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REBIF 44MCG 1 JERINGA PRECARGADA 0,5ML

SERONO EUROPE LTD

FICHA TÉCNICA O RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO

1

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Rebif 22 microgramos solución inyectable


2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada jeringa precargada (0,5 ml) contiene 22 microgramos (6 millones de UI*) de Interferón beta-1a**.* La potencia (UI) se determina utilizando el bioensayo citopático (CPE) frente a un estándar internode IFN beta-1a, que se referencia frente al estándar internacional del NIH (GB-23-902-531).**producido por tecnología del ADN recombinante en células de ovario de hámster chino (CHO-K1).Excipientes: 2,5 mg de alcohol bencílico y tampón acetato sódico 0,01M.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.


3. FORMA FARMACÉUTICA

Solución inyectable.Solución clara a opalescente, con un pH de 3,5 a 4,5 y una osmolaridad de 250 mOsm/l a 450 mOsm/l.


4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

Rebif está indicado para el tratamiento de los pacientes que presentan esclerosis múltiple en brotes.En los ensayos clínicos, esto se caracterizó por la aparición de dos o más brotes en los dos añosprevios (ver sección 5.1).No se ha demostrado su eficacia en aquellos pacientes que presentan esclerosis múltiple secundariaprogresiva que dejen de presentar actividad de brotes (ver sección 5.1).

4.2 Posología y forma de administración

El tratamiento debe instaurarse bajo la supervisión de un médico con experiencia en el tratamiento dela enfermedad.Rebif está disponible en tres concentraciones: 8,8 microgramos, 22 microgramos y 44 microgramos.Para pacientes que inician el tratamiento con Rebif, está disponible un envase que contiene Rebif 8,8microgramos y Rebif 22 microgramos, que cubre las necesidades del paciente durante el primer mesde tratamiento.

La posología recomendada de Rebif es de 44 microgramos, administrados tres veces por semana porinyección subcutánea. Rebif 22 microgramos, administrado también tres veces por semana porinyección subcutánea, se recomienda para los pacientes que no toleran la dosis más alta, segúnconsidere el especialista que los trate.

Niños y adolescentes

No se han llevado a cabo ensayos clínicos formales ni estudios farmacocinéticos en niños niadolescentes. Sin embargo, los datos publicados limitados sugieren que el perfil de seguridad enadolescentes de 12 a 16 años tratados con Rebif 22 microgramos, por vía subcutánea, tres veces porsemana, es similar al observado en adultos. Se dispone de una información limitada sobre el uso deRebif en niños menores de 12 años y, por lo tanto, Rebif no debe utilizarse en esta población.

Antes de la inyección y durante 24 horas después de cada inyección, se recomienda la administraciónde un analgésico antipirético para reducir los síntomas pseudogripales asociados con la administraciónde Rebif.Actualmente, se desconoce el tiempo durante el cual se debe tratar a los pacientes. La seguridad yeficacia de Rebif no se han demostrado durante el período posterior a 4 años de tratamiento. Serecomienda evaluar a los pacientes al menos cada dos años en el periodo de los 4 años siguientes alcomienzo del tratamiento con Rebif y que el médico decida entonces de forma individualizada siconviene prolongar el tratamiento durante más tiempo.

4.3 Contraindicaciones

· Inicio del tratamiento en el embarazo (ver sección 4.6).· Pacientes que presentan hipersensibilidad conocida al interferón beta natural o recombinante o aalguno de los excipientes.· Pacientes que presentan depresión grave activa y/o ideación suicida (ver sección 4.4 y 4.8).

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Se debe informar a los pacientes de las reacciones adversas más frecuentes asociadas a laadministración de interferón beta, incluyendo los síntomas del síndrome pseudogripal (ver sección4.8). Estos síntomas tienden a ser más intensos al comenzar el tratamiento, y disminuyen en frecuenciay gravedad con el tratamiento continuado.

Rebif debe administrarse con precaución en pacientes que presentan trastornos depresivos previos oactivos, en particular en aquellos con antecedentes de ideación suicida (ver sección 4.3). Se sabe queexiste una mayor frecuencia de depresión e ideación suicida en la población con esclerosis múltiple yen asociación con el uso de interferón. Se debe aconsejar a los pacientes tratados con Rebif quenotifiquen inmediatamente a su médico cualquier síntoma de depresión y/o ideación suicida. Lospacientes que presenten depresión deben controlarse estrechamente durante el tratamiento con Rebif ytratarse de forma adecuada. Debe considerarse la posibilidad de interrumpir el tratamiento con Rebif(ver secciones 4.3 y 4.8).

Rebif debe administrarse con precaución enpacientes con historia previa de crisis epilépticas, enaquellos que reciben tratamiento con antiepilépticos, en especial si su epilepsia no estáconvenientemente controlada con antiepilépticos (ver secciones 4.5 y 4.8).Los pacientes que presentan cardiopatías, tales como angina, insuficiencia cardíaca congestiva oarritmias, deben vigilarse estrechamente para descartar un empeoramiento de su situación clínica alinicio del tratamiento con Interferón beta-1a. Los síntomas del síndrome pseudogripal asociados altratamiento con Interferón beta-1a pueden alterar a los pacientes que presentan cardiopatías.

En algunos pacientes que utilizan Rebif se ha notificado necrosis en la zona de inyección (ver sección4.8). Para minimizar el riesgo de necrosis en la zona de inyección se debe recomendar a los pacientesque:· utilicen una técnica de inyección aséptica,· alternen las zonas de inyección cada vez que se inyecten.

Se debe revisar periódicamente el procedimiento de auto-administración por el propio paciente,especialmente si se han producido reacciones en el lugar de inyección.Si el paciente presenta cualquier rotura de la piel, que pueda estar asociada a hinchazón o drenaje delíquido desde la zona de inyección, se le debe recomendar que consulte a su médico antes de continuarcon las inyecciones de Rebif. Si los pacientes presentan múltiples lesiones, se debe suspender eltratamiento con Rebif hasta que se hayan curado. Los pacientes con una única lesión pueden continuarel tratamiento, siempre que la necrosis no sea demasiado extensa.

En los ensayos clínicos con Rebif, fue frecuente el aumento asintomático de las transaminasashepáticas (especialmente la alanina aminotransferasa (ALT)) y el 1-3 % de los pacientes presentaronelevacion de dichas transaminasas por encima de 5 veces el límite superior de la normalidad (ULN).

3En ausencia de síntomas clínicos, deben controlarse los niveles de ALT antes de iniciar el tratamiento,al cabo de 1, 3 y 6 meses de tratamiento y luego periódicamente. Si la ALT aumenta más de 5 veces elULN, debe considerarse una reducción de la dosis de Rebif, para volver a aumentarla gradualmentecuando se hayan normalizado los niveles enzimáticos. El tratamiento con Rebif debe iniciarse conprecaución en pacientes con historia de hepatopatía significativa, evidencia clínica de hepatopatíaactiva, abuso de alcohol o ALT sérica elevada (>2,5 veces el ULN). El tratamiento con Rebif debeinterrumpirse si aparece ictericia u otros síntomas clínicos de disfunción hepática (ver sección 4.8).

Rebif, como los otros interferones beta, tiene cierto potencial para causar daño hepático grave (versección 4.8), incluyendo insuficiencia hepática aguda. El mecanismo de los casos raros de disfunciónhepática sintomática no se conoce. No se han identificado factores de riesgo específicos.

El empleode interferones puede acompañarse de alteraciones analíticas. Por tanto, además de laspruebas de laboratorio requeridas normalmente para controlar a los pacientes con esclerosis múltiple,tras el inicio del tratamiento con Rebif y en ausencia de síntomas clínicos, se recomienda realizar uncontrol de las enzimas hepáticas y un recuento celular, fórmula leucocitaria y determinación deplaquetas a intervalos regulares (1, 3 y 6 meses) y luego periódicamente.

Los pacientes tratados con Rebif pueden presentar ocasionalmente alteraciones en la función tiroideade nuevo diagnóstico o un empeoramiento de las ya existentes. Se recomienda practicar pruebas defunción tiroidea en situación basal y, si son anormales, cada 6-12 meses tras el comienzo deltratamiento. Si las pruebas basales son normales, no es necesario repetirlas de forma sistemática, perodeben realizarse si aparecen signos clínicos de disfunción tiroidea (ver sección 4.8).

Se deberá tener precaución y considerar una estrecha monitorización cuando se administre Interferónbeta-1a en pacientes con insuficiencia renal o hepática graves y en pacientes con mielosupresióngrave.

Pueden aparecer en el suero anticuerpos neutralizantes frente al Interferón beta-1a. La incidenciaexacta de la formación de anticuerpos todavía no está clara. Los datos clínicos sugieren que, despuésde 24 a 48 meses de tratatamiento con Rebif 22 microgramos, aproximadamente el 24% de lospacientes presentan anticuerpos en suero frente al Interferón beta-1a, de forma persistente. Lapresencia de anticuerpos atenúa la respuesta farmacodinámica al Interferón beta-1a (beta-2microglobulina y neopterina). Aunque el significado clínico de la inducción de anticuerpos no se hadilucidado totalmente, el desarrollo de anticuerpos neutralizantes se asocia a una reducción de laeficacia sobre los parámetros clínicos y de resonancia magnética. Si un paciente responde escasamenteal tratamiento con Rebif, y tiene anticuerpos neutralizantes, el médico debe reevaluar el cocientebeneficio/riesgo del tratamiento continuado con Rebif.

El empleo de diversos análisis para detectar los anticuerpos en suero y las diferentes definiciones de"anticuerpos positivos", limitan la capacidad para comparar la antigenicidad entre distintos productos.

Se dispone de escasos datos de eficacia y seguridad en pacientes con esclerosis múltiple sin capacidadambulatoria.

Este medicamento contiene menos de 1 mmol (23 mg) de sodio por dosis, por lo que se consideraesencialmente "exento de sodio".

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

No se han realizado estudios de interacción farmacológica con Rebif (Interferón beta-1a) en sereshumanos.

Se ha notificado que los interferones disminuyen la actividad de las enzimas hepáticas dependientesdel citocromo P-450, en seres humanos y en animales. Debe tenerse precaución cuando se administreRebif asociado a medicamentos con un estrecho índice terapéutico y cuyo aclaramiento dependa en

gran manera del sistema hepático del citocromo P-450, por ejemplo los antiepilépticos y algunas clasesde antidepresivos.

No se ha estudiado sistemáticamente la interacción de Rebif con los corticoides o la hormonaadrenocorticotropa o corticotropina (ACTH). Los ensayos clínicos indican que los pacientes conesclerosis múltiple pueden recibir Rebif y corticoides o ACTH durante los brotes.

4.6 Embarazo y lactancia

Existe una información limitada sobre el uso de Rebif en el embarazo. Los datos disponibles indicanque puede haber un incremento del riesgo de aborto espontáneo. Por tanto, durante el embarazo estácontraindicado el inicio del tratamiento (ver sección 4.3)

Las mujeres en edad fértil deben utilizar medidas anticonceptivas apropiadas. Se debe informar a lapaciente que se quede embarazada o que esté planificando un embarazo mientras está en tratamientocon Rebif de los riesgos potenciales y debe considerarse la posibilidad de interrumpir el tratamiento(ver sección 5.3). En pacientes embarazadas que presentan una alta tasa de brotes antes de iniciar eltratamiento, el riesgo de la aparición de un brote grave tras la interrupción del tratamiento con Rebifdebe tenerse en cuenta frente al posible riesgo de un aborto espontáneo.

Se desconoce si Rebif se excreta en la leche humana, pero por la posibilidad de aparición dereacciones adversas graves en los lactantes, se debe decidir si interrumpir la lactancia o el tratamientocon Rebif.

4.7 Efectos sobre la capacidadpara conducir y utilizar máquinas

Las reacciones adversas que afectan al sistema nervioso central, relacionadas con uso de interferónbeta (p. ej. mareos), podrían influir sobre la capacidad del paciente para conducir u operar maquinaria(ver sección 4.8).

4.8 Reacciones adversas

a) Descripción general

La incidencia más alta de reacciones adversas asociadas a la terapia con Rebif está relacionada con elsíndrome pseudogripal. Los síntomas pseudogripales tienden a ser más acusados al inicio de la terapiay disminuyen en frecuencia con el tratamiento continuado. Aproximadamente el 70% de los pacientestratados con Rebif pueden presentar el típico síndrome pseudogripal durante los primeros seis mesestras iniciar el tratamiento. Aproximadamente el 30% de los pacientes también presentarán reaccionesen la zona de inyección, principalmente inflamación leve o eritema. También son frecuentes losincrementos asintomáticos de los parámetros analíticos de función hepática y los descensos de losleucocitos.La mayoría de las reacciones adversas observadas con IFN-beta-1a suelen ser leves y reversibles, yresponden bien a la disminucion de la dosis. En caso de presentar efectos adversos graves opersistentes, la dosis de Rebif puede disminuir o interrumpirse temporalmente, a juicio del facultativo.

b) Reacciones adversas según su frecuencia

Las reacciones adversas descritas a continuación se clasifican según su frecuencia de aparición delsiguiente modo:

Muy frecuentes > 1/10Frecuentes > 1/100 ,< 1/10Poco frecuentes > 1/1.000 , < 1/100Raras > 1/10.000 , < 1/ 1.000Muy raras <1/10.000

5Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo defrecuencia.

Reacciones adversas identificadas en los ensayos clínicos:

Los datos presentados se obtuvieron tras combinar los datos de varios ensayos clínicos en esclerosismúltiple (placebo=824 pacientes; Rebif 22 microgramos 3 veces por semana = 398 pacientes; Rebif 44microgramos tres veces por semana=727 pacientes) y muestran la frecuencia de reacciones adversasobservadas a los seis meses (con valores superiores a las observadas con placebo). Las reaccionesadversas se enumeran a continuación por frecuencia de aparición y según la clasificación MedDRApor órganos y sistemas..

Clasificación por Muy frecuentes Frecuentes Poco frecuentes FrecuenciaÓrganos y Sistemas (1/10) (1/100, (1/1,000, Desconocida*Infecciones e Absceso en el Infecciones en elinfestaciones punto de lugar de inyecciónTrastornos de la Neutropenia,sangre y del sistema linfopenia,linfático leucopenia,Trastornos Disfunciónendocrinos tiroidea que aTrastornos Depresión, Intento de suicidiopsiquiátricos insomnioTrastornos del Cefalea Convulsionessistema nerviosoTrastornos Diarrea,gastrointestinales vómitos,Trastornos de la piel Prurito, Angioedema,y del tejido erupción, urticaria, eritemasubcutáneo erupción multiforme,Trastornos Mialgias,musculoesqueléticos artralgiasy del tejidoconjuntivo

Trastornos generales Inflamación en la Dolor en la Necrosis en lay alteraciones en el zona de inyección, zona de zona delugar de reacción en el punto inyección, inyección, masaadministración de inyección, fatiga, en la zona deExploraciones Elevacióncomplementarias asintómatica de las

*Reacciones adversas identificadas mediante farmacovigilancia después de la comercialización(frecuencia desconocida):

c) Información sobre reacciones adversas individuales graves y/o frecuentes

Rebif, como los otros interferones beta, presenta cierto potencial para causar daño hepático grave. Elmecanismo de los casos raros de insuficiencia hepática sintomática no se conoce. La mayoría de loscasos de daño hepático grave se produjeron en los primeros seis meses de tratamiento. No se hanidentificado factores de riesgo específicos. El tratamiento con Rebif debe interrumpirse si apareceictericia u otros síntomas clínicos de insuficiencia hepática (ver sección 4.4).

d) Reacciones adversas aplicables a la clase farmacológica

La administración de interferones se ha asociado a anorexia, vértigo, ansiedad, arritmias,vasodilatación y palpitaciones, menorragia y metrorragia.Puede producirse un aumento de la formación de autoanticuerpos durante el tratamiento con interferónbeta.

4.9 Sobredosis

En caso de sobredosis, se debe hospitalizar a los pacientes para observación e instaurar el tratamientode soporte adecuado.


5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Interferon beta-1a, código ATC: L03 AB07

Los interferones (IFNs) son un grupo de glicoproteínas endógenas, dotadas de propiedadesinmunomoduladoras, antivirales y antiproliferativas.

Rebif (Interferón beta-1a) está constituido por la secuencia original de aminoácidos del interferón betahumano natural. Se produce en células de mamífero (Ovario de Hámster Chino), por lo que estáglicosilado, como la proteína natural.

El mecanismo de acción preciso de Rebif en la esclerosis múltiple todavía se está investigando.

7Se ha evaluado la seguridad y eficacia de Rebif en pacientes con esclerosis múltiple recidivante-remitente, a dosis comprendidas entre 11 y 44 microgramos (3-12 millones de UI), administradas porvía subcutánea, tres veces por semana. Se ha demostrado que, a la dosis autorizada, Rebif22microgramos disminuye la incidencia (aproximadamente un 30% en 2 años) y la gravedad de losbrotes clínicos en pacientes con al menos 2 brotes en los dos años previos y con una escala dediscapacidad ampliada de Kurtzke (EDSS) de 0 ­ 5,0 al inicio. La proporción de pacientes conprogresión de la incapacidad, definida por un incremento de al menos un punto en la EDSS,confirmado tres meses más tarde, se redujo desde el 39% (placebo) hasta el 30% (Rebif 22microgramos). A lo largo de 4 años, la reducción en la tasa media de brotes fue del 22% en lospacientes tratados con Rebif 22 microgramos y del 29% en los pacientes tratados con Rebif 44microgramos, por comparación con un grupo de pacientes tratados con placebo durante 2 años yposteriormente con Rebif 22 ó Rebif 44 microgramos durante otros 2 años.

En un estudio a 3 años en pacientes con esclerosis múltiple secundaria progresiva (EDSS 3 ­ 6,5) conevidencia de progresión clínica en los dos años previos y sin brotes en las 8 semanas anteriores, Rebifno tuvo efecto significativo sobre la progresión de la incapacidad, pero redujo la tasa de brotes un 30%aproximadamente. Al dividir la población de pacientes en 2 subgrupos (según hubieran presentadobrotes o no en los 2 años previos a la entrada en el estudio), no se observó efecto sobre la incapacidaden los pacientes sin brotes; sin embargo, en aquéllos que habían tenido brotes, la proporción depacientes con progresión de la incapacidad al final del estudio se redujo desde un 70% (placebo) hastaun 57% (datos combinados para Rebif 22 microgramos y 44 microgramos). Estos resultados obtenidosen un subgrupo de pacientes a posteriori deben interpretarse con cautela.Rebif no se ha investigado todavía en pacientes con esclerosis múltiple primaria progresiva y no debeutilizarse en dichos pacientes.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Tras la administración intravenosa en voluntarios sanos, el Interferón beta-1a muestra un pronunciadodescenso multi-exponencial, y los niveles séricos son proporcionales a la dosis. La semivida dedistribución es del orden de minutos y la semivida de eliminación es de varias horas, con la posibleexistencia de un compartimento profundo. Cuando se administra por vía subcutánea o intramuscular,los niveles séricos de interferón beta permanecen bajos, pero siguen siendo detectables hasta 12-24horas post-inyección. La administración subcutánea o intramuscular de Rebif produce una exposiciónequivalente al interferón beta. Tras una dosis única de 60 microgramos, la concentración máxima,determinada por inmunoensayo, es de alrededor de 6-10 UI/ml, y se alcanza, como promedio, unas 3horas después de la inyección. Tras la administración subcutánea de la misma dosis, repetida cada 48horas hasta un total de 4 dosis, se produce una acumulación moderada (aproximadamente 2,5 vecespara el AUC).

La administración de Rebif se asocia a cambios farmacodinámicos pronunciados, independientementede la vía utilizada. Tras una dosis única, la actividad intracelular y sérica de la 2-5A sintetasa y lasconcentraciones séricas de beta-2 microglobulina y neopterina aumentan en las primeras 24 horas, ycomienzan a descender a los 2 días. La administración intramuscular y subcutánea da lugar a unarespuesta totalmente superponible. Tras la administración subcutánea repetida cada 48 horas, hasta untotal de 4 dosis, estas respuestas biológicas permanecen elevadas, sin signos de tolerancia.

El Interferón beta-1a se metaboliza y excreta principalmente por el hígado y los riñones.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Los datos de los estudios no clínicos no muestran riesgos especiales para los seres humanos según losestudios convencionales de farmacología de seguridad, toxicidad a dosis repetidas y genotoxicidad.

No se han realizado estudios de carcinogénesis con Rebif.

Un estudio de toxicidad embrio-fetal en monos no mostró ninguna evidencia de trastornos de lareproducción. Según las observaciones realizadas con otros interferones alfa y beta, no puede

8descartarse un aumento del riesgo de aborto. No se dispone de información sobre los efectos delInterferón beta-1a sobre la fertilidad masculina.


6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientes

ManitolPoloxámero 188L-metioninaAlcohol bencílicoAcetato sódicoÁcido acéticoHidróxido sódicoAgua para preparaciones inyectables.

6.2 Incompatibilidades

No procede.

6.3 Período de validez

18 meses.

6.4 Precauciones especiales de conservación

Conservar en nevera (entre 2ºC y 8ºC). No congelar. Conservar en el embalaje original para protegerlode la luz.

6.5 Naturaleza y contenido del envase

Jeringa de vidrio tipo 1, de 1 ml de capacidad, con aguja de acero inoxidable que contiene 0,5 ml desolución.Rebif 22 microgramos se presenta en un envase con 1, 3 ó 12 jeringas.Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

6.6 Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

La solución inyectable en jeringas precargadas está lista para su uso. También puede administrarse conun autoinyector adecuado.

Para un solo uso. Sólo deben utilizarse soluciones de transparentes a opalescentes, sin partículas y sinsignos visibles de deterioro.

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contactocon él, se realizará de acuerdo con la normativa local.


7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Serono Europe Limited56, Marsh WallLondres E14 9TPReino Unido

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8. NÚMEROS DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/98/063/001EU/1/98/063/002EU/1/98/063/003

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LAAUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización: 4 de Mayo de 1998Fecha de la primera revalidación: 4 Mayo 2003Fecha de la última revalidación:

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Rebif 44 microgramos solución inyectable


2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada jeringa precargada (0,5 ml) contiene 44 microgramos (12 millones de UI*) de Interferón beta-1a**.* La potencia (UI) se determina utilizando el bioensayo citopático (CPE) frente a un estándar internode IFN beta-1a, que se referencia frente al estándar internacional del NIH (GB-23-902-531).** producido por tecnología del ADN recombinante en células de ovario de hámster chino (CHO-K1).

Excipientes: 2,5 mg de alcohol bencílico y tampón acetato sódico 0,01M.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.


3. FORMA FARMACÉUTICA

Solución inyectableSolución clara a opalescente, con un pH de 3,5 a 4,5 y una osmolaridad de 250 mOsm/l a 450 mOsm/l.


4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

Rebif está indicado para el tratamiento de los pacientes que presentan esclerosis múltiple en brotes.En los ensayos clínicos, esto se caracterizó por la aparición de dos o más brotes en los dos añosprevios (ver sección 5.1).No se ha demostrado su eficacia en aquellos pacientes que presentan esclerosis múltiple secundariaprogresiva que dejen de presentar actividad de brotes (ver sección 5.1).

4.2 Posología y forma de administración

El tratamiento debe instaurarse bajo la supervisión de un médico con experiencia en el tratamiento dela enfermedad.Rebif está disponible en tres concentraciones: 8,8 microgramos, 22 microgramos y 44microgramos. Para pacientes que inician el tratamiento con Rebif, está disponible un envase quecontiene Rebif 8,8 microgramos y Rebif 22 microgramos, que cubre las necesidades del pacientedurante el primer mes de tratamiento.

La posología recomendada de Rebif es de 44 microgramos, administrados tres veces por semana porinyección subcutánea. Rebif 22 microgramos, administrado también tres veces por semana porinyección subcutánea, se recomienda para los pacientes que no toleran la dosis más alta, segúnconsidere el especialista que los trate.

Niños y adolescentes

No se han llevado a cabo ensayos clínicos formales ni estudios farmacocinéticos en niños niadolescentes. Sin embargo, los datos publicados limitados sugieren que el perfil de seguridad enadolescentes de 12 a 16 años tratados con Rebif 22 microgramos, por vía subcutánea, tres veces porsemana, es similar al observado en adultos. Se dispone de una información limitada sobre el uso deRebif en niños menores de 12 años y, por lo tanto, Rebif no debe utilizarse en esta población.

Antes de la inyección y durante 24 horas después de cada inyección, se recomienda la administraciónde un analgésico antipirético para reducir los síntomas pseudogripales asociados con la administraciónde Rebif.

Actualmente, se desconoce el tiempo durante el cualse debe tratar a los pacientes. La seguridad yeficacia de Rebif no se han demostrado durante el período posterior a 4 años de tratamiento. Serecomienda evaluar a los pacientes al menos cada dos años en el periodo de los 4 años siguientes alcomienzo del tratamiento con Rebif y que el médico decida entonces de forma individualizada siconviene prolongar el tratamiento durante más tiempo.

4.3 Contraindicaciones

· Inicio del tratamiento en el embarazo (ver sección 4.6).· Pacientes que presentan hipersensibilidad conocida al interferón beta natural o recombinante o aalguno de los excipientes.· Pacientes que presentan depresión grave activa y/o ideación suicida (ver sección 4.4 y 4.8).

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Se debe informar a los pacientes de las reacciones adversas más frecuentes asociadas a laadministración de interferón beta, incluyendo los síntomas del síndrome pseudogripal (ver sección4.8). Estos síntomas tienden a ser más intensos al comenzar el tratamiento, y disminuyen en frecuenciay gravedad con el tratamiento continuado.

Rebif debe administrase con precaución en pacientes que presentan trastornos depresivos previos oactivos, en particular en aquellos con antecedentes de ideación suicida (ver sección 4.3). Se sabe queexiste una mayor frecuencia de depresión e ideación suicida en la población con esclerosis múltiple yen asociación con el uso de interferón. Se debe aconsejar a los pacientes tratados con Rebif quenotifiquen inmediatamente a su médico cualquier síntoma de depresión y/o ideación suicida. Lospacientes que presenten depresión deben controlarse estrechamente durante el tratamiento con Rebif ytratarse de forma adecuada. Debe considerarse la posibilidad de interrumpir el tratamiento con Rebif(ver secciones 4.3 y 4.8).

Rebif debe administrarse con precaución en pacientes con historia previa de crisis epilépticas, enaquellos que reciben tratamiento con antiepilépticos, en especial si su epilepsia no estáconvenientemente controlada con antiepilépticos (ver secciones 4.5 y 4.8).Los pacientes que presentan cardiopatías, tales como angina, insuficiencia cardíaca congestiva oarritmias, deben vigilarse estrechamente para descartar un empeoramiento de su situación clínica alinicio del tratamiento con Interferón beta-1a. Los síntomas del síndrome pseudogripal asociados altratamiento con Interferón beta-1a pueden alterar a los pacientes que presenten cardiopatías.

En algunos pacientes que utilizan Rebif se ha notificado necrosis en la zona de inyección (ver sección4.8). Para minimizar el riesgo de necrosis en la zona de inyección se debe recomendar a los pacientesque:· utilicen una técnica de inyección aséptica.· alternen las zonas de inyección cada vez que se inyecten.

Se debe revisar periódicamente el procedimiento de auto-administración por el propio paciente,especialmente si se han producido reacciones en el lugar de inyección.Si el paciente presenta cualquier rotura de la piel, que pueda estar asociada a hinchazón o drenaje delíquido desde la zona de inyección, se le debe recomendar que consulte a su médico antes de continuarcon las inyecciones de Rebif. Si los pacientes presentan múltiples lesiones, se debe suspender eltratamiento con Rebif hasta que se hayan curado. Los pacientes con una única lesión pueden continuarel tratamiento, siempre que la necrosis no sea demasiado extensa.

En los ensayos clínicos con Rebif, fue frecuente el aumento asintomático de las transaminasashepáticas (especialmente la alanina aminotransferasa (ALT)) y el 1-3 % de los pacientes presentaron

12elevación de dichas transaminasas por encima de 5 veces el límite superior de la normalidad (ULN).En ausencia de síntomas clínicos, deben controlarse los niveles de ALT antes de iniciar el tratamiento,al cabo de 1, 3 y 6 meses de tratamiento y luego periódicamente. Si la ALT aumenta más de 5 veces elULN, debe considerarse una reducción de la dosis de Rebif, para volver a aumentarla gradualmentecuando se hayan normalizado los niveles enzimáticos. El tratamiento con Rebif debe iniciarse conprecaución en pacientes con historia de hepatopatía significativa, evidencia clínica de hepatopatíaactiva, abuso de alcohol o ALT sérica elevada (>2,5 veces el ULN). El tratamiento con Rebif debeinterrumpirse si aparece ictericia u otros síntomas clínicos de disfunción hepática (ver sección 4.8).

Rebif, como los otros interferones beta, tiene cierto potencial para causar daño hepático grave (versección 4.8), incluyendo insuficiencia hepática aguda. El mecanismo de los casos raros de disfunciónhepática sintomática no se conoce. No se han identificado factores de riesgo específicos.

El empleo de interferones puede acompañarse de alteraciones analíticas. La incidencia global de lasmismas es ligeramente superior con Rebif 44 que con Rebif 22 microgramos. Por tanto, además de laspruebas de laboratorio requeridas normalmente para controlar a los pacientes con esclerosis múltiple,tras el inicio del tratamiento con Rebif y en ausencia de síntomas clínicos, se recomienda realizar uncontrol de las enzimas hepáticas y un recuento celular, fórmula leucocitaria y determinación deplaquetas a intervalos regulares (1, 3 y 6 meses) y luego periódicamente. Estas determinaciones debenser más frecuentes cuando se inicie el tratamiento con Rebif 44 microgramos.

Los pacientes tratados con Rebif pueden presentar ocasionalmente alteraciones en la función tiroideade nuevo diagnóstico o un empeoramiento de las ya existentes. Se recomienda practicar pruebas defunción tiroidea en situación basal y, si son anormales, cada 6-12 meses tras el comienzo deltratamiento. Si las pruebas basales son normales, no es necesario repetirlas de forma sistemática, perodeben realizarse si aparecen signos clínicos de disfunción tiroidea (ver sección 4.8).

Se deberá tener precaución y considerar una estrecha monitorización cuando se administre Interferónbeta-1a en pacientes con insuficiencia renal o hepática graves y en pacientes con mielosupresióngrave.Pueden aparecer en el suero anticuerpos neutralizantes frente al Interferón beta-1a. La incidenciaexacta de la formación de anticuerpos todavía no está clara. Los datos clínicos sugieren que, despuésde 24 a 48 meses de tratamiento con Rebif 44 microgramos, aproximadamente el 13-14 % de lospacientes presentan anticuerpos en suero frente al Interferón beta-1a, de forma persistente. Lapresencia de anticuerpos atenúa la respuesta farmacodinámica al Interferón beta-1a (beta-2microglobulina y neopterina). Aunque el significado clínico de la inducción de anticuerpos no se hadilucidado totalmente, el desarrollo de anticuerpos neutralizantes se asocia a una reducción de laeficacia sobre los parámetros clínicos y de resonancia magnética. Si un paciente responde escasamenteal tratamiento con Rebif, y tiene anticuerpos neutralizantes, el médico debe reevaluar el cocientebeneficio/riesgo del tratamiento continuado con Rebif.

El empleo de diversos análisis para detectar los anticuerpos en suero y las diferentes definiciones de"anticuerpos positivos", limitan la capacidad para comparar la antigenicidad entre distintos productos.

Se dispone de escasos datos de eficacia y seguridad en pacientes con esclerosis múltiple sin capacidadambulatoria.

Este medicamento contiene menos de 1 mmol (23 mg) de sodio por dosis, por lo que se consideraesencialmente "exento de sodio".

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

No se han realizado estudios de interacción farmacológica con Rebif (Interferón beta-1a) en sereshumanos.

Se ha notificado que los interferones disminuyen la actividad de las enzimas hepáticas dependientesdel citocromo P-450, en seres humanos y en animales. Debe tenerse precaución cuando se administre

13Rebif asociado a medicamentos con un estrecho índice terapéutico y cuyo aclaramiento dependa engran manera del sistema hepático del citocromo P-450, por ejemplo los antiepilépticos y algunas clasesde antidepresivos.

No se ha estudiado sistemáticamente la interacción de Rebif con los corticoides o la hormonaadrenocorticotropa o corticotropina (ACTH). Los ensayos clínicos indican que los pacientes conesclerosis múltiple pueden recibir Rebif y corticoides o ACTH durante los brotes.

4.6 Embarazo y lactancia

EmbarazoExiste una información limitada sobre el uso de Rebif en el embarazo. Los datos disponibles indicanque puede haber un incremento del riesgo de aborto espontáneo. Por tanto, durante el embarazo estácontraindicado el inicio del tratamiento (ver sección 4.3)

Las mujeres en edad fértil deben utilizar medidas anticonceptivas apropiadas. Se debe informar a lapaciente que se quede embarazada o que esté planificando un embarazo mientras está en tratamientocon Rebif de los riesgos potenciales y debe considerarse la posibilidad de interrumpir el tratamiento(ver sección 5.3). En pacientes embarazadas que presentan una alta tasa de brotes antes de iniciar eltratamiento, el riesgo de la aparición de un brote grave tras la interrupción del tratamiento con Rebifdebe tenerse en cuenta frente al posible riesgo de un aborto espontáneo.

Se desconoce si Rebif se excreta en la leche humana, pero por la posibilidad de aparición dereacciones adversas graves en los lactantes se debe decidir si interrumpir la lactancia o el tratamientocon Rebif.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

Las reacciones adversas que afectan al sistema nervioso central, relacionadas con uso de interferónbeta (p. ej. mareos), podrían influir sobre la capacidad del paciente para conducir u operar maquinaria(ver sección 4.8).

4.8 Reacciones adversas

a) Descripción general

La incidencia más alta de reacciones adversas asociadas a la terapia con Rebif está relacionada con elsíndrome pseudogripal. Los síntomas pseudogripales tienden a ser más acusados al inicio de la terapiay disminuyen en frecuencia con el tratamiento continuado. Aproximadamente el 70% de los pacientestratados con Rebif pueden presentar el típico síndrome pseudogripal durante los primeros seis mesestras iniciar el tratamiento. Aproximadamente el 30% de los pacientes también presentarán reaccionesen la zona de inyección, principalmente inflamación leve o eritema. También son frecuentes losincrementos asintomáticos de los parámetros analíticos de función hepática y los descensos de losleucocitos.La mayoría de las reacciones adversas observadas con IFN-beta-1a suelen ser leves y reversibles, yresponden bien a la disminución de la dosis. En caso de presentar efectos adversos graves opersistentes, la dosis de Rebif puede disminuir o interrumpirse temporalmente, a juicio del facultativo.

b) Reacciones adversas según su frecuencia

Las reacciones adversas descritas a continuación se clasifican según su frecuencia de aparición delsiguiente modo:

Muy frecuentes > 1/10Frecuentes > 1/100 , < 1/10Poco frecuentes > 1/1.000 ,- < 1/100Raras > 1/10.000 , < 1/ 1.000Muy raras <1/10.000

Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo defrecuencia.

Reacciones adversas identificadas en los ensayos clínicos:

Los datos presentados se obtuvieron tras combinar los datos de varios ensayos clínicos en esclerosismúltiple (placebo=824 pacientes; Rebif 22 microgramos 3 veces por semana = 398 pacientes; Rebif 44microgramos tres veces por semana=727 pacientes) y muestran la frecuencia de reacciones adversasobservadas a los seis meses (con valores superiores a las observadas con placebo).Las reacciones adversas se enumeran a continuación por frecuencia de aparición y según laclasificación MedDRA por órganos y sistemas.

Clasificación por Muy frecuentes Frecuentes Poco frecuentes FrecuenciaÓrganos y Sistemas (1/10) (1/100, (1/1,000, <1/100) Desconocida*Infecciones e Absceso en el Infecciones en elinfestaciones punto de inyección lugar de inyecciónTrastornos de la Neutropenia,sangre y del linfopenia,sistema linfático leucopenia,Trastornos Disfunción tiroideaendocrinos que a menudo seTrastornos Depresión, Intento de suicidiopsiquiátricos insomnioTrastornos del Cefalea Convulsionessistema nerviosoTrastornos Diarrea,gastrointestinales vómitos,

Trastornos de la Prurito, Angioedema,piel y del tejido erupción, urticaria, eritemasubcutáneo erupción multiforme,Trastornos Mialgias,musculoesquelético artralgiass y del tejidoconjuntivoTrastornos generales Inflamación en Dolor en la Necrosis en la zonay alteraciones en el la zona de zona de de inyección, masalugar de inyección, inyección, en la zona deadministración reacción en el fatiga, inyecciónExploraciones Elevacióncomplementarias asintómatica de

*Reacciones adversas identificadas mediante farmacovigilancia después de la comercialización(frecuencia desconocida):

c) Información sobre reacciones adversas individuales graves y/o frecuentes

Rebif, como los otros interferones beta, presenta cierto potencial para causar daño hepático grave. Elmecanismo de los casos raros de disfunción hepática sintomática no se conoce. La mayoría de loscasos de daño hepático grave se produjeron en los primeros seis meses de tratamiento. No se hanidentificado factores de riesgo específicos. El tratamiento con Rebif debe interrumpirse si apareceictericia u otros síntomas clínicos de disfunción hepática (ver sección 4.4).

d) Reacciones adversas aplicables a la clase farmacológica

La administración de interferones se ha asociado a anorexia, vértigo, ansiedad, arritmias,vasodilatación y palpitaciones, menorragia y metrorragia.Puede producirse un aumento de la formación de autoanticuerpos durante el tratamiento con interferónbeta.

4.9 Sobredosis

En caso de sobredosis, se debe hospitalizar a los pacientes para observación e instaurar el tratamientode soporte adecuado.

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5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Interferon beta-1a, código ATC: L03 AB07

Los interferones (IFNs) son un grupo de glicoproteínas endógenas, dotadas de propiedadesinmunomoduladoras, antivirales y antiproliferativas.

Rebif (Interferón beta-1a) está constituido por la secuencia original de aminoácidos del interferón betahumano natural. Se produce en células de mamífero (Ovario de Hámster Chino), por lo que estáglicosilado, como la proteína natural.

El mecanismo de acción preciso de Rebif en la esclerosis múltiple todavía se está investigando.

Se ha evaluado la seguridad y eficacia de Rebif en pacientes con esclerosis múltiple recidivante-remitente, a dosis comprendidas entre 11 y 44 microgramos (3-12 millones de UI), administradas porvía subcutánea, tres veces por emana. Se ha demostrado que, a la dosis autorizada, Rebif 44microgramos disminuye la incidencia (aproximadamente un 30% en 2 años) y la gravedad de losbrotes clínicos en pacientes con al menos 2 brotes en los dos años previos y con una escala dediscapacidad ampliada de Kurtzke (EDSS) de 0 ­ 5,0 al inicio. La proporción de pacientes conprogresión de la incapacidad, definida por un incremento de al menos un punto en la EDSS,confirmado tres meses más tarde, se redujo desde el 39% (placebo) hasta el 27% (Rebif 44microgramos). A lo largo de 4 años, la reducción en la tasa media de brotes fue del 22% en lospacientes tratados con Rebif 22 microgramos y del 29% en los pacientes tratados con Rebif 44microgramos, por comparación con un grupo de pacientes tratados con placebo durante 2 años yposteriormente con Rebif 22 ó Rebif 44 microgramos durante otros 2 años.

En un estudio a 3 años en pacientes con esclerosis múltiple secundaria progresiva (EDSS 3 ­ 6,5) conevidencia de progresión clínica en los dos años previos y sin brotes en las 8 semanas anteriores, Rebifno tuvo efecto significativo sobre la progresión de la incapacidad, pero redujo la tasa de brotes un 30%aproximadamente. Al dividir la población de pacientes en 2 subgrupos (según hubieran presentadobrotes o no en los 2 años previos a la entrada en el estudio), no se observó efecto sobre la incapacidaden los pacientes sin brotes; sin embargo, en aquéllos que habían tenido brotes, la proporción depacientes con progresión de la incapacidad al final del estudio se redujo desde un 70% (placebo) hastaun 57% (datos combinados para Rebif 22 microgramos y 44 microgramos). Estos resultados obtenidosen un subgrupo de pacientes a posteriori deben interpretarse con cautela.

Rebif no se ha investigado todavía en pacientes con esclerosis múltiple primaria progresiva y no debeutilizarse en dichos pacientes.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Tras la administración intravenosa en voluntarios sanos, el Interferón beta-1a muestra un pronunciadodescenso multi-exponencial, y los niveles séricos son proporcionales a la dosis. La semivida dedistribución es del orden de minutos y la semivida de eliminación es de varias horas, con la posibleexistencia de un compartimento profundo. Cuando se administra por vía subcutánea o intramuscular,los niveles séricos de interferón beta permanecen bajos, pero siguen siendo detectables hasta 12 -24horas post-inyección. La administración subcutánea o intramuscular de Rebif produce una exposiciónequivalente al interferón beta. Tras una dosis única de 60 microgramos, la concentración máxima,determinada por inmunoensayo, es de alrededor de 6-10 UI/ml, y se alcanza, como promedio, unas 3horas después de la inyección. Tras la administración subcutánea de la misma dosis, repetida cada 48horas hasta un total de 4 dosis, se produce una acumulación moderada (aproximadamente 2,5 vecespara el AUC).

La administración de Rebif se asocia a cambios farmacodinámicos pronunciados, independientementede la vía utilizada. Tras una dosis única, la actividad intracelular y sérica de la 2-5A sintetasa y las

17concentraciones séricas de beta-2 microglobulina y neopterina aumentan en las primeras 24 horas, ycomienzan a descender a los 2 días. La administración intramuscular y subcutánea da lugar a unarespuesta totalmente superponible. Tras la administración subcutánea repetida cada 48 horas, hasta untotal de 4 dosis, estas respuestas biológicas permanecen elevadas, sin signos de tolerancia.

El Interferón beta-1a se metaboliza y excreta principalmente por el hígado y los riñones.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Los datos de los estudios no clínicos no muestran riesgos especiales para los seres humanos según losestudios convencionales de farmacología de seguridad, toxicidad a dosis repetidas y genotoxicidad.

No se han realizado estudios de carcinogénesis con Rebif.

Un estudio de toxicidad embrio-fetal en monos no mostró ninguna evidencia de trastornos de lareproducción. Según las observaciones realizadas con otros interferones alfa y beta, no puededescartarse un aumento del riesgo de aborto. No se dispone de información sobre los efectos delInterferón beta-1a sobre la fertilidad masculina.


6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientes

ManitolPoloxámero 188L-metioninaAlcohol bencílicoAcetato sódicoÁcido acéticoHidróxido sódicoAgua para preparaciones inyectables.

6.2 Incompatibilidades

No procede.

6.3 Período de validez

18 meses.

6.4 Precauciones especiales de conservación

Conservar en nevera (entre 2ºC y 8ºC).. No congelar. Conservar en el embalaje original paraprotegerlo de la luz.

6.5 Naturaleza y contenido del envase

Jeringa de vidrio tipo 1, de 1 ml de capacidad con aguja de acero inoxidable que contiene 0,5 ml desolución.Rebif 44 microgramos se presenta en envases con 1, 3 ó 12 jeringas Puede que solamente esténcomercializados algunos tamaños de envases.

6.6 Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

La solución inyectable en jeringas precargadas está lista para su uso. También puede administrarse conun autoinyector adecuado.

18Para un solo uso. Sólo deben utilizarse soluciones de transparentes a opalescentes, sin partículas y sinsignos visibles de deterioro.

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contactocon él, se realizará de acuerdo con la normativa local.


7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Serono Europe Limited56, Marsh WallLondres E14 9TPReino Unido


8. NÚMEROS DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/98/063/004EU/1/98/063/005EU/1/98/063/006

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/ RENOVACIÓN DE LAAUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización: 4 de Mayo de 1998Fecha de la primera revalidación: 4 Mayo 2003Fecha de la última revalidación:

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Rebif 8,8 microgramos solución inyectableRebif 22 microgramos solución inyectable


2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada jeringa precargada (0,2 ml) contiene 8,8 microgramos (2,4 millones de UI*) de Interferón beta-1a **.

* La potencia (UI) se determina utilizando el bioensayo citopático (CPE) frente a un estándar internode IFN beta-1a, que se referencia frente al estándar internacional del NIH (GB-23-902-531).**producido por tecnología del ADN recombinante en células de ovario de hámster chino (CHO-K1).

Excipientes: 1,0 mg de alcohol bencílico y tampón acetato sódico 0,01M.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

Cada jeringa precargada (0,5 ml) contiene 22 microgramos (6 millones de UI*) de Interferón beta-1a**.

* valorado mediante el bioensayo del efecto citopático (CPE) frente al patrón interno de IFN beta-1a,que está calibrado frente al patrón internacional del NIH (GB-23-902-531).**producido por tecnología del ADN recombinante en células de ovario de hámster chino (CHO-K1).

Excipientes: 2,5 mg de alcohol bencílico y tampón acetato sódico 0,01M.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.


3. FORMA FARMACÉUTICA

Solución inyectable.Solución clara a opalescente, con un pH de 3,5 a 4,5 y una osmolaridad de 250 mOsm/l a 450 mOsm/l.


4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

Rebif está indicado para el tratamiento de los pacientes que presentan esclerosis múltiple en brotes.En los ensayos clínicos, esto se caracterizó por la aparición de dos o más brotes en los dos añosprevios (ver sección 5.1).

No se ha demostrado su eficacia en aquellos pacientes que presentan esclerosis múltiple secundariaprogresiva que dejen de presentar actividad de brotes (ver sección 5.1).

4.2 Posología y forma de administración

El tratamiento debe instaurarse bajo la supervisión de un médico con experiencia en el tratamiento dela enfermedad.

Rebif está disponible en tres concentraciones: 8,8 microgramos, 22 microgramos y 44 microgramos.

Cuando se inicia por primera vez el tratamiento con Rebif, para lograr que aparezca la taquifilaxia yque así disminuyan las reacciones adversas, se recomienda administrar 8,8 microgramos por inyección

20subcutánea tres veces por semana durante las primeras 2 semanas de tratamiento. A partir de entonces,administrar 22 microgramos por inyección subcutánea tres veces por semana en las semanas 3 y 4, yadministrar el total de la concentración de 44 microgramos desde la quinta semana en adelante.

Niños y adolescentesNo se han llevado a cabo ensayos clínicos formales ni estudios farmacocinéticos en niños niadolescentes. Sin embargo, los datos publicados limitados sugieren que el perfil de seguridad enadolescentes de 12 a 16 años tratados con Rebif 22 microgramos, por vía subcutánea, tres veces porsemana, es similar al observado en adultos. Se dispone de una información limitada sobre el uso deRebif en niños menores de 12 años y, por lo tanto, Rebif no debe utilizarse en esta población.

Antes de la inyección y durante 24 horas después de cada inyección, se recomienda la administraciónde un analgésico antipirético para reducir los síntomas pseudogripales asociados con la administraciónde Rebif.

Actualmente, se desconoce el tiempo durante el cual se debe tratar a los pacientes. La seguridad yeficacia de Rebif no se han demostrado durante el período posterior a 4 años de tratamiento. Serecomienda evaluar a los pacientes al menos cada 2 años en el periodo de los 4 años siguientes alcomienzo del tratamiento con Rebif y que el médico decida entonces de forma individualizada siconviene prolongar el tratamiento durante más tiempo.

4.3 Contraindicaciones

· Inicio del tratamiento en el embarazo (ver sección 4.6).· Pacientes que presentan hipersensibilidad conocida al interferón beta natural o recombinante o aalguno de los excipientes.· Pacientes que presentan depresión grave activa y/o ideación suicida (ver sección 4.5 y 4.8).

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Se debe informar a los pacientes de las reacciones adversas más frecuentes asociadas a laadministración de interferón beta, incluyendo los síntomas del síndrome pseudogripal (ver sección4.8). Estos síntomas tienden a ser más intensos al comenzar el tratamiento, y disminuyen en frecuenciay gravedad con el tratamiento continuado.

Rebif debe administrarse con precaución en pacientes que presentan trastornos depresivos previos oactivos, en particular en quellos con antecedentes de ideación suicida (ver sección 4.3). Se sabe queexiste una mayor frecuencia de depresión e ideación suicida en la población con esclerosis múltiple yen asociación con el uso de interferón. Se debe aconsejar a los pacientes tratados con Rebif quenotifiquen inmediatamente a su médico cualquier síntoma de depresión y/o ideación suicida. Lospacientes que presenten depresión deben controlarse estrechamente durante el tratamiento con Rebif ytratarse de forma adecuada. Debe considerarse la posibilidad de interrumpir el tratamiento con Rebif(ver secciones 4.3 y 4.8).

Rebif debe administrarse con precaución en pacientes con historia previa de crisis epilépticas, enaquellos que reciben tratamiento con antiepilépticos, en especial si su epilepsia no estáconvenientemente controlada con antiepilépticos (ver secciones 4.5 y 4.8).

Los pacientes que presentan cardiopatías, tales como angina, insuficiencia cardíaca congestiva oarritmias, deben vigilarse estrechamente para descartar un empeoramiento de su situación clínica alinicio del tratamiento con Interferón beta-1a. Los síntomas del síndrome pseudogripal asociados altratamiento con Interferón beta-1a pueden alterar a los pacientes que presenan cardiopatías.

En algunos pacientes que utilizan Rebif se ha notificado necrosis en la zona de inyección (ver sección4.8). Para minimizar el riesgo de necrosis en la zona de inyección se debe recomendar a los pacientesque:

21· utilicen una técnica de inyección aséptica.· alternen las zonas de inyección cada vez que se inyecten.

Se debe revisar periódicamente el procedimiento de auto-administración por el propio paciente,especialmente si se han producido reacciones en el lugar de inyección.Si el paciente presenta cualquier rotura de la piel, que pueda estar asociada a hinchazón o drenaje delíquido desde la zona de inyección, se le debe recomendar que consulte a su médico antes de continuarcon las inyecciones de Rebif. Si los pacientes presentan múltiples lesiones, se debe suspender eltratamiento con Rebif hasta que se hayan curado. Los pacientes con una única lesión pueden continuarel tratamiento, siempre que la necrosis no sea demasiado extensa.

En los ensayos clínicos con Rebif, fue frecuente el aumento asintomático de las transaminasashepáticas (especialmente la alanina aminotransferasa (ALT)) y el 1-3 % de los pacientes presentaronelevación de dichas transaminasas por encima de 5 veces el límite superior de la normalidad (ULN).En ausencia de síntomas clínicos, deben controlarse los niveles de ALT antes de iniciar el tratamiento,al cabo de 1, 3 y 6 meses de tratamiento y luego periódicamente. Si la ALT aumenta más de 5 veces elULN, debe considerarse una reducción de la dosis de Rebif, para volver a aumentarla gradualmentecuando se hayan normalizado los niveles enzimáticos. El tratamiento con Rebif debe iniciarse conprecaución en pacientes con historia de hepatopatía significativa, evidencia clínica de hepatopatíaactiva, abuso de alcohol o ALT sérica elevada (>2,5 veces el ULN). El tratamiento con Rebif debeinterrumpirse si aparece ictericia u otros síntomas clínicos de disfunción hepática (ver sección 4.8).

Rebif, como los otros interferones beta, tiene cierto potencial para causar daño hepático grave (versección 4.8), incluyendo insuficiencia hepática aguda. El mecanismo de los casos raros de disfunciónhepática sintomática no se conoce. No se han identificado factores de riesgo específicos.

El empleo de interferones puede acompañarse de alteraciones analíticas. Por tanto, además de laspruebas de laboratorio requeridas normalmente para controlar a los pacientes con esclerosis múltiple,tras el inicio del tratamiento con Rebif y en ausencia de síntomas clínicos, se recomienda realizar uncontrol de las enzimas hepáticas y un recuento celular, fórmula leucocitaria y determinación deplaquetas a intervalos regulares (1, 3 y 6 meses) y luego periódicamente.

Los pacientes tratados con Rebif pueden presentar ocasionalmente alteraciones en la función tiroideade nuevo diagnóstico o un empeoramiento de las ya existentes. Se recomienda practicar pruebas defunción tiroidea en situación basal y, si son anormales, cada 6-12 meses tras el comienzo deltratamiento. Si las pruebas basales son normales, no es necesario repetirlas de forma sistemática, perodeben realizarse si aparecen signos clínicos de disfunción tiroidea (ver sección 4.8).

Se deberá tener precaución y considerar una estrecha monitorización cuando se administre Interferónbeta-1a en pacientes con insuficiencia renal o hepática graves y en pacientes con mielosupresióngrave.

Pueden aparecer en el suero anticuerpos neutralizantes frente al Interferón beta-1a. La incidenciaexacta de la formación de anticuerpos todavía no está clara. Los datos clínicos sugieren que, despuésde 24 a 48 meses de tratatamiento con Rebif 22 microgramos, aproximadamente el 24% de lospacientes presentan anticuerpos en suero frente al Interferón beta-1a, de forma persistente. Lapresencia de anticuerpos atenúa la respuesta farmacodinámica al Interferón beta-1a (beta-2microglobulina y neopterina). Aunque el significado clínico de la inducción de anticuerpos no se hadilucidado totalmente, el desarrollo de anticuerpos neutralizantes se asocia a una reducción de laeficacia sobre los parámetros clínicos y de resonancia magnética. Si un paciente responde escasamenteal tratamiento con Rebif, y tiene anticuerpos neutralizantes, el médico debe reevaluar el cocientebeneficio/riesgo del tratamiento continuado con Rebif.

El empleo de diversos análisis para detectar los anticuerpos en suero y las diferentes definiciones de"anticuerpos positivos", limitan la capacidad para comparar la antigenicidad entre distintos productos.

22Se dispone de escasos datos de eficacia y seguridad en pacientes con esclerosis múltiple sin capacidadambulatoria.

Este medicamento contiene menos de 1 mmol (23 mg) de sodio por dosis, por lo que se consideraesencialmente "exento de sodio".

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

No se han realizado estudios de interacción farmacológica con Rebif (Interferón beta-1a) en sereshumanos.

Se ha notificado que los interferones disminuyen la actividad de las enzimas hepáticas dependientesdel citocromo P-450, en seres humanos y en animales. Debe tenerse precaución cuando se administreRebif asociado a medicamentos con un estrecho índice terapéutico y cuyo aclaramiento dependa engran manera del sistema hepático del citocromo P-450, por ejemplo los antiepilépticos y algunas clasesde antidepresivos.

No se ha estudiado sistemáticamente la interacción de Rebif con los corticoides o la hormonaadrenocorticotropa o corticotropina (ACTH). Los ensayos clínicos indican que los pacientes conesclerosis múltiple pueden recibir Rebif y corticoides o ACTH durante los brotes.

4.6 Embarazo y lactancia

Embarazo

Existe una información limitada sobre el uso de Rebif en el embarazo. Los datos disponibles indicanque puede haber un incremento del riesgo de aborto espontáneo. Por tanto, durante el embarazo estácontraindicado el inicio del tratamiento (ver sección 4.3)

Las mujeres en edad fértil deben utilizar medidas anticonceptivas apropiadas. Se debe informar a lapaciente que se quede embarazada o que esté planificando un embarazo mientras está en tratamientocon Rebif de los riesgos potenciales y debe considerarse la posibilidad de interrumpir el tratamiento(ver sección 5.3). En pacientes embarazadas que presentan una alta tasa de brotes antes de iniciar eltratamiento, el riesgo de la aparición de un brote grave tras la interrupción del tratamiento con Rebifdeb tenerse en cuenta frente al posible riesgo de un aborto espontáneo.

Se desconoce si Rebif se excreta en la leche humana, pero por la posibilidad de aparición dereacciones adversas graves en los lactantes se debe decidir si interrumpir la lactancia o el tratamientocon Rebif.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

Las reacciones adversas que afectan al sistema nervioso central, relacionadas con uso de interferónbeta (p. ej. mareos), podrían influir sobre la capacidad del paciente para conducir u operar maquinaria(ver sección 4.8).

4.8 Reacciones adversas

a) Descripción general

La incidencia más alta de reacciones adversas asociadas a la terapia con Rebif está relacionada con elsíndrome pseudogripal. Los síntomas pseudogripales tienden a ser más acusados al inicio de la terapiay disminuyen en frecuencia con el tratamiento continuado. Aproximadamente el 70% de los pacientestratados con Rebif pueden presentar el típico síndrome pseudogripal durante los primeros seis mesestras iniciar el tratamiento. Aproximadamente el 30% de los pacientes también presentarán reaccionesen la zona de inyección, principalmente inflamación leve o eritema. También son frecuentes los

incrementos asintomáticos de los parámetros analíticos de función hepática y los descensos de losleucocitos.La mayoría de las reacciones adversas observadas con IFN-beta-1a suelen ser leves y reversibles, yresponden bien a la disminución de la dosis. En caso de presentar efectos adversos graves opersistentes, la dosis de Rebif puede disminuir o interrumpirse temporalmente, a juicio del facultativo.

b) Reacciones adversas según su frecuencia

Las reacciones adversas descritas a continuación se clasifican según su frecuencia de aparición delsiguiente modo:

Muy frecuentes > 1/10Frecuentes < 1/100 , < 1/10Poco frecuentes > 1/1.000 , < 1/100

Raras > 1/10.000 , < 1/ 1.000Muy raras <1/10.000

Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo defrecuencia.

Reacciones adversas identificadas en los ensayos clínicos:

Los datos presentados se obtuvieron tras combinar los datos de varios ensayos clínicos en esclerosismúltiple (placebo=824 pacientes; Rebif 22 microgramos 3 veces por semana = 398 pacientes; Rebif 44microgramos tres veces por semana=727 pacientes) y muestran la frecuencia de reacciones adversasobservadas a los seis meses (con valores superiores a las observadas con placebo).Las reacciones adversas se enumeran a continuación por frecuencia de aparición y según laSi la información le resultó util, por favor pulse en la publicidad. Gracias.


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