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0-9 A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

RAPILYSIN 10U 2 INYECTABLES

ROCHE REGISTRATION LIMITED

ANEXO I

RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO

1. DENOMINACIÓN DEL MEDICAMENTO

Rapilysin 10 U, polvo y disolvente para solución inyectable.


2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

1 vial contiene 10 U* de reteplasa** en 0,56 g de polvo1 jeringa precargada contiene 10 ml de agua para inyectables.

La solución reconstituida contiene 1 U de reteplasa por ml.

Para la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

* La potencia de reteplasa se expresa en unidades (U), utilizando un estándar de referencia específicode reteplasa que no es comparable a las unidades empleadas para otros fármacos trombolíticos.

** Activador del plasminógeno recombinante producido en la Escherichia coli por tecnología DNArecombinante.


3. FORMA FARMACÉUTICA

Polvo y disolvente para solución inyectable.

Polvo blanco y líquido transparente e incoloro (agua para preparaciones inyectables).


4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

Rapilysin está indicado como tratamiento trombolítico ante la sospecha de infarto de miocardio conelevación persistente del segmento ST o bloqueo reciente de rama izquierda, en las 12 primeras horasdespués de la aparición de los síntomas del infarto agudo de miocardio (IAM).

4.2 Posología y forma de administración

El tratamiento con reteplasa debe iniciarse lo antes posible tras la aparición de síntomas de IAM.

Rapilysin debe ser utilizado por facultativos con experiencia en el uso de tratamiento trombolítico ycon instalaciones para monitorizar ese uso.

Reteplasa se presenta como sustancia liofilizada en viales. El liofilizado es reconstituido con elcontenido de la jeringa que se acompaña (ver sección 6.6).

Rapilysin se debe inyectar preferiblemente por vía intravenosa cuyo único uso sea la inyección deRapilysin. A través de esta vía reservada a Rapilysin, no debe administrarse ningún otro medicamento,ni al mismo tiempo, ni antes, ni después de la inyección de Rapilysin. Esto es aplicable a todos losproductos incluyendo heparina, y ácido acetilsalicílico, que deben administrarse antes y tras laadministración de reteplasa para reducir el riesgo de re-trombosis.

En aquellos pacientes en los que tenga que usarse la misma vía, ésta (incluyendo catéteres en Y) debelimpiarse, antes y después de la inyección de Rapilysin con una solución de cloruro sódico al 0,9 % odextrosa al 5 %.

2Dosificación de Rapilysin

Rapilysin se administra como una dosis en bolo de 10 U seguida a los 30 minutos de una segundadosis en bolo de 10 U (doble bolo).Cada bolo se administra lentamente por vía intravenosa en 2 minutos. Asegúrese que la inyección seadministra evitando extravasaciones.Deben administrarse heparina y ácido acetilsalicílico antes y después de la administración dereteplasa, a fin de reducir el riesgo de una re-trombosis.

Dosificación de Heparina

La dosis recomendada de heparina es de 5000 UI, administrada en forma de inyección en bolo antes deiniciar la terapia con reteplasa y seguida de una perfusión de 1000 UI por hora, comenzando tras elsegundo bolo de reteplasa. La heparina deberá administrarse durante al menos 24 horas,preferiblemente durante 48 -72 horas intentando mantener unos valores de PTT 1,5 a 2 vecessuperiores al normal.

Dosificación de Ácido Acetilsalicílico

La dosis inicial de ácido acetilsalicílico anterior a la trombolisis debe ser de al menos 250 mg (250-350 mg) seguido de 75-150 mg/día como mínimo hasta el alta hospitalaria.

Uso en niños

No hay experiencia en niños.

4.3 Contraindicaciones

Hipersensibilidad a reteplasa, polisorbato 80 o alguno de los otros excipientes.

Dado que la terapia trombolítica aumenta el riesgo de hemorragia, reteplasa está contraindicada en lossiguientes casos:

- diátesis hemorrágica conocida

- pacientes que estén recibiendo tratamiento concomitante con anticoagulantes orales (p.ej.,warfarina sódica)

- neoplasia intracraneal, malformación arteriovenosa o aneurisma

- neoplasia con mayor riesgo de hemorragia

- antecedentes de accidente cerebrovascular

- masaje cardíaco externo reciente (< 10 días), prolongado y vigoroso

- hipertensión severa no controlada

- úlcera péptica activa

- hipertensión portal (varices esofágicas)

- disfunción hepática o renal grave

- pancreatitis aguda, pericarditis y endocarditis bacteriana

3- dentro de un plazo de 3 meses de hemorragia grave, traumatismo o cirugía importantes (p.ej.,bypass en arterias coronarias, cirugía o traumatismo intracraneal o intraespinal), parto, biopsiade órganos, punción previa de vasos sanguíneos no susceptibles a la compresión.

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Debe evaluarse cuidadosamente cada paciente que se considere candidato para el tratamiento conreteplasa.Para información sobre las incompatibilidades del producto ver sección 6.2

Hemorragia

La complicación más común durante el tratamiento con reteplasa es la hemorragia. En los siguientescasos pueden aumentar los riesgos asociados a la terapia con reteplasa, por lo que éstos deberíansopesarse frente a los beneficios esperados:

- enfermedad cerebrovascular

- presión arterial sistólica a la entrada > 160 mmHg

- hemorragia gastrointestinal o urogenital reciente (en los 10 días precedentes)

- alta probabilidad de existencia de un trombo a nivel del corazón izquierdo, p.ej., estenosis mitralcon fibrilación auricular

- tromboflebitis séptica o fístula arteriovenosa ocluida en lugar gravemente infectado

- edad superior a 75 años

- cualquier otra patología en la que la hemorragia constituya un riesgo significativo o seadifícilmente accesible debido a su localización

El uso simultáneo de heparina anticoagulante puede favorecer la hemorragia. Puesto que la fibrina eslisada durante la terapia con reteplasa, pueden producirse hemorragias en los lugares de punciónreciente. Por este motivo, el tratamiento trombolítico requiere prestar suma atención a todos los sitiosposibles de hemorragia (incluyendo los lugares de inserción de catéteres, punción arterial y venosa,otros sitios de disección y punción). Durante la terapia con reteplasa deberán evitarse el uso decatéteres rígidos así como las inyecciones intramusculares y cualquier intervención que no fueraindispensable.

Se debe tener precaución cuando se use en combinación con otros medicamentos que influyan en lahemostasis tales como: Heparina, heparinas de bajo peso molecular, heparinoides, anticoagulantesorales y otros antiagregantes además del ácido acetil salicílico, tales como dipiridamol, ticlopidina,clopidogrel o las glicoproteínas antagonistas de los receptores IIb/IIIa.

En caso de que ocurriera una hemorragia grave, en particular hemorragia cerebral, deberá suprimirseinmediatamente toda administración simultánea de heparina. Además, si tal hemorragia se presentaraantes de la administración del segundo bolo de reteplasa, éste no deberá inyectarse. Sin embargo, engeneral, debido a la vida media relativamente corta de reteplasa, no es necesario reemplazar losfactores de coagulación. La mayoría de los pacientes que presentan hemorragia pueden controlarsemediante la interrupción del tratamiento trombolítico y anticoagulante, sustitución de volumen ypresión manual aplicada al vaso insuficiente. Debe considerarse el tratamiento con protamina si se haadministrado heparina dentro de las 4 horas desde la instauración de la hemorragia. En los pacientesque no responden a estas medidas conservadoras, puede estar indicado el uso acertado de productospara transfusión. Las transfusiones de crioprecipitados, fibrinógeno, plaquetas y plasma frescocongelado deben considerarse realizando valoraciones clínicas y de laboratorio después de cada

administración. Un nivel diana de 1 g/l de fibrinógeno es deseable con crioprecipitado o infusión defibrinógeno.

Actualmente, existen datos insuficientes sobre reteplasa en pacientes con presión diastólica> 100 mmHg previa al tratamiento trombolítico.

Arritmias

La trombolisis coronaria puede tener como consecuencia arritmias asociadas a la reperfusión. Seaconseja tener disponible una terapia antiarrítmica para la bradicardia y/o la excitación ventricular(p.e. taquicardia ventricular o fibrilación) a la hora de administrar reteplasa.

Administración repetida

Como en el presente no hay datos clínicos disponibles sobre la administración repetida de reteplasa,esta no se aconseja. Sin embargo, no se ha observado formación de anticuerpos frente a la molécula dereteplasa. En caso de producirse una reacción anafiláctica, deberá interrumpirse inmediatamente lainyección e instaurarse la terapia adecuada.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

No se han realizado estudios de interacción con reteplasa y los medicamentos normalmenteadministrados en pacientes con IAM. Los análisis retrospectivos de ensayos clínicos no revelaroninteracciones clínicamente relevantes con los medicamentos utilizados simultáneamente con reteplasaen pacientes con infarto agudo de miocardio. La heparina, los antagonistas de la vitamina K y losmedicamentos que alteran la función plaquetaria (como el ácido acetilsalicílico, el dipiridamol yabciximab) pueden aumentar el riesgo de hemorragia si se administran antes, durante o después de laterapia con reteplasa.

Debe prestarse atención a este efecto, especialmente durante períodos en los que el fibrinógenoplasmático esté bajo (hasta unos 2 días después del tratamiento fibrinolítico del IAM).

Para información sobre incompatibilidades del producto ver sección 6.2.

4.6 Embarazo y lactancia

No existen datos suficientes sobre la utilización de reteplasa en mujeres embarazadas. Los únicosdatos relevantes disponibles en animales son de estudios realizados en conejos, que demostraronsangrado vaginal asociado con abortos (ver sección 5.3). Se desconoce el riesgo potencial enembarazadas.Salvo en situaciones de peligro de vida para la paciente, Rapilysin no debe utilizarse en mujeresembarazadas.

Se desconoce si reteplasa es excretado con la leche materna. Debe desecharse la leche materna de lasprimeras 24 horas después del tratamiento trombolítico.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

No procede.

4.8 Reacciones adversas

La reacción adversa más comúnmente atribuible al tratamiento con reteplasa es la hemorragia,predominantemente en el lugar de inyección. También pueden ocurrir reacciones locales en el lugar deinyección.

5Como con otros agentes trombolíticos, se han observado frecuentemente isquemia recurrente / angina,hipotensión y el fallo del corazón / edema pulmonar como secuelas del infarto de miocardio y/o de laadministración de trombolíticos,

La frecuencia de los efectos adversos se describe utilizando la convención:

1/10Muy frecuentesFrecuentesPoco frecuentesRarasMuy raras < 1/10.000, (incluyendo notificaciones aisladas)

Hemorragia

La reacción farmacológica adversa más frecuente atribuible al tratamiento con reteplasa es lahemorragia.

- Muy frecuente: sangrado en el lugar de inyección (p. ej.: hematoma)- Frecuente: hemorragia a nivel gastrointestinal (p. ej.: hematemesis, melena), sangrado gingivalo genitourinario- Poco frecuentes: se han observado hemopericardio, hemorragia retroperitoneal, hemorragiacerebral, epistaxis, hemoptisis, hemorragia ocular y equimosis.

Los casos de sangrado intracraneal, algunos de los cuales con desenlace fatal, son especialmenteimportantes.

Una presión arterial sistólica superior a 160 mmHg antes de trombolisis con reteplasa se asoció a unmayor riesgo de hemorragia cerebral. El riesgo de hemorragia cerebral o hemorragia cerebral fatalaumenta con la edad. Raramente fueron necesarias transfusiones sanguíneas. No son infrecuentes loscasos comunicados de muerte y discapacidad permanente en pacientes que han experimentadoaccidentes cerebrovasculares (incluyendo hemorragia intracraneal) y otros episodios graves desangrado.

Trastornos cardiacos y transtornos vasculares

Al igual que con otros agentes trombolíticos, se han observado las siguientes reacciones comosecuelas del infarto de miocardio y/o de la administración de trombolíticos:

- Muy frecuente: isquemia recurrente / angina, hipotensión e insuficiencia cardiaca / edemapulmonar

- Frecuente: arritmias (p. ej. bloqueo AV, fibrilación auricular / flutter, taquicardia ventricular /fibrilación, disociación electromecánica (DEM), paro cardiaco, shock cardiogénico y reinfarto

- Poco frecuentes: regurgitación mitral, embolismo pulmonar, otros embolismos sistémicos/embolismo cerebral y defecto septal ventricular

Estos acontecimientos cardiovasculares pueden poner en peligro la vida y conducir a la muerte.

Trastornos del sistema nervioso

Poco frecuentes: hemorragia cerebral-

Muy raras: se han comunicado acontecimientos relacionados con el sistema nervioso (p. ej.-ataque epiléptico, convulsión, afasia, trastornos del habla, delirio, síndrome cerebral agudo,agitación, confusión, depresión, psicosis)

Pueden contribuir a ello o ser condiciones subyacentes los acontecimientos cerebrovasculareshemorrágicos o isquémicos.

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de la administración

Muy frecuente: en el lugar de inyección (p. ej. hematoma); puede aparecer, por ejemplo,-sensación de quemazón como reacción local en el lugar de la inyección.

Trastornos del sistema inmunológico

Poco frecuentes: reacciones de hipersensibilidad (p.ej. reacciones alérgicas)-

Muy raras: graves reacciones anafilácticas/anafilactoides graves.-

Las pruebas disponibles sobre reteplasa no indican un origen autoinmune de estas reacciones dehipersensibilidad.

4.9 Sobredosis

En caso de sobredosificación, se podría esperar un posible descenso del fibrinógeno y de otroscomponentes de la coagulación sanguínea, (p.ej., el factor de coagulación V), con el consiguienteriesgo de hemorragia.

Para más información ver la sección 4.4, sección hemorragia.


5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo fármaco-terapéutico: agente antitrombótico, código ATC: B01AD

Reteplasa es un activador del plasminógeno recombinante que cataliza la disociación delplasminógeno endógeno para generar plasmina. Esta plasminogenólisis ocurre principalmente enpresencia de fibrina. A su vez, la plasmina degrada la fibrina que es el componente principal de lamatriz del trombo, ejerciendo de este modo su acción trombolítica.

Reteplasa (10 + 10 U) reduce los niveles plasmáticos de fibrinógeno en un 60 - 80 % dependiendo dela dosis. El nivel de fibrinógeno se normaliza en un plazo de 2 días. Al igual que con otros activadoresdel plasminógeno, se produce entonces un fenómeno de rebote durante el cual los niveles defibrinógeno alcanzan un máximo en 9 días, permaneciendo elevados durante un período de hasta18 días.

Las reducciones de los niveles plasmáticos del plasminógeno y de la 2-antiplasmina se normalizan enun plazo de 1 a 3 días. Los factores de coagulación V, VIII, la 2-macroglobulina y el inhibidor de laC1 estearasa son sólo ligeramente reducidos, normalizándose en un plazo de 1 a 2 días. La actividaddel inhibidor del activador del plasminógeno 1 (PAI-1) puede reducirse a alrededor de cero, pero senormaliza rápidamente en el plazo de 2 horas, mostrando un fenómeno de rebote. Los niveles delfragmento 1 de activación de la protrombina y de los complejos trombina-antitrombina III aumentandurante la trombolisis, lo que indica una producción de trombina cuya relevancia clínica esdesconocida.

Un gran ensayo comparativo de mortalidad (INJECT) realizado en aproximadamente 6000 pacientesmostró que reteplasa redujo la incidencia de insuficiencia cardiaca (criterio de eficacia secundaria) deforma significativa y fue al menos igual de efectivo en términos de reducción de mortalidad (criteriode eficacia primario) cuando se compara a la estreptokinasa. En dos ensayos clínicos dirigidosprincipalmente a valorar la permeabilidad (RAPID I y II) reteplasa en la arteria coronaria se asociócon tasas de permeabilidad rápidas y más elevadas (criterio de eficacia primario) así como con unaincidencia más baja de insuficiencia cardiaca (criterio de eficacia secundario) que con alteplasa (pautade dosificación de 3 horas y acelerados). Un ensayo clínico realizado en 15.000 pacientesaproximadamente, comparando reteplasa con la pauta de dosis acelerada de alteplasa (GUSTO III)(2:1 randomización reteplasa:alteplasa) no mostró resultados estadísticamente diferentes para elobjetivo primario que era la tasa de mortalidad a los 30 días (reteplasa: 7,47 %, alteplasa: 7, 23 %, p=0,61) ni para el objetivo combinado de tasa de mortalidad a los 30 días y de accidente cerebrovasculardiscapacitante no fatal (reteplasa: 7, 89 %, alteplasa: 7,88 %, p= 0,99). La proporción total deaccidentes cerebrovasculares fue de 1,64 % en el grupo de reteplasa y de 1,79 % en el grupo dealteplasa. En el grupo de reteplasa, el 49,4 % de estos accidentes cerebrovasculares fueron fatales y el27,1 % fueron discapacitantes. En el grupo de alteplasa, el 33,0 % fueron fatales y el 39,8 % fuerondiscapacitantes.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Tras la inyección del bolo intravenoso de 10 + 10 U a pacientes con infarto agudo de miocardio, elantígeno de reteplasa es distribuido en el plasma con una vida media dominante (t1/2) de 18 ±5 min., produciéndose su eliminación con una vida media (t1/2) terminal de 5,5 horas ± 12,5 min.con una velocidad de aclaramiento de 121 ± 25 ml/min. El aclaramiento de la actividad de reteplasadel plasma tiene lugar con una tasa de 283 ± 101 ml/min., resultando en una vida media dominante(t1/2) de 14,6 ± 6,7 min. y una vida media terminal (t1/2) de 1,6 horas ± 39 min. Con las técnicasinmunológicas sólo se detectaron en la orina pequeñas cantidades de reteplasa. Todavía no se disponede datos exactos de las vías principales de eliminación de reteplasa en humanos y se desconocen lasconsecuencias de la insuficiencia renal o hepática. Los estudios en ratas indican que el hígado y losriñones son los principales órganos de captación activa y degradación lisosómica.Estudios adicionales efectuados con muestras de plasma humano in vitro sugieren que la formación decomplejos con el desactivador C1, 2-antiplasmina y 2-antitripsina contribuye a la inactivación dereteplasa en el plasma. La contribución relativa de los inhibidores de reteplasa disminuye de la formasiguiente: inactivador C1 > 2-antiplasmina > 2-antitripsina.

La vida media de reteplasa aumentó en pacientes con IAM comparado con los voluntarios sanos. Nopuede excluirse un aumento adicional de la vida media de actividad en pacientes con infarto demiocardio y función renal gravemente alterada, pero no se dispone de datos clínicos sobre lafarmacocinética de reteplasa en estos pacientes. Los datos en animales demuestran que, en casos degrave alteración de la función renal, con un aumento pronunciado de la creatinina sérica y de la ureasérica, es de esperar un aumento en la vida media de reteplasa. Una leve alteración de la función renalno afectó de forma significativa las propiedades farmacocinéticas de reteplasa.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Estudios de toxicidad aguda fueron realizados en ratas, conejos y monos. Se realizaron estudios detoxicidad subaguda en ratas, perros y monos. El síntoma agudo principal después de dosis altas únicasde reteplasa en ratas y en conejos consistió en apatía pasajera poco después de la inyección. En monoscinomolgus el efecto sedante comprendió un rango que iba desde ligera apatía hasta la inconsciencia, acausa de un descenso tensional reversible relacionado con la dosis. Hubo un aumento de la hemorragialocal en el lugar de inyección.

Los estudios de toxicidad subaguda no revelaron efectos adversos inesperados. En perros, dosisrepetidas del péptido humano reteplasa condujeron a reacciones inmunológico-alérgicas. La toxicidadgenética de reteplasa fue excluida por una serie completa de pruebas realizadas in vitro e in vivo adiferentes niveles genéticos.

Se han llevado a cabo estudios de toxicidad en la función reproductora en ratas (un estudio defertilidad, y otro de embriotoxicidad y fetotoxicidad incluyendo una fase de partos), y en conejos (unestudio de embriotoxicidad y fetotoxicidad, sólo de búsqueda de dosis). En ratas, una especieinsensible a los efectos farmacológicos de reteplasa, no hubo efectos adversos en la fertilidad,desarrollo embriofetal, parto y de la descendencia. En conejos, se observaron sangrado vaginal y

8abortos posiblemente asociados a la prolongación de la hemostasis, pero no se detectaronanormalidades fetales. No se ha llevado a cabo con reteplasa ningún estudio de toxicidad pre ypostnatal.


6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientes

Polvo:Ácido tranexámicofosfato dipotásicoácido fosfóricosacarosaPolisorbato 80

Disolvente:Agua para preparaciones inyectables

6.2 Incompatibilidades

Este medicamento no debe ser mezclado con heparina y/o ácido acetilsalicílico.En ausencia de estudios de compatibilidad, este medicamento no debe mezclarse con otrosmedicamentos.

Heparina y Rapilysin combinados en solución son incompatibles. Pueden existir también otrasincompatibilidades. No se debe añadir ninguna otra medicación a la solución inyectable.

6.3 Periodo de validez

Periodo de validez en el envase:3 años.

Producto reconstituido:

Una vez preparada la disolución con agua para inyectables y conservada entre 2º y 30ºC, se hademostrado que la estabilidad física y química es de 8 horas.Desde el punto de vista microbiológico, el producto debe ser utilizado inmediatamente. Si no se usa deforma inmediata, el tiempo de almacenamiento hasta su uso y las condiciones antes de su empleoserán responsabilidad del usuario.

6.4 Precauciones especiales de conservación

No conservar a temperatura superior a 25 ºC.

Mantener el vial en el embalaje exterior para protegerlo de la luz.

Para las condiciones de almacenamiento del producto reconstituido, ver sección 6.3

6.5 Naturaleza y contenido del recipiente

Cada envase contiene:

2 viales incoloros con cierre de goma conteniendo 10 U de polvo2 jeringas precargadas con 10 ml de disolvente para un solo uso2 cánulas para la reconstitución2 agujas 19 G 1

96.6 Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

Se han notificado casos de incompatibilidad entre algunas jeringas precargadas de vidrio (incluyendoRapilysin) y ciertas agujas sin conector. Por tanto, se debe verificar la compatibilidad de la jeringa devidrio y el acceso intravenoso antes de su utilización. En caso de que se produzca incompatibilidadentre ambas, se puede usar un adaptador que se retirará junto con la jeringa de vidrio inmediatamentedespués de la administración.

Utilizar técnicas asépticas durante toda la operación.

1. Retirar el capuchón protector del vial de Rapilysin 10 U y limpiar el tapón de goma con unalgodón con alcohol.

2. Abrir el envase que contiene la cánula de reconstitución y retirar ambos capuchones protectoresde la misma.

3. Insertar la cánula a través del tapón de goma y hacia el interior del vial de Rapilysin 10 U.

4. Retirar la jeringa de 10 ml del envase. Quitar el capuchón de la punta de la jeringa. Conectar lajeringa a la cánula de reconstitución y transferir los 10 ml del disolvente al interior del vialRapilysin 10 U.

5. Con la cánula de reconstitución y la jeringa aún conectados con el vial, hacer girar éstecuidadosamente para disolver el polvo de Rapilysin 10 U. NO AGITAR.

6. El preparado reconstituido resultante es una solución clara e incolora. Si la solución no es clarae incolora deberá desecharse.

7. Aspirar 10 ml de solución de Rapilysin 10 U hacia el interior de la jeringa. Un pequeño resto dela solución podrá permanecer en el vial, ya que éste contiene un exceso de líquido.

8. Desconectar la jeringa de la cánula de reconstitución. La solución está ahora lista para suadministración intravenosa.

9. La solución reconstituida se debe usar inmediatamente. Es necesario realizar una inspecciónvisual después de la reconstitución. Solamente deben inyectarse soluciones claras e incoloras. Sila solución no es clara e incolora debe desecharse

10. A través de la vía reservada a Rapilysin, no debe administrarse ninguna otra medicación, ni almismo tiempo, ni antes, ni después de la inyección de Rapilysin. Esto es aplicable a todos losproductos incluyendo heparina y ácido acetilsalicílico, que deben administrarse antes y tras laadministración de reteplasa para reducir el riesgo de re-trombosis.

11. En aquellos pacientes en los que tenga que usarse la misma vía, ésta (incluyendo catéteres en Y)debe limpiarse, antes y después de la inyección de Rapilysin con una solución de cloruro sódicoal 0,9 % o dextrosa al 5 % (ver sección 4.2 Posología y forma de administración).

Precauciones especiales de eliminación:La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contactocon él, se realizará de acuerdo con las normativas locales.


7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Actavis Group PTC ehf.Reykjavikurvegi 76-78220 HafnarfjordurIceland

8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/96/018/001

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LAAUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización: 29 de agosto de 1996Fecha de la última revalidación: 29 de agosto de 2006

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

A. FABRICANTE(S) DE LA(S) SUBSTANCIA(S) ACTIVA(S)BIOLÓGICA(S) Y TITULAR(ES) DE LA(S)AUTORIZACIÓN(CIONES) DE FABRICACIÓNRESPONSABLE(S) DE LA LIBERACIÓN DE LOS LOTES

B. CONDICIONES DE LA AUTORIZACIÓN DECOMERCIALIZACIÓN

A. FABRICANTE(S) DE LA(S) SUBSTANCIA(S) ACTIVA(S) BIOLÓGICA(S) YTITULAR(ES) DE LA(S) AUTORIZACIÓN(ES) DE FABRICACIÓNRESPONSABLE(S) DE LA LIBERACIÓN DE LOS LOTES

Nombre o razón social del (de los) fabricante(s) del(de los) principio(s) biológico(s) activo(s)

Roche Diagnostics GmbHNonnenwald 282377 PenzbergGermany

Nombre o razón social del(de los) fabricante(s) responsable de la liberación de los lotes

Cenexi52, Rue Marcel et Jacques Gaucher94120 Fontenay-Sous-BoisFrancia

B. CONDICIONES DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

· CONDICIONES O RESTRICCIONES DE DISPENSACIÓN Y USO IMPUESTAS ALTITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Medicamento sujeto a prescripción médica restringida (Véase anexo I: resumen de las característicasdel producto, sección 4.2).

· CONDICIONES O RESTRICCIONES EN RELACIÓN CON LA UTILIZACIÓNSEGURA Y EFICAZ DEL MEDICAMENTO

No procede.

ANEXO III

ETIQUETADO Y PROSPECTO

14A. ETIQUETADO

15INFORMACIÓN QUE DEBE FIGURAR EN EL EMBALAJE EXTERIOR Y EN ELACONDICIONAMIENTO PRIMARIO

EMBALAJE EXTERIOR

1. DENOMINACIÓN DEL MEDICAMENTO

Rapilysin 10 U polvo y disolvente para solución inyectableAgua para inyectables para la preparación de la solución de Rapilisyn 10 U para vía intravenosa

2. PRINCIPIO(S) ACTIVO(S)

Reteplasa 10 U (activador del plasminógeno recombinante, agente trombolítico)


3. LISTA DE EXCIPIENTES

Polvo:Ácido tranexámicofosfato dipotásicoácido fosfóricosacarosaPolisorbato 80

Disolvente:Agua para preparaciones inyectables


4. FORMA FARMACÉUTICA Y CONTENIDO DEL ENVASE

Polvo y disolvente para inyectable (contiene 2x [0,56 g de polvo en un vial y 10 ml de disolvente enuna jeringa precargada con una cánula para su reconstitución y aguja])

5. FORMA Y VÍA(S) DE ADMINISTRACIÓN

Vía intravenosaLeer el prospecto antes de utilizar este medicamento


6. ADVERTENCIA ESPECIAL DE QUE EL MEDICAMENTO DEBE MANTENERSE

FUERA DE LA VISTA Y DEL ALCANCE DE LOS NIÑOS

Mantener fuera del alcance y de la vista de los niños

7. OTRAS ADVERTENCIAS ESPECIALES, SI ES NECESARIO

Usar la solución inmediatamente después de la reconstitución


8. FECHA DE CADUCIDAD

Cad.:

9. CONDICIONES ESPECIALES DE CONSERVACIÓN

No conservar a temperatura superior a 25 ºCMantener el vial en el embalaje exterior para protegerlo de la luz.

10. PRECAUCIONES ESPECIALES DE ELIMINACIÓN DEL PRODUCTO NO UTILIZADOO DE LOS MATERIALES QUE ESTÉN EN CONTACTO DIRECTO CON ELPRODUCTO (CUANDO CORRESPONDA)

11. NOMBRE Y DIRECCIÓN DEL TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DECOMERCIALIZACIÓN

Actavis Group PTC ehf.Reykjavikurvegi 76-78220 HafnarfjordurIceland

12. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/96/018/001

13. NÚMERO DE LOTE DEL FABRICANTE

Lote

14. CONDICIONES GENERALES DE DISPENSACIÓN

MEDICAMENTO SUJETO A PRESCRIPCIÓN MÉDICA

15. INSTRUCCIONES DE USO

16. INFORMACIÓN EN BRAILLE

INFORMACIÓN MÍNIMA QUE DEBE INCLUIRSE EN PEQUEÑOSACONDICIONAMIENTOS PRIMARIOS

ETIQUETA DEL VIAL

1. DENOMINACIÓN DEL MEDICAMENTO Y VÍA(S) DE ADMINISTRACIÓN

Rapilysin 10 U polvo y disolvente para solución inyectableReteplasaVía intravenosa


2. FORMA DE ADMINISTRACIÓN

Usar inmediatamente después de la reconstitución


3. FECHA DE CADUCIDAD

Cad.:


4. NÚMERO DE LOTE DEL FABRICANTE

Lote

5. CONTENIDO EN PESO, VOLUMEN O EN UNIDADES

10 U de reteplasa


6. OTROS

INFORMACIÓN MÍNIMA QUE DEBE INCLUIRSE EN PEQUEÑOSACONDICIONAMIENTOS PRIMARIOS

ETIQUETA DE LA JERINGA

1. DENOMINACIÓN DEL MEDICAMENTO Y VÍA(S) DE ADMINISTRACIÓN

Agua para preparaciones inyectables


2. FORMA DE ADMINISTRACIÓN


3. FECHA DE CADUCIDAD

Cad.:


4. NÚMERO DE LOTE DEL FABRICANTE

Lote

5. CONTENIDO EN PESO, VOLUMEN O EN UNIDADES

10 ml


6. OTROS

B. PROSPECTO

20

Lea todo el prospecto detenidamente antes de empezar a usar el medicamento.- Conserve este prospecto. Puede tener que volver a leerlo.- Si tiene alguna duda, consulte a su médico o farmacéutico- Si aprecia cualquier efecto adverso no mencionado en este prospecto o si sufre uno de losefectos adversos descritos de forma grave, informe a su médico o farmacéutico.

En este prospecto:1. Qué es Rapilysin y para qué se utiliza2. Antes de usar Rapilysin3. Cómo usar Rapilysin4. Posibles efectos adversos5. Conservación de Rapilysin6. Información adicional

1. QUÉ ES RAPILYSIN Y PARA QUÉ SE UTILIZA

Rapilysin (un activador del plasminógeno recombinante) es un medicamento trombolítico usado paradisolver los coágulos de sangre que se han formado en ciertos vasos y restaurar el flujo sanguíneo enesos vasos obstruidos (= trombolisis).Rapilysin se usa después de un infarto agudo de miocardio (ataque al corazón) con el fin de disolver elcoágulo de sangre que causa el ataque al corazón. Se administra dentro de las 12 horas después decomenzar los síntomas.


2. ANTES DE USAR RAPILYSIN

Su médico le hará preguntas antes de administrar Rapilysin, para saber si existe un mayor riesgo dehemorragia.

No use RapilisynAntes de iniciar el tratamiento con Rapilisyn, asegúrese que su médico sabe si usted:

· es alérgico (hipersensible) a reteplasa o a cualquiera de los demás componentes de Rapilysin

· tiene una alteración sanguínea

· está tomando alguna medicina para diluir su sangre (anticoagulantes orales, p.ej. warfarina)

· tiene un tumor cerebral o malformación de vaso sanguíneo o dilatación de la pared vascular(aneurisma) en el cerebro

· tiene otros tumores asociados a un mayor riesgo de hemorragia

· ha tenido un accidente cerebrovascular

· ha tenido un masaje cardíaco externo en los últimos 10 días

· tiene presión sanguínea alta descontrolada (hipertensión)

· tiene una úlcera en el estómago o intestino delgado

21· tiene varices en la garganta (esófago) (frecuentemente causadas por enfermedad hepática)

· tiene una enfermedad de riñón o hígado grave

· tiene inflamación aguda del páncreas o del pericardio (la bolsa que envuelve el corazón), o unainfección del músculo del corazón (endocarditis bacteriana)

· ha tenido en los últimos 3 meses hemorragia grave, un daño o cirugía importante (p.ej. injertode bypass en la arteria coronaria, o cirugía o daño en la cabeza o espina dorsal), parto, o tuvouna biopsia de órgano u otra intervención médica/quirúrgica.

Tenga especial cuidado con Rapilysin

Hemorragia

El efecto adverso más común de Rapilysin es la hemorragia. Por lo tanto, se debe dar Rapilysinsolamente en presencia y bajo las instrucciones de un médico de urgencias.

Preste especial atención a todos los posibles sitios de sangrado (p. ej. lugares de inyección). Laheparina, que se administra junto con Rapilysin, también puede aumentar la hemorragia.

Los riesgos del tratamiento con Rapilysin pueden ser mayores si tiene alguna de las siguientescondiciones:

· enfermedades de los vasos sanguíneos en el cerebro

· presión sanguínea sistólica más alta de 160 mmHg

· hemorragia en el aparato gastrointestinal, urinario o genital dentro de los últimos 10 días

· alta probabilidad de coágulo sanguíneo en el corazón (p.ej. como resultado de unestrechamiento de la válvula del corazón o fibrilación auricular)

· inflamación séptica de una vena con coágulo sanguíneo (tromboflebitis séptica) o vasossanguíneos obstruidos en el lugar de la infección

· edad superior a 75 años

· cualquier otra condición en la que una hemorragia pudiera ser especialmente peligrosa oaparecer en un lugar de difícil control.

Actualmente, se dispone de pocos datos sobre el uso de Rapilysin en pacientes con presión sanguíneadiastólica más alta de 100 mmHg.

Latidos cardíacos anormales (arritmias)

El tratamiento trombolítico puede provocar que el latido del corazón sea irregular. Por lo tanto, dígaleinmediatamente al personal médico si Ud.

· siente palpitaciones o un latido de corazón irregular

Uso repetido

Actualmente no hay experiencia con el uso repetido de Rapilysin. Por lo tanto, no se recomienda eluso repetido. No se ha visto formación de anticuerpos frente a la molécula de reteplasa.

Uso en niños

No se ha establecido la seguridad y eficacia de Rapilysin en niños. No se recomienda el tratamientocon Rapilysin en niños.

Uso de otros medicamentos

La heparina y otras medicinas que diluyen la sangre (anticoagulantes) y el ácido acetilsalicílico (unasustancia contenida en muchos medicamentos utilizados para eliminar el dolor y la fiebre) puedenaumentar el riesgo de hemorragia.

Informe a su médico o farmacéutico si está utilizando o ha utilizado recientemente otrosmedicamentos, incluso los adquiridos sin receta.Para información sobre medicamentos que no deben ser físicamente mezclados con la solucióninyectable de Rapilysin, ver sección 3.

Embarazo

No hay experiencia con Rapilysin en mujeres embarazadas. Por lo tanto, salvo en situaciones depeligro de vida no se debe usar. Debe decir a su médico si está embarazada o piensa quedarseembarazada. Su médico le podrá decir los riesgos y beneficios de usar Rapilysin durante el embarazo.

Lactancia

No debe dar el pecho a su bebé durante el tratamiento con Rapilysin, ya que se desconoce si Rapilysinse excreta por la leche materna. La leche materna obtenida durante las primeras 24 horas después deltratamiento trombolítico se debe desechar. Comente con su médico cuándo puede reanudar la lactanciade nuevo.


3. CÓMO USAR RAPILYSIN

Rapilysin se administra normalmente en un hospital. El medicamento se presenta en viales en formade polvo para inyección. Antes de usarlo, el polvo para inyección se debe disolver en el agua parapreparaciones inyectables contenida en la jeringa precargada incluida en el envase. No añadir ningúnotro medicamento. La solución reconstituida se debe usar inmediatamente. Se debe examinar lasolución para asegurar que solamente se inyecta una solución clara e incolora. Si la solución no esclara e incolora se debe tirar.

El tratamiento con Rapilysin 10 U debe iniciarse lo antes posible tras el comienzo de los síntomas deataque al corazón.

Heparina y Rapilysin no se pueden mezclar en la misma solución. Otros medicamentos tampocopueden ser mezclados con Rapilysin. No se debe añadir ningún otro medicamento a la solucióninyectable (ver a continuación). Rapilysin se debe inyectar preferiblemente por vía intravenosa cuyoúnico uso sea la inyección de Rapilysin. A través de esta vía reservada a Rapilysin, no debeadministrarse ningún otro medicamento, ni al mismo tiempo, ni antes, ni después de la inyección deRapilysin. Esto es aplicable a todos los medicamentos, incluyendo heparina y ácido acetilsalicílico,que se administran antes y después de Rapilysin para reducir el riesgo de nueva formación de coágulossanguíneos.Si se tiene que usar la misma línea, ésta (incluyendo catéteres en Y) debe limpiarse, antes y después dela inyección de Rapilysin con una solución de cloruro sódico al 0,9 % o dextrosa al 5 %.

Dosificación de Rapilysin

Rapilysin se administra como una inyección de 10 U seguida, 30 minutos más tarde, de una segundainyección de 10 U (doble bolo).

23Cada inyección se debe administrar lentamente en 2 minutos. No se debe administrar la inyección porerror fuera de la vena. Por lo tanto, asegúrese decir al personal médico si siente dolor durante lainyección.

Heparina y ácido acetilsalicílico se administran antes y después de Rapilysin para reducir el riesgo deformación de nuevos coágulos sanguíneos.

Dosificación de Heparina

La dosis recomendada de heparina es 5000 U.I. dada como una inyección única antes de Rapilysin,seguida por una perfusión de 1000 U.I. por hora empezando antes de la segunda inyección deRapilysin. Se debería administrar heparina durante al menos 24 horas, preferiblemente durante 48 -72horas con el fin de mantener valores de PTT 1,5 a 2 veces superiores al normal.

Dosificación de Ácido Acetilsalicílico

La dosis de ácido acetilsalicílico dada antes de Rapilysin debería ser al menos de 250 mg ­ 350 mg ydebería estar seguida por 75 ­ 150 mg/día, al menos hasta que se abandone el hospital.

Instrucciones de uso/manipulación

Se han comunicado casos de incompatibilidad entre algunas jeringas precargadas de vidrio(incluyendo Rapilysin) y ciertas agujas sin conector. Por tanto, se debe verificar lacompatibilidad de la jeringa de vidrio y el acceso intravenoso antes de su utilización. En caso deque se produzca incompatibilidad entre ambas, se puede usar un adaptador que se retirarájunto con la jeringa de vidrio inmediatamente después de la administración.

Utilizar técnicas asépticas durante toda la operación.

1. Retirar el capuchón protector del vial de Rapilysin 10 U y limpiar el tapón de goma con unalgodón con alcohol.

2. Abrir el envase que contiene la cánula de reconstitución y retirar ambos capuchones protectoresde la misma.

3. Insertar la cánula a través del tapón de goma y hacia el interior del vial de Rapilysin 10 U.

4. Retirar la jeringa de 10 ml del envase. Quitar el capuchón de la punta de la jeringa. Conectar lajeringa a la cánula de reconstitución y transferir los 10 ml del disolvente al interior del vial deRapilysin 10 U.

5. Con la cánula de reconstitución y la jeringa aún conectados con el vial, hacer girar éstecuidadosamente para disolver el polvo de Rapilysin 10 U. NO AGITAR.

6. El preparado reconstituido resultante es una solución clara e incolora. Si la solución no es clarae incolora deberá desecharse.

7. Aspirar 10 ml de solución de Rapilysin 10 U hacia el interior de la jeringa. Un pequeño resto dela solución podrá permanecer en el vial, ya que éste contiene un exceso de líquido.

8. Desconectar la jeringa de la cánula de reconstitución.La solución está ahora lista para suadministración intravenosa.

9. Ningún otro medicamento debe administrarse en la vía reservada para Rapilisyn, ni al mismotiempo, ni antes, ni después de la inyección de Rapilysin. Esto es aplicable a todos los productos

incluyendo heparina y ácido acetilsalicílico, que deben administrarse antes y tras laadministración de reteplasa para reducir el riesgo de re-trombosis.

10. En aquellos pacientes en los que tenga que usarse la misma vía, ésta (incluyendo catéteres en Y)debe limpiarse, antes y después de la inyección de Rapilysin con una solución de cloruro sódicoal 0,9 % o dextrosa al 5 %.

Si se usa más Rapilysin del que debiera:

En caso de sobredosificación puede haber mayor riesgo de hemorragia.


4. POSIBLES EFECTOS ADVERSOS

Al igual que todos los medicamentos, Rapilysin puede tener efectos adversos, aunque no todas laspersonas los sufran.

Los efectos adversos más frecuentes de Rapilisyn que pueden afectar a más del 10% de los pacientestratados:· Hemorragia en el lugar de la inyección, p. ej. ampolla de sangre (hematoma)· Angina/dolor en el pecho, presión sanguínea baja e insuficiencia cardiaca/puede reaparecer unadificultad para respirar· Sensación de quemazón cuando se inyecta Rapilysin

Efectos adversos frecuentes que ocurren en 1 ­ 10% de los pacientes tratados son:· Hemorragia en el aparato digestivo (p. ej. vómito o heces negras o sanguinolentas), en encías oen aparato genital o urinario· Latidos cardíacos anormales (arritmias), paro cardíaco, colapso circulatorio o puede ocurrir otroataque al corazón

Efectos poco frecuentes que ocurren en 0,1 ­ 1% de los pacientes tratados son:· Hemorragia cerca del corazón, en el abdomen, cerebro u ojos, bajo la piel, de nariz o sangre alexpectorar· Daño al corazón o en las válvulas del corazón, o puede aparecer un coágulo sanguíneo en elpulmón, cerebro u otra parte del cuerpo· Hipersensibilidad (p. ej. reacciones alérgicas)

Otros efectos adversos poco frecuentes que ocurren en menos de un 0,01% de los pacientes tratadosson:· Acontecimientos relacionados con el sistema nervioso (p. ej. ataque epiléptico, convulsión,trastornos del habla, confusión)· Reacción alérgica grave, causando shock o colapso

Estos acontecimientos cardiovasculares pueden poner en peligro la vida o conducir a la muerte.

Los pacientes con presión sanguínea sistólica superior a 160 mmHg tienen un riesgo superior dehemorragia cerebral. El riesgo de hemorragia cerebral y de hemorragia cerebral fatal aumenta con laedad. Raramente se necesitan transfusiones de sangre. No son infrecuentes los casos de muerte odiscapacitación permanente en pacientes que tienen un accidente cerebrovascular (incluyendohemorragia en el cerebro) u otros problemas graves de sangrado.

Si aparecen algunos de estos síntomas, asegúrese de decírselo al personal médico inmediatamente. Siaprecia efectos adversos no mencionados en este prospecto, comuníqueselo a su médico ofarmacéutico.

Si nota efectos adversos no mencionados en este prospecto o si sufre uno de los efectos adversosdescritos de forma grave, comuníqueselo a su médico o farmacéutico.


5. CONSERVACIÓN DE RAPILYSIN

· Mantener fuera del alcance y de la vista de los niños

· No usar Rapilisyn después de la fecha de caducidad que aparece en el cartón y en la etiqueta delvial.

· No conservar a temperatura superior a 25 °C

· Mantener el vial en el embalaje exterior para protegerlo de la luz.

· Tras la reconstitución (cuando se disuelve), la solución se debe usar inmediatamente.


6. INFORMACIÓN ADICIONAL

¿Qué contiene Rapilisyn?

- El principio activo de Rapilisyn es reteplasa 10 U/10 ml tras la reconstitución- Los demás componentes en el vial son:Polvo:Ácido tranexámicofosfato dipotásicoácido fosfóricosacarosaPolisorbato 80

Disolvente:Agua para preparaciones inyectables (jeringa precargada)

Aspecto del producto y tamaño del envase

Rapilisyn se presenta como polvo y disolvente para inyección (0,56 g de polvo en un vial y 10 ml dedisolvente en una jeringa precargada con una cánula para la reconstitución y 2 agujas)

Titular de la autorización de comercialización

Actavis Group PTC ehf.Reykjavikurvegi 76-78220 HafnarfjordurIceland

Responsable de la fabricación

Cenexi52, Rue Marcel et Jacques Gaucher94120 Fontenay-Sous-BoisFrancia

Pueden solicitar más información respecto a este medicamento dirigiéndose al representante local deltitular de la autorización de comercialización:

België/Belgique/Belgien Luxembourg/LuxemburgALL-in-1 bvbaTél/Tel: +32 (0) 32 86 88 88

Magyarország+359 2 9321 680 Tel.: +36 52 431-313

Ceská republika MaltaPharma Avalanche s.r.o. Actavis Ltd,Tel.: +420251001680 Tel : +356023679641

Danmark NederlandActavis A/S Actavis B.V.Tlf: +45 - 72 22 30 00 Tel: +31 35 54 299 33

Deutschland NorgeActavis Deutschland GmbH & Co. KG Actavis Norway ASTelefon: +49 (0) 2173/1674 ­ 0 Tlf: +47 815 22 099

Eesti ÖsterreichUAB ,,Actavis Baltics"Eesti Filiaal Actavis GmbHTel: +372 6100 565 Tel: +43 (662) 435 235 00

PolskaALAPIS PHARMA ABEE Actavis Polska sp. z o.o.: +30 2130 175064 Tel: +48 22 814 12 39

España PortugalActavis Spain, S.A. Actavis A/S SucursalTel.: + 34 91 503 01 85 Tel: +351 - 21 722 06 50

France RomâniaActavis Actavis SRLTél: +33 (0) 1 40 83 77 77 Tel: (+40)21 318 17 67

Ireland SlovenijaActavis UK Limited Sanolabor, d.d.+44 (0) 1271 311257 Tel: +386 1 585 43 10

Ísland Slovenská republikaActavis Group PTC ehf. Actavis s.r.o, BratislavaSími: +354 550 3300 Tel: +421 2 3255 3801

Italia Suomi/FinlandActavis Italy S.p.A. Actavis OyTel: +39 - 02 96367301 Puh/Tel: +358 (0) 9 348 233

K SverigeA. Potamitis Medicare Ltd Actavis AB: +357 - 22 31 36 11 Tel: +46 (0) 8 13 63 70

Latvija United KingdomActavis Baltics prstvniecba Latvij Actavis UK LimitedTel: +371 67067876 +44 (0) 1271 311257

LietuvaUAB "Actavis Baltics"Tel: +370 5 2609615

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