de esperma en algunos pacientes tratados conRapamune. En la mayoría de los casos estos efectos han sido reversibles al interrumpir Rapamune (versección 5.3).

En pacientes que presentan retraso en la función del injerto, sirolimus puede retrasar la recuperaciónde la función renal.

El uso concomitante de sirolimus con un inhibidor de la calcineurina puede incrementar el riesgo deSHU/PTT/MAT asociados a inhibidores de la calcineurina.

En un estudio en marcha que evalúa la seguridad y eficacia de la conversión de inhibidores decalcineurina a sirolimus (niveles deseados de 12 ­ 20 ng/ml) en el mantenimiento de pacientes contransplante renal, se cesó el reclutamiento en un subgrupo de pacientes (n = 90) con una tasa defiltrado glomerular basal de menos de 40 ml/min (ver sección 5.1). Hubo una tasa mayor de efectosadversos serios, incluyendo neumonía, rechazo agudo, pérdida del injerto y muerte en el brazo detratamiento con sirolimus (n = 60, mediana de tiempo post-transplante: 36 meses).

4.9 Sobredosis

Actualmente, hay una experiencia limitada en sobredosis. Un paciente experimentó un episodio defibrilación auricular después de la ingestión de 150 mg de Rapamune. En general, los efectos adversospor sobredosificación, son los listados en la sección 4.8. En todos los casos de sobredosis, debeniniciarse medidas de soporte generales. Basándose en la baja solubilidad acuosa y en la alta unión a loseritrocitos y proteínas plasmáticas del Rapamune, se sospecha que Rapamune no será dializable en unacantidad significativa.

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5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: agentes inmunosupresores selectivos. Código ATC: L04A A10.

Sirolimus inhibe la activación de las células T inducida por la mayoría de los estímulos, mediante elbloqueo de la transducción de señales intracelulares dependientes e independientes de calcio. Ciertosestudios demuestran que sus efectos están mediados por un mecanismo diferente del de laciclosporina, tacrolimus y otros agentes inmunosupresores. La evidencia experimental sugiere quesirolimus se une a la proteína citosólica específica FKPB-12 y que el complejo FKPB 12-sirolimusinhibe la activación de la Molécula Diana de la Rapamicina en mamíferos (mTOR), una quinasacrítica para la progresión del ciclo celular. La inhibición de mTOR resulta en el bloqueo de variasrutas específicas de transducción de señales. El resultado neto es la inhibición de la activación de loslinfocitos, que da como resultado la inmunosupresión.

En animales, sirolimus tiene un efecto directo sobre la activación de las células T y B, suprimiendoreacciones mediadas por el sistema inmune tales como el rechazo de aloinjertos.

Ensayos clínicosSe estudiaron pacientes que presentaron un riesgo inmunológico de bajo a moderado en el ensayo fase3 de eliminación de ciclosporina-mantenimiento de Rapamune, que incluyó pacientes que recibieronun aloinjerto renal de un donante vivo o muerto. Además, se incluyeron receptores de re-trasplantecuyos injertos anteriores sobrevivieron durante al menos 6 meses tras el trasplante. La ciclosporina nose retiró en los pacientes que experimentaron episodios de rechazo agudos de Grado de Banff 3, queeran dependientes de diálisis, que tenían la creatinina sérica >400 micromoles/l o que tenían unafunción renal inadecuada para justificar la retirada de ciclosporina. Los pacientes con riesgoinmunológico elevado de pérdida del injerto no se estudiaron en número suficiente en los ensayos deeliminación de ciclosporina-mantenimiento de Rapamune y no se recomiendan para este régimen detratamiento.

A los 12, 24 y 36 meses, la supervivencia del injerto y del paciente fue similar para ambos grupos. Alos 48 meses, hubo una diferencia estadísticamente significativa en la supervivencia del injerto a favordel grupo de Rapamune seguido de la eliminación de ciclosporina en comparación con el grupo detratamiento de Rapamune con ciclosporina (incluyendo y excluyendo la pérdida de seguimiento).Hubo una tasa significativamente más alta del primer episodio de rechazo agudo confirmado porbiopsia en el grupo de eliminación de la ciclosporina comparado con el grupo de mantenimiento de laciclosporina durante el período post-aleatorización a los 12 meses (9.8% vs. 4.2%, respectivamente).Después, la diferencia entre ambos grupos no fue significativa.

La media de la tasa de filtración glomerular (FG) calculada a los 12, 24, 36, 48 y 60 meses fuesignificativamente más elevada para los pacientes que recibieron Rapamune seguido de eliminación deciclosporina que aquellos pacientes del grupo de tratamiento de Rapamune con ciclosporina. En base alos análisis de datos a los 36 meses y siguientes, que mostraron una creciente diferencia en lasupervivencia del injerto y en la función renal, así como una presión sanguínea significativamente másbaja en el grupo de eliminación de ciclosporina, se decidió quitar a los sujetos del grupo de Rapamunecon ciclosporina. A los 60 meses, la incidencia de neoplasias no cutáneas fue significativamente máselevada en la cohorte de pacientes que continuaron con la ciclosporina en comparación con la cohortede aquellos pacientes a los que les fue retirada la ciclosporina (8.4% vs. 3.8%, respectivamente). Parael carcinoma de piel, la mediana de tiempo al primer suceso se retrasó significativamente.

Mediante un estudio aleatorizado, multicéntrico y controlado, estratificado en base a la FG calculadaal inicio del estudio (20-40 mL/min vs >40 mL/min), se evaluó la seguridad y eficacia de laconversión del tratamiento de inhibidores de calcineurina a Rapamune en pacientes en mantenimiento

con trasplante renal (6-120 meses tras el trasplante). El uso concomitante de agentes inmunosupresoresincluyó micofenolato mofetil, azatioprina, y corticosteroides.Se interrumpió el reclutamiento en el estrato de pacientes cuya FG era <40 mL/min, debido a undesequilibrio en los eventos de seguridad (ver sección 4.8).

En el estrato de pacientes cuya FG fue >40 mL/min, la función renal no mejoró de forma global. Lastasas de rechazo agudo, pérdida del injerto, y muerte fueron similares a 1 y 2 años. Las reaccionesadversas emergentes como consecuencia del tratamiento se dieron con más frecuencia durante los 6primeros meses después de la conversión del tratamiento a Rapamune.En el estrato de pacientes cuya FG fue <40 mL/min, la media y la mediana de los ratiosproteína/creatinina en orina fueron significativamente más altos en el grupo que continuó conRapamune comparados con aquellos que continuaron con inhibidores de calcineurina a los 24 meses(ver sección 4.4). También se notificó una nueva aparición de nefrosis (síndrome nefrótico) (versección 4.8).

A los 2 años, la tasa de neoplasias cutáneas no melanóticas fue significativamente más baja en elgrupo de conversión a Rapamune comparado con el grupo que continuó con inhibidores de lacalcineurina (1.8% y 6.9%). En el subgrupo de pacientes del estudio con una FG >40 mL/min y unaexcreción de proteínas urinaria normal, la FG calculada fue más alta a los 1 y 2 años en pacientesconvertidos a Rapamune que en el subgrupo correspondiente de pacientes que continuaron con losinhibidores de la calcineurina. Las tasas de rechazo agudo, pérdida del injerto, y muerte fueronsimilares, pero la excreción de proteínas urinarias se vio incrementada en el brazo de tratamiento conRapamune de éste subgrupo.

En 2 estudios clínicos multicéntricos, los pacientes con trasplante renal de novo tratados conRapamune, micofenolato mofetil (MMF), corticosteroides, y un antagonista del receptor de IL-2tuvieron tasas de rechazo agudo significativamente más altas y tasas de muerte numéricamente másaltas en comparación con los pacientes tratados con un inhibidor de calcineurina, MMF,corticosteroides, y un antagonista del receptor de IL-2 (ver sección 4.4). La función renal no fue mejoren el brazo de tratamiento con Rapamune de novo sin inhibidor de calcineurina.En uno de estos estudios se utilizó una pauta de dosificación abreviada de daclizumab.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Después de la administración de la solución oral, sirolimus se absorbe rápidamente, con un tiempohasta la concentración pico de 1 hora en sujetos sanos que recibieron dosis únicas y de 2 horas enpacientes con aloinjertos renales estables que recibieron dosis repetidas. La disponibilidad sistémica desirolimus en combinación con administración simultánea de ciclosporina (Sandimmun), es deaproximadamente un 14 %. Tras la administración repetida, la concentración media en sangre desirolimus aumenta aproximadamente 3 veces. La semivida final en los pacientes con transplante renalestable tras dosis orales repetidas fue de 62 ± 16 h. Sin embargo, la semivida efectiva es más corta ylas concentraciones medias en el estado estable se alcanzaron después de 5 a 7 días. La relación entresangre y plasma (S/P) de 36 indica que sirolimus se distribuye ampliamente en los elementos celularesde la sangre.

Los parámetros farmacocinéticos de sirolimus obtenidos de 19 pacientes con trasplante renal querecibían ciclosporina microemulsión (4 horas antes que Rapamune) y corticosteroides, después dedosis diarias de 2 mg de Rapamune solución en un ensayo clínico de fase III, fueron: Cmax,ss 12,2 ±6,2 ng/ml, tmax,ss 3,01 ± 2,40 h, AUCt,ss 158 ± 70 ng·h/ml, CL/F/W 182 ± 72 ml/h/kg (parámetroscalculados a partir de los resultados del ensayo LC-SM/SM). No hubo ninguna diferencia significativaen ninguno de estos parámetros durante un periodo de tiempo de hasta 6 meses después del trasplante.Los niveles valle medios de sirolimus en sangre total del mismo ensayo de fase III fueron de 7,2ng/ml (4,0 a 11 ng/mL, expresado como valores del ensayo cromatográfico; n=226) para la dosis de2 mg por día y de 14 ng/ml (8,0 a 22 ng/ml, expresado como valores del ensayo cromatográfico;n=219) para la dosis de 5 mg por día (ver sección 4.2).

12Sirolimus es sustrato del citocromo P450 IIIA (CYP3A4) y la glicoproteína P. Sirolimus se metabolizaampliamente por O-desmetilación y/o hidroxilación. En sangre total se identificaron siete metabolitosprincipales incluyendo hidroxilo, desmetil e hidroxidesmetil. Sirolimus es el componente mayoritarioen sangre total humana y constituye más del 90 % de la actividad inmunosupresora. Después de unadosis única de [14C]sirolimus en voluntarios sanos, se recuperó la mayor parte (91,1 %) de laradioactividad en heces, y solo se excretó una pequeña cantidad (2,2 %) en orina.

Los ensayos clínicos de Rapamune no incluyeron un número suficiente de pacientes > de 65 años paradeterminar si responderían de diferente forma que los pacientes jóvenes. Los datos de concentracionesvalle de sirolimus en 35 pacientes > de 65 años con transplante renal, fueron similares a los obtenidosen población adulta (n = 822) de 18 a 65 años de edad.

En voluntarios sanos, una alimentación con alto contenido en grasa alteró las características debiodisponibilidad de sirolimus líquido oral. Se produjo una reducción del 34 % en la concentraciónpico de sirolimus en sangre (Cmáx.), un aumento de 3,5 veces en el tiempo hasta alcanzar laconcentración pico (tmáx.) y un aumento del 35 % en la exposición total (AUC). Se recomienda tomarRapamune bien con o sin alimentos pero siempre del mismo modo. El uso de zumo de naranja y aguapara diluir el Rapamune fueron equivalentes con respecto a la Cmáx. y AUC. El zumo de pomelo afectaal metabolismo mediado por CYP3A4 y, por este motivo, debe evitarse.

En pacientes pediátricos sometidos a diálisis (con un 30 % - 50 % de reducción en la tasa de filtraciónglomerular) dentro de los intervalos de edad de 5 a 11 años y de 12 a 18 años, el valor medio de CL/Fnormalizado para el peso era mayor para pacientes pediátricos de menor edad (580 ml/h/kg) que parapacientes pediátricos mayores (450 ml/h/kg) en comparación con adultos (287 ml/h/kg). Hubo unagran variabilidad entre los individuos dentro de cada grupo de edad.

En pacientes con insuficiencia hepática leve y moderada (Clasificación de Child-Pugh A o B), losvalores medios del AUC y el t1/2 de sirolimus aumentaron un 61 % y un 43 %, respectivamente, y elvalor de CL/F se redujo un 33 %, en comparación con los sujetos sanos normales. En pacientes coninsuficiencia hepática grave (Clasificación de Child-Pugh C), los valores medios de AUC y de t1/2 parasirolimus aumentaron un 210 % y un 170 %, respectivamente, y el valor de Cl/F se redujo un 67 %, encomparación con los valores obtenidos en sujetos sanos normales. La prolongación de lasemividaobservada en pacientes con insuficiencia hepática produce un retraso en la consecución delestado estacionario..

Los parámetros farmacocinéticos de sirolimus fueron similares en diversas poblaciones con funciónrenal que varía de normal a ausente (pacientes sometidos a diálisis).

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Las reacciones adversas no observadas en ensayos clínicos, pero detectadas en animales con niveles deexposición similares a los clínicos y con posible repercusión en el uso clínico fueron las siguientes:vacuolación de islotes de células pancreáticas, degeneración tubular de los testículos, ulceracióngastrointestinal, fracturas y callosidades óseas, hematopoyesis hepática y fosfolipidosis pulmonar.

Sirolimus no fue mutagénico en ensayos de mutación inversa de bacterias in vitro, en el ensayo deaberración cromosómica en células de ovario de hámster chino, en el ensayo de avance de mutación decélulas de linfoma de ratón o en el ensayo in vivo de micronúcleos de ratón.

Estudios de carcinogenicidad llevados a cabo en ratones y en ratas, mostraron un aumento deincidencias de linfomas (ratones machos y hembras), adenoma hepatocelular y carcinoma (ratonesmacho) y de leucemia granulocítica (ratones hembra). Es conocido que pueden esperarse tumores(linfomas) secundarios debidos al uso crónico de agentes inmunosupresores y han sido observados, encasos muy raros, en pacientes. En ratones, aumentaron las lesiones cutáneas ulcerosas crónicas. Loscambios pueden estar relacionados con la inmunosupresión crónica. En ratas, los adenomas celularesintersticiales testiculares probablemente fueron indicativos de una respuesta dependiente de la especie

para los niveles de la hormona luteinizante y normalmente se consideran de importancia clínicalimitada.

En estudios de toxicidad en la reproducción se observó una disminución de la fertilidad en ratasmacho. En un estudio sobre ratas de 13 semanas se observaron reducciones parcialmente reversiblesen los recuentos de espermatozoides. Se observaron reducciones de los pesos de los testículos y/olesiones histológicas (por ejemplo, atrofia tubular y células gigantes en los túbulos) en ratas y en unestudio sobre monos. En ratas, sirolimus provocó embrio/fetotoxicidad que se manifestó comomortalidad y reducción del peso de los fetos (con retrasos asociados en la osificación esquelética). Versección 4.6.


6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientes

Polisorbato 80Phosal 50 PG (fosfatidilcolina, propilenglicol, monoglicéridos, diglicéridos, etanol (1,5% a 2,5%),ácidos grasos de soja y palmitato de ascorbilo).

6.2 Incompatibilidades

Rapamune no debe ser diluido en zumo de pomelo o en cualquier otro líquido que no sea agua o zumode naranja. Ver Precauciones especiales de eliminación, sección 6.6.

Rapamune solución oral contiene polisorbato 80, lo cual aumenta la tasa de extracción de di-(2-Etilhexil)ftalato (DEHP) a partir de policloruro de vinilo (PVC). Por este motivo es importanteconsiderar las instrucciones para administrar inmediatamente Rapamune solución oral, cuando seutilice un envase plástico para su dilución y/o administración (ver sección 6.6.).

6.3 Período de validez

2 años

Frasco abierto: 30 días

En las jeringas dosificadoras 24 horas (a temperatura ambiente, pero sin sobrepasar los 25º C)

Después de la dilución, (ver sección 6.6) la preparación debe usarse inmediatamente.

6.4 Precauciones especiales de conservación

Conservar en nevera (entre 2º C y 8º C). Conservar en la botella original para protegerlo de la luz.

Si es necesario, el paciente puede conservar las botellas a temperatura ambiente, hasta 25º C, por uncorto período de tiempo (24 horas).

6.5 Naturaleza y contenido del envase

Botellas de vidrio topacio tipo III de 60 ml con adaptador de jeringa y 30 jeringas de plástico.

6.6 Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contactocon él, se realizará de acuerdo con las normativas locales.

Instrucciones de uso, manipulación y eliminación:

La jeringa dosificadora debe usarse para extraer la cantidad prescrita de Rapamune de la botella.Vaciar la cantidad correcta de Rapamune desde la jeringa en un vaso de vidrio o plástico, no usarvasos de ningún otro material, con, al menos, 60 ml de agua o zumo de naranja. Para la dilución, nodeben utilizarse otros líquidos, incluido el zumo de pomelo. Agitar vigorosamente y beber de una vez.Rellenar el recipiente con un volumen adicional (mínimo de 120 ml) de agua o zumo de naranja, agitarvigorosamente y beber de una vez.


7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Wyeth Europa Ltd.Huntercombe Lane SouthTaplow, MaidenheadBerkshire, SL6 0PHReino Unido

8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/01/171/001

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LAAUTORIZACIÓN

Fecha de primera autorización: 14 de marzo de 2001.

Fecha de la última revalidación: 15 de marzo de 2006.

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europeade Medicamentos (EMEA) http://www.emea.europa.eu

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Rapamune 1 mg comprimidos recubiertos.


2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada comprimido contiene 1 mg de sirolimus.

Excipientes:Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.


3. FORMA FARMACÉUTICA

Comprimido recubierto.Comprimido recubierto triangular de color blanco que lleva grabado en una cara "RAPAMUNE1 mg".


4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

Rapamune está indicado para la profilaxis del rechazo de órganos en pacientes adultos que presentande bajo a moderado riesgo inmunológico, sometidos a un trasplante renal. Se recomienda queRapamune se utilice inicialmente en combinación con ciclosporina microemulsión y corticosteroidesdurante un período de 2 a 3 meses. Rapamune puede mantenerse como terapia de mantenimiento concorticosteroides sólo si la ciclosporina microemulsión puede interrumpirse progresivamente (ver lassecciones 4.2 y 5.1).

4.2 Posología y forma de administración

Rapamune es exclusivamente para uso oral.

No se ha determinado la biodisponibilidad para los comprimidos tras haberse machacado, masticado opartido y por tanto no puede recomendarse.

El tratamiento debe iniciarse y mantenerse bajo la dirección de un especialista apropiadamentecualificado en trasplantes.

Uso en adultosTerapia inicial (2 a 3 meses post-transplante): La pauta de dosificación usual de Rapamune es unadosis de inducción oral de 6 mg, administrada tan pronto como sea posible después del trasplante,seguida de 2 mg una vez al día. La dosis de Rapamune debe individualizarse entonces para obtenerniveles valle en sangre total de 4 a 12 ng/ml (ensayo cromatográfico: ver Monitorización terapéuticadel fármaco). La terapia con Rapamune debe optimizarse con un régimen de disminución de esteroidesy ciclosporina microemulsión. El intervalo sugerido de concentración valle de ciclosporina para los 2-3 primeros meses después del trasplante son de 150-400 ng/ml (ensayo monoclonal o técnicaequivalente).

Terapia de mantenimiento: La ciclosporina debe interrumpirse progresivamente durante un período de4 a 8 semanas y la dosis de Rapamune debe ajustarse para obtener niveles valle en sangre total de 12 a20 ng/ml (ensayo cromatográfico: ver Monitorización terapéutica del fármaco). Rapamune debeadministrarse con corticosteroides. En los pacientes en los que el abandono de ciclosporina o bien noda resultado o no puede intentarse, la combinación de ciclosporina y Rapamune no debe mantenerse

durante más de 3 meses después del transplante. En tales pacientes, cuando resulte apropiadoclínicamente, debe interrumpirse Rapamune e iniciarse un régimen inmunosupresivo alternativo.

Uso en receptores de raza negra: Hay escasa información que indique que los receptores detransplante renal de raza negra (predominantemente afroamericanos) requieran dosis y niveles vallemás elevados de sirolimus para conseguir la misma eficacia que se observa en los pacientes que no sonde raza negra. Actualmente, los datos de eficacia y seguridad son demasiado limitados para permitirrecomendaciones específicas para el uso de sirolimus en los receptores de raza negra.

Uso en niños y adolescentes (< 18 años): No hay suficiente experiencia para recomendar el uso desirolimus en niños y adolescentes. La información farmacocinética disponible es limitada en niños (versección 5.2).

Uso en pacientes de edad avanzada (>65 años): Los ensayos clínicos con Rapamune solución oral noincluyeron el número suficiente de pacientes > de 65 años para determinar si ellos podrían responderde forma diferente a los pacientes jóvenes. Los datos de concentración de sirolimus en 35 pacientescon transplante renal > de 65 años fueron similares a los de la población adulta de entre 18 y 65 años(n = 822). Los comprimidos de Rapamune administrados a 12 pacientes con transplante renal mayoresde 65 años proporcionaron resultados similares a los de los pacientes adultos (n=167) de entre 18 y 65años.

Uso en pacientes con insuficiencia renal: No se requiere ningún ajuste de la dosis (ver sección 5.2).

Uso en pacientes con insuficiencia hepática: El aclaramiento de sirolimus puede estar reducido enpacientes con alteración de la función hepática (ver sección 5.2). En pacientes con insuficienciahepática grave, se recomienda reducir la dosis de mantenimiento de Rapamune a la mitad,aproximadamente.

En pacientes con insuficiencia hepática se recomienda monitorizar cuidadosamente los niveles valle desirolimus en sangre total (ver Monitorización terapéutica delfármaco). No es necesario modificar ladosis de inducción de Rapamune.

Monitorización terapéutica del fármaco: La mayoría de los pacientes que recibieron 2 mg deRapamune 4 horas después de la ciclosporina tuvo concentraciones valle de sirolimus en sangre totaldentro del intervalo objetivo de 4 a 12 ng/ml (expresado como valores del ensayo cromatográfico). Laterapia óptima requiere la monitorización de la concentración terapéutica del fármaco en todos lospacientes. Deben monitorizarse estrechamente los niveles de sirolimus en sangre total en las siguientespoblaciones: (1) en pacientes que presentan insuficiencia hepática; (2) cuando inductores o inhibidoresdel CYP3A4 se administran conjuntamente y después de su interrupción (ver sección 4.5); y/o (3) si ladosis de ciclosporina se reduce notablemente o se elimina, ya que es más probable que estaspoblaciones tengan necesidad de una dosificación especial.

La monitorización terapéutica del fármaco no debe ser la única base para ajustar la terapia consirolimus. Se debe prestar una especial atención a los signos/síntomas clínicos, biopsias tisulares, yparámetros de laboratorio.

Para minimizar la variabilidad, Rapamune debe tomarse al mismo tiempo con relación a laciclosporina, 4 horas después de tomar la dosis de ciclosporina y consecuentemente, con o sinalimento (ver sección 5.2). De manera óptima, los ajustes en la dosificación de Rapamune debenbasarse en más de un único nivel valle obtenido después de 5 días o más de un cambio de dosificaciónanterior. Los pacientes pueden ser cambiados de la formulación de la solución oral a la formulación decomprimidos sobre una base de mg a mg. Se recomienda tomar una concentración valle 1 ó 2 semanasdespués del cambio a otras formulaciones o a otras dosificaciones de comprimidos para confirmar quela concentración valle está en el intervalo objetivo recomendado.

Tras la interrupción de la terapia de ciclosporina, se recomienda un intervalo objetivo de valle de 12 a20 ng/ml (ensayo cromatográfico). La ciclosporina inhibe el metabolismo del sirolimus y por

17consiguiente, los niveles de sirolimus descenderán cuando la ciclosporina se interrumpa, a menos quese incremente la dosis de sirolimus. Por término medio, la dosis de sirolimus necesitará ser 4 vecesmayor para responder tanto a la ausencia de interacción farmacocinética (incremento de 2 veces) comoal aumento de la necesidad inmunosupresiva en ausencia de ciclosporina (incremento de 2 veces). Lavelocidad a la que se aumenta la dosis de sirolimus debe corresponder con la velocidad de eliminaciónde la ciclosporina.

Si durante la terapia de mantenimiento se requieren ajustes adicionales de la dosis (tras la interrupciónde la ciclosporina), en la mayoría de los pacientes estos ajustes pueden basarse en una simpleproporción: La nueva dosis de Rapamune = dosis actual x (concentración deseada/concentraciónactual). Además de una nueva dosis de mantenimiento debe considerarse una dosis de carga cuandosea necesario incrementar considerablemente las concentraciones valle de sirolimus: Dosis de carga deRapamune = 3x (nueva dosis de mantenimiento- dosis de mantenimiento actual). La dosis máxima deRapamune diaria no debe exceder los 40 mg. Si la dosis diaria estimada excede los 40 mg debido a laadición de la dosis de carga, la dosis de carga debería ser administrada en 2 días. Las concentracionesvalle de sirolimus se deben monitorizar al menos 3 o 4 días después de la(s) dosis de carga.

En pacientes con insuficiencia hepática grave, tras un ajuste de dosis o tras una dosis de carga debenmedirse los niveles de sirolimus cada 5 a 7 días hasta que 3 niveles valle consecutivos muestren unaconcentración estable, debido al retraso en alcanzar el estado estacionario que se produce por laprolongación de la semivida.

Los intervalos recomendados de la concentración valle de 24 horas del sirolimus se basan en métodoscromatográficos. Se han utilizado varios métodos de ensayo para medir la concentración en sangretotal de sirolimus. En la práctica clínica actual, la concentración en sangre total se mide tanto pormétodos cromatográficos como con inmunoensayos. Los valores de concentración obtenidos medianteestas técnicas no son intercambiables. Cuando se use un método de inmunoensayo registrado, siemprese debe hacer referencia a la información del fabricante que relaciona los valores a un métodocromatográfico de referencia. Todas las concentraciones de sirolimus que se indican en esta fichatécnica fueron medidas utilizando métodos cromatográficos o han sido convertidas a equivalentescromatográficos. Los ajustes al intervalo objetivo deben realizarse de acuerdo con el ensayo que seutilice para determinar las concentraciones valle de sirolimus.

Otras consideraciones de uso: La ciclosporina (microemulsión) y otros productos medicinales o nomedicinales pueden interaccionar con sirolimus (ver sección 4.5).

4.3. Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes.

4.4. Advertencias y precauciones especiales de empleo

Rapamune no se ha estudiado adecuadamente en pacientes que presentan alto riesgo inmunológico(ver sección 5.1.).

Uso concomitante con otros agentes inmunosupresoresEn ensayos clínicos, sirolimus se ha administrado conjuntamente con los siguientes agentes:ciclosporina, azatioprina, micofenolato mofetil, corticosteroides y anticuerpos citotóxicos. Sirolimusno se ha estudiado extensamente en combinación con otros agentes inmunosupresores.

En base a la información obtenida en ensayos clínicos posteriores, el uso de Rapamune, micofenolatomofetil, y corticosteroides, en combinación con inducción con anticuerpos frente al receptor de IL-2(IL-2R Ac), no se recomienda en el marco del transplante renal de novo (ver sección 5.1.).

Los inmunosupresores pueden variar la respuesta a la vacunación. Durante el tratamiento coninmunosupresores, incluyendo Rapamune, la vacunación puede ser menos efectiva. Se debe evitar eluso de vacunas atenuadas durante el tratamiento con Rapamune.

18En pacientes con insuficiencia hepática, se recomienda monitorizar cuidadosamente los niveles vallede sirolimus en sangre total. En pacientes con insuficiencia hepática grave, se recomienda la reducciónde la dosis de mantenimiento a la mitad, en función de la reducción del aclaramiento (ver las secciones4.2 y 5.2). ). Dado que en estos pacientes se prolonga la semivida, tras una dosis de carga o un cambiode dosis deben monitorizarse los niveles del medicamento durante un periodo prolongado de tiempo,hasta que se alcancen concentraciones estables (ver secciones 4.2 y 5.2).

No se recomienda la co-administración de sirolimus con inhibidores potentes de CYP3A4 (tales comoketoconazol, voriconazol, itraconazol, telitromicina o claritromicina) o inductores (tales comorifampicina, rifabutina) (ver sección 4.5).

La mayor susceptibilidad a infecciones y el posible desarrollo de linfoma y de otros tumores,particularmente de la piel, pueden ser el resultado de la inmunosupresión (ver sección 4.8). Lasupresión excesiva del sistema inmune también puede aumentar la susceptibilidad a la infección,incluyendo las infecciones oportunistas, las infecciones mortales y la sepsis.

No se ha establecido la seguridad y eficacia de Rapamune como terapia inmunosupresora en pacientessometidos a transplante de hígado o pulmón, y por lo tanto, tales usos no están recomendados.

En dos ensayos clínicos de receptores de novo de transplante de hígado, el uso de sirolimus conciclosporina o tacrolimus se asoció con un incremento en trombosis de la arteria hepática (HAT),desembocando la mayoría en la pérdida del injerto o la muerte.

Se han notificado casos de alteración o retraso en la cicatrización de heridas en pacientes que recibíanRapamune, incluyendo linfocele y dehiscencia de heridas. Basándose en los datos de la bibliografíamédica los pacientes con un IMC superior a 30 kg/m2 pueden presentar mayor riesgo de cicatrizaciónanómala de heridas.

También se han notificado casos de acumulación de fluidos, incluso edema periférico, linfedema,derrame pleural y derrame pericárdico (incluyendo derrames hemodinámicamente significativos enniños y adultos), en pacientes que recibieron Rapamune.

Se han notificado casos de dehiscencia de la anastomosis bronquial, resultando algunos de ellosmortales, cuando se ha utilizado Rapamune como parte de un régimen inmunosupresor, en pacientescon transplante de novo de pulmón.

Se han asociado con la administración de sirolimus, reacciones de hipersensibilidad, incluyendoreacciones anafilácticas/anafilactoides, angioedema, dermatitis exfoliativa y vasculitis porhipersensibilidad (ver sección 4.8).En raras ocasiones, la administración concomitante de sirolimus e IECA (inhibidores de la enzimaconvertidora de angiotensina) ha desencadenado reacciones del tipo de edema angioneurótico.

Como es usual para los pacientes que presentan mayor riesgo de padecer cáncer de piel, debe limitarsela exposición a la luz solar y a la luz UV usando prendas protectoras y una pantalla solar con factor deprotección elevado.

En pacientes que no recibieron profilaxis antimicrobiana, se han notificado casos de neumonía porPneumocystis carinii. Por tanto, debe administrarse una profilaxis antimicrobiana para la neumoníaproducida por Pneumocystis carinii durante los 12 meses siguientes al trasplante.

Se recomienda profilaxis para el citomegalovirus (CMV) durante los 3 meses siguientes al transplante,especialmente en pacientes con alto riesgo de enfermedad por CMV.

El uso de Rapamune en pacientes sometidos a transplante renal se ha asociado con un incremento delos niveles séricos de colesterol y de triglicéridos que puede requerir tratamiento. Los pacientes quereciban Rapamune deben ser monitorizados en cuanto a hiperlipidemia, utilizando tests de laboratorio

19y, si se detectase hiperlipidemia, deben adoptarse medidas como dieta, ejercicio o agentes reductoresde lípidos. En pacientes con hiperlipidemia establecida, antes de iniciar un tratamientoinmunosupresor, incluyendo Rapamune, debe considerarse el riesgo/beneficio. De la misma manera,en pacientes con hiperlipidemia refractaria debe reevaluarse el riesgo/beneficio para continuar eltratamiento con Rapamune.

En los ensayos clínicos, la administración concomitante de Rapamune con inhibidores de la HMG-CoA reductasa y/o fibratos fue aparentemente bien tolerada. Durante la terapia con Rapamune, lospacientes a los que se les administra un inhibidor de la HMG (hidroxi-metil-glutaril)-CoA reductasay/o fibrato, deben ser monitorizados para controlar el posible desarrollo de rabdomiólisis y otrosefectos adversos descritos en los respectivos Resúmenes de las Características de Producto de estosagentes.

Durante la administración concomitante de Rapamune y ciclosporina debe monitorizarse la funciónrenal. En pacientes que presentan niveles elevados de creatinina sérica debe considerarse un ajusteapropiado del régimen de inmunosupresión. Cuando se coadministran otros agentes, conocidos portener un efecto perjudicial para la función renal, debe tenerse precaución.

Los pacientes tratados con ciclosporina y Rapamune durante un período de más de 3 meses tuvieronniveles más altos de creatinina sérica y tasas más bajas de filtración glomerular calculada encomparación con los pacientes tratados con ciclosporina y placebo o con controles de azatioprina. Lospacientes a los que se retiró con éxito la ciclosporina tuvieron niveles más bajos de creatinina sérica ytasas más altas de filtración glomerular calculada, así como una reducción en la incidencia deneoplasia, en comparación con los pacientes que seguían con ciclosporina. No puede recomendarse lacoadministración continuada de ciclosporina y de Rapamune como terapia de mantenimiento.

En pacientes que presentan retraso en la función del injerto, sirolimus puede retrasar la recuperaciónde la función renal.

Se recomienda realizar un control cuantitativo periódico de la excreción de proteínas urinarias. En unestudio de evaluación de la conversión de los inhibidores de calcineurina a Rapamune en pacientes enmantenimiento con trasplante renal, se observó como rasgo común un incremento en la excreción deproteínas urinarias entre los 6 y 24 meses posteriores a la conversión a Rapamune (ver sección 5.1).También se notificó una nueva aparición de nefrosis (síndrome nefrótico) en el 2% de los pacientes delestudio (ver sección 4.8.). No se han establecido la seguridad y eficacia de la conversión deinhibidores de calcineurina a Rapamune en pacientes en mantenimiento con trasplante renal.

El uso concomitante de Rapamune con un inhibidor de la calcineurina puede incrementar el riesgo desíndrome hemolítico urémico / púrpura trombocitopénica trombótica / microangiopatía trombótica(SHU/PTT/MAT) asociados a inhibidores de la calcineurina.

Los comprimidos de sirolimus contienen sacarosa y lactosa. En aquellos pacientes con un historial dedéficit de sacarasa, déficit de isomaltasa, intolerancia a la fructosa, malabsorción de glucosa,Si la información le resultó util, por favor pulse en la publicidad. Gracias.

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