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REMICADE 100MG 1 VIAL 20ML

CENTOCOR B.V.

FICHA TÉCNICA O RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO

1

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Remicade 100 mg polvo para concentrado para solución para perfusión.


2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada vial contiene 100 mg de infliximab. Infliximab es un un anticuerpo monoclonal IgG1 humano-murino quimérico producido mediante tecnología de ADN recombinante. Después de la reconstitucióncada ml contiene 10 mg de infliximab.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.


3. FORMA FARMACÉUTICA

Polvo para concentrado para solución para perfusión.

El polvo es un liofilizado de gránulos blancos.


4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

Artritis reumatoide:Remicade, en combinación con metotrexato, está indicado en:la reducción de los signos y síntomas así como en la mejoría de la función física en:· pacientes con enfermedad activa, cuando la respuesta a los fármacos antirreumáticosmodificadores de la enfermedad (FAMEs), incluido el metotrexato, ha sido inadecuada.· pacientes con enfermedad grave, activa y progresiva no tratados previamente con metotrexato uotros fármacos modificadores de la enfermedad (FAMES).En estas poblaciones de pacientes, se ha demostrado una reducción en la tasa de progresión del dañoarticular, medida por rayos X (ver sección 5.1).

Enfermedad de Crohn en adultos:Remicade está indicado en:· el tratamiento de la enfermedad de Crohn activa, grave, en pacientes que no han respondido apesar de un curso de terapia completo y adecuado con un corticosteroide y/o uninmunosupresor; o que sean intolerantes o presenten contraindicaciones médicas a dichasterapias.· el tratamiento de la enfermedad de Crohn activa, fistulizante, en pacientes que no hanrespondido a pesar de un curso de terapia completo y adecuado con tratamiento convencional(incluidos antibióticos, drenaje y terapia inmunosupresora).

Enfermedad de Crohn en pediatría:Remicade está indicado en:el tratamiento de la enfermedad de Crohn activa, grave, en pacientes pediátricos entre 6 y 17 años deedad, que no han respondido a la terapia convencional incluidos un corticosteroide, uninmunomodulador y terapia nutricional primaria; o que sean intolerantes o presentencontraindicaciones a dichas terapias. Remicade solamente se ha estudiado en combinación con terapiainmunosupresora convencional.

Colitis ulcerosa:Remicade está indicado en:

2El tratamiento de la colitis ulcerosa activa, de moderada a grave, en pacientes que han presentado unarespuesta inadecuada a la terapia convencional, incluidos corticosteroides y 6-mercaptopurina (6-MP)o azatioprina (AZA), o que presentan intolerancia o contraindicaciones a dichas terapias.

Espondilitis anquilosante:Remicade está indicado en:El tratamiento de la espondilitis anquilosante activa, grave, en pacientes adultos que han respondido deforma inadecuada a la terapia convencional.

Artritis psoriásica:Remicade está indicado en:El tratamiento de artritis psoriásica activa y progresiva en adultos cuando la respuesta a la terapiaprevia con FAMEs no ha sido adecuada.Remicade deberá administrarse- en combinación con metotrexato- o en monoterapia en pacientes que presenten intolerancia a metotrexato o en los que estécontraindicado metotrexatoRemicade ha demostrado mejorar la función física en pacientes con artritis psoriásica, y reducir la tasade progresión del daño articular periférico, medida por rayos X en pacientes con subtipos simétricospoliarticulares de la enfermedad (ver sección 5.1).

Psoriasis:Remicade está indicado en:El tratamiento de la psoriasis en placas moderada a grave en adultos que no han respondido, o quetienen contraindicación, o que presentan intolerancia a otra terapia sistémica incluyendo ciclosporina,metotrexato o PUVA (ver sección 5.1).

4.2 Posología y forma de administración

El tratamiento con Remicade se tiene que iniciar y supervisar por médicos cualificados, conexperiencia en el diagnóstico y tratamiento de artritis reumatoide, enfermedades inflamatorias delintestino, espondilitis anquilosante, artritis psoriásica o psoriasis. Las perfusiones de Remicade debenser administradas por profesionales sanitarios cualificados entrenados en la detección de cualquierefecto relacionado con la perfusión. A los pacientes tratados con Remicade se les deberá entregar elprospecto y la tarjeta de alerta especial.

Remicade está indicado para administración por vía intravenosa en adultos ( 18 años) en todas lasindicaciones aprobadas y en pacientes pediátricos, entre 6 y 17 años de edad, con enfermedad deCrohn (ver sección 5.1).Ya que no hay datos suficientes sobre seguridad y eficacia, no se recomienda Remicade para suadministración en ninguna otra indicación pediátrica (para artritis reumatoide juvenil, ver sección 4.8).

La duración recomendada de la perfusión en los pacientes para las distintas indicaciones se describe acontinuación dentro de la indicación correspondiente. A todos los pacientes a los que se les administreRemicade se les mantendrá en observación durante al menos 1-2 horas después de la perfusión debidoa las reacciones agudas relacionadas con la perfusión. Debe estar disponible un equipo de emergencia,que incluya adrenalina, antihistamínicos, corticosteroides y ventilación artificial. Con el fin dedisminuir el riesgo de aparición de reacciones relacionadas con la perfusión, puede tratarsepreviamente a los pacientes por ejemplo con un antihistamínico, hidrocortisona y/o paracetamol y sepuede disminuir la velocidad de perfusión, especialmente si se han producido previamente reaccionesrelacionadas con la perfusión (ver sección 4.4).Durante el tratamiento con Remicade deberán optimizarse otras terapias concomitantes, por ejemplo,corticosteroides e inmunosupresores.

Para instrucciones de preparación y administración, ver sección 6.6.

Adultos ( 18 años)

3Artritis reumatoidePacientes no tratados previamente con Remicade: 3 mg/kg administrados en perfusión intravenosadurante un periodo de 2 horas seguida de dosis adicionales de 3 mg/kg en perfusión, alas 2 y 6 semanas siguientes a la primera y posteriormente una cada 8 semanas.En pacientes con artritis reumatoide seleccionados cuidadosamente que han tolerado 3 perfusionesiniciales de 2 horas de Remicade, se puede considerar la administración de perfusiones posterioresdurante un periodo no inferior a 1 hora. No se han estudiado perfusiones de duración reducida condosis > 6mg/kg.

Remicade debe administrarse concomitantemente con metotrexato.

Los datos disponibles sugieren que la respuesta clínica se alcanza generalmente dentro de las12 semanas de tratamiento. Si un paciente presenta una respuesta inadecuada o pierde respuestadespués de este periodo, se puede considerar aumentar la dosis en intervalos de aproximadamente1,5 mg/kg, hasta una dosis máxima de 7,5 mg/kg cada 8 semanas. Alternativamente, se puedeconsiderar la administración de 3 mg/kg cada 4 semanas. Si se alcanza una respuesta adecuada, sedebe mantener a los pacientes con la dosis o la frecuencia de dosis seleccionadas. Se deberáreconsiderar cuidadosamente el continuar la terapia en pacientes que no presenten beneficioterapéutico dentro de las 12 primeras semanas de tratamiento o tras el ajuste de dosis.

Enfermedad de Crohn activa, grave5 mg/kg administrados en una perfusión intravenosa durante un periodo de 2 horas seguida de unaperfusión adicional de 5 mg/kg 2 semanas después de la primera perfusión. Si un paciente no respondedespués de 2 dosis, no se deberá administrar ningún tratamiento adicional con infliximab. Los datosdisponibles no justifican prolongar el tratamiento con infliximab, en pacientes que no respondan a las6 semanas de la perfusión inicial.

En los pacientes que presenten respuesta, las estrategias alternativas para continuar el tratamiento son:· Mantenimiento: Perfusión adicional de 5 mg/kg a las 6 semanas después de la dosis inicial,seguida de perfusiones cada 8 semanas o· Readministración: Perfusión de 5 mg/kg si vuelven a aparecer los signos y síntomas de laenfermedad (ver más abajo "Readministración" y sección 4.4).

Aunque se carece de datos comparativos, los datos limitados disponibles de pacientes querespondieron inicialmente a 5 mg/kg pero que perdieron la respuesta, indican que algunos pacientespueden recuperar la respuesta con un aumento de dosis (ver sección 5.1). Se debe reconsiderardetenidamente continuar el tratamiento en pacientes que no muestran evidencia de beneficioterapéutico después del ajuste de dosis.

Enfermedad de Crohn activa, fistulizante5 mg/kg administrados en perfusión intravenosa durante un periodo de 2 horas seguida de perfusionesadicionales de 5 mg/kg a las 2 y 6 semanas siguientes a la primera perfusión. Si un paciente nopresenta respuesta después de 3 dosis, no se deberá administrar ningún tratamiento adicional coninfliximab.

En pacientes que presenten respuesta, las diferentes estrategias para continuar el tratamiento son:· Mantenimiento: perfusiones adicionales de 5 mg/kg cada 8 semanas o· Readministración: perfusión de 5 mg/kg si los signos y síntomas de la enfermedad vuelven aaparecer seguida de perfusiones de 5 mg/kg cada 8 semanas (ver "Readministración" más abajoy la sección 4.4).

Aunque se carece de datos comparativos, los datos limitados disponibles de pacientes querespondieron inicialmente a 5 mg/kg pero que perdieron la respuesta indican que algunos pacientespueden recuperar la respuesta con un aumento de dosis (ver sección 5.1). Se debe reconsiderardetenidamente continuar el tratamiento en pacientes que no muestran evidencia de beneficioterapéutico después del ajuste de dosis.En la enfermedad de Crohn, la experiencia sobre la readministración si los signos y síntomas de laenfermedad vuelven a aparecer es limitada y se carece de datos comparativos sobre el beneficio /riesgo de estrategias alternativas de tratamiento continuado.

Colitis ulcerosa5 mg/kg administrados en perfusión intravenosa durante un periodo de 2 horas, seguida de dosisadicionales de 5 mg/kg en perfusión a las 2 y 6 semanas siguientes a la primera, y posteriormente cada8 semanas.

Los datos disponibles sugieren que la respuesta clínica se alcanza generalmente dentro de las14 semanas de tratamiento, esto es, con tres dosis. Se deberá reconsiderar cuidadosamente lacontinuación de la terapia en pacientes que no muestren evidencia de beneficio terapéutico dentro deeste periodo de tiempo.

Espondilitis anquilosante5 mg/kg administrados en perfusión intravenosa durante un periodo de 2 horas seguida de dosisadicionales de 5 mg/kg en perfusión a las 2 y 6 semanas siguientes a la primera y posteriormente cada6 a 8 semanas. Si un paciente no responde a las 6 semanas (esto es, después de 2 dosis), no se deberáadministrar ningún tratamiento adicional con infliximab.

Artritis psoriásica5 mg/kg administrados en perfusión intravenosa durante un periodo de 2 horas seguida de dosisadicionales de 5 mg/kg en perfusión a las 2 y 6 semanas siguientes a la primera perfusión yposteriormente cada 8 semanas.

Psoriasis5 mg/kg administrados en perfusión intravenosa durante un periodo de 2 horas, seguida de dosisadicionales de 5 mg/kg en perfusión a las 2 y 6 semanas siguientes a la primera y posteriormente cada8 semanas. Si un paciente no responde después de 14 semanas (esto es, después de 4 dosis), no sedeberá continuar el tratamiento con infliximab.

Readministración para la enfermedad de Crohn y artritis reumatoideSi los signos y síntomas de la enfermedad vuelven a aparecer, Remicade se puede readministrar enlas 16 semanas después de la última perfusión. En ensayos clínicos, han sido poco frecuentesreacciones de hipersensibilidad tardía y se han producido tras intervalos libres de Remicade menoresde 1 año (ver secciones 4.4 y 4.8: hipersensibilidad tardía). No se ha establecido la seguridad y laeficacia de la readministración después de un intervalo libre de Remicade de más de 16 semanas. Estoes aplicable tanto a los pacientes con enfermedad de Crohn como a los pacientes con artritisreumatoide.

Readministración en colitis ulcerosaLa seguridad y eficacia de la readministración, que no sea cada 8 semanas, no se ha establecido.

Readministración en espondilitis anquilosanteNo se ha establecido la seguridad y eficacia de la readministración, que no sea cada 6 a 8 semanas.

Readministración en artritis psoriásicaLa seguridad y eficacia de la readministración que no sea cada 8 semanas no se ha establecido.

Readministración en psoriasisLa experiencia limitada en la readministración con una dosis única de Remicade en psoriasis despuésde un intervalo de 20 semanas, sugiere una eficacia reducida y una mayor incidencia de reacciones a laperfusión, de leves a moderadas, cuando se compara con el régimen de inducción inicial (versección 5.1).

Población pediátrica

5Enfermedad de Crohn (6 a 17 años)5 mg/kg administrados en perfusión intravenosa durante un periodo de 2 horas, seguida de dosisadicionales de 5 mg/kg en perfusión a las 2 y 6 semanas siguientes a la primera y posteriormente cada8 semanas. Algunos pacientes pueden requerir un intervalo de dosificación más corto para mantener elbeneficio clínico, mientras que para otros pacientes un intervalo de dosificación más largo puede sersuficiente. Los datos disponibles no apoyan un tratamiento posterior con infliximab en pacientespediátricos que no hayan respondido dentro de las primeras 10 semanas de tratamiento.

4.3 Contraindicaciones

Pacientes con tuberculosis u otras infecciones graves como sepsis, abscesos e infecciones oportunistas(ver sección 4.4).

Pacientes con insuficiencia cardíaca moderada o grave (grado III/IV según la clasificación NYHA)(ver secciones 4.4 y 4.8).

Pacientes con una historia de hipersensibilidad a infliximab (ver sección 4.8), a otras proteínasmurinas o a alguno de los excipientes.

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Reacciones a la perfusión e hipersensibilidadInfliximab se ha asociado con reacciones agudas relacionadas con la perfusión, que incluyen shockanafiláctico y reacciones de hipersensibilidad tardía (ver sección 4.8).

Pueden aparecer reacciones agudas a la perfusión o reacciones anafilácticas durante la perfusión (ensegundos) o a las pocas horas después de la perfusión. Si se producen reacciones agudas la perfusiónse debe interrumpir inmediatamente. Debe estar disponible un equipo de emergencia, que incluyaadrenalina, antihistamínicos, corticosteroides y ventilación artificial. Los pacientes pueden ser tratadospreviamente con por ejemplo, un antihistamínico, hidrocortisona y/o paracetamol para prevenir efectosleves y pasajeros.Los anticuerpos frente a infliximab se pueden desarrollar y se han asociado con un aumento en lafrecuencia de las reacciones a la perfusión. Una baja proporción de reacciones a la perfusión fueronreacciones alérgicas graves. También se ha observado una asociación entre el desarrollo deanticuerpos frente a infliximab y una reducción de la duración de la respuesta. La administraciónconcomitante de inmunomoduladores se ha asociado con una menor incidencia de anticuerpos frente ainfliximab y una reducción en la frecuencia de reacciones a la perfusión. El efecto de la terapiainmunomoduladora concomitante fue más profundo en pacientes tratados episódicamente que enpacientes en terapia de mantenimiento. Los pacientes que interrumpen los inmunosupresores antes deo durante el tratamiento con Remicade tienen mayor riesgo de desarrollar estos anticuerpos. Losanticuerpos frente a infliximab no pueden ser detectados siempre en las muestras de suero. Si ocurrenreacciones graves, se debe administrar tratamiento sintomático y no deben administrarse perfusionesposteriores de Remicade (ver sección 4.8: "Inmunogenicidad").

En ensayos clínicos, se han notificado reacciones de hipersensibilidad tardía. Los datos disponiblessugieren un incremento del riesgo de hipersensibilidad tardía a medida que aumenta el intervalo librede Remicade. Debe advertirse a los pacientes que busquen consejo médico inmediato si experimentancualquier acontecimiento adverso tardío (ver sección 4.8: "Hipersensibilidad tardía"). Si los pacientesse vuelven a tratar después de un periodo prolongado, deben ser controlados estrechamente en cuantoa signos y síntomas de hipersensibilidad tardía.

InfeccionesAntes, durante y tras el tratamiento con Remicade, debe vigilarse estrechamente a los pacientes enrelación a la aparición de infecciones incluida la tuberculosis. Dado que la eliminación de infliximabpuede llevar hasta seis meses, se deberá continuar el control a lo largo de este periodo. Si un pacientedesarrolla una infección grave o sepsis no se le debe administrar tratamiento posterior con Remicade.

6Se deberá tener precaución al considerar la utilización de Remicade en pacientes con infección crónicao historia de infecciones recurrentes, incluyendo terapia inmunosupresora concomitante. Según seanecesario, se deberá recomendar a los pacientes que eviten la exposición a factores de riesgopotenciales para la infección.

El factor de necrosis tumoral alfa (TNF) es un mediador de la inflamación y modula la respuestainmune celular. Los datos experimentales demuestran que TNF es esencial para la eliminación deinfecciones intracelulares. La experiencia clínica demuestra que en algunos pacientes tratados coninfliximab están comprometidas las defensas del paciente frente a la infección.

Debería tenerse en cuenta que la supresión de TNF puede ocultar síntomas de infección como fiebre.La detección precoz de cuadros clínicos atípicos de infecciones graves es esencial para minimizarretrasos en el diagnóstico y tratamiento.

Se han observado tuberculosis, infecciones bacterianas, incluida sepsis y neumonía, infeccionesfúngicas invasivas y otras infecciones oportunistas en pacientes tratados con infliximab. Algunas deestas infecciones han tenido desenlace fatal.

Se han notificado casos de tuberculosis activa incluyendo casos de tuberculosis miliar y tuberculosiscon localización extrapulmonar en pacientes tratados con Remicade.

Las infecciones oportunistas notificadas en pacientes en tratamiento con Remicade han incluido,aunque no se limitan a neumocistosis, histoplasmosis, infección por citomegalovirus, infeccionesmicobacterianas atípicas, listeriosis y aspergilosis.

En ensayos clínicos, las infecciones se han notificado más frecuentemente en las poblaciones depacientes pediátricos que en las poblaciones de pacientes adultos (ver sección 4.8).

Antes de iniciar el tratamiento con Remicade, se debe evaluar en todos los pacientes la existencia deinfección tuberculosa activa e inactiva (`latente'). Esta evaluación deberá incluir una detallada historiaclínica con antecedentes personales de tuberculosis o posible contacto con la enfermedad y terapiainmunosupresora previa y/o actual. Se deberán realizar en todos los pacientes pruebas de detecciónadecuadas, esto es prueba cutánea de la tuberculina y radiografía de tórax aplicando lasrecomendaciones locales. Se recomienda anotar en la tarjeta de alerta para el paciente la realización deestas pruebas. Se recuerda a los médicos el riesgo de falsos negativos en la prueba cutánea de latuberculina, especialmente en pacientes que están gravemente enfermos o inmunodeprimidos.

Si se diagnostica una tuberculosis activa, no debe iniciarse el tratamiento con Remicade (ver sección4.3).

Si se sospecha tuberculosis latente, se debe consultar a un médico con experiencia en el tratamiento detuberculosis. En todas las situaciones que se describen a continuación, se debe considerar muycuidadosamente la relación beneficio/riesgo de la terapia con Remicade.

Si se diagnostica una tuberculosis inactiva ("latente"), se debe iniciar un tratamiento para latuberculosis latente con terapia frente a la tuberculosis antes de iniciar Remicade, de acuerdo con lasrecomendaciones locales.Se debe considerar la terapia frente a la tuberculosis antes del inicio de Remicade enn pacientes quepresentan varios o importantes factores de riesgo de tuberculosis y una prueba negativa paratuberculosis latente.Se debe considerar también la utilización de terapia frente a la tuberculosis antes del inicio deltratamiento con Remicade en pacientes con historia de tuberculosis latente o activa en los que no sepuede confirmar un curso adecuado de tratamiento.

Se deben dar instrucciones a todos los pacientes para que consulten con su médico si apareciesensignos/síntomas indicativos de tuberculosis (por ejemplo, tos persistente, debilidad/pérdida de peso,febrícula) durante o después del tratamiento con Remicade.

Los pacientes con enfermedad de Crohn fistulizante con fístulas supurativas agudas no deben iniciar laterapia con Remicade hasta que se haya eliminado la fuente de la posible infección, concretamente elabsceso (ver sección 4.3).

Reactivación de la hepatitis BSe ha producido reactivación de la hepatitis B en pacientes que recibieron un antagonista TNFincluyendo Remicade, y que son portadores crónicos de este virus. Algunos casos tuvieron desenlacefatal. Los pacientes con riesgo de infección por virus de la Hepatitis B (VHB) deben ser evaluados encuanto a evidencias previas de infección por VHB antes de iniciar el tratamiento con Remicade. Losportadores del VHB que precisen tratamiento con Remicade deben estar estrechamente controlados encuanto a signos y síntomas de infección activa por VHB durante el tratamiento, y durante los mesessiguientes a la finalización del tratamiento. No se dispone de suficientes datos sobre el tratamiento depacientes portadores de VHB con terapia antiviral conjuntamente con antagonistas TNF para evitar lareactivación del VHB. En pacientes que desarrollen una reactivación del VHB, se debe interrumpir eltratamiento con Remicade e iniciar terapia antiviral eficaz con un tratamiento de soporte adecuado.

Acontecimientos hepatobiliaresDurante la experiencia post-comercialización de Remicade, se han observado casos muy raros deictericia y de hepatitis no infecciosa, algunos con características de hepatitis autoinmune. Se hanproducido casos aislados de fallo hepático que resultaron en trasplante hepático o muerte. Lospacientes con signos o síntomas de disfunción hepática deberán ser evaluados en cuanto a signos dedaño hepático. Si se desarrolla ictericia y/o elevaciones de ALT 5 veces el límite superior de lanormalidad, se deberá interrumpir Remicade, y se deberá realizar una minuciosa investigación de laalteración.

Administración concomitante de inhibidor de TNF-alfa y anakinraSe observaron infecciones graves en ensayos clínicos con el uso concomitante de anakinra y otroagente bloqueante del TNF, etanercept, sin beneficio clínico añadido comparado con etanercept solo.Debido a la naturaleza de los acontecimientos adversos observados con la terapia de combinaciónetanercept y anakinra, pueden aparecer toxicidades similares también con la combinación de anakinray otros agentes bloqueantes del TNF. Por tanto, no se recomienda la combinación de Remicade yanakinra.

VacunacionesNo hay datos disponibles sobre la respuesta a la vacunación con vacunas de microorganismos vivos osobre la transmisión secundaria de la infección por vacunas de microorganismos vivos en pacientesque están recibiendo terapia anti-TNF. No se recomienda la administración concomitante de vacunasde microorganismos vivos.Se recomienda que los pacientes pediátricos con enfermedad de Crohn lleven al día, siempre que seaposible, todas las vacunas correspondientes al calendario de vacunación actual antes de iniciar eltratamiento con Remicade.

Procesos autoinmunesLa deficiencia relativa de TNF que causa la terapia anti-TNF puede dar como resultado el comienzode un proceso autoinmune. Si un paciente desarrolla síntomas indicativos de un síndrome lupoidedespués del tratamiento con Remicade y es positivo para anticuerpos frente ADN bicatenario, no sedebe dar un tratamiento posterior con Remicade (ver sección 4.8: "Anticuerpos antinucleares(ANA)/Anticuerpos frente ADN bicatenario (dsDNA)").

Trastornos neurológicosInfliximab y otros agentes que inhiben el TNF han sido asociados en raros casos con neuritis óptica,crisis convulsiva y nueva aparición o exacerbación de los síntomas clínicos y/o evidencia radiográficade enfermedades desmielinizantes del sistema nervioso central, incluida la esclerosis múltiple yenfermedades desmielinizantes periféricas, incluido el síndrome de Guillain-Barré. En pacientes conenfermedades desmielinizantes preexistentes o de reciente aparición, se deberán considerarcuidadosamente los beneficios y riesgos del tratamiento con Remicade antes del inicio de la terapiacon Remicade.

Neoplasias y trastornos linfoproliferativosEn los ensayos clínicos controlados de los agentes bloqueantes del TNF, se han observado más casosde neoplasias incluyendo linfoma entre los pacientes que recibieron un agente bloqueante del TNF encomparación con los pacientes control. Durante los ensayos clínicos de Remicade en todas lasindicaciones aprobadas, la incidencia de linfoma en pacientes tratados con Remicade fue superior a laesperada en la población general, pero la aparición de linfoma fue rara. Además, existe un mayorriesgo basal de linfomas en pacientes con artritis reumatoide (con enfermedad inflamatoria de largaduración y de alta actividad), que complica la estimación del riesgo.

En un ensayo clínico preliminar en el cual se evaluaba el uso de Remicade en pacientes conenfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) moderada a severa, se notificaron más neoplasiasen los pacientes tratados con Remicade en comparación con los pacientes control. Todos los pacientestenían un historial de tabaquismo importante. Se debe tener precaución al considerar el tratamiento depacientes con riesgo elevado de neoplasia por tabaquismo importante.

Con los conocimientos actuales, no puede ser excluído un riesgo de desarrollo de linfomas u otrasneoplasias en pacientes tratados con un agente bloqueante del TNF (ver sección 4.8). Se debe tenerprecaución al considerar la terapia con bloqueantes del TNF en pacientes con historia de neoplasia ocuando se considere la continuidad del tratamiento en pacientes que desarrollen neoplasia.

También se deberá tener precaución en pacientes con psoriasis y con una historia clínica de terapiainmunosupresora amplia o tratamiento prolongado con PUVA.

Se han notificado en la fase poscomercialización casos de linfoma de células T hepatoesplénico enpacientes adolescentes y adultos jóvenes con enfermedad de Crohn tratados con Remicade. Este tipode linfoma de células T hepatoesplénico, aunque raro, tiene un curso muy agresivo de la enfermedad yhabitualmente tiene un desenlace fatal. Todos los casos de linfoma de células T hepatoesplénico conRemicade han ocurrido en pacientes en tratamiento concomitante con azatioprina o 6-mercaptopurina.El riesgo de desarrollo de linfoma de células T hepatoesplénico en pacientes tratados con Remicade nopuede excluirse (ver secciones 4.2 y 4.8).

Todos los pacientes con colitis ulcerosa que presentan un riesgo elevado de displasia o carcinoma decolon (por ejemplo, pacientes con colitis ulcerosa de larga evolución o colangitis esclerosanteprimaria), o que han presentado historia previa de displasia o carcinoma de colon deberán someterse auna revisión a intervalos regulares para el diagnóstico de displasia, antes de la terapia y a lo largo delcurso de su enfermedad. Esta evaluación deberá incluir colonoscopia y biopsia según recomendacioneslocales. Con los datos actuales se desconoce si el tratamiento con infliximab influye en el riesgo dedesarrollar displasia o cáncer de colon (ver sección 4.8).

Como no se ha establecido la posibilidad de aumento del riesgo de desarrollar cáncer en pacientes condisplasia de nuevo diagnóstico, tratados con Remicade, se deberá revisar cuidadosamente el riesgo ylos beneficios para los pacientes y se deberá considerar la interrupción de la terapia.

Insuficiencia cardíacaRemicade deberá utilizarse con precaución en pacientes con insuficiencia cardíaca leve (grado I/IIsegún la clasificación NYHA). Los pacientes deberán ser controlados estrechamente y no se deberácontinuar el tratamiento con Remicade en pacientes que desarrollen síntomas nuevos o empeoramientode la insuficiencia cardíaca (ver secciones 4.3 y 4.8).

PediatríaYa que no hay datos suficientes sobre seguridad y eficacia, no se recomienda Remicade para suadministración en niños 17 años, excepto en la enfermedad de Crohn. Remicade no se ha estudiadoen pacientes con enfermedad de Crohn menores de 6 años de edad.

OtrosNo se ha estudiado la farmacocinética de infliximab en pacientes ancianos. No se han realizadoestudios en pacientes con enfermedad hepática o renal (ver sección 5.2).

Los datos preclínicos son insuficientes para extraer conclusiones sobre los efectos de infliximab sobrela fertilidad y la función reproductora general (ver sección 5.3).

La experiencia sobre la seguridad de las intervenciones quirúrgicas en pacientes tratados conRemicade es limitada. Si se planea una intervención quirúrgica se deberá tener en cuenta la largasemivida de infliximab. El paciente que requiera cirugía durante el tratamiento con Remicade deberáser controlado estrechamente en cuanto a infecciones, y se deberán tomar las acciones adecuadas.

La experiencia sobre la seguridad del tratamiento con Remicade en pacientes que se han sometido auna artroplastia es limitada.

La ausencia de respuesta al tratamiento para la enfermedad de Crohn puede indicar la presencia deestenosis fibrótica establecida que puede requerir tratamiento quirúrgico. Los datos disponiblessugieren que infliximab no empeora o provoca estenosis.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

En pacientes con artritis reumatoide, artritis psoriásica y enfermedad de Crohn, hay indicios de que eluso concomitante de metotrexato y otros inmunomoduladores reduce la formación de anticuerposfrente a infliximab y aumenta las concentraciones plasmáticas de infliximab. Sin embargo, losresultados son inciertos por limitaciones en los métodos utilizados para el análisis sérico de infliximaby anticuerpos frente a infliximab.

Los corticosteroides no parecen afectar la farmacocinética de infliximab de forma clínicamenterelevante.

No se recomienda la combinación de Remicade y anakinra (ver sección 4.4 ­ "Administraciónconcomitante de inhibidor de TNF-alfa y anakinra").

Se desconocen las posibles interacciones entre infliximab y otros principios activos.

No se recomienda la administración simultánea de vacunas vivas y Remicade (ver sección 4.4 -"Vacunaciones").

4.6 Embarazo y lactancia

EmbarazoInformes post-comercialización de aproximadamente 300 embarazos expuestos a infliximab, noindican efectos inesperados sobre el desenlace del embarazo. Debido a su inhibición del TNF, laadministración de infliximab durante el embarazo podría afectar a la respuesta inmune normal en elrecién nacido. En un estudio de toxicidad sobre el desarrollo embrionario llevado a cabo en ratón queutiliza un anticuerpo análogo que selectivamente inhibe la actividad funcional del TNF del ratón, nohubo indicación de toxicidad materna, embriotoxicidad o teratogenicidad (ver sección 5.3).La experiencia clínica disponible es muy limitada para excluir un riesgo, y por lo tanto, no serecomienda la administración de infliximab durante el embarazo.

Mujeres en edad fértil

Las mujeres en edad fértil deben utilizar anticonceptivos adecuados para prevenir el embarazo ycontinuar su uso durante al menos 6 meses después del último tratamiento con Remicade.

LactanciaSe desconoce si infliximab es excretado en la leche materna o si se absorbe sistémicamente después dela ingestión. Como las inmunoglobulinas humanas se excretan en la leche, las mujeres no deben dar elpecho durante al menos 6 meses después del tratamiento con Remicade.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

No se han realizado estudios de los efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas.

4.8 Reacciones adversas

En ensayos clínicos con infliximab, las reacciones adversas se observaron en aproximadamenteel 60 % de los pacientes tratados con infliximab y en el 40 % de los pacientes tratados con placebo.Las reacciones relacionadas con la perfusión fueron las reacciones adversas notificadas con mayorfrecuencia. Las reacciones relacionadas con la perfusión (disnea, urticaria y cefalea) fueron la causamás frecuente de interrupción del tratamiento.

En la Tabla 1 se enumeran las reacciones adversas basadas en los resultados de los ensayos clínicos asícomo las notificadas durante el periodo de poscomercialización, pudiendo alguna de ellas llegar a sermortal. En la clasificación por órganos y sistemas, las reacciones adversas se enumeran según sufrecuencia utilizando las siguientes categorías: muy frecuentes (1/10); frecuentes (1/100, <1/10);poco frecuentes (1/1.000, <1/100); raras (1/10.000, <1/1.000); muy raras (<1/10.000). Como lasreacciones durante el periodo de poscomercialización son notificadas voluntariamente por unapoblación de tamaño indeterminado no es posible estimar su frecuencia. Por lo tanto, la frecuencia deestas reacciones adversas se clasifica como no conocida. Las reacciones adversas se enumeran enorden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia.

Reacciones Adversas en Ensayos Clínicos y a partir de la Experiencia Poscomercialización

Infecciones e infestacionesFrecuencia no conocida: Infecciones oportunistas (tales como infección porNeoplasias benignas, malignas y noespecificadas (incl quistes y pólipos)Frecuencia no conocida: Linfoma de células T hepatoesplénico (pacientes adolescentesTrastornos de la sangre y del sistemalinfáticoFrecuencia no conocida: Agranulocitosis, púrpura trombótica trombocitopénica,Trastornos del sistema inmunológicoFrecuencia no conocida: Shock anafiláctico, enfermedad del suero, vasculitisTrastornos psiquiátricosTrastornos del sistema nerviosoFrecuencia no conocida: Enfermedades desmielinizantes periféricas (como el síndromeTrastornos ocularesTrastornos cardíacosFrecuencia no conocida: Fallo cardíaco, derrame pericárdicoTrastornos vasculares

12Trastornos respiratorios, torácicos ymediastínicosFrecuencia no conocida: Enfermedad pulmonar intersticial (incluyendo enfermedadTrastornos gastrointestinalesFrecuencia no conocida: PancreatitisTrastornos hepatobiliaresFrecuencia no conocida: Fallo hepático, hepatitis autoinmune, daño hepatocelular,Trastornos de la piel y del tejidosubcutáneoFrecuencia no conocida: Necrolisis epidérmica tóxica, síndrome de Stevens-Johnson,Trastornos musculoesqueléticos y deltejido conjuntivoTrastornos renales y urinariosTrastornos del aparato reproductor y dela mamaTrastornos generales y alteraciones en ellugar de administraciónExploraciones complementarias

Reacciones relacionadas con la perfusión: En los ensayos clínicos se definió una reacción relacionadacon la perfusión como cualquier acontecimiento adverso que se produzca durante una perfusión o en1 a 2 horas después de la perfusión. En los ensayos clínicos, aproximadamente el 20 % de lospacientes tratados con infliximab en comparación con aproximadamente el 10 % de los pacientestratados con placebo experimentaron un efecto relacionado con la perfusión. Aproximadamente el 3 %de los pacientes interrumpió el tratamiento por reacciones a la perfusión y todos los pacientes serecuperaron con o sin necesidad de tratamiento. En un ensayo clínico en pacientes con artritisreumatoide (ASPIRE), el sesenta y seis por ciento de los pacientes (686 de un total de 1.040)

13recibieron al menos una perfusión de duración reducida de 90 minutos o menos, y el 44 % de lospacientes (454 de un total de 1.040) recibieron al menos una perfusión de duración reducida de60 minutos o menos. De los pacientes tratados con infliximab que recibieron al menos una perfusiónde duración reducida , se produjeron reacciones relacionadas con la perfusión en el 15 % de lospacientes y reacciones graves a la perfusión en el 0,4 % de los pacientes.

En la experiencia poscomercialización, los casos de reacciones anafilácticas, incluido el edemalaríngeo/faríngeo y el broncoespasmo severo, y las crisis convulsivas se han asociado con laadministración de Remicade.

Hipersensibilidad tardía: En ensayos clínicos, las reacciones de hipersensibilidad tardía han sido pocofrecuentes y se han producido tras intervalos libres de Remicade menores de 1 año. En los estudios enpsoriasis, las reacciones de hipersensibilidad tardía se produjeron temprano en el curso de tratamiento.Los signos y síntomas incluyeron mialgia y/o artralgias con fiebre y/o rash, y algunos pacientesexperimentaron prurito, edema facial, de la mano o labial, disfagia, urticaria, dolor de garganta ycefalea.

No existen suficientes datos sobre la incidencia de reacciones de hipersensibilidad tardía trasintervalos libres de Remicade de más de 1 año, pero datos limitados de los ensayos clínicos sugierenun incremento del riesgo de hipersensibilidad tardía a medida que aumenta el intervalo libre deRemicade.

En un ensayo clínico de 1 año de duración con perfusiones repetidas en pacientes con enfermedad deCrohn (estudio ACCENT I), la incidencia de reacciones de tipo enfermedad del suero fue del 2,4 %.

Inmunogenicidad: Los pacientes que desarrollaron anticuerpos frente a infliximab tuvieron másprobabilidades (aproximadamente 2-3 veces) de desarrollar reacciones relacionadas con la perfusión.El empleo concomitante de agentes inmunosupresores pareció reducir la frecuencia de reaccionesrelacionadas con la perfusión.En ensayos clínicos que emplean dosis únicas y múltiples de infliximab en intervalos de 1 a 20 mg/kg,los anticuerpos frente a infliximab se detectaron en el 14 % de los pacientes con alguna terapiainmunosupresora y en el 24 % de los pacientes sin terapia inmunosupresora. En pacientes con artritisreumatoide que recibieron las dosis recomendadas de tratamiento de repetición con metotrexato,el 8 % de los pacientes desarrollaron anticuerpos frente a infliximab. En los pacientes con artritispsoriásica que recibieron 5 mg/kg con y sin metotrexato, se produjeron anticuerpos en el 15 % detodos los pacientes (se produjeron anticuerpos en el 4 % de los pacientes que recibieron metotrexato yen el 26 % de los pacientes que no recibieron metotrexato al comienzo del tratamiento). De lospacientes con enfermedad de Crohn que recibieron tratamiento de mantenimiento, aproximadamente el6-13 % desarrolló anticuerpos frente a infliximab. La incidencia de anticuerpos se multiplicó por 2-3 veces en pacientes tratados episódicamente. Debido a limitaciones metodológicas, un análisisnegativo no excluyó la presencia de anticuerpos frente a infliximab. En algunos pacientes quedesarrollaron títulos altos de anticuerpos frente a infliximab se evidenció una reducción de la eficacia(ver sección 4.4: "Reacciones a la perfusión e hipersensibilidad"). En pacientes con psoriasis tratadoscon infliximab en régimen de mantenimiento con ausencia de inmunomoduladores concomitantes,aproximadamente el 28 % desarrolló anticuerpos frente a infliximab.

Infecciones: En pacientes tratados con Remicade se han observado tuberculosis, infeccionesbacterianas, incluida sepsis y neumonía, infecciones fúngicas invasivas y otras infeccionesoportunistas. Algunas de estas infecciones han tenido desenlace fatal. Las infecciones oportunistasnotificadas en pacientes en tratamiento con Remicade han incluido, aunque no se limitan aneumocistosis, histoplasmosis, infección por citomegalovirus, infecciones micobacterianas atípicas,listeriosis y aspergilosis (ver sección 4.4).

En ensayos clínicos, un 36 % de los pacientes tratados con infliximab fueron tratados por infeccionesen comparación con un 25 % de los pacientes tratados con placebo.

14En ensayos clínicos en artritis reumatoide, la incidencia de infecciones graves, incluida neumonía, fuesuperior en pacientes tratados con infliximab más metotrexato que en los tratados solamente conmetotrexato especialmente a dosis de 6 mg/kg o superiores (ver sección 4.4).

En las notificaciones espontáneas de poscomercialización, las infecciones son los acontecimientosadversos graves más frecuentes. Algunos de los casos han tenido unas consecuencias fatales. Casi el50 % de las muertes notificadas se han asociado a infección. Se han notificado (ver sección 4.4) casosde tuberculosis, algunas veces fatal, incluyendo tuberculosis miliar y tuberculosis con localizaciónextrapulmonar.

Neoplasias y alteraciones linfoproliferativas: En ensayos clínicos con infliximab en los que se trataron5.780 pacientes, con 5.494 pacientes año, se detectaron 5 casos de linfomas y 26 neoplasias que nofueron linfoma, en comparación con ningún linfoma y 1 neoplasia que no fue linfoma, detectadosentre los 1.600 pacientes tratados con placebo, representando 941 pacientes año.

En el seguimiento de la seguridad a largo plazo en los ensayos clínicos con infliximab, de hasta5 años, representando 6.234 pacientes año (3.210 pacientes), se notificaron 5 casos de linfoma y38 casos de neoplasias que no fueron linfoma.

Desde agosto de 1998 hasta agosto de 2005, se han notificado 1909 casos de sospecha de neoplasiasdurante la experiencia postcomercialización, ensayos clínicos y registros de pacientes (321 enpacientes con enfermedad de Crohn, 1.302 en pacientes con artritis reumatoide y 286 en pacientes conotras indicaciones o indicaciones desconocidas). Entre ellos, hubo 347 casos de linfomas. Durante esteperíodo, la exposición estimada es de 1.909.941 pacientes año desde la primera exposición (versección 4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo ­ "Neoplasias").

En un ensayo clínico preliminar que incluía pacientes con EPOC, de moderada a severa, que eranfumadores habituales o antiguos fumadores, se trataron 157 pacientes con Remicade a dosis similaresa las utilizadas en artritis reumatoide y enfermedad de Crohn. Nueve de estos pacientes desarrollaronneoplasias, incluido 1 linfoma. La duración media de seguimiento fue de 0,8 años (incidencia 5,7 %[95 % IC 2,65 % - 10,6 %]). Se notificó una neoplasia entre 77 pacientes control (duración media deseguimiento 0,8 años; incidencia 1,3 % [95 % IC 0,03 % - 7,0 %]). La mayoría de las neoplasias sedesarrollaron en el pulmón o en cabeza y cuello.

Se han notificado en la fase de poscomercialización casos raros de linfoma de células Thepatoesplénico en pacientes adolescentes y adultos jóvenes, con enfermedad de Crohn tratados conRemicade (ver sección 4.4).

Insuficiencia cardíaca: En un estudio en fase II enfocado a evaluar Remicade en la insuficienciacardíaca congestiva, se observó en pacientes tratados con Remicade una mayor incidencia demortalidad debida al empeoramiento de la insuficiencia cardíaca, especialmente en aquellos tratadoscon la dosis más alta de 10 mg/kg (esto es, dos veces la dosis máxima aprobada). En este ensayo150 pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva de grado III-IV según la clasificación NYHA(fracción de eyección ventricular izquierda 35 %) fueron tratados con 3 perfusiones de Remicade5 mg/kg, 10 mg/kg o placebo durante 6 semanas. A las 38 semanas, 9 de 101 pacientes tratados conRemicade (2 a 5 mg/kg y 7 a 10 mg/kg) murieron en comparación con una muerte de entre49 pacientes tratados con placebo.En pacientes que toman Remicade ha habido notificaciones poscomercialización de empeoramiento dela insuficiencia cardíaca, con y sin factores precipitantes identificables. También ha habidonotificaciones poscomercialización raras de insuficiencia cardíaca de nueva aparición, incluyendoinsuficiencia cardíaca en pacientes sin enfermedad cardiovascular preexistente conocida. Alguno deestos pacientes era menor de 50 años de edad.

Acontecimientos hepatobiliares: En ensayos clínicos, se han observado elevaciones leves o moderadasde ALT y AST en pacientes que recibían Remicade, sin progresión a daño hepático severo. Se hanobservado elevaciones de ALT 5 x ULN (límite superior de la normalidad) (ver tabla 2). Seobservaron elevaciones de aminotransferasas (ALT más frecuente que AST) en mayor proporción en

15pacientes que recibieron Remicade que en controles, tanto cuando se administró Remicade enmonoterapia como cuando se utilizó en combinación con otros agentes inmunosupresores. La mayoríade las alteraciones de las aminotransferasas fueron pasajeras; no obstante, un pequeño número depacientes experimentó elevaciones más prolongadas. En general, los pacientes que desarrollaronelevaciones de ALT y AST fueron asintomáticos, y las alteraciones disminuyeron o desaparecieron,tanto con una continuación o interrupción del tratamiento con Remicade, como modificando la terapiaconcomitante. Durante la vigilancia post-comercialización, se han notificado casos muy raros deictericia y hepatitis, algunos con características de hepatitis autoinmune, en pacientes que recibieronRemicade (ver sección 4.4).

Tabla 2: Proporción de pacientes con aumento de la actividad de ALT en ensayos clínicos

Número de pacientes3Indicación Mediana de 3 x ULN 5 x ULNplacebo infliximab placebo infliximab Placebo Infliximab Placebo infliximabArtritis 375 1087 58,1 58,3 3,2 % 3,9 % 0,8 % 0,9 %reumatoide1Enfermedad 173 703 54,1 54,1 3,5 % 5,1 % 0,0 % 1,7 %de crohn2Enfermedad N/A 139 N/A 53,0 N/A 4,4 % N/A 1,5 %de Crohn enpediatríaColitis 242 482 30,1 30,8 1,2 % 2,5 % 0,4 % 0,6 %ulcerosaEspondilitis 76 275 24,1 101,9 0,0 % 9,5 % 0,0 % 3,6 %anquilosanteArtritis 98 191 18,1 39,1 0,0 % 6,8 % 0,0 % 2,1 %psoriásicaPsoriasis en 281 1175 16,1 50,1 0,4 % 7,7 % 0,0 % 3,4 %placas

1Los pacientes placebo recibieron metotrexato mientras que los pacientes infliximab recibieron tanto infliximab comometotrexato.2Los pacientes placebo en los 2 ensayos de Fase III en enfermedad de Crohn, ACCENT I y ACCENT II, recibieron unadosis inicial de 5 mg/kg de infliximab al comienzo del ensayo y recibieron placebo en la fase de mantenimiento. Lospacientes que fueron aleatorizados en el grupo de mantenimiento de placebo y después fueron cruzados con infliximab,están incluídos en el grupo de infliximab en el análisis de ALT.3.Número de pacientes evaluados para ALT.4.La mediana de seguimiento está basada en los pacientes tratados.

Anticuerpos antinucleares (ANA)/Anticuerpos anti ADN bicatenario (dsDNA): En ensayos clínicosaproximadamente la mitad de los pacientes tratados con infliximab que fueron negativos para ANA enla visita basal desarrollaron positividad para ANA durante el estudio en comparación conaproximadamente una quinta parte de los pacientes tratados con placebo. Se detectaron anticuerposanti-dsDNA por primera vez en aproximadamente el 17 % de los pacientes tratados con infliximab encomparación con el 0 % de los pacientes tratados con placebo. En la última evaluación, el 57 % delos pacientes tratados con infliximab permaneció positivo para anti-dsDNA. Los casos de lupus ypseudolupus, sin embargo, siguen siendo poco frecuentes.

Información adicional sobre poblaciones especiales

Población pediátrica

Pacientes con Artritis Reumatoide Juvenil:Se estudió Remicade en un ensayo clínico con 120 pacientes (intervalo de edad: 4-17 años) con artritisreumatoide juvenil activa a pesar de estar en tratamiento con metotrexato. Los pacientes recibieron 3 ó6 mg/kg de infliximab como régimen de inducción de 3 dosis (semanas 0, 2, 6 o semanas 14, 16,

1620 respectivamente) seguido de terapia de mantenimiento cada 8 semanas, en combinación conmetotrexato.

Reacciones a la perfusiónLas reacciones a la perfusión se produjeron en el 35 % de los pacientes con artritis reumatoide juvenilque recibieron 3 mg/kg en comparación con el 17,5 % de los pacientes que recibieron 6 mg/kg. En elgrupo de 3 mg/kg de Remicade, 4 de un total de 60 pacientes presentaron reacciones graves a laperfusión y 3 pacientes notificaron una posible reacción anafiláctica (2 de ellas figuraron entre lasreacciones graves a la perfusión). En el grupo de 6 mg/kg, 2 de un total de 57 pacientes presentaronreacción grave a la perfusión, uno de los cuales presentó una posible reacción anafiláctica.

InmunogenicidadSe desarrollaron anticuerpos frente a infliximab en el 38 % de los pacientes que recibieron 3 mg/kg encomparación con el 12 % de los pacientes que recibieron 6 mg/kg. Los títulos de anticuerpos fueronnotablemente superiores para el grupo de 3 mg/kg en comparación con el grupo de 6 mg/kg.

InfeccionesSe produjeron infecciones en el 68 % (41/60) de los niños que recibieron 3 mg/kg a lo largo de52 semanas, en el 65 % (37/57) de los niños que recibieron 6 mg/kg de infliximab durante 38 semanasy en el 47 % (28/60) de los niños que recibieron placebo a lo largo de 14 semanas.

Pacientes pediátricos con enfermedad de Crohn:Las siguientes reacciones adversas se notificaron más frecuentemente en pacientes pediátricos conenfermedad de Crohn que participaron en el ensayo REACH (ver sección 5.1) que en pacientes adultoscon enfermedad de Crohn: anemia (10,7 %), sangre en heces (9,7 %), leucopenia (8,7 %),enrojecimiento facial (8,7 %), infección viral (7,8 %), neutropenia (6,8 %), fractura ósea (6,8 %),infección bacteriana (5,8 %) y reacción alérgica en el tracto respiratorio (5,8 %). A continuación secomentan otras consideraciones especiales.

Reacciones relacionadas con la perfusiónEn términos generales, en REACH, el 17,5 % de los pacientes aleatorizados experimentaron 1 o másreacciones a la perfusión. No se produjeron reacciones a la perfusión graves, y 2 pacientes del ensayoREACH presentaron reacciones anafilácticas que no fueron graves.

InmunogenicidadSe detectaron anticuerpos frente a infliximab en 3 (2,9 %) pacientes pediátricos.

InfeccionesEn el ensayo REACH, se notificaron infecciones en el 56,3 % de los pacientes aleatorizados tratadoscon infliximab. Las infecciones se notificaron más frecuentemente en los pacientes que recibieronperfusiones cada 8 semanas que en los que recibieron perfusiones cada 12 semanas (73,6 % y 38,0%,respectivamente), mientras que las infecciones graves se notificaron en 3 pacientes del grupo detratamiento de mantenimiento de cada 8 semanas y en 4 pacientes del grupo de tratamiento demantenimiento de cada 12 semanas. Las infecciones notificadas más frecuentemente fueron infeccióndel tracto respiratorio superior y faringitis, y la infección grave notificada más frecuentemente fue elabsceso. Se notificaron tres casos de neumonía (1 grave) y 2 casos de herpes zoster (ninguno fuegrave).

Las reacciones adversas graves y espontáneas de la fase de poscomercialización con infliximab en lapoblación pediátrica han incluido neoplasias, incluidos linfomas de células T hepatoesplénicos,alteraciones pasajeras en las enzimas hepáticas, síndromes "lupus-like" y positividad a anticuerpos(ver secciones 4.4 y 4.8: "Neoplasias y trastornos linfoproliferativos").

4.9 Sobredosis

No se han notificado casos de sobredosis. Se han administrado dosis únicas de hasta 20 mg/kg sinefectos tóxicos.

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5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Agentes inmunosupresores selectivos, código ATC: L04AB02.

Propiedades farmacodinámicas: Infliximab es un anticuerpo monoclonal quimérico humano derivadode ratón que se une con alta afinidad tanto a la forma soluble como a la de transmembrana del TNFpero no a la linfotoxina (TNF). Infliximab inhibe la actividad funcional de TNF en una granvariedad de bioensayos in vitro. Infliximab previno la enfermedad en el ratón transgénico quedesarrolla poliartritis como resultado de la expresión constitutiva del TNF humano y cuando seadministra después del ataque de la enfermedad, esto permitió curar las articulaciones erosionadas. Invivo, infliximab forma rápidamente complejos estables con el TNF humano, un proceso que esparalelo a la pérdida de bioactividad del TNF.

Se han encontrado concentraciones elevadas de TNF en las articulaciones de pacientes con artritisreumatoide y tienen correlación con una actividad de la enfermedad elevada. En artritis reumatoide, eltratamiento con infliximab redujo la infiltración de células inflamatorias en las áreas inflamadas de laarticulación así como la expresión de las moléculas que median la adhesión celular, quimioatracción ydegradación tisular. Después del tratamiento con infliximab, los pacientes mostraron una disminuciónde los niveles de interleuquina 6 (IL-6) sérica y proteina C reactiva (PCR), y en los pacientes conartritis reumatoide que tenían previamente disminución de los niveles de hemoglobina se observó unaumento de los mismos, en comparación con el valor basal. Además los linfocitos de sangre periféricano mostraron una disminución importante en número o en las respuestas proliferativas a laestimulación mitogénica in vitro en comparación con las células de los pacientes no tratados. Enpacientes con psoriasis, el tratamiento con infliximab produjo una disminución de la inflamaciónepidérmica y una normalización de la diferenciación de los queratinocitos en las placas psoriásicas. Enartritis psoriásica, el tratamiento a corto plazo con Remicade redujo el número de células T y lavascularización en tejido sinovial y en lesiones psoriásicas de la piel.

La evaluación histológica de biopsias de colon, obtenidas antes y 4 semanas después de laadministración de infliximab, reveló una reducción sustancial del TNF detectable. El tratamiento coninfliximab en pacientes con enfermedad de Crohn también se asoció con una reducción sustancial de laPCR, marcador inflamatorio sérico normalmente elevado. Los recuentos de leucocitos periféricostotales se vieron mínimamente afectados en pacientes tratados con infliximab, aunque se produjerondesviaciones en los linfocitos, monocitos y neutrófilos hacia intervalos normales. Las célulasmononucleares de sangre periférica (PBMC) de los pacientes tratados con infliximab no mostrabandisminución de su capacidad de respuesta proliferativa a estímulos en comparación con pacientes notratados y no se observaron cambios sustanciales en la producción de citoquina por PBMC estimuladasdespués del tratamiento con infliximab. El análisis de células mononucleares de la lámina propiaobtenidas por biopsia de la mucosa intestinal mostró que el tratamiento con infliximab causó unareducción en el número de células capaces de expresar TNF e interferon . Estudios histológicosadicionales proporcionaron evidencia de que el tratamiento con infliximab reduce la infiltración decélulas inflamatorias en las áreas afectadas del intestino, así como la presencia de marcadores deinflamación en estos lugares. Los estudios endoscópicos de la mucosa intestinal han demostradoevidencia de remisión endoscópica en pacientes tratados con infliximab.

Eficacia clínica

Artritis reumatoide

La eficacia de infliximab se evaluó en dos ensayos clínicos pivotales multicéntricos, aleatorizados,doble ciego: ATTRACT y ASPIRE. En ambos ensayos se permitió el empleo concomitante de dosis

estables de ácido fólico, corticosteroides orales ( 10 mg/día) y/o fármacos antiinflamatorios noesteroideos (AINEs).

Las variables principales de valoración fueron la reducción de signos y síntomas, evaluados según loscriterios del American College of Rheumatology (ACR20 para el ATTRACT, referencia ACR-N parael ASPIRE), la prevención del daño en la estructura articular y la mejoría de la función física. Lareducción de los signos y síntomas se definió como una mejoría de al menos un 20 % (ACR20) en elnúmero de articulaciones doloridas e inflamadas, y 3 de los siguientes 5 criterios: (1) evaluaciónglobal por el investigador, (2) evaluación global por el paciente, (3) medida funcional/discapacidad,(4) escala visual analógica de dolor y (5) velocidad de sedimentación eritrocitaria o proteína C-reactiva. ACR-N utiliza los mismos criterios que el ACR20, tomando el porcentaje más bajo de mejoraen el número de articulaciones inflamadas, número de articulaciones doloridas, y la mediana de losrestantes 5 componentes de la respuesta ACR. El daño en la estructura articular (erosiones yestrechamiento del espacio articular) se evaluó en manos y pies por la evolución desde el comienzo deltratamiento mediante el índice total de Sharp modificado por van der Heijde (0-440). El Cuestionariode Capacidad Funcional (HAQ; escala 0-3) se utilizó para medir la media de los cambios de la funciónfísica de los pacientes desde el comienzo del tratamiento a lo largo del tiempo.

El ensayo ATTRACT evaluó resultados a las 30, 54 y 102 semanas en un ensayo controlado porplacebo en 428 pacientes con artritis reumatoide activa a pesar del tratamiento con metotrexato.Aproximadamente el 50 % de los pacientes se encontraba en la clase funcional III. Los pacientesrecibieron placebo, 3 mg/kg ó 10 mg/kg de infliximab en las semanas 0, 2 y 6, y después cada 4 u8 semanas. Todos los pacientes recibieron dosis estables de metotrexato (mediana de 15 mg/semana)durante 6 meses antes de la inclusión y se mantuvieron a dosis estables durante todo el estudio.En la Tabla 3 se muestran los resultados a las 54 semanas (ACR20, índice total de Sharp modificadopor van der Heijde y HAQ). Se observaron tasas de respuesta clínica superiores (ACR50 y ACR70) entodos los grupos de infliximab a las 30 y 54 semanas en comparación con metotrexato.

Se observó una reducción en la tasa de progresión del daño en la estructura articular (erosiones yestrechamiento del espacio articular) en todos los grupos de infliximab, a las 54 semanas (Tabla 3).

Se mantuvieron los efectos observados a las 54 semanas a lo largo de 102 semanas. Debido a unnúmero de retiradas de tratamiento, no se puede definir la magnitud de la diferencia de efecto entre elgrupo de infliximab y el de metotrexato solo.

Tabla 3Efectos sobre ACR20, Daño en la Estructura Articular y Función Física a las 54 semanas, ATTRACTPacientes con respuesta ACR20/ 15/88 36/86 41/86 51/87 48/81 176/340pacientes evaluados (%)c (17 %) (42 %) (48 %) (59 %) (59 %) (52 %)

Indice totald (índice de Sharpmodificado por van der Heijde)Cambio desde el comienzo deltratamiento (Media ± DEc )Medianac 4,0 0,5 0,1 0,5 -0,5 0,0(Rango intercuartiles) (0,5;9,7) (-1,5;3,0) (-2,5;3,0) (-1,5;2,0) (-3,0;1,5) (-1,8;2,0)Pacientes sin deterioro/pacientes 13/64 34/71 35/71 37/77 44/66 150/285Evaluados (%)c (20 %) (48 %) (49 %) (48 %) (67 %) (53 %)

19Cambio en el HAQ desde el comienzodel tratamiento a lo largo del tiempoe 87 86 85 87 81 339(pacientes evaluados)Media ± DEc 0,2 ± 0,3 0,4 ± 0,3 0,5 ± 0,4 0,5 ± 0,5 0,4 ± 0,4 0,4 ± 0,4a: control = Pacientes con artritis reumatoide activa a pesar del tratamiento con dosis estables de metotrexato durante 6 meses antes de la inclusión quepermanecieron a dosis estables durante todo el estudio. Se permitió el uso concomitante de dosis estables de corticosteroides orales ( 10 mg/día) y/oAINEs y se administró un suplemento de folato.b: todas las dosis de infliximab administradas en combinación con metotrexato y folato con algunos corticosteroides y/o AINEsc: p < 0,001, para cada grupo de tratamiento con infliximab frente al controld: valores mayores indican mayor daño articular.e: HAQ = Cuestionario de Capacidad Funcional; valores mayores indican menor discapacidad.

El ensayo ASPIRE evaluó resultados a las 54 semanas en 1004 pacientes no tratados con metrotexatocon artritis reumatoide activa precoz ( 3 años de duración de la enfermedad, mediana 0,6 años)(mediana del número de articulaciones inflamadas y doloridas 19 y 31, respectivamente). Todos lospacientes recibieron metotrexato (optimizado a 20 mg/semana en la semana 8) y placebo o infliximab3 mg/kg ó 6 mg/kg en las semanas 0, 2 y 6 y después cada 8 semanas. Los resultados a las 54 semanasse muestran en la Tabla 4.

Después de 54 semanas de tratamiento, ambas dosis de infliximab + metotrexato tuvieron comoresultado estadísticamente significativo una mayor mejoría de los signos y síntomas comparado conmetotrexato solo, medido por la proporción de pacientes que alcanzaron respuestas ACR20, 50 y 70.

En el ASPIRE, más del 90 % de los pacientes tuvo al menos dos radiografías evaluables. La reducciónen la tasa de progresión del daño estructural se observó a las semanas 30 y 54 en los grupos deinfliximab + metotrexato en comparación con metotrexato solo.

Tabla 4Efectos sobre ACRn, daño en la estructura articular y función física a las 54 semanas, ASPIRESujetos aleatorizados 282 359 363 722Porcentage de mejora ACRMedia ± DEa 24,8 ± 59,7 37,3 ± 52,8 42,0 ± 47,3 39,6 ± 50,1Cambio desde el comienzo deltratamiento en el índice total de Sharpmodificado por van der HeijdebMedia ± DEa 3,70 ± 9,61 0,42 ± 5,82 0,51 ± 5,55 0,46 ± 5,68Mediana 0,43 0,00 0,00 0,00Mejora en el HAQ desde el comienzodel tratamiento promediada a lo largodel tiempo desde la semana 30 a lasemana 54cMedia ± DEd 0,68 ± 0,63 0,80 ± 0,65 0,88 ± 0,65 0,84 ± 0,65a: p < 0,001, para cada grupo de tratamiento con infliximab frente al controlb: valores mayores indican mayor daño articular.c: HAQ = Cuestionario de Capacidad Funcional; valores mayores indican menor discapacidad.d: p = 0,030 y < 0,001 para los grupos de tratamiento de 3 mg/kg y 6 mg/kg respectivamente frente a placebo + MTX.

Los datos que apoyan el ajuste (aumento) de dosis en artritis reumatoide proceden de los estudiosATTRACT, ASPIRE y START. START fue un estudio de seguridad con grupos paralelos,aleatorizado, multicéntrico, doble ciego, con 3 brazos. En uno de los brazos del estudio (grupo 2,n=329), a los pacientes que presentaron una respuesta inadecuada se les permitió un aumento de dosiscon incrementos de 1,5 mg/kg, desde 3 hasta 9 mg/kg. La mayoría de estos pacientes (67 %) norequirieron ningún aumento de dosis. De los pacientes que requirieron un aumento de dosis, el 80 %alcanzó respuesta clínica y la mayoría (64 %) de éstos requirieron sólo un ajuste de 1,5 mg/kg.

Enfermedad de Crohn en adultosTratamiento de inducción en la enfermedad de Crohn activa graveLa eficacia de un tratamiento de dosis única con infliximab se evaluó en 108 pacientes conenfermedad de Crohn activa (Índice de Actividad de la Enfermedad de Crohn (CDAI) 220 400),en un estudio dosis-respuesta, aleatorizado, doble ciego y controlado por placebo. De estos108 pacientes, 27 se trataron con la dosis recomendada de infliximab de 5 mg/kg. Todos los pacientesSi la información le resultó util, por favor pulse en la publicidad. Gracias.


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