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REBOXETINA PHARMACIA 2 mg comprimidos, 20 comprimidos

PHARMACIA SPAIN, S.A.

FICHA TÉCNICA1. Nombre del medicamento

Reboxetina PHARMACIA 2 mg comprimidos

2. Composición cualitativa y cuantitativa

Reboxetina 2,0 mg (como metanosulfonato).

Excipientes, ver apartado 6.1.

3. Forma farmacéutica

Comprimido.Comprimidos blancos, planos, con forma de cápsula, de 4 mm x 8 mm con una ranura en ambascaras.

4. Datos clínicos

4.1. Indicaciones terapéuticas

La reboxetina está indicada en el tratamiento agudo de la depresión/depresión mayor y en elmantenimiento de la mejoría clínica en pacientes que han respondido inicialmente al tratamiento.

4.2. Posología y forma de administración

Reboxetina PHARMACIA 2 mg comprimidos se debe administrar por vía oral.

Uso en adultosLa dosis terapéutica recomendada es de 4 mg dos veces al día (8 mg/día) por vía oral. Esta dosistotal se puede administrar desde el comienzo del tratamiento. Al cabo de 3-4 semanas, esta dosisse puede incrementar hasta 10 mg/día si la respuesta clínica es insuficiente. La dosis diariamáxima no debe exceder los 12 mg. La dosis efectiva mínima aún no ha sido establecida.

Uso en ancianosLa administración a ancianos de 2 mg de reboxetina dos veces al día se ha estudiado en ensayosclínicos. Sin embargo, su seguridad y eficacia no se han evaluado en ensayos controlados conplacebo. Por tanto, al igual que ocurre con otros antidepresivos que no se han estudiado enensayos controlados con placebo, no se puede recomendar utilizar reboxetina en este grupo depacientes.

Uso en la infanciaNo se recomienda administrar reboxetina a los niños, puesto que no se han evaluado su seguridadni tampoco su eficacia en esta población.

Uso en pacientes con insuficiencia hepática o renalLa dosis inicial en pacientes con insuficiencia hepática o renal debe ser de 2 mg dos veces al día.Esta dosis puede incrementarse según la tolerancia del paciente.

4.3. Contraindicaciones

Hipersensibilidad conocida a reboxetina o a alguno de los componentes de esta formulación.Reboxetina está contraindicada en el embarazo y en la lactancia.

4.4. Advertencias y precauciones especiales de empleo

Puesto que no se ha realizado ningún estudio con la reboxetina en pacientes con trastornosconvulsivos, y dado que se han descrito casos raros de crisis en los ensayos clínicos, estemedicamento debe administrarse bajo estrecha supervisión a los pacientes con antecedentes deconvulsiones e interrumpir el tratamiento si el paciente presentara crisis.

Debe evitarse el uso concomitante de reboxetina e IMAO, dado el riesgo potencial que existe parael paciente como consecuencia de su mecanismo de acción (efecto similar al de la tiramina).

No se ha evaluado el uso concomitante de reboxetina con otros antidepresivos (tricíclicos, IMAO,SSRI y litio) en ensayos clínicos.

Al igual que sucede con todos los antidepresivos, durante los ensayos clínicos se han descritocambios en el curso de la enfermedad hacia estados de manía/hipomanía. Se recomienda, portanto, vigilar estrechamente a los pacientes con trastornos bipolares.

El riesgo de intento de suicidio es inherente a la depresión y puede persistir hasta que se consigacontrolar la enfermedad; por tanto, se aconseja supervisar cuidadosamente a los pacientes durantela fase inicial del tratamiento.

La experiencia clínica con reboxetina en pacientes con enfermedades sistémicas graves asociadases aún limitada. De aquí que se deba vigilar estrechamente a los pacientes con signos claros deretención urinaria, hipertrofia prostática, glaucoma y antecedentes de enfermedad cardiaca.

Se ha observado que cuando se administra reboxetina a dosis superiores a la máximarecomendada, se produce hipotensión ortostática con una frecuencia mayor que la observada a lasdosis recomendadas. Se recomienda especial cuidado cuando se administra la reboxetina juntocon otros medicamentos que reducen la presión arterial.

De momento, la experiencia clínica del tratamiento a largo plazo con reboxetina en ancianos eslimitada. Se ha comunicado un descenso de los niveles de potasio en este grupo a partir de la 14ªsemana de tratamiento; la magnitud de esta reducción no excedió de 0,8 mmol/litro y los nivelesde potasio nunca disminuyeron por debajo de los límites normales.

4.5. Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Los estudios de metabolismo in vitro indican que la reboxetina se metaboliza principalmente porel isoenzima CYP3A4 del citocromo P450. La reboxetina no se metaboliza mediante el isoenzimaCYP2D6. Por consiguiente, puede esperarse que los inhibidores potentes del isoenzima CYP3A4(ketoconazol, nefazodona, eritromicina y fluvoxamina), incrementen las concentracionesplasmáticas de reboxetina. En un estudio en voluntarios sanos, se observó que el ketoconazol, uninhibidor potente del isoenzima CYP3A4, aumentaba las concentraciones plasmáticas de losenantiómeros de reboxetina un 50% aproximadamente. Dado que reboxetina tiene un margenterapéutico estrecho, es preocupante el hecho de que se pueda inhibir su eliminación. Lareboxetina no debe administrarse junto a fármacos que inhiben el isoenzima CYP3A4, comoantifúngicos azólicos, antibióticos macrólidos como la eritromicina, o la fluvoxamina.

Los estudios in vitro han mostrado que la reboxetina no inhibe la actividad de los siguientesisoenzimas P450: CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 y CYP2E1. No debe esperarse que se produzcaninteracciones farmacocinéticas con los compuestos que son metabolizados por estos enzimas. Aconcentraciones superiores a las utilizadas en los ensayos clínicos, la reboxetina inhibe losisoenzimas CYP2D6 y CYP3A4. Sin embargo, los resultados de los estudios in vivo sugieren quelas interacciones con otros fármacos metabolizados por estos enzimas son improbables.

No se conoce ningún tipo de interacción farmacocinética recíproca significativa entre lareboxetina y el lorazepam. Si se administran ambos de forma conjunta a voluntarios sanos puedeobservarse somnolencia de leve a moderada, así como taquicardia ortostática de corta duración.

Parece que la reboxetina no potencia los efectos del alcohol sobre las funciones cognitivas devoluntarios sanos.

Debe evitarse el uso concomitante de reboxetina e IMAO, dado el riesgo potencial que existe parael paciente, como consecuencia de su mecanismo de acción (efecto similar al de la tiramina).

No se ha evaluado el uso concomitante de reboxetina con otros antidepresivos (tricíclicos, IMAO,SSRI y litio) en ensayos clínicos.

El uso concomitante de derivados de la ergotamina y reboxetina puede producir aumento de lapresión arterial.

Aunque la toma de alimentos retrasa la absorción de la reboxetina, no influye significativamente ensu tasa de absorción.

Aunque no se dispone de datos procedentes de ensayos clínicos, debe tenerse en cuenta que sepuede producir hipopotasemia cuando se administre simultáneamente con diuréticos que eliminanpotasio.

4.6. Embarazo y lactancia

EmbarazoLa experiencia en humanos es muy limitada, por lo que debe evitarse la administración de estemedicamento durante el embarazo.

Pacientes con posibilidad de embarazoSi se produjera la concepción durante el tratamiento, éste se interrumpirá en cuanto se confirme elembarazo, con el fin de limitar la exposición del feto al medicamento.

LactanciaHasta que no se disponga de información sobre la excreción de reboxetina en la leche maternahumana, no se recomienda su empleo en las mujeres lactantes.

4.7. Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar maquinaria.

La reboxetina no es un sedante propiamente dicho. En los ensayos clínicos realizados conreboxetina no se ha descrito deterioro cognitivo ni psicomotor, ni siquiera cuando se administrajunto con alcohol. No obstante, como ocurre con todos los fármacos psicoactivos, se debe advertira los pacientes que deben extremar la precaución al utilizar maquinaria o conducir vehículos.

4.8. Reacciones adversas

Durante los estudios clínicos se administró Reboxetina a más de 2.100 pacientes, de los cualesaproximadamente 250 recibieron el tratamiento durante al menos un año.Reacciones adversas frecuentes, que motivaron la retirada del tratamiento como mínimo dosveces, tanto con reboxetina como con placebo, incluyeron insomnio, vértigo, sequedad de boca,náuseas, sudoración, sensación de vaciado incompleto de la vejiga (sólo en hombres), dificultaden la micción (sólo en hombres) y dolor de cabeza.

La información incluida a continuación se refiere a los ensayos controlados a corto plazo. Acontinuación se detallan reacciones adversas muy frecuentes o frecuentes, que tienen unaincidencia al menos dos veces superior con reboxetina que con placebo:

Muy frecuentes (1/10), Frecuentes (1/100, <1/10)

Trastornos del sistema nervioso:Muy frecuentes: insomnio. Frecuentes: vértigo.

Trastornos cardíacos:Frecuentes: taquicardia, palpitaciones, vasodilatación, hipotensión postural.

Trastornos oculares:Frecuentes: alteración en la acomodación del ojo.

Trastornos gastrointestinales:Muy frecuentes: sequedad de boca, estreñimiento.Frecuentes: falta o pérdida de apetito.

Trastornos cutáneos y subcutáneos:Muy frecuentes: sudoración.

Trastornos renales y urinarios:Frecuentes: dificultad en la micción, sensación de vaciado incompleto de la vejiga, infección deltracto urinario.

Trastornos del sistema reproductor y de la mama:Frecuentes: disfunción eréctil (sólo en hombres), dolor en la eyaculación (sólo en hombres),retraso en la eyaculación (sólo en hombres), dolor relacionado con trastornos primariostesticulares (sólo en hombres).

Trastornos generales y en el lugar de administración:Frecuentes: escalofríos

Adicionalmente, se registraron notificaciones espontáneas de comportamiento agresivo,extremidades frías, náuseas, vómitos y dermatitis/rash alérgicos.

Por lo que respecta a la tolerancia a largo plazo, se dispone de un estudio controlado con placebode larga duración, en el que participaron 143 pacientes adultos tratados con reboxetina y 140pacientes adultos tratados con placebo. Un 28% de los enfermos tratados con reboxetina y un 23%de los del grupo placebo presentaron acontecimientos adversos nuevos durante el tratamientoprolongado, que motivaron el abandono en el 4% y 1% de los casos, respectivamente. El riesgo depadecer cada uno de los acontecimientos fue similar con la reboxetina y con el placebo. En losestudios de larga duración, no se detectó ningún efecto adverso que no se hubiera manifestadodurante los tratamientos cortos.

En los estudios controlados a corto plazo de pacientes con depresión, no se apreciaron diferenciasclínicamente significativas en cuanto al sexo, en la frecuencia de los síntomas derivados deltratamiento, con la excepción de acontecimientos urológicos (como sensación de vaciadoincompleto de la vejiga, dificultad en la micción y frecuencia urinaria), los cuales fueronnotificados en un porcentaje más elevado de varones tratados con reboxetina (31,4% [143/456])que de mujeres tratadas con reboxetina (7% [59/847]). En contraposición, la frecuencia deacontecimientos urológicos fue similar entre los varones (5% [15/302]) y las mujeres (8,4%[37/440]) que fueron tratados con placebo.

La frecuencia total e individual de los acontecimientos adversos en ancianos no excedió en ningúncaso a la indicada anteriormente.

Los signos y síntomas nuevos que aparecieron al suspender bruscamente la medicación fueronpoco frecuentes y se presentaron con menor frecuencia en los enfermos tratados con reboxetina(4%) que en los que recibieron placebo (6%).

En los mencionados estudios a corto plazo en los que participaban pacientes con depresión, en losque se evaluó la frecuencia cardíaca con ECG, la reboxetina, en comparación con placebo, seasoció a incrementos medios de la frecuencia cardíaca de 6 a 12 latidos por minuto.

En todos los ensayos controlados a corto plazo en los que participaban pacientes con depresión, elcambio medio del pulso (en latidos por minuto) en los pacientes tratados con reboxetina fue de3,0, 6,4 y 2,9 en las posiciones erguida, sentada y supina, respectivamente, en comparación conlos valores de 0, 0 y -0,5 en pacientes tratados con placebo en las mismas posiciones. En estosmismos ensayos, el 0,8% de los pacientes tratados con reboxetina suspendieron el tratamientodebido a la aparición de taquicardias, en comparación con el 0,1% de los pacientes tratados conplacebo.

4.9. Sobredosis

Los estudios de toxicidad aguda realizados en animales indican que la toxicidad es muy baja y elmargen de seguridad amplio para la dosis con actividad farmacológica. Los signos clínicos y lascausas de muerte se relacionaron con estimulación del SNC (principalmente, convulsiones).

En muy pocos casos se han administrado a pacientes en ensayos clínicos dosis superiores a lasrecomendadas (de 12 mg a 20 mg/día) durante periodos de tiempo que oscilan desde unos díashasta varias semanas; en estos casos los acontecimientos adversos nuevos fueron hipotensiónpostural, ansiedad e hipertensión. Los pacientes ancianos pueden ser particularmente vulnerablesa la sobredosificación.

En los estudios clínicos realizados con anterioridad a la comercialización, se comunicaron cincocasos de sobredosificación de reboxetina administrada sola o en combinación con otros agentesfarmacológicos. La cantidad de reboxetina ingerida por 1 paciente fue de 52 mg como agenteúnico, mientras que la cantidad ingerida por un segundo paciente fue de 20 mg en combinacióncon otros agentes. Los 3 pacientes restantes ingirieron cantidades desconocidas de reboxetina. Enla totalidad de los cinco casos la recuperación fue completa. No hubo notificaciones dealteraciones del ECG, coma o convulsiones, después de la sobredosificación con reboxetinaingerida como agente único.

En la experiencia post-comercialización, se han comunicado unos pocos casos desobredosificación en pacientes que tomaban reboxetina sola; en ninguno de estos casos se produjoun desenlace fatal. No se han notificado casos de sobredosificación fatal en pacientes que hantomado dosis de hasta 240 mg de reboxetina. Se informó de un caso de sobredosificación fatal enun paciente que ingirió reboxetina en combinación con amitriptilina (dosis desconocidas).Cuando se produzca sobredosificación por reboxetina se recomienda vigilar la función cardiaca ylas constantes vitales. Es posible que necesiten medidas sintomáticas de soporte y/o inducción delvómito.

5. Propiedades farmacológicas

5.1. Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Antidepresivos.Código ATC: NO6A X18.

La reboxetina es un inhibidor altamente selectivo y potente de la recaptación de noradrenalina.Tiene sólo un efecto débil sobre la recaptación de 5-HT y no afecta a la captación de la dopamina.

La inhibición de la recaptación de la noradrenalina, con el aumento consiguiente de sudisponibilidad en el espacio sináptico y la modificación de la transmisión noradrenérgica,constituye uno de los mecanismos de acción más importantes de los antidepresivos conocidos.

En los estudios in vitro se ha demostrado que la reboxetina no posee afinidad significativa por losreceptores adrenérgicos (1, 2, ) ni muscarínicos; el antagonismo de estos receptores explica losefectos cardiovasculares, anticolinérgicos y sedantes de los demás antidepresivos. La reboxetinaestá desprovista de afinidad para unirse in vitro tanto con 1, como con 2, adrenoreceptores, sinembargo, no se puede excluir una interferencia funcional in vivo con los -adrenoreceptores aaltas dosis.

5.2. Propiedades farmacocinéticas

Después de administrar una dosis única de 4 mg de reboxetina por vía oral a voluntarios sanos, sealcanzaron niveles máximos de aproximadamente 130 ng/ml en las 2 primeras horas. Los datosobtenidos indican que la biodisponibilidad absoluta llega, como mínimo, al 60%.

Los niveles plasmáticos de la reboxetina disminuyen de manera monoexponencial y la semividase aproxima a las 13 horas. El nivel estacionario se alcanza en 5 días. Se ha demostrado que lafarmacocinética de las dosis orales únicas es lineal en el intervalo posológico recomendado enclínica.

Este medicamento se distribuye, en principio, en el agua corporal total. La reboxetina se une a lasproteínas del plasma humano en un 97% en jóvenes y en un 92% en ancianos (la afinidad por la1-glucoproteína ácida es notablemente mayor que por la albúmina), sin que se observe unadependencia significativa de la concentración del fármaco.

La reboxetina se metaboliza predominantemente in vitro por vía del citocromo P4503A(CYP3A4). Los estudios in vitro han mostrado que la reboxetina no inhibe la actividad de lossiguientes isoenzimas del citocromo P450: CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 y CYP2E1. Lareboxetina inhibe los enzimas, CYP2D6 y CYP3A4, con una bajas afinidades de unión, pero noha mostrado ningún efecto sobre el aclaramiento in vivo de medicamentos metabolizados pordichos enzimas. La reboxetina deberá ser prescrita con cuidado, si se prescribe en combinacióncon potentes inhibidores de CYP3A4.

La cantidad de radioactividad excretada en la orina representa el 78% de la dosis. Aunque en lacirculación general se detecta fundamentalmente el medicamento intacto (70% de la radiactividadtotal en términos de AUC), solamente un 10% de la dosis se excreta en la orina sin modificar.Estos datos sugieren que la biotransformación gobierna el proceso general de eliminación de lareboxetina y que la excreción de los metabolitos está limitada por su formación. Las víasmetabólicas principales conocidas son la 2-O-desalquilación, la hidroxilación del anilloetoxifenoxi y la oxidación del anillo morfolínico, seguidas de la conjugación parcial o completacon el ácido glucurónico o sulfúrico.

Este medicamento se encuentra en forma de mezcla racémica (ambos enantiómeros muestranactividad en los modelos experimentales): no se ha observado ningún tipo de inversión quiral nitampoco interacciones farmacocinéticas recíprocas entre los enantiómeros. Los nivelesplasmáticos del enantiómero SS más potente son casi dos veces más bajos y la excreción urinariados veces más alta que la del otro enantiómero. No se han apreciado diferencias significativas enla semivida terminal de los dos enantiómeros.

La exposición sistémica y la semivida de reboxetina se incrementan aproximadamente al doble enenfermos con insuficiencia renal e insuficiencia hepática. También se producen incrementossimilares o algo mayores (del triple) en la exposición sistémica en pacientes ancianos encomparación con los voluntarios sanos jóvenes.

5.3. Datos preclínicos sobre seguridad

Los estudios preclínicos sobre seguridad no evidenciaron capacidad teratógena, genotóxica ocarcinógena de la reboxetina. Únicamente en estudios de toxicidad en ratas se comunicaron casosde hemosiderosis.

Los estudios realizados en animales no han demostrado que la reboxetina sea teratógena ni tengaefecto sobre la función reproductora en general. Las dosis que produjeron concentracionesplasmáticas dentro de los márgenes terapéuticos para humanos, indujeron retrasos del crecimientoy cambios de comportamiento a largo plazo en la descendencia de las ratas.

La reboxetina se excreta en la leche de las ratas.

6. Datos farmacéuticos

6.1. Lista de excipientes

Celulosa microcristalinaFosfato cálcico dibásico dihidratoCrospovidonaSilice, coloidal hidratadoEstearato magnésico

6.2. Incompatibilidades

No procede.

6.3. Periodo de validez

36 meses.

6.4. Precauciones especiales de conservación

MINISTERIONo conservar a temperatura superior a 25ºC.

6.5. Naturaleza y contenido del recipiente

Los comprimidos están envasados en frascos de vidrio ambarino tipo III con un tapón de rosca dealuminio de seguridad revestido de polietileno en su cara inferior o bien en tiras blister opacas dealuminio-PVDC/PVC-PVDC.

Cada envase contiene 10, 20, 50, 60, 100, 120 y 180 comprimidos en el caso de las tiras blister y60 comprimidos en el de los frascos de vidrio.

Posible comercialización solamente de algunos tamaños de envase.

6.6. Instrucciones de uso, manipulación y eliminación

No existe ninguna instrucción especial para la manipulación de este medicamento.

7. Titular de la autorización de comercialización

Pharmacia Spain, S.A.Ctra. de Rubí, 90-10008190 Sant Cugat del VallésBarcelona (ESPAÑA)

8. Número de autorización de comercialización

64.879

9. Fecha de la primera autorización/renovación de la autorización

4 de julio de 2002

10. Fecha de revisión del texto

Diciembre de 2003

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