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REFLUDIN 50MG 10 VIALES

PHARMION LIMITED

FICHA TÉCNICA O RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO

1

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Refludin 20 mg polvo para solución para inyección o perfusión


2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada vial contiene 20 mg de lepirudina.

(Lepirudina es un producto DNA recombinante derivado de células de levadura)

Para la lista completa de excipientes, ver sección 6.1


3. FORMA FARMACÉUTICA

Polvo para solución para inyección o perfusión.

Polvo liofilizado de color blanco a casi blanco.


4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

La anticoagulación en pacientes adultos con trombocitopenia inducida por heparina (TIH) tipo II yenfermedad tromboembólica que necesita obligatoriamente tratamiento antitrombótico parenteral.

El diagnóstico debe ser confirmado por EAPIH (ensayo de activación plaquetaria inducido porheparina) o pruebas equivalentes.

4.2 Posología y forma de administración

El tratamiento con Refludin debe ser iniciado bajo la supervisión de un médico con experiencia enalteraciones de la coagulación.

Posología inicial

Anticoagulación en pacientes adultos con TIH de tipo II y enfermedad tromboembólica:

- 0,4 mg/kg de peso corporal por vía intravenosa con dosis en bolo- seguido de 0,15 mg/kg. de peso corporal / hora en perfusión intravenosa continua durante 2-10días o más tiempo si fuera clínicamente necesario.

Normalmente, la posología depende del peso corporal del paciente. Esto es válido hasta un pesocorporal de 110 kg. En pacientes con un peso corporal superior a 110 kg, la posología no debe elevarsepor encima de la dosis correspondiente al peso corporal de 110 kg. (ver también las tablas 2 y 3, másadelante).

Control y modificación de la posología de Refludin

Recomendaciones generales

Control:- En general, la posología (velocidad de perfusión) debe ajustarse en función del tiempo detromboplastina parcial activada, TTPa.

- La primera determinación del TTPa debe realizarse 4 horas después del inicio del tratamientocon Refludin.- El TTPa debe controlarse al menos una vez al día. Pueden ser necesarias determinaciones másfrecuentes, por ejemplo, en pacientes con insuficiencia renal o con un riesgo aumentado dehemorragia.- Rango deseado (ventana terapéutica) del TTPa:- Utilizando "Actin FS" o"Neothromtin" en coagulómetros automáticos, el rango deseado delTTPa es la prolongación 1,5 a 3 veces mayor del valor normal de control.- Con otros reactivos, el límite superior de la ventana terapéutica del TTPa debe reducirse a laprolongación 2,5 veces mayor del valor normal de control.- Para obtener límites específicos y exactos del TTPa, podría calibrarse el equipo delaboratorio / reactivo del ensayo añadiendo al plasma humano normalizado 0,15 g/ml delepirudina (límite inferior) y 1,5 g/ml de lepirudina (límite superior).

Modificaciones de la dosis:- Todo valor del TTPa que se encuentra fuera del rango deseado deberá confirmarseinmediatamente antes de extraer conclusiones con respecto a modificaciones de la dosis, amenos que exista la necesidad clínica de reaccionar inmediatamente.- Si el valor del TTPa confirmado se encuentra por encima del rango deseado, deberáinterrumpirse la perfusión durante dos horas. Al reiniciarla, la velocidad de perfusión deberáreducirse en un 50% (no deberán administrarse bolos IV adicionales). Deberá determinarse denuevo el TTPa 4 horas después.- Si el valor del TTPa confirmado se encuentra por debajo del rango deseado, deberá aumentarsela velocidad de perfusión en un 20%. Se determinará de nuevo el TTPa 4 horas después.- En general, no debe superarse una velocidad de perfusión de 0,21 mg/kg/hora sin comprobaralteraciones de la coagulación que podrían ser evitadas con una respuesta apropiada de TTPa.

Recomendaciones para el uso en pacientes programados para un cambio a anticoagulación oral.

Si un paciente está programado para recibir derivados cumarínicos (antagonistas de la vitamina K)como anticoagulación oral después del tratamiento con Refludin, deberá hacerse del siguiente modo:Los derivados cumarínicos se deben administrar solamente cuando el número de plaquetas se hayanormalizado. La dosis de mantenimiento calculada debe iniciarse sin una dosis de carga. Para evitarefectos protrombóticos cuando se inicia el tratamiento con cumarina, continuar con la anticoagulaciónparenteral durante 4 a 5 días (ver la información incluida en el prospecto del anticoagulante oral). Elfármaco parenteral puede suspenderse cuando el cociente internacional normalizado (INR) seestabilice dentro del rango deseado.

Recomendaciones para el uso en pacientes con insuficiencia renal

Dado que la excreción y el metabolismo de la lepirudina son casi exclusivamente renales (ver tambiénla sección 5.2), deberá considerarse la función renal del paciente antes de la administración. En casode insuficiencia renal, podría producirse una sobredosis relativa incluso con la posología estándar. Porconsiguiente, en caso de insuficiencia renal sospechada o demostrada (aclaramiento de creatinina pordebajo de 60 ml/min o valor de creatinina por encima de 15 mg/l [133 mol/l]) deberá reducirse ladosis en bolo y la velocidad de perfusión.

En los ensayos clínicos, Refludin no se administró de forma terapéutica a pacientes con TIH de tipo IIcon insuficiencia renal significativa. Las siguientes recomendaciones de posología se basan enestudios de dosis única en un pequeño número de pacientes con insuficiencia renal. Por consiguiente,estas recomendaciones sólo son orientativas.

Siempre que sea posible, los ajustes de la dosis se basarán en los valores del aclaramiento de creatininaobtenidos por un método fiable (orina de 24 horas). En los demás casos, el ajuste de la dosis se basaráen el valor de la creatinina.

En cualquier caso, la dosis de bolo deberá reducirse a 0,2 mg/kg de peso corporal.

3La velocidad de perfusión deberá reducirse de acuerdo con la tabla 1. Es necesario el control adicionaldel TTPa.

Tabla 1: Reducción de la velocidad de perfusión en pacientes con insuficiencia renal

Aclaramiento de Valor de creatinina Velocidad de perfusión ajustadacreatinina [ml/min.] [% de la dosis original]45-60 16 ­ 20 (141 ­ 177) 50%30-44 21 ­ 30 (178 ­ 265) 30%15-29 31 ­ 60 (266 ­ 530) 15%Por debajo de 15* Por encima de 60 (530)* ¡ evitar o SUSPENDER la perfusión!*

* En pacientes en hemodiálisis o en caso de insuficiencia renal aguda (aclaramiento de creatininapor debajo de 15 ml/min o valor de creatinina por encima de 60 mg/l [530 mol/l]), debe evitarseo suspenderse la perfusión de Refludin.Sólo si los valores del TTPa han descendido por debajo del límite terapéutico inferior (véase 4.2.2Control: rango deseado), podrá considerarse la administración de dosis en bolo i.v. de 0,1 mg/kgde peso corporal en días alternos.

Método de administración

Reconstituir el liofilizado como se describe en la sección 6.6.

Bolo intravenoso inicial:

Para la inyección intravenosa en bolo se necesita una solución con una concentración de 5 mg/ml.La inyección intravenosa debe realizarse lentamente.

Tabla 2. Ejemplos del volumen de inyección estándar en función del peso corporal

Volumen de inyección [ml]Peso corporal[kg] Dosis 0,4 mg / kg peso corporal Dosis 0,2 mg / kg peso corporal50 4,0 2,060 4,8 2,470 5,6 2,880 6,4 3,290 7,2 3,6100 8,0 4,0110 8,8 4,4

Perfusión intravenosa:

Para la perfusión intravenosa continua se necesita una solución con una concentración de 2 mg/ml.La velocidad del perfusor automático [ml por hora] debe ajustarse de forma proporcional al pesocorporal.

Tabla 3: Ejemplos de la velocidad de perfusión estándar en función del peso corporal

Velocidad de inyeccion [ml/h]Peso corporal[kg] Dosis 0,15 mg / kg peso corporal/h Dosis 0,1 mg / kg peso corporal/h50 3,8 2,560 4,5 3,070 5,3 3,580 6,0 4,090 6,8 4,5100 7,5 5,0110 8,3 5,5

4.3 Contraindicaciones

- Hipersensibilidad conocida a lepirudina , a hirudinas o a otros componentes de Refludin- Embarazo y lactancia (ver sección 4.6)

Cuando hay hemorragia activa o de existir tendencia a la hemorragia, generalmente no esrecomendable administrar Refludin. El médico deberá valorar cuidadosamente el riesgo de laadministración de Refludin frente a su efecto beneficioso previsto, teniendo en cuenta las posiblesmedidas para controlar la hemorragia.

Se incluyen aquí particularmente los casos siguientes con un aumento en el riesgo de hemorragia:- Punción reciente de grandes vasos o biopsia de órganos- Anomalía de vasos u órganos- Accidente cerebrovascular, ictus o cirugía intracerebral recientes- Hipertensión grave no controlada- Endocarditis bacteriana- Insuficiencia renal avanzada- Diátesis hemorrágica- Cirugía mayor reciente- Hemorragia reciente (p.e. intracraneal, gastrointestinal, intraocular, pulmonar)- Signos manifiestos de hemorragias.- Ulcera péptica activa reciente- Edad > 65 años.

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

- Anafilaxia: Refludin puede causar reacciones alérgicas, incluyendo anafilaxia y shock ( versección 4.8). Se han notificado reacciones anafilácticas con resultado de muerte en pacientesreexpuestos a Refludin en un segundo ciclo de tratamiento o en tratamientos subsecuentes. Porlo tanto, se deben considerar opciones alternativas de tratamiento antes de tomar la decisión dereexponer a un paciente a Refludin. Como estas reacciones están mediadas inmunológicamente,los pacientes con exposición reciente a hirudina o análogos de hirudina pueden tener un riesgoaumentado. El tratamiento con Refludin se debe realizar solamente en un medio donde sedisponga de atención médica inmediata y se puedan tratar las reacciones anafilácticas.- Los pacientes deben ser informados de que han recibido Refludin.- En caso de insuficiencia renal, puede producirse una sobredosis relativa incluso con unaposología estándar. Por tanto el médico a cargo deberá sopesar el riesgo de la administraciónfrente a los beneficios esperados. Puede ser necesario excluir pacientes con insuficiencia renaldel tratamiento con lepirudina. Deberá reducirse la velocidad de perfusión en caso deinsuficiencia renal sospechada o conocida (ver secciones 4.2. y 5.2).- No hay experiencia con lepirudina en pacientes con insuficiencia hepática significativa. Lacirrosis hepática puede también afectar a la excreción renal de lepirudina. Lesiones hepáticasgraves (p.e.: cirrosis hepática) pueden potenciar el efecto anticoagulante de lepirudina debido a

los defectos de coagulación secundarios a una generación reducida de factores de coagulaciónvitamina K ­dependientes.- Se ha observado la formación de anticuerpos anti-hirudina en aproximadamente el 40% de lospacientes con TIH de tipo II y se han notificado especialmente, con períodos de tratamientosuperiores a cinco días. Esto podría causar un efecto anticoagulante potenciado de la lepirudina ,debido a una eliminación renal retardada del complejo activo lepirudina-antihirudina Porconsiguiente, también es necesario un control estricto del TTPa durante el tratamientoprolongado. No se han encontrado signos de una neutralización de la lepirudina ni de unareacción alérgica asociada a resultados positivos de la prueba de anticuerpos.- La experiencia de tratamiento combinado con agentes trombolíticos en pacientes con TIH tipo IIes muy limitada. Dado que el riesgo de hemorragia grave es considerable, en esta situación, ladosis de Refludin debe ser reducida substancialmente. El régimen posológico óptimo deRefludin en estas circunstancias no se conoce.- Uso pediátrico: no se ha establecido la seguridad y eficacia en pacientes pediátricos.- Pacientes de edad avanzada: los pacientes de edad avanzada tienen un riesgo aumentado decomplicaciones de hemorrágicas con la anticoagulación. Con respecto a la dosis de lepirudinadebe tenerse en cuenta el potencial de insuficiencia renal en los pacientes de edad avanzada. Nose ha hecho un ajuste específico de la dosis en pacientes de edad avanzada. El ajuste de la dosisse basan en la función renal, el peso y el TTPa (ver sección 4.2)

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

No se han realizado estudios de interacciones.

El tratamiento concomitante con- agentes trombolíticos (p.e. rt-PA o estreptoquinasa) podría:- aumentar el riesgo de complicaciones hemorrágicas,- potenciar considerablemente el efecto de Refludin sobre la prolongación del TTPa.

El tratamiento concomitante con derivados cumarínicos (antagonistas de la vitamina K) y fármacosque afecten a la función plaquetaria también podría aumentar el riesgo de hemorragia.

No se han evaluado el uso concomitante con :- agentes antiplaquetarios distintos del ácido acetil salicílico, tales como ticlopidina o clopidogrel- antagonistas de los receptores GpIIb/IIIa tales como eptifibatide, tirofiban o abciximab,- otros inhibidores de trombina tales como heparinas de bajo peso molecular

4.6 Embarazo y lactancia

No se ha establecido la seguridad del uso de Refludin en el embarazo o la lactancia en seres humanos.En un estudio de toxicidad embrio-fetal se observó una reducción de la supervivencia materna y de lascrías.

Actualmente no se dispone de información sobre el uso de Refludin durante la lactancia.

Por consiguiente, Refludin no debe administrarse a mujeres embarazadas ni madres en período delactancia .

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

No procede.

4.8 Reacciones adversas

La mayoría de las reacciones adversas experimentadas por los pacientes tratados con Refludinestuvieron generalmente relacionadas con hemorragias (>1/10). Se notificaron casos de hemorragiacon riesgo vital (incluida hemorragia intracraneal) poco frecuentes (de 1/1.000 a <1/100) en

6pacientes con síndrome coronario agudo incluidos en estudios clínicos. En un estudio defarmacovigilancia post-comercialización en TIH tipo II se notificó hemorragia con resultado de muerteen un 1 % y hemorragia intracraneal en un 0,2 % de los pacientes.

En la tabla siguiente se muestran las reacciones adversas notificadas sobre Refludin:

Muy frecuentes (>1/10); frecuentes (>1/100, <1/10); poco frecuentes (>1/1000 <1/100); raras(>1/10000 <1/1000); muy raras (<1/10000)

Muy frecuentes RarasClasificación de órganos delsistema MedDRATrastornos del sistemainmunológicoTrastornos vasculares

TosTrastornos respiratorios,torácicos y mediastínicosTrastornos de la piel y deltejido subcutáneoTrastornos generales yalteraciones en el lugar deadministración

4.9 Sobredosis

En caso de sobredosis, puede aumentar el riesgo de hemorragia.

Actualmente no se dispone de ningún antídoto específico frente a la lepirudina. Si se produce unahemorragia con riesgo vital y se sospechan unos niveles plasmáticos de lepirudina demasiado altos,deberán seguirse las siguientes recomendaciones:- SUSPENDER inmediatamente la administración de Refludin- Determinar el TTPa y otros parámetros de la coagulación según corresponda- Determinar la hemoglobina y preparar la transfusión de sangre

7- Seguir las recomendaciones actuales para el tratamiento del shock.

Además, informes de casos individuales y datos in vitro, sugieren que puede ser útil en esta situación,la hemofiltración o hemodiálisis (con membranas de diálisis de alto flujo con un punto de corte de50.000 Dalton).

Los resultados de estudios en cerdos mostraron que la administración del factor von Willebrand (vWF,66 UI/kg de peso corporal) redujo significativamente el tiempo de sangrado.


5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéuticoAgente antitrombótico ­ inhibidor de trombina directo. Código ATC:BO1 AE02 .

La lepirudina ([Leu1, Thr2]-63-desulfohirudina) es una hirudina recombinante derivada de células delevadura. Este polipéptido compuesto por 65 aminoácidos posee un peso molecular de 6979,5 Dalton.La hirudina natural es producida en cantidades insignificantes como una familia de isopolipéptidosaltamente homólogos por la sanguijuela Hirudo medicinalis.

La lepirudina es un inhibidor directo altamente específico de la trombina. Su actividad se determinamediante análisis cromogénico. Una unidad antitrombina (UAT) es la cantidad de hirudina queneutraliza una unidad de preparación 89/588 de la OMS de trombina. La actividad específica de lalepirudina es de aproximadamente 16.000 UAT/mg.

Su mecanismo de acción es independiente de la antitrombina III. El factor plaquetario 4 no inhibe lalepirudina. Una molécula de hirudina se une a una molécula de trombina, bloqueando así la actividadtrombogénica de la trombina.Como resultado, se afectan todos los análisis de la coagulación dependientes de la trombina, p.ej., losvalores del TTPa aumentan de forma proporcional a la dosis.

La información clínica sobre la TIH de tipo II en este SPC se basa en los datos de dos ensayos clínicosprospectivos que incluyen un total de 198 pacientes con TIH de tipo II tratados con Refludin. En laindicación TIH de tipo II con enfermedad tromboembólica (125 pacientes) la mortalidad globaldurante el período del estudio fue aproximadamente del 9% mientras que amputaciones y nuevascontraindicaciones tromboembólicas fueron documentadas en un 6% y 10% de los casosrespectivamente.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Las propiedades farmacocinéticas de la lepirudina tras su administración intravenosa se describen bienpor un modelo bicompartimental. La distribución se limita básicamente a los líquidos extracelulares yse caracteriza por una semivida inicial de aproximadamente 10 minutos. La eliminación sigue unproceso de primer orden y se caracteriza por una semivida terminal de unas 1,3 horas en voluntariosjóvenes sanos.

Tanto la excreción como el metabolismo tienen lugar en el riñón, y cerca del 45% de la dosisadministrada puede detectarse en la orina. Cerca del 35% de la dosis se excreta como compuesto nometabolizado.

El aclaramiento sistémico de la lepirudina disminuye en proporción a la tasa de filtración glomerular.En las mujeres, el aclaramiento sistémico es aproximadamente un 25% más bajo que en los hombres.

En pacientes de edad avanzada, el aclaramiento sistémico de la lepirudina es aproximadamente un25% más bajo que en pacientes jóvenes. La edad por si sola causa una reducción del 7% en el

8aclaramiento en edades de 30 a 70 años. La mayor parte de la diferencia de aclaramiento entrepacientes jóvenes y pacientes de edad avanzada es debido a las diferencias de la función renal. En lospacientes con insuficiencia renal terminal se han observado semividas de eliminación prolongadas deunos 2 días.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Toxicidad general

Los estudios de toxicidad a dosis única y a dosis repetidas realizados en ratones, ratas y monosevidenciaron las reacciones adversas que son de esperar de un impacto farmacodinámico exagerado delepirudina. Se observaron hemorragias retinianas en monos. Además se observó en ratas histiocitosissinusoidal ligera o moderada de los nódulos linfáticos regionales y disminución de los depósitosesplénicos de hemosiderina. Los anticuerpos antihirudina que se observaron en algunos de los monostratados, dieron como resultado una prolongación de la vida media terminal y un aumento de laexposición sistémica a lepirudina.

Mutagenicidad

La lepirudina no evidenció potencial mutágeno ni clastogénico en los ensayos estándar dedeterminación de tales efectos.


6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientes

- Manitol- Hidróxido sódico para el ajuste a pH 7

6.2 Incompatibilidades

Este medicamento no debe mezclarse con otros excepto con los mencionados en la sección 6.6

6.3 Período de validez

- 3 años. Debe usarse inmediatamente después de su reconstitución.

6.4 Precauciones especiales de conservación

No conservar a temperatura superior a 25 °C.No congelar.Conservar el vial en el embalaje exterior.

6.5 Naturaleza y contenido del envase

Vial de inyección:Vial de vidrio incoloro (vidrio de tipo I) sellado con un tapón para perfusión de goma bromobutílica,una cápsula desgarrable de plástico y una cápsula de aluminio.

Presentaciones:- Envase con 1 vial.- Envase con 10 viales.Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

6.6 Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

Recomendaciones generales- La reconstitución y posterior dilución deben realizarse en condiciones estériles.- Para la reconstitución debe utilizarse agua para inyección o solución de cloruro sódico de 9mg/ml (0.9%).- Para la posterior dilución, puede utilizarse soluciones de cloruro sódico de 9 mg/ml (0,9 %) oglucosa al 5%.- Para una reconstitución rápida y completa, inyecte 0,4 ml del disolvente en el vial al vacío yagítelo suavemente. Tras la reconstitución se obtiene una solución transparente incolora enmenos de 3 minutos.- No utilice soluciones turbias o que contengan partículas.- La solución reconstituida debe utilizarse inmediatamente.- La preparación debe calentarse a temperatura ambiente antes de su administración.- Cualquier porción de solución no utilizada deberá desecharse de forma apropiada.- Para inyección sólo pueden usarse jeringas de polipropileno.

Preparación de una solución de Refludin con una concentración de 5 mg/mlPara inyección intravenosa en bolo, se necesita una solución con una concentración de 5 mg/ml:- Reconstituya un vial (20 mg de lepirudina) con 0,4 ml de agua para inyección o solución decloruro sódico de 9 mg/ml (0,9 %)- La concentración final de 5 mg/ml se obtiene mediante la transferencia de la solución a unajeringa estéril desechable de polipropileno (de al menos 5 ml de capacidad) y su posteriordilución hasta un volumen total de 4 ml utilizando solución de cloruro sódico de 9 mg/ml oglucosa al 5%.- La solución final debe administrarse de forma proporcional al peso corporal (ver sección 4.2)

Preparación de una solución de Refludin con una concentración de 2 mg/mlPara una perfusión intravenosa continua, se necesita una solución con una concentración de 2 mg/ml:- Reconstituya dos viales (cada uno de ellos de 20 mg de lepirudina) con 0,4 ml cada uno de aguapara inyección o solución de cloruro sódico de 9 mg/ml (0,9 %).- La concentración final de 2 mg/ml se obtiene mediante la transferencia de ambas soluciones auna jeringa perfusora estéril desechable de polipropileno (de 50 ml de capacidad) y la posteriordilución hasta un volumen total de 20 ml utilizando solución de cloruro sódico de 9 mg/ml decloruro sódico (0,9 %) o glucosa al 5%.- La velocidad de perfusión del perfusor automático debe ajustarse de forma proporcional al pesocorporal (ver sección 4.2).- La jeringa perfusora debe cambiarse al menos cada 12 horas después del inicio de la perfusión.


7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Pharmion Ltd., Riverside House, Riverside Walk, Windsor, SL4 1NA, Reino Unido

8 NÚMEROS DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/97/035/003 REFLUDIN ­ 20 mg ­Polvo para solución para inyección o perfusión ­ 1 vialEU/1/97/035/004 REFLUDIN ­ 20 mg ­Polvo para solución para inyección o perfusión ­ 10 viales

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN / RENOVACIÓN DE LAAUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización: 13-03-1997Fecha de la última renovación: 05-03-2007

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la AgenciaEuropea del Medicamento (EMEA) http://www.emea.europa.eu

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Refludin 50 mg polvo para solución para inyección o perfusión


2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada vial contiene 50 mg de lepirudina.(Lepirudina es un producto DNA recombinante derivado de células de levadura)

Para la lista completa de excipientes, ver sección 6.1


3. FORMA FARMACÉUTICA

Polvo para solución para inyección o perfusión

Polvo liofilizado de blanco a casi blanco


4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

La anticoagulación en pacientes adultos con trombocitopenia inducida por heparina (TIH) tipo II yenfermedad tromboembólica que necesita obligatoriamente tratamiento antitrombótico parenteral.

El diagnóstico debe ser confirmado por EAPIH (ensayo de activación plaquetaria inducido porheparina) o pruebas equivalentes.

4.2 Posología y forma de administración

El tratamiento con Refludin debe ser iniciado bajo la supervisión de un médico con experiencia enalteraciones de la coagulación.

Posología inicial

Anticoagulación en pacientes adultos con TIH de tipo II y enfermedad tromboembólica:

- 0,4 mg/kg de peso corporal por vía intravenosa con dosis en bolo- seguido de 0,15 mg/kg. de peso corporal / hora en perfusión intravenosa continua durante 2-10días o más tiempo si fuera clínicamente necesario.

Normalmente, la posología depende del peso corporal del paciente. Esto es válido hasta un pesocorporal de 110 kg. En pacientes con un peso corporal superior a 110 kg, la posología no debe elevarsepor encima de la dosis correspondiente al peso corporal de 110 kg. (ver también las tablas 2 y 3, másadelante).

Control y modificación de la posología de Refludin

Recomendaciones generales

Control:- En general, la posología (velocidad de perfusión) debe ajustarse en función del tiempo detromboplastina parcial activada, TTPa.- La primera determinación del TTPa debe realizarse 4 horas después del inicio del tratamientocon Refludin.

12- El TTPa debe controlarse al menos una vez al día. Pueden ser necesarias determinaciones másfrecuentes, por ejemplo, en pacientes con insuficiencia renal o con un riesgo aumentado dehemorragia.- Rango deseado (ventana terapéutica) del TTPa:- Utilizando "Actin FS" o"Neothromtin" en coagulómetros automáticos, el rango deseado delTTPa es la prolongación 1,5 a 3 veces mayor del valor normal de control.- Con otros reactivos, el límite superior de la ventana terapéutica del TTPa debe reducirse a laprolongación 2,5 veces mayor del valor normal de control.- Para obtener límites específicos y exactos del TTPa, podría calibrarse el equipo delaboratorio / reactivo del ensayo añadiendo al plasma humano normalizado 0,15 g/ml delepirudina (límite inferior) y 1,5 g/ml de lepirudina (límite superior) .

Modificaciones de la dosis:- Todo valor del TTPa que se encuentra fuera del rango deseado deberá confirmarseinmediatamente antes de extraer conclusiones con respecto a modificaciones de la dosis, amenos que exista la necesidad clínica de reaccionar inmediatamente.- Si el valor del TTPa confirmado se encuentra por encima del rango deseado, deberáinterrumpirse la perfusión durante dos horas. Al reiniciarla, la velocidad de perfusión deberáreducirse en un 50% (no deberán administrarse bolos IV adicionales). Deberá determinarse denuevo el TTPa 4 horas después.- Si el valor del TTPa confirmado se encuentra por debajo del rango deseado, deberá aumentarsela velocidad de perfusión en un 20%. Se determinará de nuevo el TTPa 4 horas después.- En general, no debe superarse una velocidad de perfusión de 0,21 mg/kg/hora sin comprobaralteraciones de la coagulación que podrían ser evitadas con una respuesta apropiada de TTPa.

Recomendaciones para el uso en pacientes programados para un cambio a anticoagulación oral.

Si un paciente está programado para recibir derivados cumarínicos (antagonistas de la vitamina K)como anticoagulación oral después del tratamiento con Refludin, deberá hacerse del siguiente modo:Los derivados cumarínicos se deben administrar solamente, cuando el número de plaquetas se hayanormalizado. La dosis de mantenimiento calculada, debe iniciarse sin una dosis de carga. Para evitarefectos protrombóticos cuando se inicia el tratamiento con cumarina, continuar con la anticoagulacióndurante 4 a 5 días ( ver la información incluida en el prospecto del anticoagulante oral). El fármacoparenteral puede suspenderse cuando el cociente normalizado internacional (INR) se estabilice dentrodel rango deseado.

Recomendaciones para el uso en pacientes con insuficiencia renal

Dado que la excreción y el metabolismo de la lepirudina son casi exclusivamente renales (ver tambiénsección 5.2), deberá considerarse la función renal del paciente antes de la administración. En caso deinsuficiencia renal, podría producirse una sobredosis relativa incluso con la posología estándar. Porconsiguiente, en caso de insuficiencia renal sospechada o demostrada (aclaramiento de creatinina pordebajo de 60 ml/min o valor de creatinina por encima de 15 mg/l [133 mol/l]) deberá reducirse ladosis en bolo y la velocidad de perfusión.

En ensayos clínicos , Refludin no se administró de forma terapéutica a pacientes con TIH de tipo IIcon insuficiencia renal significativa. Las siguientes recomendaciones de posología se basan enestudios de dosis única en un pequeño número de pacientes con insuficiencia renal. Por consiguiente,estas recomendaciones sólo son orientativas.

Siempre que sea posible, los ajustes de la dosis se basarán en los valores del aclaramiento de creatininaobtenidos por un método fiable (orina de 24 horas). En los demás casos, el ajuste de la dosis se basaráen el valor de la creatinina.

En cualquier caso, la dosis de bolo deberá reducirse a 0,2 mg/kg de peso corporal.

13La velocidad de perfusión deberá reducirse de acuerdo con la tabla 1. Es necesario el control adicionaldel TTPa.

Tabla 1: Reducción de la velocidad de perfusión en pacientes con insuficiencia renal

Aclaramiento de Valor de creatinina Velocidad de perfusión ajustadacreatinina [ml/min.] [% de la dosis original]45-60 16 ­ 20 (141 ­ 177) 50%30-44 21 ­ 30 (178 ­ 265) 30%15-29 31 ­ 60 (266 ­ 530) 15%Por debajo de 15* Por encima de 60 (530)* ¡ Evitar o SUSPENDER la perfusión!*

* En pacientes en hemodiálisis o en caso de insuficiencia renal aguda (aclaramiento de creatininapor debajo de 15 ml/min o valor de creatinina por encima de 60 mg/l [530 mol/l]), debe evitarseo suspenderse la perfusión de Refludin.Sólo si los valores del TTPa han descendido por debajo del límite terapéutico inferior (véase 4.2.2Control: rango deseado), podrá considerarse la administración de dosis en bolo i.v. de 0,1 mg/kgde peso corporal en días alternos.

Método de administración

Reconstituir el liofilizado como se describe en la sección 6.6.

Bolo intravenoso inicial:

Para la inyección intravenosa. en bolo se necesita una solución con una concentración de 5 mg/ml.La inyección intravenosa debe realizarse lentamente.

Tabla 2. Ejemplos del volumen de inyección estándar en función del peso corporal

Volumen de inyección [ml]Peso corporal[kg] Dosis 0,4 mg / kg peso corporal Dosis 0,2 mg / kg peso corporal50 4,0 2,060 4,8 2,470 5,6 2,880 6,4 3,290 7,2 3,6100 8,0 4,0110 8,8 4,4

Perfusión intravenosa:

Para la perfusión intravenosa continua se necesita una solución con una concentración de 2 mg/ml.La velocidad del perfusor automático [ml por hora] debe ajustarse de forma proporcional al pesocorporal.

Tabla 3: Ejemplos de la velocidad de perfusión estándar en función del peso corporal

Velocidad de inyeccion [ml/h]Peso corporal[kg] Dosis 0,15 mg / kg peso corporal/h Dosis 0,1 mg / kg peso corporal/h50 3,8 2,560 4,5 3,070 5,3 3,580 6,0 4,090 6,8 4,5100 7,5 5,0

14110 8,3 5,5

4.3 Contraindicaciones

- Hipersensibilidad conocida a lepirudina , a hirudinas o a otros componentes de Refludin- Embarazo y lactancia (ver sección 4.6).

Cuando hay hemorragia activa o de existir tendencia a la hemorragia, generalmente no esrecomendable administrar Refludin. El médico deberá valorar cuidadosamente el riesgo de laadministración de Refludin frente a su efecto beneficioso previsto, teniendo en cuenta las posiblesmedidas para controlar la hemorragia.

Se incluyen aquí particularmente los casos siguientes con un aumento en el riesgo de hemorragia:- Punción reciente de grandes vasos o biopsia de órganos- Anomalía de vasos u órganos- Accidente cerebrovascular, ictus o cirugía intracerebral recientes- Hipertensión grave no controlada- Endocarditis bacteriana- Insuficiencia renal avanzada- Diátesis hemorrágica- Cirugía mayor reciente- Hemorragia reciente (p.e. intracraneal, gastrointestinal, intraocular, pulmonar)- Signos manifiestos de hemorragias.- Ulcera péptica activa reciente- Edad > 65 años.

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

- Anafilaxia: Refludin puede causar reacciones alérgicas, incluyendo anafilaxia y shock (versección 4.8, ). Se han notificado reacciones anafilácticas con resultado de muerte en pacientesreexpuestos a Refludin en un segundo ciclo de tratamiento o en tratamientos subsecuentes. Porlo tanto, se deben considerar opciones alternativas de tratamiento antes de tomar la decisión dereexponer a un paciente a Refludin. Como estas reacciones están mediadas inmunológicamente,los pacientes con exposición reciente a hirudina o análogos de hirudina,pueden tener un riesgo aumentado. El tratamiento con Refludin se debe realizar solamente en unmedio donde se disponga de atención médica inmediata y se puedan tratar las reaccionesanafilácticas.- Los pacientes deben ser informados de que han recibido Refludin.- En caso de insuficiencia renal, puede producirse una sobredosis relativa incluso con unaposología estándar. Por tanto el médico a cargo deberá sopesar el riesgo de la administraciónfrente a los beneficios esperados. Puede ser necesario excluir pacientes con insuficiencia renaldel tratamiento con lepirudina. Deberá reducirse la velocidad de perfusión en caso deinsuficiencia renal sospechada o conocida (ver secciones 4.2. y 5.2).No hay experiencia con lepirudina en pacientes con insuficiencia hepática significativa. La-cirrosis hepática puede también afectar a la excreción renal de lepirudina.Lesiones hepáticas graves (ej.: cirrosis hepática) pueden potenciar el efecto anticoagulante delepirudina debido a los defectos de coagulación secundarios a una generación reducida defactores de coagulación vitamina K ­dependientes.- Se ha observado la formación de anticuerpos anti-hirudina en aproximadamente el 40% de lospacientes con TIH de tipo II y se han notificado especialmente, con períodos de tratamientosuperiores a cinco días. Esto podría causar un efecto anticoagulante potenciado de la lepirudina ,debido a una eliminación renal retardada del complejo activo lepirudina-antihirudina Porconsiguiente, también es necesario un control estricto del TTPa durante el tratamientoprolongado. No se han encontrado signos de una neutralización de la lepirudina ni de unareacción alérgica asociada a resultados positivos de la prueba de anticuerpos.

- La experiencia de tratamiento combinado con agentes trombolíticos en pacientes con TIH tipo IIes muy limitada. Dado que el riesgo de hemorragia grave es considerable, en esta situación, ladosis de Refludin debe ser reducida substancialmente. El régimen posológico óptimo deRefludin en estas circunstancias no se conoce.- Uso pediátrico: no se ha establecido la seguridad y eficacia en pacientes pediátricos.- Pacientes de edad avanzada: los pacientes de edad avanzada tienen un riesgo aumentado decomplicaciones de hemorrágicas con anticoagulación. Con respecto a la dosis de lepirudinadebe tenerse en cuenta el potencial de insuficiencia renal en los pacientes de edad avanzada. Nose ha hecho un ajuste específico de la dosis en pacientes de edad avanzada. El ajuste de la dosisse basan en la función renal, el peso y el TTPa (ver sección 4.2)

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

No se han realizado estudios de interacciones.

El tratamiento concomitante con agentes trombolíticos (p.e. rt-PA o estreptoquinasa) podría:- aumentar el riesgo de complicaciones hemorrágicas,- potenciar considerablemente el efecto de Refludin sobre la prolongación del TTPa.

El tratamiento concomitante con derivados cumarínicos (antagonistas de la vitamina K)y fármacos queafecten a la función plaquetaria también podría aumentar el riesgo de hemorragia.

No se han evaluado el uso concomitante con :- agentes antiplaquetarios distintos del ácido acetil salicílico, tales como ticlopidina o clopidogrel- antagonistas de los receptores GpIIb/IIIa tales como eptifibatide, tirofiban o abciximab,- otros inhibidores de trombina tales como heparinas de bajo peso molecular

4.6 Embarazo y lactancia

No se ha establecido la seguridad del uso de Refludin en el embarazo o la lactancia en seres humanos.En un estudio de toxicidad embrio-fetal se observó una reducción de la supervivencia materna y de lascrías.

Actualmente no se dispone de información sobre el uso de Refludin durante la lactancia.

Por consiguiente, Refludin no debe administrarse a mujeres embarazadas ni madres en período delactancia.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas.

No procede.

4.8 Reacciones adversas

La mayoría de las reacciones adversas experimentadas por los pacientes tratados con Refludinestuvieron generalmente relacionadas con hemorragias (>1/10). Se notificaron casos de hemorragiacon riesgo vital (incluida hemorragia intracraneal) poco frecuentes (de 1/1000 a <1/100) en pacientescon síndrome coronario agudo incluidos en estudios clínicos. En un estudio de farmacovigilanciapost-comercialización en TIH tipo II se notificó hemorragia con resultado de muerte en un 1 % yhemorragia intracraneal en un 0,2 % de los pacientes.

En la tabla siguiente se muestran las reacciones adversas notificadas sobre Refludin:

Muy frecuentes (>1/10); frecuentes (>1/100, <1/10); poco frecuentes (>1/1000 <1/100); raras(>1/10000 <1/1000); muy raras (<1/10000)

Muy frecuentes RarasClasificación de órganos del

16sistema MedDRATrastornos del sistemainmunológicoTrastornos vasculares

TosTrastornos respiratorios,torácicos y mediastínicosTrastornos de la piel y deltejido subcutáneoTrastornos generales yalteraciones en el lugar deadministración

4.9 Sobredosis

En caso de sobredosis, puede aumentar el riesgo de hemorragia.

Actualmente no se dispone de ningún antídoto específico frente a la lepirudina. Si se produce unahemorragia de riesgo vital y se sospechan unos niveles plasmáticos de lepirudina demasiado altos,deberán seguirse las siguientes recomendaciones:- SUSPENDER inmediatamente la administración de Refludin- Determinar el TTPa y otros parámetros de la coagulación según corresponda- Determinar la hemoglobina y preparar la transfusión de sangre.- Seguir las recomendaciones actuales para el tratamiento del shock.

Además, informes de casos individuales y datos in vitro, sugieren que puede ser útil en esta situación,la hemofiltración o hemodiálisis (con membranas de diálisis de alto flujo con un punto de corte de50.000 Dalton). Los resultados de estudios en cerdos mostraron que la administración del factor vonWillebrand (vWF, 66 UI/kg de peso corporal) redujo significativamente el tiempo de sangrado.


5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéuticoAgente antitrombótico ­ inhibidor de trombina directo código ATC: BO1 AE02.

La lepirudina ([Leu1, Thr2]-63-desulfohirudina) es una hirudina recombinante derivada de células delevadura. Este polipéptido compuesto por 65 aminoácidos posee un peso molecular de 6979,5 Dalton.La hirudina natural es producida en cantidades insignificantes como una familia de isopolipéptidosaltamente homólogos por la sanguijuela Hirudo medicinalis.

La lepirudina es un inhibidor directo altamente específico de la trombina. Su actividad se determinamediante análisis cromogénico. Una unidad antitrombina (UAT) es la cantidad de hirudina queneutraliza una unidad de preparación 89/588 de la OMS de trombina. La actividad específica de lalepirudina es de aproximadamente 16.000 UAT/mg.

Su mecanismo de acción es independiente de la antitrombina III. El factor plaquetario 4 no inhibe lalepirudina. Una molécula de hirudina se une a una molécula de trombina, bloqueando así la actividadtrombogénica de la trombina.Como resultado, se afectan todos los análisis de la coagulación dependientes de la trombina, p.ej., losvalores del TTPa aumentan de forma proporcional a la dosis.

La información clínica sobre la TIH de tipo II en este SPC se basa en los datos de dos ensayos clínicosque incluyen un total de 198 pacientes con TIH de tipo II tratados con Refludin. En la indicación TIHde tipo II con enfermedad tromboembólica (125 pacientes) la mortalidad global durante el período delestudio fue aproximadamente del 9% mientras que amputaciones y nuevas contraindicacionestromboéembólicas fueron documentadas en un 6% y 10% de los casos respectivamente.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Las propiedades farmacocinéticas de la lepirudina tras su administración intravenosa se describen bienpor un modelo bicompartimental. La distribución se limita básicamente a los líquidos extracelulares yse caracteriza por una semivida inicial de aproximadamente 10 minutos. La eliminación sigue unproceso de primer orden y se caracteriza por una semivida terminal de unas 1,3 horas en voluntariosjóvenes sanos.

Tanto la excreción como el metabolismo tienen lugar en el riñón, y cerca del 45% de la dosisadministrada puede detectarse en la orina. Cerca del 35% de la dosis se excreta como compuesto nometabolizado.

El aclaramiento sistémico de la lepirudina disminuye en proporción a la tasa de filtración glomerular.En las mujeres, el aclaramiento sistémico es aproximadamente un 25% más bajo que en los hombres.

En pacientes de edad avanzada, el aclaramiento sistémico de la lepirudina es aproximadamente un25% más bajo que en pacientes jóvenes. La edad por si sola causa una reducción del 7% en elaclaramiento en edades de 30 a 70 años. La mayor parte de la diferencia de aclaramiento entrepacientes jóvenes y pacientes de edad avanzada es debido a las diferencias de la función renal. En lospacientes con insuficiencia renal terminal se han observado semivida de eliminación prolongadas deunos 2 días.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Toxicidad general

Los estudios de toxicidad a dosis única y a dosis repetidas realizados en ratones, ratas y monosevidenciaron las reacciones adversas que son de esperar de un impacto farmacodinámico exagerado de

18lepirudina. Se observaron hemorragias retinianas en monos. Además se observó en ratas histiocitosissinusoidal ligera o moderada de los nódulos linfáticos regionales y disminución de los depósitosesplénicos de hemosiderina. Los anticuerpos antihirudina que se observaron en algunos de los monostratados, dieron como resultado una prolongación de la vida media terminal y un aumento de laexposición sistémica a lepirudina.

Mutagenicidad

La lepirudina no evidenció potencial mutágeno ni clastogénico en los ensayos estándar dedeterminación de tales efectos.


6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Relación de excipientes

- Manitol- Hidróxido sódico para el ajuste a pH 7

6.2 Incompatibilidades

Este medicamento no debe mezclarse con otros excepto con los mencionados en la sección 6.6

6.3 Período de validez

- 3 años. Debe usarse inmediatamente tras su reconstitución.

6.4 Precauciones especiales de conservación

No conservar a temperatura superior a 25 °C. No congelar.Conservar el vial en el embalaje exterior.

6.5 Naturaleza y contenido del envase

Vial de inyección:Vial de vidrio incoloro (vidrio de tipo I) sellado con un tapón para perfusión de goma bromobutílica,una cápsula desgarrable de plástico y una cápsula de aluminio.

Presentaciones:- Envase con 1 vial- Envase con 10 vialesPuede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

6.6 Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

Recomendaciones generales- La reconstitución y posterior dilución deben realizarse en condiciones estériles.- Para la reconstitución debe utilizarse agua para inyección o solución de cloruro sódico de 9mg/ml (0.9%).- Para la posterior dilución, puede utilizarse soluciones de cloruro sódico 9 mg/ml (0,9 %) oglucosa al 5%.- Para una reconstitución rápida y completa, inyecte 1 ml del disolvente en el vial al vacío yagítelo suavemente. Tras la reconstitución se obtiene una solución transparente incolora enmenos de 3 minutos.- No utilice soluciones turbias o que contengan partículas.

19- La solución reconstituida debe utilizarse inmediatamente.- La preparación debe calentarse a temperatura ambiente antes de su administración.- Cualquier porción de solución no utilizada deberá desecharse de forma apropiada.- Para inyección sólo pueden usarse jeringas de polipropileno.

Preparación de una solución de Refludin con una concentración de 5 mg/mlPara inyección intravenosa en bolo, se necesita una solución con una concentración de 5 mg/ml:- Reconstituya un vial (50 mg de lepirudina) con 1 ml de agua para inyección o solución decloruro sódico de 9 mg/ml (0,9 %)- La concentración final de 5 mg/ml se obtiene mediante la transferencia de la solución a unajeringa estéril desechable de polipropileno (de al menos 10 ml de capacidad) y su posteriordilución hasta un volumen total de 10 ml utilizando solución de cloruro sódico de 9 mg/ml oglucosa al 5%.- La solución final debe administrarse de forma proporcional al peso corporal (ver sección 4.2)

Preparación de una solución de Refludin con una concentración de 2 mg/mlPara una perfusión intravenosa continua, se necesita una solución con una concentración de 2 mg/ml:- Reconstituya dos viales (cada uno de ellos de 50 mg de lepirudina) con 1 ml cada uno de aguapara inyección o solución de cloruro sódico de 9 mg/ml (0,9 %).- La concentración final de 2 mg/ml se obtiene mediante la transferencia de ambas soluciones auna jeringa perfusora estéril desechable de polipropileno (de 50 ml de capacidad) y la posteriordilución hasta un volumen total de 50 ml utilizando solución de cloruro sódico de 9 mg/ml (0,9%) o glucosa al 5%.- La velocidad de perfusión del perfusor automático debe ajustarse de forma proporcional al pesocorporal (ver sección 4.2).- La jeringa perfusora debe cambiarse al menos cada 12 horas después del inicio de la perfusión.


7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Pharmion Ltd., Riverside House, Riverside Walk, Windsor, SL4 1NA, Reino Unido

8 NÚMEROS DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/97/035/001 REFLUDIN ­ 50 mg ­Polvo para solución para inyección o perfusión ­ 1 vialEU/1/97/035/002 REFLUDIN ­ 50 mg ­Polvo para solución para inyección o perfusión ­ 10 viales

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN / RENOVACIÓN DE LAAUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización: 13-03-1997Fecha de la última renovación: 05-03-2007

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la AgenciaEuropea del Medicamento (EMEA) http://www.emea.europa.eu

A. FABRICANTE DEL PRINCIPIO ACTIVOBIOLÓGICO YTITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE FABRICACIÓNRESPONSABLE DE LA LIBERACIÓN DE LOS LOTES

B. CONDICIONES DE LA AUTORIZACIÓN DECOMERCIALIZACIÓN

A. FABRICANTE DEL PRINCIPIO ACTIVO BIOLÓGICO Y TITULAR DE LAAUTORIZACIÓN DE FABRICACIÓN RESPONSABLE DE LA LIBERACIÓN DE LOSLOTES

Nombre y dirección del fabricante del principio activo biológico

CSL Behring GmbHEmil-von-Behring-Straße 7635041 MarburgAlemania

Nombre y dirección del fabricante responsable de la liberación de los lotes

CSL Behring GmbHEmil-von-Behring-Straße 7635041 MarburgAlemania

B. CONDICIONES DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

· CONDICIONES O RESTRICCIONES DE DISPENSACIÓN Y USO IMPUESTAS ALTITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Medicamento sujeto a prescripción médica restringida (Véase Anexo I: Ficha Técnica o Resumen delas Características del Producto, sección 4.2)

· CONDICIONES O RESTRICCIONES EN RELACIÓN CON LA UTILIZACIÓNSEGURA Y EFICAZ DEL MEDICAMENTO

No procede.

ANEXO III

ETIQUETADO Y PROSPECTO

23A. ETIQUETADO

24INFORMACIÓN QUE DEBE FIGURAR EN EL EMBALAJE EXTERIOR Y ELACONDICIONAMIENTO PRIMARIO

EMBALAJE EXTERIOR 20 mg x 1 VIAL

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Refludin 20mgPolvo para solución para inyección o perfusiónlepirudina

2. PRINCIPIO(S) ACTIVO(S)

1 vial contiene 20 mg de lepirudina


3. LISTA DE EXCIPIENTES

También contiene: manitol, hidróxido sódico


4. FORMA FARMACÉUTICA Y CONTENIDO DEL ENVASE

1 vial de polvo para solución para inyección o perfusión

5. FORMA Y VÍA(S) DE ADMINISTRACIÓN

Vía intravenosaReconstituir el contenido de un vial (20 mg de lepirudina) con 0,4 ml de agua para inyección osolución de cloruro sódico de 9 mg/ml (0,9 %). Precisa ulterior dilución antes de ser utilizado.Leer elprospecto antes de utilizar este medicamento.


6. ADVERTENCIA ESPECIAL DE QUE EL MEDICAMENTO DEBE MANTENERSE

FUERA DE LA VISTA Y DEL ALCANCE DE LOS NIÑOS

Mantener fuera del alcance y de la vista de los niños.

7. OTRA(S) ADVERTENCIA(S) ESPECIAL(ES), SI ES NECESARIO

Administrar la solución reconstituida inmediatamente.No utilizar soluciones turbias o que contengan partículas.


8. FECHA DE CADUCIDAD

CAD {MM/AAAA}

9. CONDICIONES ESPECIALES DE CONSERVACIÓN

25No conservar a temperatura superior a 25 °C. No congelarConservar el vial en el embalaje exterior

10. PRECAUCIONES ESPECIALES DE ELIMINACIÓN DEL MEDICAMENTO NOUTILIZADO Y DE LOS MATERIALES DERIVADOS DE SU USO ( CUANDOCORRESPONDA)

Desechar de forma apropiada la solución no utilizada.

11. NOMBRE Y DIRECCIÓN DEL TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DECOMERCIALIZACIÓN

Pharmion Ltd., Riverside House, Riverside Walk, Windsor, SL4 1NA, Reino Unido

12. NÚMERO DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/97/035/003

13. NÚMERO DE LOTE

Lote: {número}

14. CONDICIONES GENERALES DE DISPENSACIÓN

Medicamento sujeto a prescripción médica.

15. INSTRUCCIONES DE USO

16. INFORMACIÓN EN BRAILLE

Se acepta la justificación para no incluir la información en Braille

INFORMACIÓN QUE DEBE FIGURAR EN EL EMBALAJE EXTERIOR Y ELACONDICIONAMIENTO PRIMARIO

EMBALAJE EXTERIOR : 20 mg x 10 viales

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Refludin 20 mgPolvo para solución para inyección o perfusiónlepirudina

2. PRINCIPIO(S) ACTIVO(S)

1 vial contiene 20 mg de lepirudina


3. LISTA DE EXCIPIENTES

También contiene: manitol, hidróxido sódico


4. FORMA FARMACÉUTICA Y CONTENIDO DEL ENVASE

10 x 1 vial de polvo para solución para inyección o perfusión

5. FORMA Y VÍA(S) DE ADMINISTRACIÓN

Vía intravenosaReconstituir el contenido de un vial (20 mg de lepirudina) con 0,4 ml de agua para inyección osolución de cloruro sódico de 9 mg/ml (0,9 %) . Precisa ulterior dilución antes de ser utilizado. Leer elprospecto antes de utilizar este medicamento.


6. ADVERTENCIA ESPECIAL DE QUE EL MEDICAMENTO DEBE MANTENERSE

FUERA DE LA VISTA Y DEL ALCANCE DE LOS NIÑOS

Mantener fuera del alcance y de la vista de los niños.

7. OTRA(S) ADVERTENCIA(S) ESPECIAL(ES), SI ES NECESARIO

Administrar la solución reconstituida inmediatamente.No utilizar soluciones turbias o que contengan partículas.


8. FECHA DE CADUCIDAD

CAD {MM/AAAA}

9. CONDICIONES ESPECIALES DE CONSERVACIÓN

27No conservar a temperatura superior a 25 °C No congelarConservar el vial en el embalaje exterior

10. PRECAUCIONES ESPECIALES DE ELIMINACIÓN DEL MEDICAMENTO NOUTILIZADO Y DE LOS MATERIALES DERIVADOS DE SU USO (CUANDOCORRESPONDA)

Desechar de forma apropiada la solución no utilizada.

11. NOMBRE Y DIRECCIÓN DEL TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DECOMERCIALIZACIÓN

Pharmion Ltd., Riverside House, Riverside Walk, Windsor, SL4 1NA, Reino Unido

12. NÚMERO DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/97/035/004

13. NÚMERO DE LOTE

Lote: {número}

14. CONDICIONES GENERALES DE DISPENSACIÓN

Medicamento sujeto a prescripción médica.

15. INSTRUCCIONES DE USO

16. INFORMACIÓN EN BRAILLE

Se acepta la justificación para no incluir la información en Braille.

INFORMACIÓN MÍNIMA QUE DEBE INCLUIRSE EN PEQUEÑOSACONDICIONAMIENTOS PRIMARIOS

ETIQUETA DEL VIAL :20 mg

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO Y VÍA(S) DE ADMINISTRACIÓN

Refludin 20 mg polvo para solución para inyección o perfusiónLepirudinaVía intravenosa


2. FORMA DE ADMINISTRACIÓN

Leer el prospecto antes de utilizar este medicamento.


3. FECHA DE CADUCIDAD

CAD {MM/AAAA}


4. NÚMERO DE LOTE

Lote {número}

5. CONTENIDO EN PESO, VOLUMEN O EN UNIDADES

INFORMACIÓN QUE DEBE FIGURAR EN EL EMBALAJE EXTERIOR Y ELACONDICIONAMIENTO PRIMARIO

EMBALAJE EXTERIOR 50 mg x 1 VIAL

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Refludin 50mgPolvo para solución para inyección o perfusiónlepirudina

2. PRINCIPIO(S) ACTIVO(S)

1 vial contiene 50 mg de lepirudina


3. LISTA DE EXCIPIENTES

También contiene: manitol, hidróxido sódico


4. FORMA FARMACÉUTICA Y CONTENIDO DEL ENVASE

1 vial de polvo para solución para inyección o perfusión

5. FORMA Y VÍA(S) DE ADMINISTRACIÓN

Vía intravenosaReconstituir el contenido de un vial (50 mg de lepirudina) con 1 ml de agua para inyección o soluciónde cloruro sódico de 9 mg/ml (0,9 %). Precisa ulterior dilución antes de ser utilizado. Leer el prospectoantes de utilizar este medicamento.


6. ADVERTENCIA ESPECIAL DE QUE EL MEDICAMENTO DEBE MANTENERSE

FUERA DE LA VISTA Y DEL ALCANCE DE LOS NIÑOS

Mantener fuera del alcance y de la vista de los niños.

7. OTRAS ADVERTENCIAS ESPECIALES, SI ES NECESARIO

Administrar la solución reconstituida inmediatamente.No utilizar soluciones turbias o que contengan partículas.


8. FECHA DE CADUCIDAD

CAD {MM/AAAA}

30

9. CONDICIONES ESPECIALES DE CONSERVACIÓN

No conservar a temperatura superior a 25 °C. No congelarConservar el vial en el embalaje exterior

10. PRECAUCIONES ESPECIALES DE ELIMINACIÓN DEL MEDICAMENTO NOUTILIZADO Y DE LOS MATERIALES DERIVADOS DE SU USO (CUANDOCORRESPONDA)

Desechar de forma apropiada la solución no utilizada.

11. NOMBRE Y DIRECCIÓN DEL TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DECOMERCIALIZACIÓN

Pharmion Ltd., Riverside House, Riverside Walk, Windsor, SL4 1NA, Reino Unido

12. NÚMERO DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/97/035/001

13. NÚMERO DE LOTE

Lote: {número}

14. CONDICIONES GENERALES DE DISPENSACIÓN

Medicamento sujeto a prescripción médica.

15. INSTRUCCIONES DE USO

16. INFORMACIÓN EN BRAILLE

Se acepta la justificación para no incluir la información en Braille

INFORMACIÓN QUE DEBE FIGURAR EN EL EMBALAJE EXTERIOR Y ELACONDICIONAMIENTO PRIMARIO

EMBALAJE EXTERIOR : 50 mg x 10 viales

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Refludin 50 mgPolvo para solución para inyección o perfusiónlepirudina

2. PRINCIPIO(S) ACTIVO(S)

1 vial contiene 50 mg de lepirudina


3. LISTA DE EXCIPIENTES

También contiene: manitol, hidróxido sódico


4. FORMA FARMACÉUTICA Y CONTENIDO DEL ENVASE

1 vial de polvo para solución para inyección o perfusión

5. FORMA Y VÍA(S) DE ADMINISTRACIÓN

Vía intravenosaReconstituir el contenido de un vial (50 mg de lepirudina) con 1 ml de agua para inyección o soluciónde cloruro sódico de 9 mg/ml (0,9 %) . Precisa ulterior dilución antes de ser utilizado. Leer elprospecto antes de utilizar este medicamento.


6. ADVERTENCIA ESPECIAL DE QUE EL MEDICAMENTO DEBE MANTENERSE

FUERA DE LA VISTA Y DEL ALCANCE DE LOS NIÑOS

Mantener fuera del alcance y de la vista de los niños.

7. OTRAS ADVERTENCIAS ESPECIALES, SI ES NECESARIO

Administrar la solución reconstituida inmediatamente.No utilizar soluciones turbias o que contengan partículas.


8. FECHA DE CADUCIDAD

CAD {MM/AAAA}

9. CONDICIONES ESPECIALES DE CONSERVACIÓN

32No conservar a temperatura superior a 25 °C. No congelarConservar en vial el embalaje exterior

10. PRECAUCIONES ESPECIALES DE ELIMINACIÓN DEL MEDICAMENTO NOUTILIZADO Y DE LOS MATERIALES DERIVADOS DE SU USO (CUANDOCORRESPONDA)

Desechar de forma apropiada la solución no utilizada.

11. NOMBRE Y DIRECCIÓN DEL TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DECOMERCIALIZACIÓN

Pharmion Ltd., Riverside House, Riverside Walk, Windsor, SL4 1NA, Reino Unido

12. NÚMERO DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/97/035/002

13. NÚMERO DE LOTE

Lote: {número}

14. CONDICIONES GENERALES DE DISPENSACIÓN

Medicamento sujeto a prescripción médica.

15. INSTRUCCIONES DE USO

16. INFORMACIÓN EN BRAILLE

Se acepta la justificación para no incluir la información en Braille

INFORMACIÓN MÍNIMA QUE DEBE INCLUIRSE EN PEQUEÑOSACONDICIONAMIENTOS PRIMARIOS

ETIQUETA DEL VIAL : 50 mg

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO Y VÍA(S) DE ADMINISTRACIÓN

Refludin 50 mg polvo para solución para inyección o perfusiónLepirudinaVía intravenosa


2. FORMA DE ADMINISTRACIÓN

Leer el prospecto antes de utilizar este medicamento.


3. FECHA DE CADUCIDAD

CAD {MM/AAAA}


4. NÚMERO DE LOTE DEL FABRICANTE

Lote {número}

5. CONTENIDO EN PESO, VOLUMEN O EN UNIDADES

B. PROSPECTO

35

Refludin 20 mg polvo para solución para inyección o perfusión

Lea todo el prospecto detenidamente antes de empezar a usar el medicamento.- Conserve este prospecto ya que puede tener que volver a leerlo.- Si tiene alguna duda, consulte a su médico o farmacéutico.- Este medicamento se le ha recetado a usted y no debe dárselo a otras personas, aunque tenganlos mismos síntomas, ya que puede perjudicarles.- Si considera que alguno de los efectos adversos que sufre es grave o si aprecia cualquier efectoadverso no mencionado en este prospecto, informe a su médico o farmacéutico.

Contenido del prospecto:

1. Qué es Refludin y para qué se utiliza2. Antes de usar Refludin3. Cómo usar Refludin4. Posibles efectos adversos5. Conservación de Refludin6. Información adicional

1. QUÉ ES REFLUDIN Y PARA QUÉ SE UTILIZA

Refludin es un medicamento antitrombótico.

Los antitrombóticos son medicamentos que se utilizan para prevenir la formación de coágulos desangre (trombosis).

Refludin se utiliza para anticoagulación en pacientes adultos con trombocitopenia inducida porheparina (TIH) tipo II y enfermedad tromboembólica que requiere medicamentos antitrombóticosinyectados. La trombocitopenia inducida por heparina (TIH) de tipo II es una enfermedad que puedeproducirse al recibir medicamentos que contengan heparina. Constituye una especie de alergia a laheparina. Puede dar lugar a una reducción excesiva del número de plaquetas y/o a la formación decoágulos en los vasos sanguíneos (trombosis).

Puede llevar además a que se depositen estos coágulos en órganos.


2. ANTES DE USAR REFLUDIN

No use Refludin­ si es alérgico (hipersensible) a lepirudina, a hirudinas o a cualquiera de los demás componentesde Refludin.­ si usted está embarazada o en período de lactancia.

Tenga especial cuidado con Refludin:Si presenta usted tendencia a hemorragias, su médico valorará el riesgo de la administración deRefludin frente al efecto beneficioso previsto.Por tanto , por favor indíquele a su médico si tiene o ha tenido:­ Punción reciente de grandes vasos o de órganos­ Anomalía de vasos u órganos­ Ictus , accidente o cirugía cerebral recientes

Si la información le resultó util, por favor pulse en la publicidad. Gracias.


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