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RECOX 25 mg comprimidos, 14 comprimidos

LABORATORIOS ABELLO, S.A.

1. DENOMINACION DEL MEDICAMENTO

RECOX® 25 mg comprimidos


2. COMPOSICION CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada comprimido contiene 25 mg de rofecoxib.

Lista de excipientes, en 6.1.


3. FORMA FARMACEUTICA

Comprimido.

Comprimido redondo, de color amarillo, grabado con `MSD 110' en una cara.


4. DATOS CLINICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

Alivio sintomático en el tratamiento de la artrosis o de la artritis reumatoide en adultos.

4.2 Posología y forma de administración

RECOX se administra por vía oral.

RECOX puede tomarse con o sin alimentos.

RECOX no debe utilizarse concomitantemente con otros productos que contengan el mismoprincipio activo, rofecoxib.

ArtrosisLa dosis inicial recomendada para adultos es de 12,5 mg una vez al día. En algunos pacientes, conalivio insuficiente de los síntomas, un aumento de la dosis hasta 25 mg al día puede aumentar laeficacia. No debe superarse la dosis de 25 mg al día.

Para la dosis de 12,5 mg una vez al día, también hay disponible un comprimido de 12,5 mg.

Artritis reumatoideLa dosis recomendada es de 25 mg una vez al día. En pacientes con artritis reumatoide (AR), nose ha observado eficacia adicional significativa con la dosis diaria de 50 mg una vez al día encomparación con la dosis de 25 mg una vez al día. La dosis diaria máxima recomendada es de25 mg.

Ancianos: en los ancianos (> 65 años de edad), debe utilizarse inicialmente la dosis más baja(12,5 mg al día). Se debe tener precaución al aumentar la dosis diaria de 12,5 mg a 25 mg en losancianos.

Insuficiencia hepática: no es necesario realizar ajuste de dosis en pacientes con insuficienciahepática leve (puntuación 5-6 en la clasificación de Child-Pugh). En pacientes con insuficienciahepática moderada (puntuación 7-9 en la clasificación de Child-Pugh o albúmina sérica 25-35 g/l)no debe superarse la dosis más baja recomendada de 12,5 mg una vez al día. La experienciaclínica es limitada principalmente en pacientes con insuficiencia hepática moderada y se aconsejaprecaución (véase 4.4 y 5.2).

Insuficiencia renal: no es necesario realizar ajuste de dosis en los pacientes con artrosis conaclaramiento renal de creatinina de 30-80 ml/min (véase 4.4 y 5.2). Actualmente, solo hay datoslimitados de pacientes con artritis reumatoide con aclaramiento renal de creatinina de 30-80 ml/min.

Uso en pediatría: el uso de RECOX no está indicado en niños.

4.3 Contraindicaciones

Antecedentes de hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los excipientes (véase 6.1).

Úlcera péptica activa o con hemorragia gastrointestinal (GI).

Pacientes que hayan experimentado broncoespasmo, rinitis aguda, pólipos nasales, edemaangioneurótico, urticaria o reacciones de tipo alérgico después de tomar ácido acetil salicílico oAINEs, incluyendo inhibidores de la COX-2 (ciclooxigenasa-2).

Tercer trimestre del embarazo y lactancia (véase 4.6 y 5.3)

Disfunción hepática grave (albúmina sérica <25 g/l o puntuación de Child-Pugh 10)

Aclaramiento de creatinina renal estimado < 30 ml/min

Enfermedad intestinal inflamatoria

Insuficiencia cardíaca congestiva severa (NYHA III-IV).

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Debido a la posibilidad de aumento de reacciones adversas con dosis mayores de rofecoxib, otrosinhibidores de la COX-2 y AINEs, se evaluará a los pacientes después del aumento de dosis y, enausencia de aumento de eficacia, se considerarán otras opciones terapéuticas (véase 4.2).

En pacientes tratados con rofecoxib, se han producido complicaciones gastrointestinales altas[perforaciones, úlceras o hemorragias (PUHs)], algunas de ellas tuvieron resultados mortales.

Se recomienda precaución en el tratamiento de pacientes con elevado riesgo de desarrollar unacomplicación gastrointestinal con AINEs: ancianos, pacientes que utilizan cualquier otro AINE oácido acetil salicílico concomitantemente, o pacientes con antecedentes previos de enfermedadgastrointestinal, como úlcera y hemorragia GI.

MINISTERIOHay un elevado riesgo de efectos adversos gastrointestinales para rofecoxib, otros inhibidores dela COX-2 y AINEs, cuando se toman concomitantemente con ácido acetil salicílico (incluso adosis bajas).

Los inhibidores selectivos de la COX-2 no son sustitutos del ácido acetil salicílico en la profilaxisde enfermedades cardiovasculares tromboembólicas debido a su falta de efecto sobre la funciónplaquetaria. Dado que rofecoxib no inhibe la agregación plaquetaria, los tratamientosantiagregantes (p. ej., ácido acetil salicílico) no deben ser interrumpidos y si está indicado, el usode antiagregantes debe tenerse en consideración en pacientes con antecedentes de acontecimientoscardiovasculares u otros acontecimientos trombóticos o con riesgo de desarrollarlos (antecedentesde IM, angina, cardiopatía isquémica, cardiopatía ateroesclerótica, accidente cerebrovascular,isquemia cerebral, operación de injerto de derivación coronaria u operación vascular periférica).Sin embargo, debe advertirse que el uso concomitante de rofecoxib 25 mg más ácido acetilsalicílico a dosis bajas (81 mg) resulta en un aumento de la tasa de úlcera endoscópica, encomparación con el uso de ácido acetil salicílico solo a dosis bajas. (Véase 4.5 y 5.1).

Debe tenerse precaución en pacientes con antecedentes personales patológicos de cardiopatíaisquémica debido al perfil farmacodinámico de los inhibidores selectivos de la COX-2 indicadoanteriormente. Deben tomarse las medidas apropiadas y debe considerarse la interrupción deltratamiento de rofecoxib si hay evidencia clínica de deterioro en el estado de los síntomas clínicosespecíficos en estos pacientes.

Las prostaglandinas renales pueden desempeñar una función compensatoria en el mantenimientode la perfusión renal. Por eso, en condiciones de perfusión renal comprometida, la administraciónde rofecoxib puede producir una reducción de la formación de prostaglandinas y,secundariamente, una reducción del flujo renal, y en consecuencia una alteración de la funciónrenal. Los pacientes con mayor riesgo de presentar esta respuesta son los que padecen deantemano alteraciones significativas de la función renal, insuficiencia cardíaca no compensada ocirrosis. En estos pacientes se debe considerar la monitorización de la función renal.

Hay que tener cuidado al iniciar el tratamiento con rofecoxib en pacientes con deshidrataciónconsiderable. Se aconseja rehidratar a los pacientes antes de iniciar el tratamiento con rofecoxib.

Se ha observado retención de líquidos, edema e hipertensión en pacientes tratados con rofecoxib.Estos efectos parecen estar relacionados con la dosis y se han visto con una frecuencia mayor enel uso crónico de rofecoxib y a dosis terapéuticas superiores. Los índices de notificación dehipertensión con rofecoxib han sido similares a o, en ocasiones, ligeramente superiores a los dealgunos otros AINEs, a dosis comparables. Puesto que el tratamiento con rofecoxib puede causarretención de líquidos, debe tenerse cuidado en los pacientes con historia de insuficiencia cardíaca,disfunción ventricular izquierda o hipertensión, y en los que presentan edema preexistente porcualquier otra causa. En esos pacientes rofecoxib debe ser introducido a la dosis recomendadamás baja. (Véase 4.5)

Debe mantenerse una supervisión médica adecuada cuando se utiliza rofecoxib en ancianos y enpacientes con disfunción renal, hepática o cardíaca.

Durante la vigilancia postcomercialización y en asociación con el uso de AINEs, incluyendorofecoxib, se han comunicado reacciones cutáneas graves, incluyendo dermatitis exfoliativa,síndrome de Stevens-Johnson y necrólisis epidérmica tóxica (véase 4.8). En pacientes recibiendorofecoxib, se han comunicado reacciones de hipersensibilidad (anafilaxia y angioedema) (véase4.8). Rofecoxib debe dejar de administrarse al primer signo de hipersensibilidad.

MINISTERIORofecoxib puede enmascarar la fiebre y otros signos de inflamación.

Se debe tener precaución cuando se administra concomitantemente rofecoxib con warfarina uotros anticoagulantes orales (véase 4.5).No se recomienda el uso de rofecoxib, como el de cualquier especialidad farmacéutica concapacidad conocida para inhibir la ciclooxigenasa/síntesis de prostaglandina, en mujeres queintenten concebir (véase 4.6, 5.1 y 5.3).

Se han comunicado elevaciones de la ALT y/o la AST (aproximadamente tres o más veces ellímite superior de la normalidad) en aproximadamente el 1 % de los pacientes en estudios clínicoscon rofecoxib.

Un paciente con síntomas y/o signos que sugieran disfunción hepática, o en quien se hayaobtenido un resultado anormal de las pruebas de función hepática, debe ser evaluado por si dichosresultados anormales persisten. Si se detecta que los resultados de las pruebas de función hepáticase mantienen anormales (tres veces el límite superior de la normalidad), debe suspenderse eltratamiento con rofecoxib.

Pacientes pediátricos: rofecoxib no ha sido estudiado en niños, y sólo debe utilizarse en pacientesadultos.

Los comprimidos de RECOX contienen lactosa. No deben tomar este medicamento los pacientescon problemas hereditarios raros de intolerancia a la galactosa, intolerancia a la lactosa Lapp oabsorción insuficiente de glucosa-galactosa.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Interacciones farmacodinámicas

En sujetos estabilizados con un tratamiento crónico con warfarina, la administración de 25 mgdiarios de rofecoxib se asoció a un aumento aproximado del 8 % del índice de tiempo deprotrombina INR (International Normalised Ratio). Ha habido informes de incrementos en elINR, que condujeron a la interrupción del tratamiento con warfarina y en algunos casos sugirieronreversión de la anticoagulación, en pacientes que tomaban rofecoxib a dosis clínicasconcomitantemente con warfarina. También ha habido casos aislados de aumentos en el INR enpacientes que toman rofecoxib y el anticoagulante fluindiona. Por consiguiente, en los pacientestratados con anticoagulantes orales debe monitorizarse minuciosamente el tiempo de protrombinaINR, especialmente en los primeros días cuando la terapia con rofecoxib se inicie o la dosis derofecoxib se cambie (véase 4.4).

En pacientes con hipertensión leve a moderada, la administración de 25 mg diarios de rofecoxibjunto con un inhibidor de la ECA (benazepril, 10 mg a 40 mg al día) durante 4 semanas se asociócon una pequeña atenuación del efecto antihipertensivo (promedio de aumento de la presiónarterial media de 2,8 mm Hg) en comparación con el inhibidor de la ECA solo. Al igual que conotros agentes que inhiben la ciclooxigenasa, en algunos pacientes con función renalcomprometida, la administración conjunta de un inhibidor de la ECA y rofecoxib puede dar lugara un mayor deterioro de la función renal, que es generalmente reversible. Estas interaccionesdeben tenerse en cuenta en pacientes que toman rofecoxib concomitantemente con inhibidores dela ECA.

El uso concomitante de AINEs puede también reducir la eficacia antihipertensiva de los beta-bloqueantes y los diuréticos, y los otros efectos de los diuréticos. No existen datos sobre la posibleinteracción de rofecoxib y beta-bloqueantes o diuréticos.

En el estado de equilibrio, rofecoxib 50 mg una vez al día no tuvo efecto sobre la actividadantiplaquetaria del ácido acetil salicílico a dosis bajas. Debe evitarse la administraciónconcomitante de rofecoxib con dosis más altas de ácido acetil salicílico o con otros AINEs.

El uso concomitante de rofecoxib 25 mg más ácido acetil salicílico a dosis bajas (81 mg) resultaen un aumento de la tasa de úlcera endoscópica, en comparación con el uso de ácido acetilsalicílico solo a dosis bajas. (Véase 5.1).

La administración conjunta de ciclosporina o tacrolimo y AINEs puede aumentar el efectonefrotóxico de ciclosporina o tacrolimo. Debe monitorizarse la función renal cuando rofecoxib ycualquiera de estos fármacos se usan en combinación.

Interacciones farmacocinéticas

El efecto de rofecoxib sobre la farmacocinética de otros fármacos

La concentración plasmática de litio podría incrementarse por los AINEs. En la experiencia tras lacomercialización de rofecoxib, ha habido informes de aumento de los niveles plasmáticos de litio.

RECOX 12,5, 25, y 50 mg, administrada cada dosis una vez al día durante 7 días, no tuvo efectosignificativo sobre la concentración plasmática de metotrexato medida mediante el Área Bajo laCurva0-24h (ABC0-24h) en pacientes tratados con dosis únicas semanales de metotrexato de 7,5 a20 mg para el tratamiento de la artritis reumatoide. Rofecoxib 75 mg (dosis 3 a 6 veces superior ala recomendada para la artrosis) administrado una vez al día durante 10 días aumentó lasconcentraciones plasmáticas de metotrexato (ABC(0-24h)) en un 23 % en pacientes con AR tratadoscon metotrexato 7,5 mg a 15 mg/semana. Cuando se administren rofecoxib y metotrexatoconcomitantemente se debe considerar una monitorización adecuada de la toxicidad relacionadacon metotrexato.

No se ha observado interacción con digoxina en estudios farmacocinéticos. Sin embargo, lospacientes con riesgo elevado de toxicidad por digoxina deben ser monitorizados cuando seadministran concomitantemente rofecoxib y digoxina.

Los datos in vivo relativos a las interacciones rofecoxib/warfarina y rofecoxib/teofilina sugierenque rofecoxib puede producir una modesta inhibición de la CYP1A2. Debe tenerse precaucióncuando se administre rofecoxib simultáneamente con otros fármacos metabolizadosprincipalmente por la CYP1A2 (p. ej. tacrina, zileutón, olanzapina y clozapina). Rofecoxib 12,5,25 y 50 mg administrados una vez al día durante 7 días aumentaron las concentracionesplasmáticas de teofilina (AUC(0-)) entre un 38 y un 60 % en sujetos sanos a los que se administróuna dosis única de 300 mg de teofilina. Cuando se inicie o se cambie el tratamiento con rofecoxiben pacientes tratados con teofilina, se debe considerar una monitorización adecuada de lasconcentraciones plasmáticas de teofilina.

La capacidad de rofecoxib para inhibir o inducir la actividad la CYP3A4 se investigó en estudiosen seres humanos mediante la prueba de midazolam oral y la prueba del aliento con eritromicinaintravenosa. Rofecoxib (25 mg diarios durante 12 días) produjo una modesta inducción delmetabolismo de midazolam catalizado por la CYP3A4, reduciendo el ABC de midazolam en un30 %. Esta reducción se debe principalmente al aumento del metabolismo de primer paso a travésde la inducción de la actividad de la CYP3A4 intestinal por rofecoxib. Comparado con placebo,rofecoxib (75 mg diarios durante 14 días) no produjo ningún efecto significativo en ladesmetilación de eritromicina, indicando que no hay inducción de la actividad de la CYP3A4hepática.

Aunque rofecoxib produce una modesta inducción de la actividad de la CYP3A4 intestinal, nocabe esperar que la farmacocinética de los fármacos que se metabolizan principalmente por laCYP3A4 se vea afectada en un grado clínicamente significativo. No obstante, debe tenerseprecaución cuando se prescriban conjuntamente sustratos de la CYP3A4.

En estudios de interacción farmacológica, rofecoxib no tuvo efectos de importancia clínica sobrela farmacocinética de prednisona/prednisolona o anticonceptivos orales (etinilestradiol/noretindrona 35/1).

En base a los estudios in vitro, no cabe esperar que rofecoxib inhiba los citocromos P450 2C9,2C19, 2D6 o 2E1, aunque no se dispone de datos in vivo.

Efectos de otros fármacos sobre la farmacocinética de rofecoxib

La vía principal del metabolismo de rofecoxib es la reducción que produce cis- y trans-dihidrorofecoxib (como hidroxiácidos). En ausencia de inductores potentes del citocromo P450 (CYP), elmetabolismo catalizado por el CYP no es la vía dominante del metabolismo de rofecoxib.

No obstante, la administración conjunta de rofecoxib con rifampicina, un inductor potente de lasenzimas del CYP, produjo una disminución aproximada del 50 % en las concentracionesplasmáticas de rofecoxib. Por tanto, el uso de la dosis de 25 mg de rofecoxib debe considerarsecuando rofecoxib se administra conjuntamente con inductores potentes del metabolismo hepático.

La administración de ketoconazol (un inhibidor potente de la CYP3A4) no afectó a lafarmacocinética plasmática de rofecoxib. La cimetidina o los antiácidos no afectan a lafarmacocinética de rofecoxib de forma clínicamente relevante.

4.6 Embarazo y lactancia

EmbarazoNo se recomienda el uso de rofecoxib, como el de cualquier fármaco con capacidad conocida parainhibir la COX-2, en mujeres que intenten concebir (véase 5.1).

Está contraindicado el uso de rofecoxib en el último trimestre del embarazo porque, al igual queotros fármacos de los que se conoce que inhiben la síntesis de prostaglandinas, puede causarinercia uterina y cierre prematuro del conducto arterioso (véase 4.3).

El uso de rofecoxib en mujeres embarazadas no se ha estudiado en ensayos clínicos adecuados ybien controlados y, por tanto, no se debe utilizar durante los dos primeros trimestres del embarazoa menos que el beneficio potencial para el paciente justifique el riesgo potencial para el feto(véase 5.3).

Madres lactantesSe desconoce si rofecoxib se excreta por la leche humana. Rofecoxib se excreta en la leche deratas lactantes. Las mujeres que usan rofecoxib no deben alimentar al pecho (véase 4.3 y 5.3).

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinasLos pacientes que presenten mareo, vértigo o somnolencia mientras toman rofecoxib deben evitarla conducción de vehículos y el manejo de maquinaria.

4.8 Reacciones adversas

La seguridad de rofecoxib fue evaluada en estudios clínicos en aproximadamente11.600 individuos, incluyendo 1.000 pacientes tratados durante un año o más.

En estudios clínicos en artrosis y artritis reumatoide realizados en pacientes tratados con 12,5 mgo 25 mg de rofecoxib durante un período de hasta 6 meses o en la experiencia tras lacomercialización, se comunicaron las reacciones adversas siguientes, con una incidencia mayorque placebo:

[Muy frecuentes (>1/10) Frecuentes (> 1/100, < 1/10) Poco frecuentes (> 1/1.000, < 1/100)Raras (> 1/10.000, < 1/1.000) Muy raras (< 1/10.000 incluyendo casos aislados)]

Trastornos sanguíneos y del sistema linfático:Frecuentes: descenso del hematócrito.Poco frecuentes: disminución de la hemoglobina, disminución de eritrocitos, disminución deleucocitos.Muy raras: anemia aplásica, pancitopenia, trombocitopenia.

Trastornos del sistema inmune:Muy raras: reacciones de hipersensibilidad, incluyendo angioedema, reaccionesanafiláticas/anafilactoides.

Trastornos del metabolismo y nutrición:Poco frecuentes: ganancia de peso.

Trastornos psiquiátricos:Poco frecuentes: depresión, disminución de la agudeza mental.Muy raras: ansiedad, confusión, alucinaciones.

Trastornos del sistema nervioso:Frecuentes: mareos, cefalea.Poco frecuentes: insomnio, somnolencia, vértigo.Muy raras: empeoramiento de la epilepsia, parestesia, meningitis aséptica.

Trastornos oculares:Muy raras: visión borrosa.

Trastornos del oído y del laberinto:Poco frecuentes: tinnitus.

Trastornos cardíacos:Raras: insuficiencia cardíaca congestiva.Muy raras: palpitaciones, infarto de miocardio, edema pulmonar.

Trastornos vasculares:Frecuentes: hipertensión.Muy raras: accidente cerebrovascular, crisis hipertensiva, vasculitis.Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos:Poco frecuentes: disnea.Muy raras: broncoespasmo.

Trastornos digestivos:Frecuentes: dolor abdominal, pirosis, molestias epigástricas, diarrea, náuseas, dispepsia.Poco frecuentes: distensión abdominal, estreñimiento, úlceras bucales, vómitos, síntomas de gasdigestivo, reflujo ácido.Raras: úlceras pépticas, perforación gastrointestinal y sangrado (principalmente en pacientesancianos), gastritis.Muy raras: empeoramiento de enfermedad intestinal inflamatoria, colitis, pancreatitis.

Trastornos hepatobiliares:Frecuentes: aumento de alanina aminotransferasa, aumento de aspartato aminotransferasa.Poco frecuentes: aumento de la fosfatasa alcalina.Muy raras: hepatotoxicidad incluyendo hepatitis con o sin ictericia, insuficiencia hepática.(Véase 4.4).

Trastornos de la piel y tejido subcutáneo:Frecuentes: prurito, erupción.Poco frecuentes: dermatitis atópica.Muy raras: alopecia, reacciones de fotosensibilidad, urticaria, reacciones adversas cutáneo-mucosas y reacciones cutáneas graves incluyendo el síndrome de Stevens-Johnson, necrolisisepidérmica tóxica.

Trastornos musculoesqueléticos, del tejido conectivo y óseos:Poco frecuentes: calambres musculares.

Trastornos renales y urinarios:Poco frecuentes: aumento del BUN, aumento de la creatinina sérica, proteinuria.Muy raras: hiperpotasemia, insuficiencia renal, incluyendo fallo renal, generalmente reversibletras la retirada del tratamiento (véase 4.4), nefritis intersticial.

Aparato reproductor y trastornos mamarios:Muy raras: trastornos menstruales.

Trastornos generales y en el lugar de administración:Frecuentes: edema/retención de líquidos.Poco frecuentes: astenia/fatiga, dolor torácico.

En estudios clínicos, el perfil de reacciones adversas fue similar en pacientes tratados conrofecoxib durante 1 año o más.

Se ha comunicado síndrome nefrótico en asociación con el uso de otros AINEs y no se puedeexcluir para rofecoxib.

4.9 Sobredosis

En estudios clínicos, la administración de dosis únicas de rofecoxib de hasta 1.000 mg y de dosismúltiples de hasta 250 mg/día durante 14 días no produjo toxicidad significativa.

MINISTERIOEn caso de sobredosis es razonable emplear las medidas de apoyo habituales, p. ej., retirar elmedicamento no absorbido del tracto GI, utilizar la monitorización clínica e instaurar untratamiento de apoyo si es necesario.

Rofecoxib no es dializable por hemodiálisis; se desconoce si puede serlo por diálisis peritoneal.


5. PROPIEDADES FARMACOLOGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Productos antiinflamatorios y antirreumáticos, no esteroideos,coxibes.

Código ATC: M01 AH02

Rofecoxib es un inhibidor por vía oral, selectivo de la ciclooxigenasa 2 (COX-2) dentro delintervalo de dosis terapéuticas.

La ciclooxigenasa es responsable de la síntesis de prostaglandinas. Se han identificado dosisoformas, la COX-1 y la COX-2. Se ha demostrado que la COX-2 es la isoforma de la enzimaque resulta inducida por los estímulos proinflamatorios y ha sido propuesta como principalresponsable de la síntesis de los mediadores prostanoides del dolor, la inflamación y la fiebre. LaCOX-2 también interviene en la ovulación, la implantación y el cierre del conducto arterioso, laregulación de la función renal y en las funciones del sistema nervioso central (inducción de lafiebre, percepción del dolor y función cognoscitiva). También puede intervenir en la cicatrizaciónde la úlcera. Se ha identificado la COX-2 en los tejidos que rodean las úlceras gástricas en elhombre pero no se ha establecido su relevancia en la cicatrización de las úlceras.

La inhibición estadísticamente significativa de la COX-1 no se ha documentado en seres humanoscon ninguna dosis de rofecoxib. Según los datos in vitro, la inhibición de la COX-1 puedeproducirse durante la administración crónica de rofecoxib a > 250 mg por día.

Los efectos antiinflamatorios de rofecoxib se demostraron en modelos estándar animales,utilizados para evaluar los AINEs.

A lo largo de estudios de farmacología clínica, en comparación con placebo, rofecoxib produjouna inhibición de la COX-2 dosis-dependiente con dosis diarias de 12,5 mg y 25 mg inhibiendo laCOX-2 en ~70 %, mientras que rofecoxib a dosis diarias de 375 mg y una dosis única de1.000 mg inhibió la COX-2 en ~95 %. No hubo inhibición de la COX-1 relacionada con la dosisen comparación con placebo. Rofecoxib no inhibió la síntesis gástrica de prostaglandinas y notuvo efecto sobre la función plaquetaria.

Un gran estudio clínico (aproximadamente 8.000 pacientes) en pacientes con artritis reumatoideha comparado la seguridad a largo plazo de 50 mg de rofecoxib una vez al día (dos veces la dosismáxima recomendada) y de 500 mg de naproxeno dos veces al día. El índice de acontecimientosadversos trombo-embólicos cardiovasculares graves fue significativamente menor en los pacientesque recibían naproxeno que en los pacientes tratados con rofecoxib: 0,70 acontecimientos por100 pacientes - años comparado con 1,67 acontecimientos por 100 pacientes - años. La diferenciaen la actividad antiplaquetaria entre algunos AINE que inhiben la COX-1 e inhibidores selectivosde la COX-2 puede tener importancia clínica en los pacientes con riesgo de episodiostromboembólicos. (Véase 4.4). Los inhibidores selectivos de la COX-2 reducen la formación deprostaciclina sistémica (y por tanto, posiblemente la endotelial) sin afectar al tromboxanoplaquetario. No se ha establecido la relevancia clínica de estas observaciones.Rofecoxib se estudió para el tratamiento sintomático de la artrosis. La valoración primaria deeficacia se hizo solo en las articulaciones de rodilla y cadera; no obstante, la población del estudioincluyó un 33 % de pacientes con artrosis concomitante de las articulaciones inter-falángicas, un21 % con artrosis del pulgar y un 35 % con artrosis de columna. Después de una semana detratamiento (tiempo de la primera determinación de eficacia), rofecoxib produjo una reducciónsignificativa del dolor en pacientes con artrosis. No se evaluaron tiempos inferiores a una semana.Por tanto, debe tenerse en cuenta el Tmax de rofecoxib (de dos a cuatro horas) cuando se desee uncomienzo de acción inmediato.

Se estudió rofecoxib 25 mg una vez al día para el tratamiento sintomático de la AR. En pacientescon AR, rofecoxib 25 mg una vez al día proporcionó mejoras significativas en las medidas de larespuesta relacionadas con la enfermedad, incluyendo valoraciones del dolor y de la función. Losefectos beneficiosos se mantuvieron durante los periodos de 12 semanas controlados con placebo.No se observó eficacia adicional significativa con la dosis de 50 mg una vez al día encomparación con la dosis de 25 mg una vez al día.

En un análisis combinado y predefinido de dos estudios de endoscopia de 24 semanas de duraciónen pacientes con artrosis, los porcentajes de pacientes en los que se detectaron úlcerasgastroduodenales mediante endoscopia fueron similares en el grupo placebo y en los tratados conrofecoxib 25 mg y 50 mg al día a las 12 semanas. En cada uno de estos estudios, la incidenciaacumulada de úlceras gastroduodenales fue significativamente menor a lo largo de 12 y24 semanas en pacientes tratados con rofecoxib que en los tratados con ibuprofeno 2.400 mg aldía. En un estudio endoscópico adicional de 12 semanas en pacientes con artrosis, la incidenciaacumulada de úlceras gastroduodenales detectadas mediante endoscopia fue significativamentemayor en los pacientes tratados con ácido acetil salicílico a dosis bajas (81 mg) más rofecoxib25 mg al día que en los pacientes tratados con ácido acetil salicílico a dosis bajas (81 mg) solo, ysimilar a la de los pacientes tratados con ibuprofeno 2.400 mg al día solo. En pacientes de 65 añosde edad y mayores, el grupo de rofecoxib y ácido acetil salicílico a dosis bajas mostró un aumentodel doble en la frecuencia de úlceras endoscópicas comparado con pacientes más jóvenes. No sehan estudiado pacientes en tratamiento con ácido acetil salicílico a dosis bajas más ibuprofeno.

En un estudio de endoscopia en pacientes con AR, de 12 semanas de duración, doble ciego,placebo y activo-controlado la incidencia acumulada de úlceras gastroduodenales fuesignificativamente menor a lo largo de 12 semanas en los pacientes tratados con rofecoxib 50 mguna vez al día (dos veces la dosis máxima recomendada) que en los pacientes tratados connaproxeno 500 mg dos veces al día.

En un análisis combinado y predefinido de ocho estudios clínicos, la incidencia acumulada dePUH gastrointestinales altas confirmadas en pacientes tratados con rofecoxib fuesignificativamente menor que la incidencia combinada acumulada observada en pacientes tratadoscon AINEs utilizados como agentes de comparación (diclofenaco 50 mg tres veces al día,ibuprofeno 800 mg tres veces al día y nabumetona 1.500 mg al día. Estos resultados se indujeronprincipalmente por la experiencia con ibuprofeno 800 mg tres veces al día). A una dosis de 50 mg,la incidencia de PUHs fue numéricamente superior en comparación con 25 mg, sin embargo, fuemenor que el riesgo con datos combinados en AINEs utilizados en estos estudios. El número deretiradas por reacciones adversas gastrointestinales a lo largo de 12 meses fue menor conrofecoxib. Las incidencias de un grupo predefinido de acontecimientos adversos gastrointestinalesrelacionados con el fármaco fueron menores con rofecoxib a lo largo de 12 meses; este efecto fuemayor durante los primeros 6 meses.

MINISTERIOSe observó una reducción similar en la incidencia de PUHs en un estudio clínico extenso(aproximadamente 8000 pacientes) realizado en pacientes con artritis reumatoide. Los pacientesque requerían ácido acetil salicílico para la profilaxis cardiovascular se excluyeron del estudio. Eluso de rofecoxib 50 mg una vez al día (dos veces la dosis máxima recomendada) comparado connaproxeno 500 mg dos veces al día se asoció con reducciones significativas en los índices deacontecimientos gastrointestinales: PUHs (2,08 acontecimientos por 100 pacientes-años frente a4,49 acontecimientos por 100 pacientes-años), PUHs complicadas (0,59 por 100 pacientes-añosfrente a 1,37 por 100 pacientes-años) y hemorragias gastrointestinales superiores o inferiores(1,15 por 100 pacientes-años frente a 3,04 por 100 pacientes-años).

5.2 Propiedades farmacocinéticas

AbsorciónAdministrado por vía oral, rofecoxib se absorbe bien a las dosis recomendadas de 12,5 mg y25 mg. La biodisponibilidad oral media es aproximadamente del 93 %. Tras administrar 25 mguna vez al día hasta alcanzar el estado de equilibrio, la concentración plasmática máxima (mediageométrica Cmax = 0,305 µg/ml) se observó aproximadamente entre las 2 a 4 horas (Tmax) de laadministración a adultos en ayunas. La media geométrica del área bajo la curva (ABC24h) fue de3,87 µg·h/ml. Los comprimidos de RECOX y la suspensión oral de RECOX son bioequivalentes.

La ingestión concomitante de alimentos no afecta a la farmacocinética de rofecoxib.

DistribuciónRofecoxib se encuentra unido a proteínas plasmáticas humanas en aproximadamente un 85 % aconcentraciones de 0,05 µg/ml a 25 µg/ml. El volumen de distribución (Vdss) es de unos 100 litros(aproximadamente 1,55 l/kg) en seres humanos.

Rofecoxib atraviesa la placenta en ratas y conejos, y la barrera hematoencefálica en ratas.

MetabolismoRofecoxib es intensamente metabolizado, de forma que el ~1 % de una dosis se recupera en orinacomo fármaco original. La principal vía metabólica es la reducción hepática, para producir cis- ytrans-dihidro rofecoxib (como hidroxiácidos), y no la oxidación por las enzimas del citocromoP450 (CYP).

Se han identificado seis metabolitos en el hombre. Los principales fueron cis- y trans-dihidrorofecoxib (como hidroxiácidos), responsables de aproximadamente el 56 % de la radiactividadrecuperada en orina, y el metabolito 5-hidroxi-glucurónido, responsable de otro 9 % adicional.Estos metabolitos principales no demostraron actividad medible como inhibidores de laciclooxigenasa, o fueron sólo débilmente activos como inhibidores de la COX-2.

EliminaciónTras la administración por vía oral de una dosis radiomarcada de 125 mg de rofecoxib a sujetossanos, se recuperó el 72 % de la radiactividad en orina, y el 14 % en heces.

La eliminación de rofecoxib se produce casi exclusivamente por el metabolismo, seguido por laeliminación renal. Las concentraciones de rofecoxib alcanzan el estado de equilibrio en un plazode 4 días tras la administración de una dosis única diaria de 25 mg, con un cociente deacumulación del 1,7 aproximadamente, que corresponde a una semivida de acumulación de17 horas. Se calcula que el aclaramiento plasmático es de unos 120 ml/min para una dosis de25 mg.

MINISTERIOCaracterísticas en los pacientes

Ancianos: la farmacocinética en los ancianos (65 años de edad o más) es similar a la de personasjóvenes. La exposición sistémica es 30 % mayor en los ancianos que en los jóvenes (véase 4.2).

Sexo: la farmacocinética de rofecoxib es comparable en varones y mujeres.

Insuficiencia hepática: los pacientes cirróticos con insuficiencia hepática leve (puntuación 5-6 enla clasificación de Child-Pugh) que recibieron una dosis única de 25 mg de rofecoxib presentaronun ABC medio similar a la de sujetos sanos a los que se administró la misma dosis. Los pacientescon insuficiencia hepática moderada (puntuación 7-9 en la clasificación de Child-Pugh) querecibieron tratamiento diariamente con 12,5 mg durante diez días tuvieron un ABC medio en elestado de equilibrio aproximadamente un 55 % mayor que los sujetos sanos que recibieron lamisma dosis. La dosis máxima diaria de rofecoxib para pacientes con insuficiencia hepáticamoderada (puntuación 7-9 en la clasificación de Child-Pugh o albúmina sérica 25-35 g/l) debe serde 12,5 mg. No hay datos clínicos ni farmacocinéticos en pacientes con insuficiencia hepáticasevera (puntuación > 9 en la clasificación de Child-Pugh o albúmina sérica <25 g/l). (Véase 4.2 y4.3).

Insuficiencia renal: la farmacocinética de una dosis única de 50 mg de rofecoxib en pacientes conenfermedad renal en fase terminal tratados con hemodiálisis no fue significativamente diferentede la correspondiente a sujetos sanos. La hemodiálisis no contribuyó significativamente a laeliminación (aclaramiento con diálisis 40 ml/min). (Véase 4.3 y 4.4).

Pacientes pediátricos: no se ha estudiado la farmacocinética de rofecoxib en pacientespediátricos.

5.3 Datos preclínicos de seguridad

En estudios preclínicos, se ha demostrado que rofecoxib no es genotóxico, mutagénico nicarcinogénico.

En un estudio de toxicidad crónica en ratas, rofecoxib causó úlceras intestinales a dosiscomparables y ligeramente superiores a la dosis terapéutica humana, basado en la exposiciónsistémica. A exposiciones varias veces superiores al nivel terapéutico humano, se indujo en la ratabasofilia renal tubular, y a exposiciones más altas se indujo necrosis renal papilar. A exposicionesaltas se observaron también en el perro anormalidades renales y gastrointestinales.

Estudios de toxicidad sobre la reproducción mostraron que rofecoxib (a dosis > 2 veces la dosisdiaria recomendada en seres humanos basado en la exposición sistémica) disminuyó la fertilidad yla supervivencia embrio/fetal en la rata. Se observó también una disminución en el diámetro delconducto arterioso relacionado con el tratamiento, hecho que se conoce que está asociado a losAINEs. Estudios de toxicidad sobre la reproducción realizados en ratas y conejos han demostradoque no hay evidencia de anormalidades del desarrollo a dosis de hasta 50 mg/kg/día (en ratas estorepresenta 29 veces la dosis diaria recomendada en seres humanos basado en la exposiciónsistémica). (Véase 4.3 y 4.6). En conejos, sin embargo, no se determinó el perfil metabólico, portanto es difícil realizar una evaluación de la relevancia clínica del modelo de conejo.

Los datos de un estudio de amamantamiento cruzado evidenciaron toxicidad en las crías,probablemente como consecuencia de la exposición a la leche de los animales madres tratados.(Véase 4.6).

MINISTERIO


6. DATOS FARMACEUTICOS

6.1 Lista de excipientes

Lactosa monohidrato, celulosa microcristalina, hidroxipropil celulosa, croscarmelosa de sodio,estearato de magnesio y óxido de hierro amarillo (E-172).

6.2 Incompatibilidades

No aplicable

6.3 Periodo de validez

3 años.

6.4 Precauciones especiales de conservación

No se requieren precauciones especiales de conservación.

6.5 Naturaleza y contenido del recipiente

Blísters opacos de PVC/aluminio en envases que contienen 2, 5, 7, 10, 14, 15, 20, 28, 30, 50, 56,60, 84, 90 o 98 comprimidos.

Blisters opacos de PVC/aluminio (unidosis) en envases de 50 o 500 comprimidos.

Frascos de HDPE redondos, blancos con cierre no a prueba de niños, de polipropileno blanco quecontienen 30 o 100 comprimidos.

No todos los tamaños de envase pueden estar comercializados.

6.6 Instrucciones de uso y manipulación

No aplicable.


7. TITULAR DE LA AUTORIZACION DE COMERCIALIZACION

Laboratorios Abelló, S. A.Josefa Valcárcel, 38. 28027 ­ MADRID.


8. NUMERO DE LA AUTORIZACION DE COMERCIALIZACION

63.090

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACION O DE LA RENOVACION DE LA

AUTORIZACION DE COMERCIALIZACION

29 de mayo de 2000.

MINISTERIO10. FECHA DE LA REVISION DEL TEXTO

Julio de 2004.

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