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AMMONAPS 940MG/G 266G GRANULADO

SWEDISH ORPHAN INTERNATIONAL AB

FICHA TÉCNICA O RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO

1

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

AMMONAPS 500 mg comprimidos


2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada comprimido contiene 500 mg de fenilbutirato de sodio.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.


3. FORMA FARMACÉUTICA

Comprimido.

Los comprimidos son blanquecinos, ovalados y grabados con "UCY 500".


4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

AMMONAPS está indicado como terapia adyuvante en el tratamiento crónico de las patologías pordeficiencias congénitas de enzimas del ciclo de la urea, que cursan con déficit de carbamoil-fosfato-sintetasa, ornitina-transcarbamoilasa o arginina-succinato-sintetasa.Está indicado en pacientes con presentación neonatal (deficiencia enzimática completa que aparece enlos primeros 28 días de vida). También está indicado en pacientes con presentación tardía (deficienciaenzimática parcial que aparece tras el primer mes de vida) con antecedentes de encefalopatíahiperamoniémica.

4.2 Posología y forma de administración

El tratamiento con AMMONAPS debe estar supervisado por un médico con experiencia en eltratamiento de los trastornos del ciclo de la urea.

El uso de AMMONAPS comprimidos está indicado en adultos y niños capaces de deglutircomprimidos. AMMONAPS se presenta asimismo en forma de granulado para lactantes, niños que nopueden deglutir los comprimidos y para pacientes con disfagia.

La dosis diaria debe ser ajustada individualmente en función de la tolerancia a las proteínas y laingesta diaria de proteínas necesaria para favorecer el crecimiento y el desarrollo.

La dosis diaria normal de fenilbutirato de sodio en la práctica clínica es de:· 450-600 mg/kg/día en niños con un peso inferior a 20 kg9,9-13,0 g/m2/día en niños con un peso superior a 20 kg, adolescentes y adultos.·No se han establecido la seguridad y la eficacia de dosis superiores a 20 g/día (40 comprimidos).

La dosis diaria total debe dividirse en tres tomas iguales, administradas coincidiendo con cada comida(p. ej., tres veces al día). Los comprimidos de AMMONAPS deben tomarse con abundante agua.

Monitorización terapéutica: las concentraciones plasmáticas de amonio, arginina, aminoácidosesenciales (especialmente aminoácidos de cadena ramificada), carnitina y proteínas séricas debenmantenerse dentro de los límites de la normalidad. La glutamina plasmática debe mantenerse enniveles inferiores a 1.000 micromol/l.

2Control nutricional: el tratamiento con AMMONAPS debe combinarse con una restricción deproteínas en la dieta y, en algunos casos, con complementos de aminoácidos esenciales y carnitina.

Se requieren complementos de citrulina o arginina en pacientes con una deficiencia de presentaciónneonatal de carbamoilfosfato-sintetasa o de ornitina transcarbamilasa, con una dosis de 0,17 g/kg/díaen niños con un peso inferior a 20 kg o bien 3,8 g/m2/día en niños con un peso superior a 20 kg, enadolescentes y adultos.Se requiere un complemento de arginina en pacientes con una deficiencia de arginina-succinato-sintetasa, con una dosis de 0,4 - 0,7 g/kg/día o bien 8,8 - 15,4 g/m2/día.

En caso de que esté indicado un complemento calórico, se recomienda un producto libre de proteínas.

4.3 Contraindicaciones

Embarazo-Lactancia-Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes.-

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

AMMONAPS comprimidos no debe utilizarse en pacientes con disfagia debido al posible riesgo deulceración esofágica si los comprimidos no llegan con rápidez al estómago.

Cada comprimido de AMMONAPS contiene 62 mg (2,7 mmol) de sodio, correspondientes a 2,5 g(108 mmol) de sodio por cada 20 g de fenilbutirato de sodio, que es la dosis diaria máxima. Por tanto,AMMONAPS debe usarse con prudencia en pacientes con insuficiencia cardiaca congestiva oinsuficiencia renal grave, y en caso de retención de sodio y edema.

Puesto que el metabolismo y excreción del fenilbutirato de sodio dependen de al hígado y los riñones,AMMONAPS debe utilizarse con prudencia en pacientes con insuficiencia hepática o renal.

Durante el tratamiento, deben monitorizar los niveles de potasio en suero, ya que la excreción renal defenilacetilglutamina podría provocar una pérdida de potasio por orina.

Incluso bajo aunque estén recibiendo tratamiento, puede producirse una encefalopatíahiperamoniémica aguda en algunos pacientes.

No se recomienda AMMONAPS para el tratamiento de la hiperamoniemia aguda, que se considerauna urgencia médica.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

La administración conjunta de probenecid puede afectar a la excreción renal del metabolito conjugadodel fenilbutirato de sodio.

Se ha descrito la inducción de hiperamoniemia por haloperidol y valproato. Los corticosteroidespueden dar lugar al catabolismo proteico en el organismo y por consiguiente aumentar los nivelesplasmáticos de amonio. Se aconseja una monitorización más frecuente de los niveles plasmáticos deamonio cuando tengan que utilizarse de forma concomitante estos medicamentos.

4.6 Embarazo y lactancia

Embarazo:No se ha establecido la seguridad del uso este medicamento en embarazadas. La evaluación de losestudios experimentales con animales ha demostrado la existencia de toxicidad sobre la reproducción,es decir, efectos sobre el desarrollo del embrión o del feto. La exposición prenatal de crías de rata alfenilacetato (el metabolito activo del fenilbutirato) produjo lesiones en las células piramidales

3corticales; las terminaciones dendríticas eran más largas y finas de lo normal y su número, reducido.Se desconoce la relevancia de estos datos para embarazadas; por consiguiente, el uso de AMMONAPSestá contraindicado durante el embarazo (ver sección 4.3).

Las mujeres con posibilidad de quedarse embarazadas deben adoptar medidas anticonceptivaseficaces.

Lactancia:Al administrar dosis altas de fenilacetato (190-474 mg/kg) por vía subcutánea a crías de rata, seobservó una disminución de la proliferación y un aumento de la pérdida de neuronas, así como unareducción de la mielina del SNC. Se retrasó la maduración de las sinapsis cerebrales y se redujo elnúmero de terminaciones nerviosas funcionales en el cerebro, lo que provocó un retraso delcrecimiento cerebral. No se ha determinado si el fenilacetato se secreta en la leche humana, por lo queel uso de AMMONAPS está contraindicado durante la lactancia (ver sección 4.3).

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

No se han realizado estudios de los efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas.

4.8 Reacciones adversas

En ensayos clínicos con AMMONAPS, el 56% de los pacientes experimentaron al menos unacontecimiento adverso y se consideró que el 78% de estos acontecimientos no estaban relacionadoscon AMMONAPS.

Las reacciones adversas afectaron fundamentalmente a los aparatos reproductor y digestivo. Acontinuación se enumeran las reacciones adversas, según la clasificación por órganos / sistemas y porfrecuencia. Las frecuencias se definen como: muy frecuentes ( 1/10), frecuentes ( 1/100, < 1/10) ypoco frecuentes ( 1/1.000, < 1/100). Las reacciones adversas se presentan en orden decreciente degravedad dentro de cada intervalo frecuencia.

Exploraciones complementariasFrecuentes: disminución de potasio, albúmina, proteínas totales y fosfato en sangre. Aumento defosfatasa alcalina, transaminasas, bilirrubina, ácido úrico, cloro, fosfato y sodio en sangre. Aumento depeso.

Trastornos cardíacosFrecuentes: edemaPoco frecuentes: arritmia

Trastornos de la sangre y del sistema linfáticoFrecuentes: anemia, trombocitopenia, leucopenia, leucocitosis, trombocitosisPoco frecuentes: anemia aplásica, equimosis

Trastornos del sistema nerviosoFrecuentes: síncope, cefalea

Trastornos gastrointestinalesFrecuentes: dolor abdominal, vómitos, náuseas, estreñimiento, disgeusiaPoco frecuentes: pancreatitis, úlcera gastroduodenal, hemorragia rectal, gastritis

Trastornos renales y urinariosFrecuentes: acidosis tubular renal

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneoFrecuentes: exantema, olor cutáneo anormal

Trastornos del metabolismo y de la nutriciónFrecuentes: acidosis metabólica, alcalosis, disminución del apetito

Trastornos del aparato reproductor y de la mamaMuy frecuentes: amenorrea, menstruación irregular

Trastornos psiquiátricosFrecuentes: depresión, irritabilidad

Se notificó un caso probable de reacción tóxica a AMMONAPS (450 mg/kg/día) en una pacienteanoréxica de 18 años que desarrolló una encefalopatía metabólica asociada con acidosis láctica,hipopotasiemia grave, pancitopenia, neuropatía periférica y pancreatitis. Se recuperó tras reducir ladosis, excepto de los episodios recurrentes de pancreatitis que al final llevaron a interrumpir eltratamiento.

4.9 Sobredosis

Se produjo un caso de sobredosis en un lactante de 5 meses con una dosis única accidental de 10 g(1.370 mg/kg). El paciente presentó diarrea, irritabilidad y acidosis metabólica con hipopotasemia. Elpaciente se recuperó en 48 horas después del tratamiento sintomático.

Estos síntomas son consistentes con la acumulación de fenilacetato, que resultó en neurotoxicidadlimitante de la dosis cuando se administró por vía intravenosa a dosis de hasta 400 mg/kg/día. Lasmanifestaciones de neurotoxicidad fueron fundamentalmente somnolencia, cansancio y mareos.Manifestaciones menos frecuentes fueron confusión, cefalea, disgeusia, hipoacusia, desorientación,deterioro de la memoria y exacerbación de una neuropatía preexistente.En caso de sobredosis, debe interrumpirse el tratamiento e iniciarse medidas de soporte. Lahemodiálisis o la diálisis peritoneal pueden resultar beneficiosas.


5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: productos varios para el tracto alimentario y metabolismo, código ATC:A16A X03

El fenilbutirato de sodio es un profármaco que se metaboliza rápidamente a fenilacetato. Elfenilacetato es un compuesto metabólicamente activo que se conjuga con glutamina por acetilaciónpara formar fenilacetilglutamina, que se excreta a continuación por vía renal. La fenilacetilglutaminaes comparable a la urea en que contiene 2 moles de nitrógeno por mol de base, por lo que puedeconstituir un vehículo alternativo para la excreción del nitrógeno. Basándose en estudios sobre laexcreción de la fenilacetilglutamina en pacientes con trastornos del ciclo de la urea, es posible calcularque, a partir de cada gramo de fenilbutirato de sodio administrado, se producen entre 0,12 y 0,15 g denitrógeno en la fenilacetilglutamina. Como consecuencia, el fenilbutirato de sodio reduce lasconcentraciones plasmáticas elevadas de amonio y glutamina en pacientes con trastornos del ciclo dela urea. Es importante que el diagnóstico sea precoz y el tratamiento se inicie inmediatamente paramejorar la supervivencia y los resultados clínicos.

En el pasado, los trastornos del ciclo de la urea de presentación neonatal resultaban mortales en lapráctica totalidad de los casos en el primer año de vida, incluso cuando se trataban con diálisisperitoneal y aminoácidos esenciales o sus análogos no nitrogenados. Con hemodiálisis, el uso de víasalternativas para la excreción del nitrógeno (fenilbutirato de sodio, benzoato de sodio y fenilacetato desodio), una restricción de proteínas en la dieta y, en algunos casos, un complemento de aminoácidosesenciales, la tasa de supervivencia en neonatos diagnosticados tras el nacimiento (pero durante elprimer mes de vida) ha aumentado a casi un 80% y la mayoría de las muertes se producen durante un

5episodio agudo de encefalopatía hiperamoniémica. En los pacientes con enfermedad de presentaciónneonatal hubo una incidencia alta de retraso mental.

En pacientes diagnosticados durante la gestación y tratados antes de que se produjesen episodios deencefalopatía hiperamoniémica, la supervivencia fue del 100%, pero incluso en estos pacientes,muchos presentaron con posterioridad alteraciones cognitivas u otros déficits neurológicos.

En pacientes con deficiencias de presentación tardía, incluyendo las mujeres heterocigotas para ladeficiencia de ornitina-transcarbamilasa, después de recuperarse de una encefalopatíahiperamoniémica recibieron tratamiento prolongado con fenilbutirato de sodio y una dieta conrestricción de proteínas, la tasa de supervivencia fue del 98%. El coeficiente intelectual (CI) de lamayoría de los pacientes evaluados se encontraba en el rango entre la media o por debajo de lamediahasta el límite del retraso mental (borderline). Su funcionamiento cognitivo permaneciórelativamente estable durante el tratamiento con fenilbutirato.

No es probable que con el tratamiento reviertan las alteraciones neurológicas preexistentes, y eldeterioro neurológico puede incluso continuar en ciertos algunos pacientes.

Puede ser necesaria la administración de por vida de AMMONAPS a menos que se opte por untransplante hepático ortotópico.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Se sabe que el fenilbutirato se oxida a fenilacetato, que a su vez se conjuga por vía enzimática conglutamina para formar fenilacetilglutamina en el hígado y el riñón. Las esterasas hepáticas ysanguíneas también hidrolizan el fenilacetato.

Los datos de concentraciones en plasma y en orina del fenilbutirato y sus metabolitos se han obtenidode adultos normales en ayunas que recibieron una dosis única de 5 g de fenilbutirato de sodio y depacientes con trastornos del ciclo de la urea, hemoglobinopatías y cirrosis que recibieron dosis oralesúnicas y repetidas de hasta 20 g/día (estudios no controlados). También se ha estudiado la distribucióndel fenilbutirato y sus metabolitos en pacientes con cáncer tras la perfusión intravenosa defenilbutirato de sodio (hasta 2 g/m2) o de fenilacetato.

AbsorciónEl fenilbutirato se absorbe rápidamente en ayunas. Tras la administración oral, en forma decomprimidos, de una dosis única de 5 g de fenilbutirato de sodio, se detectan concentracionesplasmáticas cuantificables de fenilbutirato 15 minutos después de la toma. El tiempo medio paraalcanzar la concentración máxima es de 1,35 horas y la media de dicha concentración máxima es de218 µg/ml. La semivida de eliminación se ha estimado en 0,8 horas.Se desconoce el efecto de la comida en la absorción.

DistribuciónEl volumen de distribución del fenilbutirato es de 0,2 l/kg.

MetabolismoTras administración oral, en forma de comprimidos, de una dosis única de 5 g de fenilbutirato de sodiose detectan concentraciones plasmáticas cuantificables de fenilacetato y de fenilacetilglutamina 30 y60 minutos después de la toma, respectivamente. El tiempo medio para alcanzar las concentracionesmáximas es de 3,74 y 3,43 horas, respectivamente, y la media de la concentración máxima es de 48,5y 68,5 µg/ml, respectivamente. La semivida de eliminación se ha estimado en 1,2 y 2,4 horas,respectivamente.

Estudios con dosis altas de fenilacetato administradas por vía intravenosa mostraron unafarmacocinética no lineal caracterizada por la saturación del metabolismo a fenilacetilglutamina. Laadministración repetida de fenilacetato mostró indicios de inducción del aclaramiento.En la mayoría de los pacientes con trastornos del ciclo de la urea o hemoglobinopatías a los que se

6administraron varias dosis de fenilbutirato (300-650 mg/kg/día hasta 20 g/día) no pudo detectarseconcentración plasmática alguna de fenilacetato tras el ayuno nocturno. En pacientes con insuficienciahepática, la conversión de fenilacetato a fenilacetilglutamina puede ser relativamente más lenta. Tres(de seis) pacientes cirróticos a los que se administraron dosis repetidas por vía oral de fenilbutirato desodio (20 g/día en tres tomas) mostraron al tercer día concentraciones plasmáticas constantes defenilacetato, que eran cinco veces superiores a las obtenidas tras la primera dosis.

En voluntarios normales se encontraron diferencias entre ambos sexos en los parámetrosfarmacocinéticos del fenilbutirato y el fenilacetato (AUC y Cmax aproximadamente 30-50% mayoresen mujeres), pero no de la fenilacetilglutamina. Esto puede deberse a la lipofilia del fenilbutirato desodio y a las consiguientes diferencias en el volumen de distribución.

ExcreciónAproximadamente el 80-100% del fármaco se excreta por los riñones en 24 horas como metabolitoconjugado (fenilacetil-glutamina).

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

El fenilbutirato de sodio ha dado resultados negativos en dos pruebas de mutagenicidad, los ensayosde Ames y de micronúcleos. Los resultados indican que el fenilbutirato de sodio no produjo ningúnefecto mutagénico en la prueba de Ames con o sin activación metabólica.Los resultados del test de micronúcleos indican que el fenilbutirato de sodio no había producidoningún efecto clastogénico en ratas tratadas con dosis a niveles tóxicos o no tóxicos (examinadas 24 y48 horas después de la administración de una dosis oral única de 878 a 2.800 mg/kg). No se hanrealizado estudios de carcinogenicidad ni de fertilidad con fenilbutirato de sodio.


6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientes

Celulosa microcristalinaEstearato de magnesioSílice coloidal anhidra

6.2 Incompatibilidades

No procede.

6.3 Periodo de validez

2 años.

6.4 Precauciones especiales de conservación

No conservar a temperatura superior a 30 °C

6.5 Naturaleza y contenido del envase

Frascos de HDPE con 250 ó 500 comprimidos.Los tapones de los frascos poseen un dispositivo de seguridad para niños.

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

6.6 Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

Ninguna especial.La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contactocon él se realizará de acuerdo con la normativa local.


7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Swedish Orphan International ABDrottninggatan 98SE-111 60 StockholmSuecia


8. NÚMEROS DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/99/120/001 (250 comprimidos)EU/1/99/120/002 (500 comprimidos)

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LAAUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización: 8/12/1999Fecha de la última renovación: 8/12/2004

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la AgenciaEuropea del Medicamento (EMEA) http://www.emea.europa.eu/.

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

AMMONAPS 940 mg/g granulado


2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Fenilbutirato de sodio: 940 mg/g de granulado.

Para la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.


3. FORMA FARMACÉUTICA

Granulado.

El granulado es blanquecino.


4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

AMMONAPS está indicado como terapia complementaria en el tratamiento prolongado de lostrastornos del ciclo de la urea que cursan con déficit de carbamoilfosfato-sintetasa, ornitina-transcarbamoilasa o argininosuccinato-sintetasa.Está indicado en pacientes con presentación neonatal (déficit enzimático completo que se manifiestaen los primeros 28 días de vida). También está indicado en pacientes con presentación tardía (déficitenzimático parcial que se manifiesta tras el primer mes de vida) con antecedentes de encefalopatíahiperamoniémica.

4.2 Posología y forma de administración

El tratamiento con AMMONAPS debería ser supervisado por un médico con experiencia en eltratamiento de los trastornos del ciclo de la urea.

AMMONAPS granulado debe administrarse por vía oral (a lactantes y niños incapaces de deglutircomprimidos y a pacientes con disfagia) o a través de una gastrostomía o sonda nasogástrica.

La dosis diaria debe ajustarse de forma individual para cada paciente según su tolerancia a lasproteínas y la ingesta diaria de proteínas necesaria para favorecer el crecimiento y el desarrollo.

La dosis diaria total habitual de fenilbutirato de sodio en la práctica clínica es de:450-600 mg/kg/día en neonatos, lactantes y niños con un peso inferior a 20 kg·9,9-13,0 g/m2/día en niños con un peso superior a 20 kg, adolescentes y adultos.·No se ha confirmado la seguridad y la eficacia de dosis superiores a 20 g/día.

La dosis diaria total debe dividirse en cantidades iguales y administrarse con cada comida o biberón(p. ej., 4-6 veces al día en niños pequeños). Cuando se toma por vía oral, el granulado debe mezclarsecon alimentos sólidos (como puré de patata o compota de manzana) o con líquidos (como agua, zumode manzana, zumo de naranja o leches de inicio sin proteínas).

Se incluyen tres cucharillas de medida que dosifican 0,95 g, 2,9 g u 8,6 g de fenilbutirato de sodio. Sedebe agitar ligeramente el frasco antes de su uso.

Análisis terapéutico: las concentraciones plasmáticas de amoníaco, arginina, aminoácidos esenciales(especialmente aminoácidos de cadena ramificada), carnitina y proteínas séricas deben mantenerse

9dentro de los límites normales. La glutamina plasmática debe mantenerse en niveles inferiores a1.000 µmol/l.

Control nutricional: AMMONAPS debe combinarse con una restricción de proteínas en la dieta y, enalgunos casos, con complementos de aminoácidos esenciales y carnitina.

A los pacientes a los que se haya diagnosticado un déficit de carbamoilfosfato-sintetasa u ornitina-transcarbamoilasa de presentación neonatal se les deberá administrar un complemento de citrulina oarginina a una dosis de 0,17 g/kg/día o 3,8 g/m2/día.A los pacientes a los que se haya diagnosticado un déficit de argininosuccinato-sintetasa se les deberáadministrar un complemento de arginina a una dosis de 0,4-0,7 g/kg/día u 8,8-15,4 g/m2/día.

En caso de que esté indicado un complemento calórico, se recomienda un producto libre de proteínas.

4.3 Contraindicaciones

Embarazo-Lactancia.-Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes.-

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

AMMONAPS granulado contiene 124 mg (5,4 mmol) de sodio por gramo de fenilbutirato de sodio,correspondientes a 2,5 g (108 mmol) de sodio por 20 g de fenilbutirato de sodio, que es la dosis diariamáxima. Por tanto, AMMONAPS debe usarse con prudencia en pacientes con insuficiencia cardíacacongestiva o insuficiencia renal grave, y en situaciones clínicas en las que exista retención de sodiocon edema.

Puesto que el metabolismo y excreción del fenilbutirato de sodio afecta al hígado y los riñones,AMMONAPS debe utilizarse con prudencia en pacientes con insuficiencia hepática o renal.

Durante el tratamiento, deberán controlarse los niveles de potasio en suero, ya que la excreción renalde fenilacetilglutamina podría provocar una pérdida de potasio en la orina.

Incluso aunque estén recibiendo tratamiento, puede producirse una encefalopatía hiperamoniémicaaguda en algunos pacientes.

No se recomienda AMMONAPS para el tratamiento de la hiperamoniemia aguda, que es una urgenciamédica.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

La administración conjunta de probenecida puede afectar a la excreción renal del producto conjugadodel fenilbutirato de sodio.

Se han publicado informes según los cuales el haloperidol y el valproato provocan hiperamoniemia.Los corticosteroides pueden dar lugar a una descomposición de las proteínas corporales y porconsiguiente aumentar la concentración plasmática de amoníaco. Se aconseja un control más frecuentede las concentraciones plasmáticas de amoníaco cuando tengan que utilizarse estos fármacos.

4.6 Embarazo y lactancia

Embarazo:No se ha confirmado la seguridad de este medicamento para su uso en embarazadas. La evaluación delos estudios experimentales con animales ha demostrado la existencia de toxicidad para la funciónreproductora, es decir, efectos sobre el desarrollo del embrión o del feto. La exposición prenatal decrías de rata al fenilacetato (el metabolito activo del fenilbutirato) produjo lesiones en las células

10piramidales corticales; las espinas dendríticas eran más largas y finas de lo normal y su número,reducido. Se desconoce la significación de estos datos en embarazadas; por consiguiente, el uso deAMMONAPS está contraindicado durante el embarazo (ver sección 4.3).

Las mujeres con posibilidad de quedar embarazadas deben adoptar medidas anticonceptivaseficaces.

Lactancia:Al administrar dosis altas de fenilacetato (190-474 mg/kg) por vía subcutánea a crías de rata, seobservó una disminución de la proliferación y un aumento de la pérdida de neuronas, así como unareducción de la mielina del SNC. Se retrasó la maduración de las sinapsis cerebrales y se redujo elnúmero de terminaciones nerviosas en funcionamiento en el cerebro, lo que provocó un retraso delcrecimiento cerebral. No se ha determinado si el fenilacetato se secreta en la leche materna humana,por lo que el uso de AMMONAPS está contraindicado durante la lactancia (ver sección 4.3).

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

No se han realizado estudios sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas.

4.8 Reacciones adversas

En ensayos clínicos con AMMONAPS, el 56% de los pacientes experimentaron al menos unacontecimiento adverso y se consideró que el 78% de estos acontecimientos no estaban relacionadoscon AMMONAPS.

Las reacciones adversas afectaron fundamentalmente a los aparatos reproductor y digestivo.A continuación se enumeran las reacciones adversas, por clasificación de órganos del sistema y porfrecuencia. La frecuencia se define como muy frecuentes(1/10), frecuentes (1/100, <1/10) y pocofrecuentes (1/1.000, <1/100). Las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedaddentro de cada intervalo frecuencia.

Exploraciones complementariasFrecuentes: disminución del potasio, albúmina, proteínas totales y fosfato en sangre. Aumento de lafosfatasa alcalina, transaminasas, bilirrubina, ácido úrico, cloro, fosfato y sodio en sangre. Aumento depeso.

Trastornos cardíacosFrecuentes: edemaPoco frecuentes: arritmia

Trastornos de la sangre y del sistema linfáticoFrecuentes: anemia, trombocitopenia, leucopenia, leucocitosis, trombocitosisPoco frecuentes: anemia aplásica, equimosis

Trastornos del sistema nerviosoFrecuentes: síncope, cefalea

Trastornos gastrointestinalesFrecuentes: dolor abdominal, vómitos, náuseas, estreñimiento, disgeusiaPoco frecuentes: pancreatitis, úlcera gastroduodenal, hemorragia rectal, gastritis

Trastornos renales y urinariosFrecuentes: acidosis tubular renal

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneoFrecuentes: exantema, olor cutáneo anormal

Trastornos del metabolismo y de la nutriciónFrecuentes: acidosis metabólica, alcalosis, disminución del apetito

Trastornos del aparato reproductor y de la mamaMuy frecuentes: amenorrea, menstruación irregular

Trastornos psiquiátricosFrecuentes: depresión, irritabilidad

Se comunicó un caso probable de reacción tóxica a AMMONAPS (450 mg/kg/día) en una pacienteanoréxica de 18 años que padeció una encefalopatía metabólica asociada con acidosis láctica,hipopotasiemia grave, pancitopenia, neuropatía periférica y pancreatitis. Se recuperó tras reducir ladosis, excepto de los episodios recurrentes de pancreatitis que al final dieron lugar a la retirada deltratamiento.

4.9 Sobredosis

Se produjo un caso de sobredosis en un lactante de 5 meses con una dosis única accidental de 10 g(1.370 mg/kg). El paciente presentó diarrea, irritabilidad y acidosis metabólica con hipopotasiemia. Elpaciente se recuperó en 48 horas después del tratamiento sintomático.

Estos síntomas son compatibles con la acumulación de fenilacetato, que manifestó neurotoxicidadlimitante de la dosis cuando se administró por vía intravenosa a dosis de hasta 400 mg/kg/día. Lasmanifestaciones de neurotoxicidad fueron fundamentalmente somnolencia, cansancio y mareos.Manifestaciones menos frecuentes fueron confusión, cefalea, disgeusia, hipoacusia, desorientación,deterioro de la memoria y exacerbación de una neuropatía preexistente.En el caso de sobredosificación, deberá retirarse el tratamiento e iniciarse medidas complementarias.La hemodiálisis o la diálisis peritoneal pueden resultar beneficiosas.


5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: productos para el tracto alimentario y el metabolismo, códigoATC: A16A X03

El fenilbutirato de sodio es un profármaco y se metaboliza rápidamente en fenilacetato. El fenilacetatoes un compuesto metabólicamente activo que se conjuga con glutamina por acetilación para formarfenilacetilglutamina, que se excreta a continuación por vía renal. En base molar, lafenilacetilglutamina es comparable a la urea (cada una contiene 2 moles de nitrógeno) y, porconsiguiente, proporciona un vehículo alternativo para la excreción del nitrógeno sobrante. Basándoseen estudios sobre la excreción de la fenilacetilglutamina en pacientes con trastornos del ciclo de laurea, es posible calcular que, para cada gramo de fenilbutirato de sodio administrado, se producenentre 0,12 y 0,15 g de nitrógeno de fenilacetilglutamina. Como consecuencia, el fenilbutirato de sodioreduce las concentraciones plasmáticas elevadas de amoníaco y glutamina en pacientes con trastornosdel ciclo de la urea. Es importante que el diagnóstico sea realizado precozmente y el tratamientoiniciado inmediatamente para mejorar la supervivencia y la respuesta clínica.

En el pasado, la presentación neonatal de los trastornos del ciclo de la urea resultaba mortal en lapráctica totalidad de los casos en el primer año de vida, incluso cuando se trataba con diálisisperitoneal y aminoácidos esenciales o sus análogos no nitrogenados. Con hemodiálisis, el uso de víasalternativas para la excreción del nitrógeno sobrante (fenilbutirato de sodio, benzoato de sodio yfenilacetato de sodio), una restricción de proteínas en la dieta y, en algunos casos, un complemento deaminoácidos esenciales, la tasa de supervivencia en neonatos diagnosticados tras el nacimiento (perodurante el primer mes de vida) aumentó a casi un 80% y la mayoría de las muertes se produjerondurante un episodio agudo de encefalopatía hiperamoniémica. En los pacientes con enfermedad de

12aparición neonatal hubo una incidencia alta de retraso mental.

En pacientes diagnosticados durante la gestación y tratados antes de que se produjesen episodios deencefalopatía hiperamoniémica, la supervivencia fue del 100%, pero incluso en estos pacientes,muchos presentaron con posterioridad alteraciones cognitivas u otros déficits neurológicos.

En pacientes con deficiencias de aparición tardía, incluidas las heterocigóticas para el déficit deornitina-transcarbamoilasa, que se repusieron de una encefalopatía hiperamoniémica y recibieron acontinuación tratamiento prolongado con fenilbutirato de sodio y una dieta con restricción deproteínas, la tasa de supervivencia fue del 98%. El CI de la mayoría de los pacientes evaluados seencontraba en el intervalo de medio a medio bajo/retraso mental límite. Su funcionamiento cognitivopermaneció relativamente estable durante el tratamiento con fenilbutirato.

No es probable que el tratamiento anule las alteraciones neurológicas preexistentes, y el deterioroneurológico puede continuar en algunos pacientes.

Puede ser necesaria la administración de por vida de AMMONAPS a menos que se opte por untransplante hepático ortotópico.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Se sabe que el fenilbutirato se oxida convirtiéndose en fenilacetato, que se conjuga por vía enzimáticacon glutamina para formar fenilacetilglutamina en el hígado y el riñón. Las esterasas hepáticas ysanguíneas también hidrolizan el fenilacetato.

Las concentraciones plasmáticas y urinarias de fenilbutirato y sus metabolitos han sido obtenidas deadultos normales en ayunas que recibieron una dosis única de 5 g de fenilbutirato de sodio y depacientes con trastornos del ciclo de la urea, hemoglobinopatías y cirrosis que recibieron dosis oralesúnicas y repetidas de hasta 20 g/día (estudios no controlados). También se ha estudiado el destino delfenilbutirato y sus metabolitos en pacientes con cáncer tras infusión intravenosa de fenilbutirato desodio (hasta 2 g/m2) o de fenilacetato.

AbsorciónEl fenilbutirato se absorbe rápidamente en ayunas. Tras una dosis oral única de 5 g de fenilbutirato desodio, en forma de granulado, se detectan concentraciones plasmáticas apreciables de fenilbutirato15 minutos después de la toma. El tiempo medio para alcanzar la concentración máxima es de 1 hora yla media de dicha concentración máxima es de 195 µg/ml. Se calculó que la semivida de eliminaciónera de 0,8 horas.Se desconoce el efecto de la comida en la absorción.

DistribuciónEl volumen de distribución del fenilbutirato es de 0,2 l/kg.

MetabolismoTras una dosis única de 5 g de fenilbutirato de sodio, en forma de granulado, se detectanconcentraciones plasmáticas apreciables de fenilacetato y de fenilacetilglutamina 30 y 60 minutosdespués de la toma respectivamente. El tiempo medio para alcanzar las concentraciones máximas esde 3,55 y 3,23 horas respectivamente, y la media de la concentración máxima es de 45,3 y 62,8 µg/mlrespectivamente. Se calculó que la semivida de eliminación era de 1,3 y 2,4 horas respectivamente.

Estudios con altas dosis intravenosas de fenilacetato mostraron una farmacocinética no linealcaracterizada por un metabolismo saturable en fenilacetilglutamina. La administración repetida defenilacetato mostró indicios de inducción del aclaramiento.En la mayoría de los pacientes con trastornos del ciclo de la urea o hemoglobinopatías a los que seadministraron diversas dosis de fenilbutirato (300-650 mg/kg/día hasta 20 g/día) no pudo detectarseconcentración plasmática alguna de fenilacetato tras el ayuno nocturno. En pacientes con insuficienciahepática, la conversión de fenilacetato en fenilacetilglutamina puede ser relativamente más lenta. Tres

13(de cada seis) pacientes cirróticos a los que se administraron dosis repetidas por vía oral defenilbutirato de sodio (20 g/día en tres tomas) mostraron al tercer día concentraciones plasmáticasmantenidas de fenilacetato que eran cinco veces superiores a las obtenidas tras la primera toma.

En voluntarios normales se encontraron diferencias entre ambos sexos para los parámetrosfarmacocinéticos del fenilbutirato y el fenilacetato (AUC y Cmax alrededor de 30-50% mayores enmujeres), pero no de la fenilacetilglutamina. Esto puede deberse a la lipofilia del fenilbutirato de sodioy a las consiguientes diferencias en el volumen de distribución.

ExcreciónAproximadamente el 80-100% del fármaco es excretado por los riñones en 24 horas como productoconjugado (fenilacetilglutamina).

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

El fenilbutirato de sodio ha dado resultados negativos en dos pruebas de mutagénesis, en concreto eltest de Ames y el test del micronúcleo. Los resultados indican que el fenilbutirato de sodio no produjoningún efecto mutagénico en la prueba de Ames con o sin activación metabólica.Los resultados del test del micronúcleo indican que se consideró que el fenilbutirato de sodio no habíaproducido ningún efecto clastogénico en ratas tratadas con dosis a niveles tóxicos o no tóxicos(examinadas 24 y 48 horas después de la administración de una dosis oral única de 878 a2.800 mg/kg). No se han realizado estudios de carcinogénesis ni de fertilidad con fenilbutirato desodio.


6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientes

Estearato de magnesioSílice coloidal anhidra

6.2 Incompatibilidades

No procede.

6.3 Periodo de validez

2 años.

6.4 Precauciones especiales de conservación

Conservar en nevera (entre 2 ºC y 8 ºC).Durante el período de validez, el paciente podrá conservar el producto por un período único de tresmeses a una temperatura que no supere los 25 ºC, tras lo cual deberá desecharse el producto.

6.5 Naturaleza y contenido del envase

Frascos de HDPE con 266 g ó 532 g de granulado.Los tapones de los frascos poseen un dispositivo de seguridad para niños.Se incluyen tres cucharillas de medida con diferentes medidas.

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

6.6 Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

Se recomienda sacar del envase una cucharilla de medida colmada y pasarle por encima una superficieplana, como la hoja de un cuchillo. Así se obtendrán las dosis siguientes: medida pequeña 0,95 g,medida intermedia 2,9 g y medida grande 8,6 g de fenilbutirato de sodio.

En aquellos pacientes que precisen la administración por sonda, es posible disolver AMMONAPS enagua antes de usarlo (la solubilidad del fenilbutirato de sodio es de 5 g en 10 ml de agua comomáximo). Deberá tenerse en cuenta que la reconstitución del granulado normalmente produce unasuspensión lechosa de color blanco.Cuando sea necesario añadir AMMONAPS granulado a alimentos, agua u otros líquidos, esimportante que el producto se ingiera inmediatamente después de hacer la mezcla.

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contactocon él se realizará de acuerdo con la normativa local.


7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Swedish Orphan International ABDrottninggatan 98SE-111 60 StockholmSuecia


8. NÚMEROS DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/99/120/003 (266 g de granulado)EU/1/99/120/004 (532 g de granulado)

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LAAUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización: 8/12/1999Fecha de la última renovación: 8/12/2004

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la AgenciaEuropea del Medicamento (EMEA) http://www.emea.europa.eu/.

A. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE FABRICACIÓN RESPONSABLEDE LA LIBERACIÓN DE LOS LOTES

B. CONDICIONES DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

A. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE FABRICACIÓN RESPONSABLE DE LALIBERACIÓN DE LOS LOTES

Nombre y dirección del fabricante responsable de la liberación de los lotes

Bioglan AB, Borrgatan 31, SE-211 24 Malmö, Suecia

B. CONDICIONES DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

· CONDICIONES O RESTRICCIONES DE DISPENSACIÓN Y USO IMPUESTAS ALTITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Medicamento sujeto a prescripción médica restringida (Ver Anexo I: Ficha Técnica o Resumen de lasCaracterísticas del Producto, sección 4.2).

· CONDICIONES O RESTRICCIONES EN RELACIÓN CON LA UTILIZACIÓNSEGURA Y EFICAZ DEL MEDICAMENTO

No procede.

ANEXO III

ETIQUETADO Y PROSPECTO

18A. ETIQUETADO

19INFORMACIÓN QUE DEBE FIGURAR EN EL EMBALAJE EXTERIOR Y ELACONDICIONAMIENTO PRIMARIO

EMBALAJE EXTERIOR Y ETIQUETA DEL FRASCO DE LOS COMPRIMIDOS

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

AMMONAPS 500 mg comprimidosFenilbutirato de sodio


2. PRINCIPIO ACTIVO

Cada comprimido contiene 500 mg de fenilbutirato de sodio.


3. LISTA DE EXCIPIENTES

Contiene sodio; Para mayor información, consulte el prospecto.


4. FORMA FARMACÉUTICA Y CONTENIDO DEL ENVASE

250 comprimidos500 comprimidos


5. FORMA Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN

Vía oral.Leer el prospecto antes de utilizar este medicamento.


6. ADVERTENCIA ESPECIAL DE QUE EL MEDICAMENTO DEBE MANTENERSE

FUERA DE LA VISTA Y DEL ALCANCE DE LOS NIÑOS

Mantener fuera del alcance y de la vista de los niños.

7. OTRA(S) ADVERTENCIA(S) ESPECIAL(ES), SI ES NECESARIO


8. FECHA DE CADUCIDAD

CAD {mes/año}

9. CONDICIONES ESPECIALES DE CONSERVACIÓN

No conservar a temperatura superior a 30 °C.

10. PRECAUCIONES ESPECIALES DE ELIMINACIÓN DEL MEDICAMENTO NOUTILIZADO Y DE LOS MATERIALES DERIVADOS DE SU USO (CUANDOCORRESPONDA)

11. NOMBRE Y DIRECCIÓN DEL TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DECOMERCIALIZACIÓN

Swedish Orphan International ABDrottninggatan 98SE-111 60 StockholmSweden

12. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/99/120/001 250 comprimidosEU/1/99/120/002 500 comprimidos

13. NÚMERO DE LOTE

Lote

14. CONDICIONES GENERALES DE DISPENSACIÓN

Medicamento sujeto a prescripción médica.

15. INSTRUCCIONES DE USO

16. INFORMACIÓN EN BRAILLE

Ammonaps 500 mg[sólo embalaje exterior]

INFORMACIÓN QUE DEBE FIGURAR EN EL EMBALAJE EXTERIOR Y ELACONDICIONAMIENTO PRIMARIO

EMBALAJE EXTERIOR Y ETIQUETA DEL FRASCO DE GRANULADO

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

AMMONAPS 940 mg/g granulado.Fenilbutirato de sodio


2. PRINCIPIO ACTIVO

1 g de granulado contiene 940 mg de fenilbutirato de sodio.


3. LISTA DE EXCIPIENTES

Contiene sodio; lea el prospecto para obtener información adicional.


4. FORMA FARMACÉUTICA Y CONTENIDO DEL ENVASE

266 g granulado532 g granulado


5. FORMA Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN

Vía oral.Leer el prospecto antes de utilizar este medicamento.


6. ADVERTENCIA ESPECIAL DE QUE EL MEDICAMENTO DEBE MANTENERSE

FUERA DE LA VISTA Y DEL ALCANCE DE LOS NIÑOS

Mantener fuera del alcance y de la vista de los niños.

7. OTRA(S) ADVERTENCIA(S) ESPECIAL(ES), SI ES NECESARIO


8. FECHA DE CADUCIDAD

CAD {mes/año}

9. CONDICIONES ESPECIALES DE CONSERVACIÓN

Conservar en nevera.

[lo que sigue es únicamente para el acondicionamiento primario]AMMONAPS granulado puede conservarse por un período único de tres meses a una temperatura queno supere los 25 ºC, tras lo cual deberá desecharse el producto.Fecha de extracción de la nevera: _______________

10. PRECAUCIONES ESPECIALES DE ELIMINACIÓN DEL MEDICAMENTO NOUTILIZADO Y DE LOS MATERIALES DERIVADOS DE SU USO (CUANDOCORRESPONDA)

11. NOMBRE Y DIRECCIÓN DEL TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DECOMERCIALIZACIÓN

Swedish Orphan International ABDrottninggatan 98SE-111 60 StockholmSweden

12. NÚMEROS DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/99/120/003 266 g granuladoEU/1/99/120/004 532 g granulado

13. NÚMERO DE LOTE

Lote

14. CONDICIONES GENERALES DE DISPENSACIÓN

Medicamento sujeto a prescripción médica.

15. INSTRUCCIONES DE USO

16. INFORMACIÓN EN BRAILLE

[Se acepta la justificación para no incluir la información en Braille]

B. PROSPECTO

24

AMMONAPS 500 mg comprimidos

Lea todo el prospecto detenidamente antes de empezar a tomar el medicamento.- Conserve este prospecto, ya quepuede tener que volver a leerlo.- Si tiene alguna duda, consulte a su médico o farmacéutico.- Este medicamento se le ha recetado a usted y no debe dárselo a otras personas, aunque tenganlos mismos sintomas, ya que puede perjudicarles.- Si considera que alguno de los efectos adversos que sufre es grave o si aprecia cualquier efectoadverso no mencionado en este prospecto, informe a su médico o farmacéutico.

Contenido del prospecto:1. Qué es AMMONAPS y para qué se utiliza2. Antes de tomar AMMONAPS3. Cómo tomar AMMONAPS4. Posibles efectos adversos5. Conservación de AMMONAPS6. Información adicional

1. QUÉ ES AMMONAPS Y PARA QUÉ SE UTILIZA

AMMONAPS se receta a pacientes con trastornos del ciclo de la urea. Los pacientes con estostrastornos poco frecuentes carecen de ciertas enzimas del hígado, por lo que no pueden eliminar losresiduos de nitrógeno que se acumulan en el organismo tras consumir proteínas. Los residuos denitrógeno, en forma de amoníaco, son especialmente tóxicos para el cerebro y, en casos graves, puedeprovocar una pérdida del conocimiento y coma. AMMONAPS ayuda al organismo a eliminar elnitrógeno sobrante.


2. ANTES DE TOMAR AMMONAPS

No tome AMMONAPS- si está embarazada- si está dando el pecho- si es alérgico (hipersensible) al fenilbutirato de sodio o a cualquiera de los demás componentesde AMMONAPS.

Tenga especial cuidado con AMMONAPS- si tiene dificultad para tragar. Los comprimidos de AMMONAPS pueden quedarse atascados enel esófago y causar ulceras. Si tiene dificultad para tragarlos, se recomienda que utilice comoalternativa AMMONAPS granulado.- si padece insuficiencia cardíaca, insuficiencia renal u otra enfermedad que pueda empeorar porla retención hídrica debida al contenido en sal de sodio de AMMONAPS.- si padece insuficiencia hepática o renal, ya que AMMONAPS se elimina del organismo a travésdel riñón y el hígado.- al administrarlo a niños pequeños, ya que pueden ser incapaces de tragar los comprimidos yatragantarse. Como alternativa se recomienda administrar AMMONAPS granulado.

AMMONAPS debe combinarse con una dieta baja en proteínas que el médico o el dietista hayaelaborado específicamente para su caso. Deberá seguir esa dieta a conciencia.

AMMONAPS no previene por completo que se produzca un exceso de amoníaco en la sangre y no esadecuado para tratar dicho trastorno, que se considera una urgencia médica.

Si ha de hacerse análisis, es importante que le recuerde al médico que está tomando AMMONAPS, yaque el fenilbutirato de sodio puede alterar los resultados de algunos análisis.

Uso de otros medicamentosInforme a su médico o farmacéutico si está utilizando o ha utilizado recientemente otrosmedicamentos, incluso los adquiridos sin receta.

Es especialmente importante que informe a su médico si está tomando medicamentos que contenganácido valproico, haloperidol, corticoides o probenecid, ya que estos medicamentos pueden modificarel efecto de AMMONAPS y, por tanto, necesitará hacerse análisis de sangre con mayor frecuencia. Sino está seguro de si los medicamentos que está usando contienen estos principios activos, consulte asu médico o farmacéutico.

Embarazo y lactanciaNo tome AMMONAPS si está embarazada, ya que este medicamento podría dañar al feto. En caso deque pudiera quedarse embarazada durante el tratamiento con AMMONAPS, debe utilizar un métodoanticonceptivo eficaz.

No use AMMONAPS si está dando el pecho, ya que este medicamento podría pasar a la leche maternay dañar a su bebé.

Conducción y uso de máquinasNo se han realizado estudios de los efectos sobre la capacidad para conducir y usar máquinas.

Información importante sobre algunos de los componentes de AMMONAPSCada comprimido de AMMONAPS contiene 62 mg de sodio, lo que deben tener en cuenta lospacientes con dietas pobres en sodio.


3. CÓMO TOMAR AMMONAPS

Siga exactamente las instrucciones de administración de AMMONAPS indicadas por su médico.Consulte a su médico o farmacéutico si tiene dudas.

Recuerde que AMMONAPS debe tomarse con una dieta especial baja en proteínas.

La dosis diaria de AMMONAPS se calcula según su tolerancia a las proteínas, la dieta y el pesocorporal o la superficie corporal. Por tanto, debe hacerse análisis de sangre con regularidad paraajustar la dosis diaria correcta.

AMMONAPS debe tomarse por vía oral en dosis iguales con cada comida.

Debe tomar AMMONAPS con abundante agua.

AMMONAPS comprimidos no debe administrarse a niños que no sean capaces de tragar loscomprimidos. Como alternativa se recomienda administrar AMMONAPS granulado.

Necesitará seguir dieta y tratamiento de por vida, a menos que se someta a un trasplante hepático conéxito.

Si toma más AMMONAPS del que debieraLos pacientes que han tomado dosis muy altas de AMMONAPS experimentan somnolencia,cansancio, mareos y, con menor frecuencia, confusión, dolor de cabeza, trastornos del gusto,disminución de la capacidad auditiva, desorientación, problemas de memoria y empeoramiento de lasafecciones neurológicas existentes.En caso de experimentar alguno de estos síntomas, debe ponerse en contacto inmediatamente con sumédico o con el servicio de urgencias del hospital más próximo para recibir tratamiento sintomático.

26Si olvidó tomar AMMONAPSDebe tomar una dosis tan pronto como sea posible con la siguiente comida. Asegúrese de que pasanpor lo menos 3 horas entre dos dosis. No tome una dosis doble para compensar las dosis olvidadas.

Si tiene cualquier otra duda sobre el uso de este producto, pregunte a su médico o farmacéutico.


4. POSIBLES EFECTOS ADVERSOS

Al igual que todos los medicamentos, AMMONAPS puede tener efectos adversos, aunque no todas laspersonas los sufran.

Efectos adversos muy frecuentes (pueden ocurrir en más de 1 de cada 10 personas):menstruaciones irregulares y cese de la menstruación. Es posible que la ausencia de la menstruación enmujeres sexualmente activas no esté provocada por el uso de AMMONAPS. Si esto ocurre, consultecon su médico, ya que podría estar embarazada (ver "Embarazo y lactancia" en la sección anterior).

Efectos adversos frecuentes (pueden ocurrir en más de 1 de cada 100 y menos de 1 de cada 10personas):cambios en la cantidad de células sanguíneas (glóbulos rojos, glóbulos blancos y plaquetas), reduccióndel apetito, depresión, irritabilidad, dolor de cabeza, desmayos, retención de líquidos (hinchazón),trastornos del gusto, dolor abdominal, vómitos, náuseas, estreñimiento, olor corporal, sarpullido,funcionamiento renal anormal, aumento de peso y alteración de los resultados de los análisis.

Efectos adversos poco frecuentes (pueden ocurrir en más de 1 de cada 1.000 y menos de 1 de cada 100personas): recuento bajo de glóbulos rojos (anemia) debido a la depresión de la médula ósea,cardenales, alteración del ritmo cardiaco, hemorragia rectal, irritación estomacal, úlceragastroduodenal, inflamación del páncreas.

Si considera que alguno de los efectos adversos que sufre es grave o si aprecia cualquier efectoadverso no mencionado en este prospecto, informe a su médico o farmacéutico.

Si tiene vómitos persistentes, debe consultar con su médico inmediatamente.


5. CONSERVACIÓN DE AMMONAPS

Mantener fuera del alcance y de la vista de los niños.

No conservar a temperatura superior a 30 °C.

No utilice AMMONAPS después de la fecha de caducidad que aparece en el embalaje y la etiqueta delfrasco después de "CAD". La fecha de caducidad es el último día del mes que se indica.

Los medicamentos no se deben tirar por los desagües ni a la basura. Pregunte a su farmacéutico cómodeshacerse de los envases y de los medicamentos que no necesita. De esta forma ayudará a proteger elmedio ambiente.


6. INFORMACIÓN ADICIONAL

Composición de AMMONAPS- El principio activo es fenilbutirato de sodio. Cada comprimido de AMMONAPS contiene500 mg de fenilbutirato de sodio.- Los demás componentes son celulosa microcristalina, estearato de magnesio y sílice coloidalanhidra.

Aspecto de AMMONAPS y contenido del envaseLos comprimidos de AMMONAPS son blanquecinos, ovalados y grabados con "UCY 500".

Los comprimidos están envasados en frascos de plástico con tapones a prueba de niños. Cada frascocontiene 250 ó 500 comprimidos.

Titular de la autorización de comercializaciónSwedish Orphan International ABDrottninggatan 98SE-111 60 StockholmSuecia

Responsable de la fabricaciónBioglan ABBorrgatan 31SE-211 24 MalmöSuecia

Este prospecto ha sido aprobado en

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea delMedicamento (EMEA) http://www.emea.europa.eu/.

AMMONAPS 940 mg/g granulado

Lea todo el prospecto detenidamente antes de empezar a tomar el medicamento.- Conserve este prospecto, ya quepuede tener que volver a leerlo.- Si tiene alguna duda, consulte a su médico o farmacéutico.- Este medicamento se le ha recetado a usted y no debe dárselo a otras personas, aunque tenganlos mismos sintomas, ya que puede perjudicarles.- Si considera que alguno de los efectos adversos que sufre es grave o si aprecia cualquier efectoadverso no mencionado en este prospecto, informe a su médico o farmacéutico.

Contenido del prospecto:1. Qué es AMMONAPS y para qué se utiliza2. Antes de tomar AMMONAPS3. Cómo tomar AMMONAPS4. Posibles efectos adversos5. Conservación de AMMONAPS6. Información adicional

1. QUÉ ES AMMONAPS Y PARA QUÉ SE UTILIZA

AMMONAPS se receta a pacientes con trastornos del ciclo de la urea. Los pacientes con estostrastornos poco frecuentes carecen de ciertas enzimas hepáticas, por lo que no pueden eliminar elnitrógeno sobrante que se acumula en el organismo tras consumir proteínas. El nitrógeno sobrante, enforma de amoníaco, es especialmente tóxico para el cerebro y, en casos graves, puede provocar unareducción del nivel de conciencia y un coma. AMMONAPS ayuda al organismo a eliminar elnitrógeno sobrante.


2. ANTES DE TOMAR AMMONAPS

No tome AMMONAPS- si está embarazada- si está dando el pecho- si es alérgico (hipersensible) al fenilbutirato de sodio o a cualquiera de los demás componentesde AMMONAPS.

Tenga especial cuidado con AMMONAPSSi padece insuficiencia cardíaca, disminución de la función renal u otra enfermedad en la que la-retención del contenido en sal de sodio de AMMONAPS pueda empeorar su afección.Si padece disminución de la función hepática o renal, ya que AMMONAPS se elimina del-organismo a través del riñón y el hígado.

AMMONAPS debe combinarse con una dieta pobre en proteínas que el médico o el dietista hayaelaborado específicamente para usted. Deberá seguir esa dieta a conciencia.

AMMONAPS no evita por completo que se produzca un exceso de amoníaco en la sangre y no esadecuado para tratar dicho trastorno, que es una urgencia médica.

Si ha de hacerse análisis, es importante que le recuerde al médico que está tomando AMMONAPS, yaque el fenilbutirato de sodio puede alterar los resultados de algunos análisis.

Toma de otros medicamentosInforme a su médico o farmacéutico si está utilizando o ha utilizado recientemente otrosmedicamentos, incluso los adquiridos sin receta.

Es especialmente importante que informe a su médico si está tomando medicamentos que contenganácido valproico, haloperidol, corticosteroides o probenecida, ya que estos medicamentos puedenmodificar el efecto de AMMONAPS y, por tanto, necesitará hacerse análisis de sangre con mayorfrecuencia. Si no está seguro de si sus medicamentos contienen estas sustancias, consulte a su médicoo farmacéutico.

Embarazo y lactanciaNo tome AMMONAPS si está usted embarazada, ya que este medicamento podría dañar al feto. Encaso de que pudiera quedarse embarazada durante el tratamiento con AMMONAPS, deberá utilizar unmétodo anticonceptivo eficaz.

No use AMMONAPS si está usted dando el pecho, ya que este medicamento podría pasar a través dela leche materna y hacer daño a su bebé.

Conducción y uso de máquinasNo se han realizado estudios sobre la capacidad para conducir y usar máquinas.

Información importante sobre algunos de los componentes de AMMONAPSUna cucharada pequeña de AMMONAPS granulado contiene 118 mg de sodio.Una cucharada mediana de AMMONAPS granulado contiene 360 mg de sodio.Una cucharada grande de AMMONAPS granulado contiene 1.066 mg de sodio.Lo que debe ser tenido en cuenta en pacientes con dietas pobres en sodio.


3. CÓMO TOMAR AMMONAPS

Siga exactamente las instrucciones de administración de AMMONAPS indicadas por su médico.Consulte a su médico o farmacéutico si tiene dudas.

Recuerde que AMMONAPS debe tomarse con una dieta especial baja en proteínas.

La dosis diaria de AMMONAPS se calculará según su tolerancia a las proteínas, la dieta y el pesocorporal o la superficie corporal. Deberá, pues, hacerse análisis de sangre con regularidad para ajustarla dosis diaria correcta.

AMMONAPS debe tomarse en dosis iguales por vía oral, mediante gastrostomía (sonda que va delabdomen al estómago) o mediante sonda nasogástrica (sonda que va de la nariz al estómago).

AMMONAPS debe tomarse con cada comida o alimentación. En niños pequeños esto puede ser de 4 a6 veces al día.

Para medir la dosis:· Agite el frasco ligeramente antes de abrirlo· Utilice la cuchara correcta: 0,95 g = cuchara pequeña, 2,9 g = cuchara mediana y 8,6 g =cuchara grande· Saque del frasco una cucharada colmada de granulado· Pase una superficie plana, p. ej. el dorso de la hoja de un cuchillo, por encima de la cuchara paraeliminar el exceso de granulado· El granulado que queda en la cuchara corresponde a la medida de una cucharada· Extraiga del frasco el número correcto de cucharadas de granulado

Si la administración es por vía oral:Mezcle la dosis medida con alimentos sólidos (como puré de patata o compota de manzana) o conlíquidos (como agua, zumo de manzana, zumo de naranja o leches de inicio sin proteínas) e ingiéralainmediatamente después de hecha la mezcla.

Pacientes con sonda de gastrostomía o nasogástrica:Mezcle el granulado con agua hasta que no quede granulado seco (remover la solución ayuda adisolver el granulado). Al disolver el granulado en agua obtendrá un líquido lechoso de color blanco.Tome la solución inmediatamente después de hecha la mezcla.

Necesitará seguir dieta y tratamiento de por vida a menos que se someta a un trasplante hepático conéxito.

Si toma más AMMONAPS del que debieraLos pacientes que han tomado dosis muy altas de AMMONAPS experimentan somnolencia,cansancio, mareos y, con menor frecuencia, confusión, dolor de cabeza, trastornos del gusto,disminución de la capacidad auditiva, desorientación, problemas de memoria y empeoramiento de lasafecciones neurológicas existentes.En caso de experimentar alguno de estos síntomas, debe ponerse en contacto inmediatamente con sumédico o con el servicio de urgencias del hospital más próximo para recibir tratamiento sintomático.

Si olvidó tomar AMMONAPSDebe tomar una dosis tan pronto como sea posible con la siguiente comida. Asegúrese de que pasanpor lo menos 3 horas entre dos dosis. No tome una dosis doble para compensar las dosis olvidadas.

Si tiene cualquier otra duda sobre el uso de este producto, pregunte a su médico o farmacéutico.


4. POSIBLES EFECTOS ADVERSOS

Al igual que todos los medicamentos, AMMONAPS puede tener efectos adversos, aunque no todas laspersonas los sufran.

Efectos adversos muy frecuentes (probabilidad de que ocurran en más de 1 de cada 10 personas):menstruaciones irregulares y cese de la menstruación. Es posible que la ausencia de la menstruación enmujeres sexualmente activas no esté provocada por el uso de AMMONAPS. Si esto ocurre, háblelocon su médico, ya que podría estar embarazada (ver la sección Embarazo y lactancia más arriba).

Efectos adversos frecuentes (probabilidad de que ocurran en más de 1 de cada 100 y menos de 1 decada 10 personas):cambios en la cantidad de glóbulos sanguíneos (glóbulos rojos, glóbulos blancos y plaquetas),reducción del apetito, depresión, irritabilidad, dolor de cabeza, desmayos, retención de líquidos(hinchazón), trastornos del gusto, dolor abdominal, vómitos, náuseas, estreñimiento, olor corporal,sarpullido, funcionamiento renal anormal, aumento de peso y alteración de los resultados de losanálisis.

Efectos adversos poco frecuentes (probabilidad de que ocurran en más de 1 de cada 1.000 y menos de1 de cada 100 personas): insuficiencia de glóbulos rojos debido a la depresión de la actividad de lamédula ósea, cardenales, alteración del ritmo cardiaco, hemorragia rectal, irritación estomacal, úlceragastroduodenal, inflamación del páncreas.

Si considera que alguno de los efectos adversos que sufre es grave o si aprecia cualquier efectoadverso no mencionado en este prospecto, informe a su médico o farmacéutico.Si se presentan vómitos persistentes, debe consultar con su médico inmediatamente.


5. CONSERVACIÓN DE AMMONAPS

Mantener fuera del alcance y de la vista de los niños.

Conservar en nevera (entre 2 ºC y 8 ºC).

AMMONAPS gránulos puede extraerse de la nevera por un período único de tres meses comomáximo y conservarse a una temperatura que no supere los 25 ºC, tras lo cual deberá desecharse elproducto.No olvide anotar en el frasco la fecha de extracción de la nevera.

No utilice AMMONAPS después de la fecha de caducidad que aparece en el embalaje y la etiqueta delfrasco después de "CAD". La fecha de caducidad es el último día del mes que se indica.

Los medicamentos no se deben tirar por los desagües ni a la basura. Pregunte a su farmacéutico cómodeshacerse de los envases y de los medicamentos que no necesita. De esta forma ayudará a proteger elmedio ambiente.


6. INFORMACIÓN ADICIONAL

Composición de AMMONAPS

- El principio activo es fenilbutirato de sodio. 1 g de AMMONAPS granulado contiene 940 mgde fenilbutirato de sodio.- Los demás componentes son estearato de magnesio y sílice coloidal anhidra.

Aspecto de AMMONAPS y contenido del envaseEl granulado de AMMONAPS es blanquecino.

El granulado está envasado en frascos de plástico con tapones a prueba de niños. Cada frasco contiene266 ó 532 g de granulado. Se incluyen tres cucharas (una pequeña, una mediana y una grande) paramedir la dosis diaria.

Titular de la autorización de comercializaciónSwedish Orphan International ABDrottninggatan 98SE-111 60 StockholmSuecia

Responsable de la fabricaciónBioglan ABBorrgatan 31SE-211 24 MalmöSuecia

Este prospecto fue aprobado en

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la AgenciaEuropea del Medicamento (EMEA) http://www.emea.europa.eu/.

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