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REFACTO 2000UI 1 INYECTABLE 4ML

WYETH EUROPE LTD.

FICHA TÉCNICA O RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO

1

1. DENOMINACIÓN DEL MEDICAMENTO

ReFacto 250 UI, polvo y disolvente para solución inyectable


2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

ReFacto se presenta como polvo liofilizado para solución inyectable conteniendo nominalmente: 250UI de moroctocog alfa (factor VIII de coagulación recombinante) por vial.

El producto contiene aproximadamente 62,5 UI/ml de factor VIII de coagulación recombinantecuando se reconstituye con 4 ml de solución inyectable de cloruro sódico al 0,9% p/v..

La potencia (UI) se determina utilizando el ensayo cromogénico de la Farmacopea Europea. Laactividad específica de ReFacto es aproximadamente de 11000 UI/mg de proteína.

ReFacto contiene factor VIII de coagulación recombinante (DCI=moroctocog alfa). Moroctocog alfaes una proteína purificada que posee 1438 aminoácidos. Tiene una secuencia de aminoácidoscomparable con la forma de 90 + 80 kDa del factor VIII (p. ej. dominio B suprimido), ymodificaciones post-translacionales que son similares a las de la molécula plasmática. El factor VIIIde coagulación recombinante es una glucoproteína secretada por células de mamífero sometidas aingeniería genética, derivadas de una línea celular de ovario de hámster chino (CHO).

En cuanto a los excipientes, véase el apartado 6.1.


3. FORMA FARMACÉUTICA

Polvo y disolvente para solución inyectable.


4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

Tratamiento y profilaxis de episodios hemorrágicos en pacientes con hemofilia A (déficit congénitode factor VIII).

ReFacto no contiene factor de von Willebrand y, por lo tanto, no está indicado en la enfermedad devon Willebrand.

4.2 Posología y forma de administración

El tratamiento debe iniciarse bajo la supervisión de un médico experimentado en el tratamiento de lahemofilia A.

Posología

ReFacto es adecuado para su uso en adultos y niños de todas las edades, incluyendo recién nacidos. Sehan realizado estudios de eficacia y seguridad en niños y adolescentes tratados previamente (n=31 deedades entre 8-18 años), y en neonatos y niños no tratados previamente (n=101 de edades < 1-52meses).

La potencia declarada de Refacto se basa en el ensayo de sustrato cromogénico de la FarmacopeaEuropea. Con Refacto, el ensayo cromogénico proporciona resultados que son superiores a losobtenidos con el ensayo de coagulación en una fase.

Cuando se monitorizan los niveles de actividad de factor VIII recombinante de los pacientes durante eltratamiento, se recomienda encarecidamente que se utilice el ensayo de sustrato cromogénico de laFarmacopea Europea.

La dosificación y la duración de la terapia de sustitución dependen de la gravedad de la deficienciadel factor VIII, de la localización y el grado de la hemorragia y del estado clínico del paciente. Lasdosis administradas deben calcularse según la respuesta clínica del paciente. En presencia de uninhibidor, pueden necesitarse dosis más altas o el tratamiento específico adecuado. No se ha estudiadoen ensayos clínicos el ajuste de dosis en los pacientes con insuficiencia renal o hepática.

El número de unidades de factor VIII administrado se expresa en Unidades Internacionales (UI) que serefieren al estándar actual de la OMS para los productos del factor VIII. La actividad del factor VIII enplasma se expresa bien como un porcentaje (referido al plasma normal humano) o en UnidadesInternacionales (referido al Estándar Internacional para el factor VIII en plasma).

Una Unidad Internacional (UI) de actividad de factor VIII es equivalente a la cantidad de factor VIIIen un ml de plasma humano normal. La estimación de la dosis necesaria de factor VIII se basa en elhallazgo empírico de que 1 Unidad Internacional (UI) de factor VIII por kg de peso corporal aumentala actividad plasmática de factor VIII en 2 UI/dl por UI/kg administrada. La dosis necesaria sedetermina utilizando la fórmula siguiente:

Unidades requeridas = peso corporal (en kg) x aumento deseado de factor VIII (% o UI/dl) x 0,5(UI/kg por UI/dl)

La cantidad que hay que administrar y la frecuencia de administración siempre deben orientarse a laeficacia clínica en el caso individual.

En el caso de los siguientes acontecimientos hemorrágicos, la actividad del factor VIII no debe caerpor debajo de los niveles de plasma dados (en % del normal o en UI/dl) en el periodo correspondiente.Puede emplearse la siguiente tabla como guía para establecer la pauta de dosificación en episodioshemorrágicos y cirugía:

Grado de hemorragia/ Nivel de factor VIII Frecuencia de dosificación (horas)/Tipo de procedimiento requerido (% o UI/dl) Duración de la terapia (días)quirúrgico

Hemorragias

Hemartrosis precoz, 20-40 Repetir cada intervalo de 12-24 horas al menossangrado muscular o 1 día, hasta que el episodio hemorrágicosangrado oral indicado por el dolor se resuelva o se logre la

Hemartrosis, sangrado 30-60 Repetir la perfusión cada intervalo de 12-24muscular o hematoma horas durante un período de 3-4 días o másmás extendido. hasta que se resuelvan el dolor y la

Hemorragias con 60-100 Repetir la perfusión cada 8-24 horas hasta quepeligro de muerte se resuelva el peligro.

Cirugíamenor incluyendoextracción de dientes 30-60 Cada 24 horas, al menos 1 día, hasta que se

Mayor 80-100 Repetir la perfusión cada 8-24 horas hasta la

Durante el curso del tratamiento, se aconseja una determinación apropiada de los niveles del factorVIII para establecer la dosis a administrar y la frecuencia de las infusiones repetidas. En el caso deintervenciones de cirugía mayor en particular, es indispensable la monitorización precisa de la terapiade sustitución por medio de análisis de la coagulación (actividad del factor VIII plasmático). Larespuesta al factor VIII de cada paciente individual puede variar, consiguiendo diferentes niveles derecuperación in vivo y demostrando diferentes semividas.

En la profilaxis a largo plazo contra episodios hemorrágicos en pacientes con hemofilia A grave, lasdosis habituales son de 20 a 40 UI de factor VIII por kg de peso corporal, en intervalos de 2 a 3 días.En algunos casos, especialmente en pacientes jóvenes, puede ser necesario un intervalo dedosificación más corto o dosis mayores.

En un ensayo clínico se estableció que la dosificación media por perfusión de Refacto para losepisodios hemorrágicos en niños menores de 6 años fue mayor que la dosificación media administradaa niños mayores y adultos (51,3 UI/kg y 29,3 UI/kg, respectivamente). Los niños menores de 6 añosen un régimen de profilaxis durante los ensayos clínicos utilizaron una dosificación promedio de 50UI/kg de Refacto y experimentaron un promedio de 6,1 episodios hemorrágicos por año. Los niñosmayores y los adultos en un régimen de profilaxis utilizaron una dosificación promedio de 27 UI/kg yexperimentaron un promedio de 10 episodios hemorrágicos por año.

En los pacientes tratados con Refacto se debe controlar el desarrollo de inhibidores del factor VIII. Sino se obtienen los niveles de actividad plasmática de factor VIII esperados, o si el sangrado no secontrola con la dosis adecuada, deben realizarse ensayos para determinar la presencia de inhibidoresdel factor VIII. Si el inhibidor está presente en niveles menores de 10 Bethesda Units (BU), laadministración del factor antihemofilico adicional deberá neutralizar el inhibidor. En pacientes conaltos niveles de inhibidor (Ej. Sobre 10 BU), la terapia con factor VIII puede no ser eficaz, y debenconsiderarse otras opciones terapéuticas. El manejo de tales pacientes debe dirigirse por médicos conexperiencia en el cuidado de pacientes con hemofilia. Véase también 4.4.

Método de administración

ReFacto se administra en inyección intravenosa (IV) tras la reconstitución del polvo liofilizado parainyección con la solución inyectable de cloruro sódico al 0,9% p/v (suministrado). La soluciónreconstituida debe utilizarse en las tres horas siguientes.

ReFacto debe administrarse vía intravenosa durante varios minutos. La velocidad de administraciónvendrá determinada por la respuesta del paciente.

4.3 Contraindicaciones

Hipersensibilidad a la sustancia activa o a cualquiera de los excipientes.Reacciones alérgicas conocidas a las proteínas de ratón o de hámster.

44.4 Advertencias especiales y precauciones especiales de empleo

Al igual que con cualquier producto proteínico intravenoso, es posible que se produzcan reacciones dehipersensibilidad de tipo alérgico. El producto contiene trazas de proteínas de ratón y de hámster. Lospacientes deben ser informados acerca de los signos iniciales de las reacciones de hipersensibilidad,que incluyen urticaria, urticaria generalizada, opresión en el pecho, silbidos al respirar, hipotensión yanafilaxia. Si se presenta una reacción alérgica o anafiláctica, se debe suspender inmediatamente laadministración de ReFacto e iniciar un tratamiento apropiado. En caso de shock deben seguirse lospatrones médicos actuales para el tratamiento de shocks. Los pacientes deben ser asesorados para quesuspendan el uso del producto y contacten con su médico o acudan de inmediato a un centro deurgencias, dependiendo del tipo y gravedad de la reacción, si experimentan cualquiera de estossíntomas.

La formación de anticuerpos neutralizantes (inhibidores) del factor VIII, es una complicaciónconocida en el cuidado de individuos con hemofilia A. Estos inhibidores son normalmenteinmunoglobulinas IgG dirigidas contra la actividad procoagulante del factor VIII, que se cuantifica enunidades Bethesda (BU) por ml de plasma usando el ensayo modificado. El riesgo de desarrollarinhibidores se relaciona con la exposición al factor VIII antihemofílico, siendo este riesgo el más altodentro de los 20 primeros días de exposición. En el seguimiento post-comercialización, se hanobservado valoraciones altas y bajas de inhibidores en pacientes tratados previamente. Se hanobservado casos de reaparición de inhibidores (títulos bajos) en pacientes previamente tratados con unperíodo de exposición mayor de 100 días y con historia de desarrollo de inhibidores, después decambiar de un producto de factor VIII recombinante a otro diferente. En los pacientes tratados con elfactor VIII de coagulación recombinante debe controlarse cuidadosamente el desarrollo de inhibidoresmediante observaciones clínicas apropiadas y pruebas de laboratorio. Véase también 4.8. Reaccionesadversas.

Se han recibido informes de falta de eficacia en los ensayos clínicos y en experiencia post-comercialización, principalmente en pacientes en profilaxis. La falta de eficacia informada se hadescrito como episodios hemorrágicos en articulaciones diana, episodios hemorrágicos en nuevasarticulaciones o en un sentimiento subjetivo por parte del paciente de un nuevo episodio hemorrágico.Cuando se cambia a Refacto es importante valorar y controlar la dosis de cada paciente con el fin deasegurar una respuesta terapéutica adecuada.

En interés de los pacientes, se recomienda que, siempre que sea posible, cada vez que se les administreReFacto, se registre el nombre y número de lote del producto.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

No se conocen interacciones de los productos recombinantes de factor VIII con otros productosmedicinales.

4.6 Embarazo y lactancia

No se han realizado estudios de reproducción animal con el factor VIII. En base a la rara aparición dehemofilia A en mujeres, no se dispone de experiencia con respecto al uso de Factor VIII durante elembarazo y la lactancia. Por lo tanto, el factor VIII debe usarse durante el embarazo y la lactancia sólosi está claramente indicado.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

No existen indicaciones de que el Refacto pueda perjudicar la capacidad para conducir o manejarmáquinas.

4.8 Reacciones adversas

Se han observado con escasa frecuencia hipersensibilidad o reacciones alérgicas (que pueden incluirangioedema, calor y pinchazos en el lugar de infusión, escalofríos, enrojecimiento, urticariageneralizada, dolor de cabeza, urticaria, hipotensión, letargia, náuseas, agitación, taquicardia, tensiónen el pecho, hormigueo, vómitos, jadeos), y en algunos casos pueden progresar a anafilaxia grave(incluyendo shock).

En raras ocasiones se ha observado fiebre.

También se han notificado las siguientes reacciones adversas: disnea, complicaciones de catéteres deacceso venoso, parestesia, elevación de las transaminasas, mareos, somnolencia, fatiga, sudoración,visión borrosa, tos, acné, alteración del gusto, anorexia, gastritis, gastroenteritis, dolor, prurito, rash,aumento de la bilirrubina y elevación ligera de la isoenzima muscular y cardíaca creatina fosfoquinasa(CK MB).

La aparición de anticuerpos neutralizantes (inhibidores) es bien conocida en el tratamiento depacientes con hemofilia A.

En un ensayo clínico, 32 de 101 (32%) pacientes no tratados previamente tratados con ReFactodesarrollaron un inhibidor: 16 de 101 (16%) con un título > 5 UB y 16 de 101 (16%) con un título 5BU. El número medio de días de exposición hasta el desarrollo de inhibidor en estos pacientes fue de12 días (intervalo de 3-49 días). De los 16 pacientes con títulos altos, 15 fueron inmunotolerantes altratamiento (IT). De los 16 pacientes con títulos bajos inmunotolerantes al tratamiento empezaron en10. Los inmunotolerantes tuvieron una eficacia del 73 % para los pacientes con títulos altos y del 90 %de estos con títulos bajos.

Para los 101 pacientes no tratados previamente, independientemente del desarrollo de un inhibidor, elnúmero medio de días de exposición es de 197 días (intervalo 1-1299 días).

En un ensayo clínico de Refacto uno de los 113 (0,9%) pacientes tratados previamente desarrolló uninhibidor. El desarrollo del inhibidor se produjo en la misma franja de tiempo que el desarrollo degammopatía monoclonal de importancia incierta. El desarrollo del inhibidor fue asociado con unepisodio de hemorragia que no respondió al tratamiento con Refacto. También se han notificadomodificaciones espontáneas postautorización de título alto de inhibidores en pacientes tratadospreviamente.

Veinte de los 113 (18%) pacientes tratados previamente (PTP) tuvieron un incremento en el título deanticuerpos anti-CHO, sin ningún efecto clínico aparente. Seis de 113 PTPs (5,3%) tuvieron unincremento en el título de anticuerpos IgG anti-ratón, sin efecto clínico aparente.

En muy raras ocasiones se han hecho determinaciones del desarrollo de anticuerpos a la proteína dehámster, pero no ha habido secuelas clínicas.

Si tiene lugar alguna reacción adversa que pueda relacionarse con la administración de ReFacto, debedisminuirse la velocidad de la infusión e incluso detenerse, según lo indique la respuesta del paciente.

4.9 Sobredosis

No se han notificado síntomas de sobredosis con los productos recombinantes del factor VIII de lacoagulación.


5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: factor VIII de coagulación de la sangre, antihemorrágico;Código ATC: B02BD02

ReFacto (factor VIII de coagulación recombinante) es una glucoproteína con un peso molecularaproximado de 170.000 Dalton, que consta de 1438 aminoácidos. ReFacto es una sustanciarecombinante basada en el ADN que posee características funcionales comparables a las del factorVIII endógeno.. La actividad del factor VIII se reduce mucho en los pacientes con hemofilia A, y porello es necesaria la terapia de sustitución.Cuando se perfunde en un paciente hemofílico, el factor VIII se úne con el factor de von Willebranden la circulación del paciente.

El factor VIII activado actúa como un cofactor para el factor activado IX acelerando la conversión delfactor X al factor X activado. El factor X activado convierte la protrombina en trombina. La trombinaconvierte el fibrinógeno en fibrina y se forma un coágulo. La hemofilia A es un trastorno hereditario,ligado al sexo, de la coagulación de la sangre debido a niveles bajos de factor VIII:C y da comoresultado una hemorragia intensa en las articulaciones, músculos u órganos internos, bienespontáneamente o como resultado de un trauma accidental o quirúrgico. Por la terapia de sustitución,se aumentan los niveles de factor VIII, permitiendo por lo tanto una corrección temporal de ladeficiencia del factor y la corrección de la propensión a hemorragias.

Los datos farmacodinámicos sobre Refacto en el modelo de recuperación incremental (valor de k,IU/dl por IU/kg) están disponibles en una línea base de 45 niños menores de 6 años (intervalo de edad1-44 meses). En esta población, la recuperación incremental promedio fue de 1,7 ± 0,4 UI/dl por UI/kg(intervalo 0,2 ­ 2,8) comparada con la recuperación incremental promedio de 2,4 ± 0,4 UI/dl porUI/kg (intervalo 1,1 ­ 3,8) en 85 niños mayores y adultos.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Los parámetros farmacocinéticos derivados de un estudio cruzado de ReFacto en 18 pacientespreviamente tratados se enumeran en la tabla a continuación.

parámetro PK Media DE MedianaAUC0-t (UI-h/ml) 19,9 4,9 19,9T ½ (h) 14,8 5,6 12,7CL (ml/h/kg) 2,4 0,75 2,3MRT (h) 20,2 7,4 18,0valor K 2,4 0,38 2,5(UI/dl aumentadas enFVIII:C por UI/kg FVIIIdada)

Los resultados obtenidos de este estudio farmacocinético controlado, usando un laboratorio centralpara el análisis de muestras de plasma, mostraron que el ensayo en una fase daba resultados que eranaproximadamente el 50% de los valores obtenidos con el ensayo cromogénico (véase4.2).

Los parámetros farmacocinéticos se determinaron en otros estudios clínicos mediante el métodocromogénico en los pacientes tratados previamente (PTP) y en los no tratados previamente (PNTP).En PTP (n=101), ReFacto tuvo una recuperación en la semana 0 de 2,4 ± 0,4 UI/dl por UI/kg (de 1,1-3,8 UI/dl por UI/kg). En mediciones a lo largo de 4 años de tratamiento, la media del incremento derecuperación fue reproducible dentro de un rango entre 2,3 y 2,5 UI/dl por UI/kg . Un subconjunto de

37 sujetos del estudio presentaron perfiles farmacocinéticos evaluables estables en estado basal y alos 12 meses. En PNTP (n=)59, ReFacto tuvo una recuperación media en la semana 0 de 1,5 ± 0,6UI/dl por UI/kg (de 0,2- 2,8 UI/dl por UI/kg). La recuperación de los PNTP fue estable en el tiempo (5visitas durante un periodo de dos años) y con un rango entre 1,5 y 1,8 IU/dl por IU/kg de Refacto.

5.3 Datos preclínicos de seguridad

En los estudios no clínicos, se utilizó ReFacto para restablecer la hemostasia de forma segura y eficaz.En los estudios toxicológicos con dosis repetidas realizados en animales, ReFacto y el factor VIIIderivado de plasma presentaron perfiles toxicológicos similares.

ReFacto no muestra propiedades genotóxicas en el ensayo de micronúcleos de ratón. No se hanrealizado otros estudios sobre mutagenicidad, ni investigaciones sobre carcinogenicidad, alteracionesde la fertilidad ni desarrollo fetal.


6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientes

PolvoSacarosaCloruro cálcicoL-histidinaPolisorbato 80Cloruro sódico

DisolventeCloruro sódico

6.2 Incompatibilidades

Este medicamento no puede mezclarse con otros medicamentos incluyendo otras disoluciones paraperfusión. Sólo debe utilizarse el equipo de perfusión que se suministra. Puede producirse un fallo enel tratamiento como consecuencia de la adsorción del factor VIII de coagulación humana a lassuperficies internas de algunos equipos de perfusión.

6.3 Período de validez

2 años.

La solución reconstituida debe ser utilizada inmediatamente, o en las tres horas siguientes.

6.4 Precauciones especiales de conservación

Conservar entre 2-8ºC. No congelar.Cuando proceda a su administración ambulatoria, el producto se puede mantener a temperaturaambiente (no conservar por encima de 25º C) durante un único período de 3 meses como máximo.

El producto no debe volver a refrigerarse después de estar conservado a temperatura ambiente. Parasu conservación, deberá evitarse la exposición prolongada del vial de ReFacto a la luz.

6.5 Naturaleza y contenido del recipiente

El sistema envase-cierre de ReFacto consta de un vial de inyección, de vidrio tipo I de 10 ml, tapadocon un tapón de goma de bromobutilo y sellado con un cierre de tipo «flip-off».

Cada vial de ReFacto va acompañado de una jeringa precargada que contiene 4 ml de solucióninyectable de cloruro sódico al 0,9% p/v, junto con los accesorios necesarios para su reconstitución yadministración (adaptador del vial, torundas con alcohol, sistema de perfusión estéril, esparadrapo ygasa).

6.6 Instrucciones de uso y manipulación y eliminación

No debe utilizarse después de la fecha de caducidad que figura en la etiqueta.

Reconstituir el polvo liofilizado para inyección ReFacto con el disolvente suministrado ( solucióninyectable de cloruro sódico al 0,9% p/v) de la jeringa precargada que se incluye. Girar suavemente elvial hasta que se disuelva el polvo.

Cuando se reconstituye, ReFacto contiene polisorbato-80, lo cual aumenta el índice de di-(2-Etilhexil)ftalato (DEHP) extracto de cloruro de polivinil (PVC). Esto será considerado durante lapreparación y administración de ReFacto, incluyendo el tiempo de almacenamiento transcurrido desdeque está en el PVC hasta la reconstitución. Es importante que las recomendaciones 4.2 Posología yForma de administración se sigan cuidadosamente.

Una vez reconstituida, la solución se aspira hacia el interior de la jeringa. La solución debe sertransparente e incolora. La solución debe desecharse si se observan partículas en su interior o algúntipo de decoloración.

Una vez reconstituido, el producto debe utilizarse en el plazo de 3 horas.

Todo producto no utilizado y el material de desecho deben eliminarse de acuerdo con los requisitoslocales.


7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Wyeth Europa Ltd.Huntercombe Lane SouthTaplow, MaidenheadBerkshire, SL6 0PHReino Unido


8. NÚMERO DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/99/103/001

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LAAUTORIZACIÓN

13-04-1999/ 13-04-2004

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

1. DENOMINACIÓN DEL MEDICAMENTO

ReFacto 500 UI, polvo y disolvente para solución inyectable


2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

ReFacto se presenta como polvo liofilizado para solución inyectable conteniendo nominalmente: 500UI de moroctocog alfa (factor VIII de coagulación recombinante) por vial.

El producto contiene aproximadamente 125 UI/ml de factor VIII de coagulación recombinante cuandose reconstituye con 4 ml de solución inyectable de cloruro sódico al 0,9% p/v.

La potencia (UI) se determina utilizando el ensayo cromogénico de la Farmacopea Europea. Laactividad específica de ReFacto es aproximadamente de 11000 UI/mg de proteína.

ReFacto contiene factor VIII de coagulación recombinante (DCI=moroctocog alfa). Moroctocog alfaes una proteína purificada que posee 1438 aminoácidos. Tiene una secuencia de aminoácidoscomparable con la forma de 90 + 80 kDa del factor VIII (p. ej. dominio B suprimido), ymodificaciones post-translacionales que son similares a las de la molécula plasmática. El factor VIIIde coagulación recombinante es una glucoproteína secretada por células de mamífero sometidas aingeniería genética, derivadas de una línea celular de ovario de hámster chino (CHO).

En cuanto a los excipientes, véase el apartado 6.1.


3. FORMA FARMACÉUTICA

Polvo y disolvente para solución inyectable.


4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

Tratamiento y profilaxis de episodios hemorrágicos en pacientes con hemofilia A (déficit congénito defactor VIII).

ReFacto no contiene factor de von Willebrand y, por lo tanto, no está indicado en la enfermedad devon Willebrand.

4.2 Posología y forma de administración

El tratamiento debe iniciarse bajo la supervisión de un médico experimentado en el tratamiento de lahemofilia A.

Posología

ReFacto es adecuado para su uso en adultos y niños de todas las edades, incluyendo recién nacidos. Sehan realizado estudios de eficacia y seguridad en niños y adolescentes tratados previamente (n=31 deedades entre 8-18 años), y en neonatos y niños no tratados previamente (n=101 de edades < 1-52meses).

La potencia declarada de Refacto se basa en el ensayo de sustrato cromogénico de la FarmacopeaEuropea. Con ReFacto, el ensayo cromogénico proporciona resultados que son superiores a losobtenidos con el ensayo de coagulación en una fase.

Cuando se monitorizan los niveles de actividad de factor VIII recombinante de los pacientes durante eltratamiento, se recomienda encarecidamente que se utilice el ensayo de sustrato cromogénico de laFarmacopea Europea.

La dosificación y la duración de la terapia de sustitución dependen de la gravedad de la deficiencia delfactor VIII, de la localización y el grado de la hemorragia y del estado clínico del paciente. Las dosisadministradas deben calcularse según la respuesta clínica del paciente. En presencia de un inhibidor,pueden necesitarse dosis más altas o el tratamiento específico adecuado. No se ha estudiado enensayos clínicos el ajuste de dosis en los pacientes con insuficiencia renal o hepática.

El número de unidades de factor VIII administrado se expresa en Unidades Internacionales (UI) que serefieren al estándar actual de la OMS para los productos del factor VIII. La actividad del factor VIII enplasma se expresa bien como un porcentaje (referido al plasma normal humano) o en UnidadesInternacionales (referido al Estándar Internacional para el factor VIII en plasma).

Una Unidad Internacional (UI) de actividad de factor VIII es equivalente a la cantidad de factor VIIIen un ml de plasma humano normal. La estimación de la dosis necesaria de factor VIII se basa en elhallazgo empírico de que 1 Unidad Internacional (UI) de factor VIII por kg de peso corporal aumentala actividad plasmática de factor VIII en 2 UI/dl por UI/kg administrada. La dosis necesaria sedetermina utilizando la fórmula siguiente:

Unidades requeridas = peso corporal (en kg) x aumento deseado de factor VIII (% o UI/dl) x 0,5(UI/kg por UI/dl)

La cantidad que hay que administrar y la frecuencia de administración siempre deben orientarse a laeficacia clínica en el caso individual.

En el caso de los siguientes acontecimientos hemorrágicos, la actividad del factor VIII no debe caerpor debajo de los niveles de plasma dados (en % del normal o en UI/dl) en el periodo correspondiente.

Puede emplearse la siguiente tabla como guía para establecer la pauta de dosificación en episodioshemorrágicos y cirugía:

Grado de hemorragia/ Nivel de factor VIII Frecuencia de dosificación (horas)/Tipo de procedimiento requerido (% o UI/dl) Duración de la terapia (días)quirúrgico

Hemorragias

Hemartrosis precoz, 20-40 Repetir cada intervalo de 12-24 horas al menossangrado muscular o 1 día, hasta que el episodio hemorrágicosangrado oral indicado por el dolor se resuelva o se logre la

Hemartrosis, sangrado 30-60 Repetir la perfusión cada intervalo de 12-24muscular o hematoma horas durante un período de 3-4 días o másmás extendido. hasta que se resuelvan el dolor y la

Hemorragias con 60-100 Repetir la perfusión cada 8-24 horas hasta quepeligro de muerte se resuelva el peligro.

Cirugía

menor incluyendo 30-60 Cada 24 horas, al menos 1 día, hasta que seextracción de dientes logre la cicatrización.

Mayor 80-100 Repetir la perfusión cada 8-24 horas hasta la

Durante el curso del tratamiento, se aconseja una determinación apropiada de los niveles del factorVIII para establecer las dosis a administrar y la frecuencia de las infusiones repetidas. En el caso deintervenciones de cirugía mayor en particular, es indispensable la monitorización precisa de la terapiade sustitución por medio de análisis de la coagulación (actividad del factor VIII plasmático). Larespuesta al factor VIII de cada paciente individual puede variar, consiguiendo diferentes niveles derecuperación in vivo y demostrando diferentes semividas.

En la profilaxis a largo plazo contra episodios hemorrágicos en pacientes con hemofilia A grave, lasdosis habituales son de 20 a 40 UI de factor VIII por kg de peso corporal, en intervalos de 2 a 3 días.En algunos casos, especialmente en pacientes jóvenes puede ser necesario un intervalo de dosificaciónmás corto o dosis mayores.

En un ensayo clínico se estableció que la dosificación media por perfusión de Refacto para losepisodios hemorrágicos en niños menores de 6 años fue mayor que la dosificación media administradaa niños mayores y adultos (51,3 UI/kg y 29,3 UI/kg, respectivamente). Los niños menores de 6 añosen un régimen de profilaxis durante los ensayos clínicos utilizaron una dosificación promedio de 50UI/kg de Refacto y experimentaron un promedio de 6,1 episodios hemorrágicos por año. Los niñosmayores y los adultos en un régimen de profilaxis utilizaron una dosificación promedio de 27 UI/kg yexperimentaron un promedio de 10 episodios hemorrágicos por año.

En los pacientes tratados con Refacto se debe controlar el desarrollo de inhibidores del factor VIII. Sino se obtienen los niveles de actividad plasmática de factor VIII esperados, o si el sangrado no secontrola con la dosis adecuada, deben realizarse ensayos para determinar la presencia de inhibidoresdel factor VIII. Si el inhibidor está presente en niveles menores de 10 Bethesda Units (BU), laadministración del factor antihemofilico adicional deberá neutralizar el inhibidor. En pacientes conaltos niveles de inhibidor (Ej. Sobre 10 BU), la terapia con factor VIII puede no ser eficaz , y debenconsiderarse otras opciones terapéuticas. El manejo de tales pacientes debe dirigirse por médicos conexperiencia en el cuidado de pacientes con hemofilia. Véase también 4.4.

Método de administración

ReFacto se administra en inyección intravenosa (IV) tras la reconstitución del polvo liofilizado parainyección con la solución inyectable de cloruro sódico al 0,9% p/v (suministrado). La soluciónreconstituida debe utilizarse en las tres horas siguientes.

ReFacto debe administrarse vía intravenosa durante varios minutos. La velocidad de administraciónvendrá determinada por la respuesta del paciente.

4.3 Contraindicaciones

Hipersensibilidad a la sustancia activa o a cualquiera de los excipientes.Reacciones alérgicas conocidas a las proteínas de ratón o de hámster.

134.4 Advertencias especiales y precauciones especiales de empleo

Al igual que con cualquier producto proteínico intravenoso, es posible que se produzcan reacciones dehipersensibilidad de tipo alérgico. El producto contiene trazas de proteínas de ratón y de hámster. Lospacientes deben ser informados acerca de los signos iniciales de las reacciones de hipersensibilidad,que incluyen urticaria, urticaria generalizada, opresión en el pecho, silbidos al respirar, hipotensión yanafilaxia. Si se presenta una reacción alérgica o anafiláctica, se debe suspender inmediatamente laadministración de ReFacto e iniciar un tratamiento apropiado En caso de shock deben seguirse lospatrones médicos actuales para el tratamiento de shocks. Los pacientes deben ser asesorados para quesuspendan el uso del producto y contacten con su médico o acudan de inmediato a un centro deurgencias, dependiendo del tipo y gravedad de la reacción, si experimentan cualquiera de estossíntomas.

La formación de anticuerpos neutralizantes (inhibidores) del factor VIII, es una complicaciónconocida en el cuidado de individuos con hemofilia A. Estos inhibidores son normalmenteinmunoglobulinas IgG dirigidas contra la actividad procoagulante del factor VIII, que se cuantifica enunidades Bethesda (BU) por ml de plasma usando el ensayo modificado. El riesgo de desarrollarinhibidores se relaciona con la exposición al factor VIII antihemofílico, siendo este riesgo el más altodentro de los 20 primeros días de exposición. En el seguimiento post-comercialización, se hanobservado valoraciones altas y bajas de inhibidores en pacientes tratados previamente. Se hanobservado casos de reaparición de inhibidores (títulos bajos) en pacientes previamente tratados con unperíodo de exposición mayor de 100 días y con historia de desarrollo de inhibidores, después decambiar de un producto de factor VIII recombinante a otro diferente. En los pacientes tratados con elfactor VIII de coagulación recombinante debe controlarse cuidadosamente el desarrollo de inhibidoresmediante observaciones clínicas apropiadas y pruebas de laboratorio. Véase también 4.8. Reaccionesadversas.

Se han recibido informes de falta de eficacia en los ensayos clínicos y en experiencia post-comercialización, principalmente en pacientes en profilaxis. La falta de eficacia informada se hadescrito como episodios hemorrágicos en articulaciones diana, episodios hemorrágicos en nuevasarticulaciones o en un sentimiento subjetivo por parte del paciente de un nuevo episodio hemorrágico.Cuando se cambia a Refacto es importante valorar y controlar la dosis de cada paciente con el fin deasegurar una respuesta terapéutica adecuada.

En interés de los pacientes, se recomienda que, siempre que sea posible, cada vez que se les administreReFacto, se registre el nombre y número de lote del producto.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

No se conocen interacciones de los productos recombinantes de factor VIII con otros productosmedicinales.

4.6 Embarazo y lactancia

No se han realizado estudios de reproducción animal con el factor VIII. En base a la rara aparición dehemofilia A en mujeres, no se dispone de experiencia con respecto al uso de Factor VIII durante elembarazo y la lactancia. Por lo tanto, el factor VIII debe usarse durante el embarazo y la lactancia sólosi está claramente indicado.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

No existen indicaciones de que el Refacto pueda perjudicar la capacidad para conducir o manejarmáquinas.

4.8 Reacciones adversas

Se han observado con escasa frecuencia hipersensibilidad o reacciones alérgicas (que pueden incluirangioedema, calor y pinchazos en el lugar de infusión, escalofríos, enrojecimiento, urticariageneralizada, dolor de cabeza, urticaria, hipotensión, letargia, náuseas, agitación, taquicardia, tensiónen el pecho, hormigueo, vómitos, jadeos), y en algunos casos pueden progresar a anafilaxia grave(incluyendo shock).

En raras ocasiones se ha observado fiebre.

También se han notificado las siguientes reacciones adversas: disnea, complicaciones de catéteres deacceso venoso, parestesia, elevación de las transaminasas, mareos, somnolencia, fatiga, sudoración,visión borrosa, tos, acné, alteración del gusto, anorexia, gastritis, gastroenteritis, dolor, prurito, rash,aumento de la bilirrubina y elevación ligera de la isoenzima muscular y cardíaca creatina fosfoquinasa(CK MB).

La aparición de anticuerpos neutralizantes (inhibidores) es bien conocida en el tratamiento depacientes con hemofilia A.

En un ensayo clínic, 32 de 101 (32%) pacientes no tratados previamente tratados con ReFactodesarrollaron un inhibidor: 16 de 101 (16%) con un título > 5 UB y 16 de 101 (16%) con un título 5BU. El número medio de días de exposición hasta el desarrollo de inhibidor en estos pacientes fue de12 días (intervalo de 3-49 días). De los 16 pacientes con títulos altos, 15 fueron inmunotolerantes altratamiento (IT). De los 16 pacientes con títulos bajos inmunotolerantes al tratamiento empezaron en10. Los inmunotolerantes tuvieron una eficacia del 73 % para los pacientes con títulos altos y del 90 %de estos con títulos bajos.

Para los 101 pacientes no tratados previamente, independientemente del desarrollo de un inhibidor, elnúmero medio de días de exposición es de 197 días (intervalo 1-1299 días).

En un ensayo clínico de Refacto uno de los 113 (0,9%) pacientes tratados previamente desarrolló uninhibidor. El desarrollo del inhibidor se produjo en la misma franja de tiempo que el desarrollo degammopatía monoclonal de importancia incierta. El desarrollo del inhibidor fue asociado con unepisodio de hemorragia que no respondió al tratamiento con Refacto. También se han notificadomodificaciones espontáneas postautorización de alto título de inhibidores en pacientes tratadospreviamente.

Veinte de los 113 (18%) pacientes tratados previamente (PTP) tuvieron un incremento en el título deanticuerpos anti-CHO, sin ningún efecto clínico aparente. Seis de 113 PTPs (5,3%) tuvieron unincremento en el título de anticuerpos IgG anti-ratón, sin efecto clínico aparente.

En muy raras ocasiones se han hecho determinaciones del desarrollo de anticuerpos a la proteína dehámster, pero no ha habido secuelas clínicas.

Si tiene lugar alguna reacción adversa que pueda relacionarse con la administración de ReFacto, debedisminuirse la velocidad de la infusión e incluso detenerse, según lo indique la respuesta del paciente.

4.9 Sobredosis

No se han notificado síntomas de sobredosis con los productos recombinantes del factor VIII de lacoagulación.


5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: factor VIII de coagulación de la sangre, antihemorrágico;Código ATC: B02BD02

ReFacto (factor VIII de coagulación recombinante) es una glucoproteína con un peso molecularaproximado de 170.000 Dalton, que consta de 1438 aminoácidos. ReFacto es una sustanciarecombinante basada en el ADN que posee características funcionales comparables a las del factorVIII endógeno.. La actividad del factor VIII se reduce mucho en los pacientes con hemofilia A, y porello es necesaria la terapia de sustitución.

Cuando se perfunde en un paciente hemofílico, el factor VIII se úne con el factor de von Willebranden la circulación del paciente.

El factor VIII activado actúa como un cofactor para el factor activado IX acelerando la conversión delfactor X al factor X activado. El factor X activado convierte la protrombina en trombina. La trombinaconvierte el fibrinógeno en fibrina y se forma un coágulo. La hemofilia A es un trastorno hereditario,ligado al sexo, de la coagulación de la sangre debido a niveles bajos de factor VIII:C y da comoresultado una hemorragia intensa en las articulaciones, músculos u órganos internos, bienespontáneamente o como resultado de un trauma accidental o quirúrgico. Por la terapia de sustitución,se aumentan los niveles de factor VIII, permitiendo por lo tanto una corrección temporal de ladeficiencia del factor y la corrección de la propensión a hemorragias.

Los datos farmacodinámicos sobre Refacto en el modelo de recuperación incremental (valor de k,IU/dl por IU/kg) están disponibles en una línea base de 45 niños menores de 6 años (intervalo de edad1-44 meses). En esta población, la recuperación incremental promedio fue de 1,7 ± 0,4 UI/dl por UI/kg(intervalo 0,2 ­ 2,8) comparada con la recuperación incremental promedio de 2,4 ± 0,4 UI/dl porUI/kg (intervalo 1,1 ­ 3,8) en 85 niños mayores y adultos.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Los parámetros farmacocinéticos derivados de un estudio cruzado de ReFacto en 18 pacientespreviamente tratados se enumeran en la tabla a continuación.

parámetro PK Media DE MedianaAUC0-t (UI-h/ml) 19,9 4,9 19,9T ½ (h) 14,8 5,6 12,7CL (ml/h/kg) 2,4 0,75 2,3MRT (h) 20,2 7,4 18,0valor K 2,4 0,38 2,5(UI/dl aumentadas enFVIII:C por UI/kg FVIIIdada)

Los resultados obtenidos de este estudio farmacocinético controlado, usando un laboratorio centralpara el análisis de muestras de plasma, mostraron que el ensayo en una fase daba resultados que eranaproximadamente el 50% de los valores obtenidos con el ensayo cromogénico (véase 4.2).

Los parámetros farmacocinéticos se determinaron en otros estudios clínicos mediante el métodocromogénico en los pacientes tratados previamente (PTP) y en los no tratados previamente (PNTP).

16En PTP (n=101), ReFacto tuvo una recuperación en la semana 0 de 2,4 ± 0,4 UI/dl por UI/kg de 1,1-3,8 UI/dl por UI/kg). En mediciones a lo largo de 4 años de tratamiento, la media del incremento derecuperación fue reproducible dentro de un rango entre 2,3 y 2,5 UI/dl por UI/kg . Un subconjunto de37 sujetos del estudio presentaron perfiles farmacocinéticos evaluables estables en estado basal y alos 12 meses. En PNTP (n=59), ReFacto tuvo una recuperación media en la semana 0 de 1,5 ± 0,6UI/dl por UI/kg (de 0,2-2,8 UI/dl por UI/kg). La recuperación de los PNTP fue estable en el tiempo (5visitas durante un periodo de dos años) y con un rango entre 1,5 y 1,8 IU/dl por IU/kg de Refacto.

5.3 Datos preclínicos de seguridad

En los estudios no clínicos, se utilizó ReFacto para restablecer la hemostasia de forma segura y eficaz.En los estudios toxicológicos con dosis repetidas realizados en animales, ReFacto y el factor VIIIderivado de plasma presentaron perfiles toxicológicos similares.

ReFacto no muestra propiedades genotóxicas en el ensayo de micronúcleos de ratón. No se hanrealizado otros estudios sobre mutagenicidad, ni investigaciones sobre carcinogenicidad, alteracionesde la fertilidad ni desarrollo fetal.


6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientes

PolvoSacarosaCloruro cálcicoL-histidinaPolisorbato 80Cloruro sódico

DisolventeCloruro sódico

6.2 Incompatibilidades

Este medicamento no puede mezclarse con otros medicamentos incluyendo otras disoluciones paraperfusión. Sólo debe utilizarse el equipo de perfusión que se suministra. Puede producirse un fallo enel tratamiento como consecuencia de la adsorción del factor VIII de coagulación humana a lassuperficies internas de algunos equipos de perfusión..

6.3 Período de validez

2 años.

La solución reconstituida debe ser utilizada inmediatamente, o en las tres horas siguientes.

6.4 Precauciones especiales de conservación

Conservar entre 2-8ºC. No congelar.Cuando proceda a su administración ambulatoria, el producto se puede mantener a temperaturaambiente (no conservar por encima de 25º C) durante un único período de 3 meses como máximo.

El producto no debe volver a refrigerarse después de estar conservado a temperatura ambiente. Para suconservación, deberá evitarse la exposición prolongada del vial de ReFacto a la luz.

6.5 Naturaleza y contenido del recipiente

El sistema envase-cierre de ReFacto consta de un vial de inyección, de vidrio tipo I de 10 ml, tapadocon un tapón de goma de bromobutilo y sellado con un cierre de tipo «flip-off».

Cada vial de ReFacto va acompañado de una jeringa precargada que contiene 4 ml de solucióninyectable de cloruro sódico al 0,9% p/v, junto con los accesorios necesarios para su reconstitución yadministración (adaptador del vial, torundas con alcohol, sistema de perfusión estéril, esparadrapo ygasa).6.6 Instrucciones de uso y manipulación y eliminación

No debe utilizarse después de la fecha de caducidad que figura en la etiqueta.

Reconstituir el polvo liofilizado para inyección ReFacto con el disolvente suministrado (solucióninyectable de cloruro sódico al 0,9% p/v)de la jeringa precargada que se incluye. Girar suavemente elvial hasta que se disuelva el polvo.

Cuando se reconstituye, ReFacto contiene polisorbato-80, lo cual aumenta el índice de di-(2-Etilhexil)ftalato (DEHP) extracto de cloruro de polivinil (PVC). Esto será considerado durante lapreparación y administración de ReFacto, incluyendo el tiempo de almacenamiento transcurrido desdeque está en el PVC hasta la reconstitución. Es importante que las recomendaciones 4.2 Posología yForma de administración se sigan cuidadosamente.

Una vez reconstituida, la solución se aspira hacia el interior de la jeringa. La solución debe sertransparente e incolora. La solución debe desecharse si se observan partículas en su interior o algúntipo de decoloración.

Una vez reconstituido, el producto debe utilizarse en el plazo de 3 horas.

Todo producto no utilizado y el material de desecho deben eliminarse de acuerdo con los requisitoslocales.


7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Wyeth Europa Ltd.Huntercombe Lane SouthTaplow, MaidenheadBerkshire, SL6 0PHReino Unido


8. NÚMERO DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/99/103/002

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LAAUTORIZACIÓN

13-04-1999/ 13-04-2004

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

18

1. DENOMINACIÓN DEL MEDICAMENTO

ReFacto 1000 UI, polvo y disolvente para solución inyectable


2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

ReFacto se presenta como polvo liofilizado para solución inyectable conteniendo nominalmente: 1000UI de moroctocog alfa (factor VIII de coagulación recombinante) por vial.

El producto contiene aproximadamente 250 UI/ml de factor VIII de coagulación recombinantecuando se reconstituye con 4 ml de solución inyectable de cloruro sódico al 0,9% p/v.

La potencia (UI) se determina utilizando el ensayo cromogénico de la Farmacopea Europea. Laactividad específica de ReFacto es aproximadamente de 11000 UI/mg de proteína.

ReFacto contiene factor VIII de coagulación recombinante (DCI=moroctocog alfa). Moroctocog alfaes una proteína purificada que posee 1438 aminoácidos. Tiene una secuencia de aminoácidoscomparable con la forma de 90 + 80 kDa del factor VIII (p. ej. dominio B suprimido), ymodificaciones post-translacionales que son similares a las de la molécula plasmática. El factor decoagulación VIII recombinante es una glucoproteína secretada por células de mamífero sometidas aingeniería genética, derivadas de una línea celular de ovario de hámster chino (CHO).

En cuanto a los excipientes, véase el apartado 6.1.


3. FORMA FARMACÉUTICA

Polvo y disolvente para solución inyectable.


4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

Tratamiento y profilaxis de episodios hemorrágicos en pacientes con hemofilia A (déficit congénito defactor VIII).

ReFacto no contiene factor de von Willebrand y, por lo tanto, no está indicado en la enfermedad devon Willebrand.

4.2 Posología y forma de administración

El tratamiento debe iniciarse bajo la supervisión de un médico experimentado en el tratamiento de lahemofilia A.

Posología

ReFacto es adecuado para su uso en adultos y niños de todas las edades, incluyendo recién nacidos. Sehan realizado estudios de eficacia y seguridad en niños y adolescentes tratados previamente (n=31 deedades entre 8-18 años), y en neonatos y niños no tratados previamente (n=101 de edades < 1-52meses).

La potencia declarada de Refacto se basa en el ensayo de sustrato cromogénico de la FarmacopeaEuropea. Con ReFacto, el ensayo cromogénico proporciona resultados que son superiores a losobtenidos con el ensayo de coagulación en una fase.

Cuando se monitorizan los niveles de actividad de factor VIII recombinante de los pacientes durante eltratamiento, se recomienda encarecidamente que se utilice el ensayo de sustrato cromogénico de laFarmacopea Europea.

La dosificación y la duración de la terapia de sustitución dependen de la gravedad la deficiencia delfactor VIII, la localización y el grado de la hemorragia y del estado clínico del paciente. Las dosisadministradas deben calcularse según la respuesta clínica del paciente. En presencia de un inhibidor,pueden necesitarse dosis más altas o el tratamiento específico adecuado. No se ha estudiado enensayos clínicos el ajuste de dosis en los pacientes con insuficiencia renal o hepática.

El número de unidades de factor VIII administrado se expresa en Unidades Internacionales (UI) que serefieren al estándar actual de la OMS para los productos del factor VIII. La actividad del factor VIII enplasma se expresa bien como un porcentaje (referido al plasma normal humano) o en UnidadesInternacionales (referido al Estándar Internacional para el factor VIII en plasma).

Una Unidad Internacional (UI) de actividad de factor VIII es equivalente a la cantidad de factor VIIIen un ml de plasma humano normal. La estimación de la dosis necesaria de factor VIII se basa en elhallazgo empírico de que una Unidad Internacional (UI) de factor VIII por kg de peso corporalaumenta la actividad plasmática de factor VIII en 2 UI/dl por UI/kg administrada. La dosis necesariase determina utilizando la fórmula siguiente:

Unidades requeridas = peso corporal (en kg) x aumento deseado de factor VIII (% o UI/dl) x 0,5(UI/kg por UI/dl)

La cantidad que hay que administrar y la frecuencia de administración siempre deben orientarse a laeficacia clínica en el caso individual.

En el caso de los siguientes acontecimientos hemorrágicos, la actividad del factor VIII no debe caerpor debajo de los niveles de plasma dados (en % del normal o en UI/dl) en el periodo correspondiente.Puede emplearse la siguiente tabla como guía para establecer la pauta de dosificación en episodioshemorrágicos y cirugía:

Grado de hemorragia/ Nivel de factor VIII Frecuencia de dosificación (horas)/Tipo de procedimiento requerido (% o UI/dl) Duración de la terapia (días)quirúrgico

Hemorragias

Hemartrosis precoz, 20-40 Repetir cada intervalo de 12-24 horas al menossangrado muscular o 1 día, hasta que el episodio hemorrágicosangrado oral indicado por el dolor se resuelva o se logre la

Hemartrosis, sangrado 30-60 Repetir la perfusión cada intervalo de 12-24muscular o hematoma horas durante un período de 3-4 días o másmás extendido. hasta que se resuelvan el dolor y la

Hemorragias con 60-100 Repetir la perfusión cada 8-24 horas hasta quepeligro de muerte se resuelva el peligro.

20Cirugía menorincluyendo extracciónde dientes 30-60 Cada 24 horas, al menos 1 día, hasta que se

Mayor 80-100 Repetir la perfusión cada 8-24 horas hasta la

Durante el curso del tratamiento, se aconseja una determinación apropiada de los niveles del factorVIII para establecer las dosis a administrar y la frecuencia de las infusiones repetidas. En el caso deintervenciones de cirugía mayor en particular, es indispensable la monitorización precisa de la terapiade sustitución por medio de análisis de la coagulación (actividad del factor VIII plasmático). Larespuesta al factor VIII de cada paciente individual puede variar, consiguiendo diferentes niveles derecuperación in vivo y demostrando diferentes semividas.

En la profilaxis a largo plazo contra episodios hemorrágicos en pacientes con hemofilia A grave, lasdosis habituales son de 20 a 40 UI de factor VIII por kg de peso corporal, en intervalos de 2 a 3 días.En algunos casos, especialmente en pacientes jóvenes, puede ser necesario un intervalo dedosificación más corto o dosis mayores.

En un ensayo clínico se estableció que la dosificación media por perfusión de Refacto para losepisodios hemorrágicos en niños menores de 6 años fue mayor que la dosificación media administradaa niños mayores y adultos (51,3 UI/kg y 29,3 UI/kg, respectivamente). Los niños menores de 6 añosen un régimen de profilaxis durante los ensayos clínicos utilizaron una dosificación promedio de 50UI/kg de Refacto y experimentaron un promedio de 6,1 episodios hemorrágicos por año. Los niñosmayores y los adultos en un régimen de profilaxis utilizaron una dosificación promedio de 27 UI/kg yexperimentaron un promedio de 10 episodios hemorrágicos por año.

En los pacientes tratados con Refacto se debe controlar el desarrollo de inhibidores del factor VIII. Sino se obtienen los niveles de actividad plasmática de factor VIII esperados, o si el sangrado no secontrola con la dosis adecuada, deben realizarse ensayos para determinar la presencia de inhibidoresdel factor VIII. Si el inhibidor está presente en niveles menores de 10 Bethesda Units (BU), laadministración del factor antihemofilico adicional deberá neutralizar el inhibidor. En pacientes conaltos niveles de inhibidor (Ej. Sobre 10 BU), la terapia con factor VIII puede no ser eficaz, y debenconsiderarse otras opciones terapéuticas. El manejo de tales pacientes debe dirigirse por médicos conexperiencia en el cuidado de pacientes con hemofilia. Véase también 4.4.

Método de administración

ReFacto se administra en inyección intravenosa (IV) tras la reconstitución del polvo liofilizado parainyección con la solución inyectable de cloruro sódico al 0,9% p/v (suministrado). La soluciónreconstituida debe utilizarse en las tres horas siguientes.

ReFacto debe administrarse vía intravenosa durante varios minutos. La velocidad de administraciónvendrá determinada por la respuesta del paciente.

4.3 Contraindicaciones

Hipersensibilidad a la sustancia activa o a cualquiera de los excipientes.Reacciones alérgicas conocidas a las proteínas de ratón o de hámster.

214.4 Advertencias especiales y precauciones especiales de empleo

Al igual que con cualquier producto proteínico intravenoso, es posible que se produzcan reacciones dehipersensibilidad de tipo alérgico. El producto contiene trazas de proteínas de ratón y de hámster. Lospacientes deben ser informados acerca de los signos iniciales de las reacciones de hipersensibilidad,que incluyen urticaria, urticaria generalizada, opresión en el pecho, silbidos al respirar, hipotensión yanafilaxia. Si se presenta una reacción alérgica o anafiláctica, se debe suspender inmediatamente laadministración de ReFacto e iniciar un tratamiento apropiado En caso de shock deben seguirse lospatrones médicos actuales para el tratamiento de shocks. Los pacientes deben ser asesorados para quesuspendan el uso del producto y contacten con su médico o acudan de inmediato a un centro deurgencias, dependiendo del tipo y gravedad de la reacción, si experimentan cualquiera de estossíntomas.

La formación de anticuerpos neutralizantes (inhibidores) del factor VIII, es una complicaciónconocida en el cuidado de individuos con hemofilia A. Estos inhibidores son normalmenteinmunoglobulinas IgG dirigidas contra la actividad procoagulante del factor VIII, que se cuantifica enunidades Bethesda (BU) por ml de plasma usando el ensayo modificado. El riesgo de desarrollarinhibidores se relaciona con la exposición al factor VIII antihemofílico, siendo este riesgo el más altodentro de los 20 primeros días de exposición. En el seguimiento post-comercialización, se hanobservado valoraciones altas y bajas de inhibidores en pacientes tratados previamente. Se hanobservado casos de reaparición de inhibidores (títulos bajos) en pacientes previamente tratados con unperíodo de exposición mayor de 100 días y con historia de desarrollo de inhibidores, después decambiar de un producto de factor VIII recombinante a otro diferente. En los pacientes tratados con elfactor VIII de coagulación recombinante debe controlarse cuidadosamente el desarrollo de inhibidoresmediante observaciones clínicas apropiadas y pruebas de laboratorio. Véase también 4.8. Reaccionesadversas.

Se han recibido informes de falta de eficacia en los ensayos clínicos y en experiencia post-comercialización, principalmente en pacientes en profilaxis. La falta de eficacia informada se hadescrito como episodios hemorrágicos en articulaciones diana, episodios hemorrágicos en nuevasarticulaciones o en un sentimiento subjetivo por parte del paciente de un nuevo episodio hemorrágico.Cuando se cambia a Refacto es importante valorar y controlar la dosis de cada paciente con el fin deasegurar una respuesta terapéutica adecuada.

En interés de los pacientes, se recomienda que, siempre que sea posible, cada vez que se les administreReFacto, se registre el nombre y número de lote del producto.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

No se conocen interacciones de los productos recombinantes de factor VIII con otros productosmedicinales.

4.6 Embarazo y lactancia

No se han realizado estudios de reproducción animal con el factor VIII. En base a la rara aparición dehemofilia A en mujeres, no se dispone de experiencia con respecto al uso de Factor VIII durante elembarazo y la lactancia. Por lo tanto, el factor VIII debe usarse durante el embarazo y la lactancia sólosi está claramente indicado.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

No existen indicaciones de que el Refacto pueda perjudicar la capacidad para conducir o manejarmáquinas.

4.8 Reacciones adversas

Se han observado con escasa frecuencia hipersensibilidad o reacciones alérgicas (que pueden incluirangioedema, calor y pinchazos en el lugar de infusión, escalofríos, enrojecimiento, urticariageneralizada, dolor de cabeza, urticaria, hipotensión, letargia, náuseas, agitación, taquicardia, tensiónen el pecho, hormigueo, vómitos, jadeos), y en algunos casos pueden progresar a anafilaxia grave(incluyendo shock).

En raras ocasiones se ha observado fiebre.

También se han notificado las siguientes reacciones adversas: disnea, complicaciones de catéteres deacceso venoso, parestesia, elevación de las transaminasas, mareos, somnolencia, fatiga, sudoración,visión borrosa, tos, acné, alteración del gusto, anorexia, gastritis, gastroenteritis, dolor, prurito, rash,aumento de la bilirrubina y elevación ligera de la isoenzima muscular y cardíaca creatina fosfoquinasa(CK MB).

La aparición de anticuerpos neutralizantes (inhibidores) es bien conocida en el tratamiento depacientes con hemofilia A.

En un ensayo clínico, 32 de 101 (32%) pacientes no tratados previamente tratados con ReFactodesarrollaron un inhibidor: 16 de 101 (16%) con un título > 5 UB y 16 de 101 (16%) con un título 5BU. El número medio de días de exposición hasta el desarrollo de inhibidor en estos pacientes fue de12 días (intervalo de 3-49 días). De los 16 pacientes con títulos altos, 15 fueron inmunotolerantes altratamiento (IT). De los 16 pacientes con títulos bajos inmunotolerantes al tratamiento empezaron en10. Los inmunotolerantes tuvieron una eficacia del 73 % para los pacientes con títulos altos y del 90 %de estos con títulos bajos.

Para los 101 pacientes no tratados previamente, independientemente del desarrollo de un inhibidor, elnúmero medio de días de exposición es de 197 días (intervalo 1-1299 días).

En un ensayo clínico de Refacto uno de los 113 (0,9%) pacientes tratados previamente desarrolló uninhibidor. El desarrollo del inhibidor se produjo en la misma franja de tiempo que el desarrollo degammopatía monoclonal de importancia incierta. El desarrollo del inhibidor fue asociado con unepisodio de hemorragia que no respondió al tratamiento con Refacto. También se han notificadomodificaciones espontáneas postautorización de título alto de inhibidores en pacientes tratadospreviamente.

Veinte de los 113 (18%) pacientes tratados previamente (PTP) tuvieron un incremento en el título deanticuerpos anti-CHO, sin ningún efecto clínico aparente. Seis de 113 PTPs (5,3%) tuvieron unincremento en el título de anticuerpos IgG anti-ratón, sin efecto clínico aparente.

En muy raras ocasiones se han hecho determinaciones del desarrollo de anticuerpos a la proteína dehámster, pero no ha habido secuelas clínicas.

Si tiene lugar alguna reacción adversa que pueda relacionarse con la administración de ReFacto, debedisminuirse la velocidad de la infusión e incluso detenerse, según lo indique la respuesta del paciente.

4.9 Sobredosis

No se han notificado síntomas de sobredosis con los productos recombinantes del factor VIII de lacoagulación.


5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: factor VIII de coagulación de la sangre, antihemorrágico;Código ATC: B02BD02

ReFacto (factor de coagulación VIII SQ [rVIII-SQ] recombinante) es una glucoproteína con un pesomolecular aproximado de 170.000 Dalton, que consta de 1438 aminoácidos. ReFacto es una sustanciarecombinante basada en el ADN que posee características funcionales comparables a las del factorVIII endógeno. La actividad del factor VIII se reduce mucho en los pacientes con hemofilia A, y porello es necesaria la terapia de sustitución.

Cuando se perfunde en un paciente hemofílico, el factor VIII se úne con el factor de von Willebranden la circulación del paciente.

El factor VIII activado actúa como un cofactor para el factor activado IX acelerando la conversión delfactor X al factor X activado. El factor X activado convierte la protrombina en trombina. La trombinaconvierte el fibrinógeno en fibrina y se forma un coágulo. La hemofilia A es un trastorno hereditario,ligado al sexo, de la coagulación de la sangre debido a niveles bajos de factor VIII:C y da comoresultado una hemorragia intensa en las articulaciones, músculos u órganos internos, bienespontáneamente o como resultado de un trauma accidental o quirúrgico. Por la terapia de sustitución,se aumentan los niveles de factor VIII, permitiendo por lo tanto una corrección temporal de ladeficiencia del factor y la corrección de la propensión a hemorragias.

Los datos farmacodinámicos sobre Refacto en el modelo de recuperación incremental (valor de k,IU/dl por IU/kg) están disponibles en una línea base de 45 niños menores de 6 años (intervalo de edad1-44 meses). En esta población, la recuperación incremental promedio fue de 1,7 ± 0,4 UI/dl por UI/kg(intervalo 0,2 ­ 2,8) comparada con la recuperación incremental promedio de 2,4 ± 0,4 UI/dl porUI/kg (intervalo 1,1 ­ 3,8) en 85 niños mayores y adultos.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Los parámetros farmacocinéticos derivados de un estudio cruzado de ReFacto en 18 pacientespreviamente tratados se enumeran en la tabla a continuación.

parámetro PK Media DE MedianaAUC0-t (UI-h/ml) 19,9 4,9 19,9T ½ (h) 14,8 5,6 12,7CL (ml/h/kg) 2,4 0,75 2,3MRT (h) 20,2 7,4 18,0valor K 2,4 0,38 2,5(UI/dl aumentadas enFVIII:C por UI/kg FVIIIdada)

Los resultados obtenidos de este estudio farmacocinético controlado, usando un laboratorio centralpara el análisis de muestras de plasma, mostraron que el ensayo en una fase daba resultados que eranaproximadamente el 50% de los valores obtenidos con el ensayo cromogénico (véase 4.2).

Los parámetros farmacocinéticos se determinaron en otros estudios clínicos mediante el métodocromogénico en los pacientes tratados previamente (PTP) y en los no tratados previamente (PNTP).

24En PTP (n=101), ReFacto tuvo una recuperación en la semana 0 de 2,4 ± 0,4 UI/dl por UI/kg (de 1,1-3,8 UI/dl por UI/kg). En mediciones a lo largo de 4 años de tratamiento, la media del incremento deSi la información le resultó util, por favor pulse en la publicidad. Gracias.


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