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REMINYL 24 mg capsulas de liberacion prolongada , 28 capsulas

JANSSEN-CILAG, S.A.

NOMBRE DEL MEDICAMENTO

REMINYL 8 mg cápsulas duras de liberación prolongadaREMINYL 16 mg cápsulas duras de liberación prolongadaREMINYL 24 mg cápsulas duras de liberación prolongada

COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada cápsula de 8 mg contiene 8 mg de galantamina (como bromhidrato).

Cada cápsula de 16 mg contiene 16 mg de galantamina (como bromhidrato).

Cada cápsula de 24 mg contiene 24 mg de galantamina (como bromhidrato).

Excipientes8 mg: 59 mg de sacarosa16 mg: 117 mg de sacarosa24 mg: 176 mg de sacarosa

Para la lista completa de excipientes, ver la sección 6.1.

FORMA FARMACÉUTICA

Cápsulas duras de liberación prolongada.8 mg: Cápsulas duras de color blanco opaco del número 4 con la inscripción "G8" quecontienen pelets blanquecinas.

16 mg: Cápsulas duras de color rosa opaco del número 2 con la inscripción "G16" quecontienen pelets blanquecinas.

24 mg: Cápsulas duras de color caramelo opaco del número 1 con la inscripción "G24"que contienen pelets blanquecinas.

DATOS CLÍNICOS

Indicaciones terapéuticas

Reminyl está indicado en el tratamiento sintomático de la demencia de tipo Alzheimerleve o moderamente grave.

Posología y forma de administración

Adultos/Ancianos

AdministraciónLas cápsulas de liberación prolongada de Reminyl deben ser administradas una vez aldía por la mañana, preferentemente con alimento. Las cápsulas deben tragarse enterasjunto con algún líquido. Las cápsulas no deben masticarse o machacarse.

Debe asegurarse una adecuada ingesta de líquido durante el tratamiento (Ver sección4.8).

Antes de iniciar el tratamientoEl diagnóstico de una posible demencia de tipo Alzheimer debe confirmarseadecuadamente de acuerdo a las guías clínicas actuales (ver sección 4.4).

Dosis inicialLa dosis inicial recomendada es de 8 mg/día durante 4 semanas.

Dosis de mantenimiento

· La tolerancia y dosificación de galantamina debe reevaluarse de forma regular,preferiblemente a los tres meses después de iniciar el tratamiento. A partir deentonces, el beneficio clínico de galantamina y la tolerancia de los pacientes altratamiento deberá seguirse evaluando periódicamente, de acuerdo con las guíasclínicas vigentes. El tratamiento de mantenimiento podrá continuarse mientras existaun beneficio terapéutico favorable y el paciente tolere el tratamiento con galantamina.En caso de que no haya evidencia de un efecto terapéutico o el paciente no tolere eltratamiento, deberá de valorarse la interrupción del tratamiento.

· La dosis de mantenimiento inicial es de 16 mg/día y los pacientes deben mantenersecon 16 mg/día durante al menos 4 semanas.

· El aumento a la dosis de mantenimiento de 24 mg/día debe hacerse de formaindividualizada, tras una adecuada valoración tanto del beneficio clínico como de latolerabilidad.

· En los pacientes que no muestren un aumento de la respuesta o no toleren la dosis de24 mg/día, debe considerarse una reducción de la dosis a 16 mg/día.

· No existe efecto rebote tras la suspensión brusca del tratamiento (por ejemplo, en lapreparación para una intervención quirúrgica).

Niños

No se recomienda el uso de Galantamina en niños puesto que no se dispone de datosde seguridad y eficacia.

Insuficiencia hepática y renal

Los niveles plasmáticos de galantamina pueden aumentar en pacientes con insuficienciahepática o renal de moderada a grave. En los pacientes con insuficiencia hepáticamoderada, basándose en un modelo farmacocinético, se recomienda que la dosis deinicio sea una cápsula de liberación prolongada de 8 mg en días alternos,preferentemente por la mañana, durante una semana. Los pacientes deberían continuarcon 8 mg una vez al día durante cuatro semanas. En estos pacientes, la dosis diaria nodebe exceder los 16 mg. En pacientes con insuficiencia hepática grave (puntuación deChild-Pugh superior a 9), está contraindicado el uso de galantamina (ver sección 4.3).No es necesario el ajuste de dosis en los pacientes con insuficiencia hepática leve.

En los pacientes con un aclaramiento de creatinina superior a 9 ml/min no es necesarioningún ajuste de la dosis. En los pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento decreatinina inferior a 9 ml/min), está contraindicado el uso de galantamina (ver sección4.3).

Tratamiento concomitante

En los pacientes tratados con inhibidores potentes del CYP2D6 o del CYP3A4, se debeconsiderar una reducción de la dosis (ver sección 4.5).

Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes.

Dado que no se dispone de datos sobre el uso de galantamina en pacientes coninsuficiencia hepática severa (puntuación de Child-Pugh superior a 9) e insuficienciarenal severa (aclaramiento de creatinina inferior a 9 ml/min), galantamina estácontraindicada en estos pacientes. Galantamina está contraindicada en los pacientes quepresentan una insuficiencia renal y hepática significativas.

Advertencias y precauciones especiales de empleo

Reminyl está indicado en pacientes con demencia de tipo Alzheimer leve omoderadamente grave. No se ha demostrado el beneficio de galantamina en pacientescon otros tipos de demencia u otros tipos de deterioro de la memoria. En dos ensayosclínicos de dos años de duración, en pacientes con deterioro cognitivo leve ( deterioro dememoria moderado que no cumplen los criterios de demencia de tipo Alzheimer), eltratamiento con galantamina no demostró ningún beneficio sobre el deterioro cognitivoo ni disminuyó la conversión clínica a demencia. La tasa de mortalidad en el grupotratado con galantamina fue significativamente mayor que en el grupo placebo, 14/1026(1,4%) en los pacientes tratados con galantamina y 3/1022 (0,3%) en los pacientes a losque se les administró placebo. El motivo de los fallecimientos fue diverso. En el grupotratado con galantamina, la causa de alrededor de la mitad de los fallecimientos fue detipo vascular (infarto de miocardio, ictus y muerte súbita). Se desconoce la importanciade este hallazgo en el tratamiento de pacientes con demencia de tipo Alzheimer. En lademencia de tipo Alzheimer, se han llevado a cabo estudios controlados con placebo deúnicamente 6 meses de duración. En estos estudios, en los grupos tratados congalantamina, no se observó un aumento de la mortalidad.

El diagnóstico de demencia tipo Alzheimer debe hacerse conforme a las directricesactuales por un médico experimentado. El tratamiento con galantamina debe realizarsebajo la supervisión de un médico y sólo debe iniciarse si se dispone de un cuidador quevigile regularmente la toma del medicamento por el paciente.

Los pacientes con enfermedad de Alzheimer pierden peso. El tratamiento coninhibidores de la colinesterasa, como galantamina, se ha asociado a pérdida de peso enestos pacientes. Se debe vigilar el peso del paciente durante el tratamiento.

Al igual que otros colinomiméticos, galantamina debe administrarse con precaución enlas siguientes situaciones:

Trastornos cardíacos

MINISTERIODebido a su acción farmacológica, los colinomiméticos pueden tener efectosvagotónicos sobre la frecuencia cardiaca (por ejemplo, bradicardia). Los posibles efectosde esta acción pueden ser especialmente importantes en pacientes con síndrome delseno enfermo u otras alteraciones de la conducción cardiaca supraventricular así comoen aquellos que utilizan de forma concomitante medicamentos que reducensignificativamente la frecuencia cardiaca, tales como digoxina y betabloqueantes o enpacientes con alteración de electrolitos no corregida (porejemplo:hiperpotasemia,hipocalemia).Se debe tener precaución cuando se administre galantamina a pacientes conenfermedades cardiovasculares, por ejemplo en pacientes que hayan sufridorecientemente un infarto de miocardio o en pacientes en los que se diagnostiquefibrilación auricular, bloqueo cardiaco de segundo grado o mayor, angina de pechoinestable, o insuficiencia cardiaca congestiva, especialmente grupo NYHA III-IV.En un análisis combinado de estudios controlados con placebo en pacientes condemencia de tipo Alzheimer tratados con galantamina, se observó un aumento de laincidencia de ciertos efectos adversos cardiovasculares (ver sección 4.8).

Trastornos gastrointestinalesLos pacientes con riesgo elevado de desarrollar úlceras pépticas, por ejemplo, aquelloscon antecedentes de enfermedad ulcerosa o predisposición a padecer estas enfermedades,incluyendo aquellos que reciben concomitantemente fármacos antiinflamatorios noesteroideos (AINES), deberán ser vigilados ante la posible aparición de síntomas. No serecomienda el uso de galantamina en pacientes con obstrucción gastrointestinal oconvalecientes de cirugía gastrointestinal.

Trastornos del sistema nerviosoAunque se cree que los colinomiméticos pueden llegar a provocar convulsiones , laactividad convulsiva puede ser también una manifestación de la enfermedad deAlzheimer. En casos raros, un aumento del tono colinérgico puede empeorar lossíntomas parkinsonianos.En un análisis combinado de estudios controlados con placebo en pacientes condemencia de tipo Alzheimer tratados con galantamina, se observaron efectos adversoscerebrovasculares (Ver sección 4.8 Reacciones Adversas). Esto debería tenerse en cuentacuando se administre galantamina a pacientes con enfermedad cerebrovascular.

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicoLos colinomiméticos deben prescribirse con precaución en pacientes con antecedentesde asma grave, enfermedad pulmonar obstructiva,o de infecciones pulmonares activas (por ejemplo: neumonía).

Trastornos renales y urinariosNo se recomienda el uso de galantamina en pacientes con obstrucción urinaria o que serecuperan de cirugía vesical.

Intervenciones quirúrgicas y médicasGalantamina, como colinomimético, es probable que aumente la relajación musculartipo succinilcolina durante la anestesia, especialmente en casos de deficiencia depseudocolinesterasa.

Otros

Este medicamento contiene sacarosa. Los pacientes con intolerancia hereditaria a lafructosa, problemas de absorción a la glucosa o galactosa, o insuficiencia de sacarasa-isomaltasa, no deben tomar este medicamento.

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Interacciones farmacodinámicas

Debido a su mecanismo de acción, galantamina no debe administrarseconcomitantemente con otros colinomiméticos (tales como ambenonio, donepezilo,neostigmina, piridostigmina, rivastigmina o pilocarpina administrada sistémicamente).Galantamina posee potencial de antagonizar el efecto de los fármacos anticolinérgicos.La medicación anticolinérgica, como atropina, debe interrumpirse inmediatamente yaque existe un riesgo potencial de exacerbación de los efectos de la galantamina. Como esde esperar con los colinomiméticos, es posible que se produzca una interacciónfarmacodinámica con medicamentos que reducen significativamente la frecuenciacardiaca, tales como digoxina, betabloqueantes, ciertos agentes bloqueantes de loscanales de calcio y amiodarona. Se debe tener precaución con aquellos medicamentosque tienen potencial para causar torsade de pointes. En estos casos se deberíaconsiderar la realización de un ECG.

Galantamina, comocolinomimético, es probable que aumente la relajación muscular tiposuccinilcolina durante la anestesia, especialmente en casos de deficiencia depseudocolinesterasa.

Interacciones farmacocinéticas

En la eliminación de galantamina participan varias vías metabólicas y la excreción renal.La posibilidad de interacciones clínicamente relevantes es baja. Sin embargo, laaparición de interacciones significativas puede ser clínicamente relevante en casosindividuales.

La administración concomitante con alimento reduce la velocidad de absorción degalantamina pero no afecta al grado de absorción. Se recomienda tomar Reminyl conalimentos para reducir al mínimo los efectos secundarios colinérgicos.

Otros medicamentos que afectan al metabolismo de galantamina

Estudios formales sobre interacciones con medicamentos han mostrado un aumento de labiodisponibilidad de galantamina de alrededor del 40 % durante la administraciónconjunta con paroxetina (un potente inhibidor del CYP2D6) y de un 30 % y un 12 %durante el tratamiento concomitante con ketoconazol y eritromicina (ambos inhibidoresdel CYP3A4). Por lo tanto, al iniciar tratamiento con inhibidores potentes delCYP2D6 (por ejemplo, quinidina, paroxetina o fluoxetina) o del CYP3A4 (por ejemplo,ketoconazol o ritonavir) los pacientes pueden experimentar una mayor incidencia dereacciones adversas colinérgicas, especialmente náuseas y vómitos. En estascircunstancias, y en función de la tolerabilidad, puede considerarse una reducción de ladosis de mantenimiento de galantamina (ver sección 4.2).

Memantina, un antagonista del receptor N-metil-D-aspartato (NMDA), a una dosis de 10mg una vez al día durante dos días y a continuación 10 mg dos veces al día durante 12días. no tuvo efecto sobre la farmacocinética de galantamina (como Reminyl 16 mgcápsulas de liberación prolongada una vez al día) en estado estacionario.Efecto de galantamina sobre el metabolismo de otros medicamentos

Dosis terapéuticas de galantamina 24 mg/día no tuvieron ningún efecto sobre la cinéticade digoxina , aunque pueden producirse interacciones farmacodinámicas (ver tambiéninteracciones farmacodinámicas).

A dosis terapéuticas, galantamina 24 mg/día no tiene ningún efecto en la cinética ni en eltiempo de protombina de la warfarina.

Embarazo y lactancia

Embarazo

No se dispone de datos clínicos sobre exposición a galantamina en el embarazo. Losestudios en animales muestran toxicidad reproductiva (ver sección 5.3). Serecomienda precaución al prescribirlo a mujeres embarazadas.

Lactancia

Se desconoce si galantamina se excreta por la leche materna y no hay estudios enmujeres lactantes. Por lo tanto, las mujeres en tratamiento con REMINYL no debenamamantar.

Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

La influencia de galantamina sobre la capacidad para conducir o utilizar máquinas espequeña o moderada. Los síntomas incluyen mareo y somnolencia, especialmentedurante las primeras semanas tras iniciar el tratamiento.-

Reacciones adversas

Las reacciones adversas observadas con más frecuencia en los ensayos clínicos(incidencia 5 % y doble frecuencia que con el placebo) fueron náuseas, vómitos,diarrea, dolor abdominal, dispepsia, anorexia, fatiga, mareo, cefalea, somnolencia ypérdida de peso. Las náuseas, vómitos y anorexia se observaron más frecuentemente enmujeres.

Otras reacciones adversas frecuentes observadas en los ensayos clínicos (incidencia5 % y placebo) fueron confusión, depresión, caída, lesión, insomnio, rinitis einfección de vías urinarias.

En un ensayo clínico, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo, losacontecimientos adversos aparecidos con el tratamiento con Reminyl cápsulas deliberación prolongada una vez al día fueron similares en cuanto a frecuencia y tipo a losobservados con comprimidos.

La mayoría de estas reacciones adversas se produjeron durante el período de ajuste de ladosis. Las náuseas y vómitos, los acontecimientos adversos más frecuentes, duraronmenos de una semana en la mayoría de los casos y la mayor parte de los pacientes sólotuvieron un episodio. La prescripción de antieméticos y asegurar una adecuada ingestade líquidos puede ser útil en estos casos.Reacciones adversas observadas durante los ensayos clínicos y tras la comercializaciónÓrgano o sistema Muy Frecuente Poco frecuente Raro Muy raroInfecciones e Rinitisinfestaciones InfeccionesTrastornos Anorexia Deshidratacimetabólicos y de la Pérdida de ónnutrición peso (que puedeTrastornos Confusión Agresiónpsiquiátricos Depresión(m AgitaciónTrastornos del Mareo Parestesia Convulsionesistema nervioso Somnolencia s EmpeoramientoTrastornos del oído y Acúfenosdel laberinto

Trastornos cardiacos Arritmia BradicardiaTrastornos vasculares Hipertensión Enfermedad HipotensiónTrastornos Náuseas Dolor Disfagiagastrointestinales Vómitos abdominal HemorragiaTrastornoshepatobiliaresTrastornos de la piel Rash Aumento de lay del tejido sudoraciónsubcutáneoTrastornos Calambres en lasmusculoesqueléticos piernasy del tejido conectivoTrastornos generales Asteniay alteraciones en el Fatigapunto de Fiebreadministración Cefalea

Lesión, Caídaenvenenamiento y Lesióncomplicaciones delproceso

Las frecuencias se definen como: muy frecuente (> 1/10), frecuente ( 1/100 a < 1/10), pocofrecuente ( 1/1.000 a < 1/100), raro ( 1/10.000 a < 1/1.000) y muy raro (< 1/10.000)

Algunas de estas reacciones adversas pueden ser atribuibles a las propiedades colinomiméticasde galantamina o en algunos casos pueden representar manifestaciones o exacerbaciones deprocesos patológicos subyacentes frecuentes en la población anciana.

Sobredosis

Síntomas

Es previsible que los signos y síntomas de una sobredosis significativa de galantaminasean similares a los de la sobredosis con otros colinomiméticos. Estos efectos afectangeneralmente al sistema nervioso central, al sistema nervioso parasimpático y a la uniónneuromuscular. Además de debilidad muscular o fasciculaciones, pueden desarrollarsealgunos o todos los signos de una crisis colinérgica: náuseas intensas, vómitos, espasmosgastrointestinales, salivación, lagrimeo, micción, defecación, sudoración, bradicardia,hipotensión, colapso y convulsiones. El incremento de la debilidad muscular junto con lahipersecreción traqueal y el broncoespasmo podría producir compromiso vital de la víaaérea.

Existen informes del período post-comercialización en los que se notificaron casos detorsade de pointes, , prolongación del intervalo QT, bradicardia, taquicardia ventriculary pérdida momentánea de conciencia asociados a sobredosis accidentales degalantamina. Se ha dado un caso en el que en un solo día la dosis ingerida fue de ochocomprimidos de 4 mg (32 mg en total). Se notificaron dos casos más de toma accidentalde 32 mg (náuseas, vómitos y sequedad de boca; náuseas, vómitos y dolor de pechosubesternal) y uno de 40 mg (vómitos) que dieron lugar a períodos de hospitalizacionesbreves para observación, con recuperación completa. Un paciente, al que se le prescribió24 mg/día y que tenía un historial de alucinaciones durante los dos años anteriores,recibió equivocadamente 24 mg dos veces al día durante 34 días y desarrollóalucinaciones que requirieron hospitalización. Otro paciente al que se prescribió 16mg/día de solución oral, inadvertidamente tomó 160 mg (40 ml) y experimentósudoración, vómitos, bradicardia y presíncope una hora después, el cual necesitótratamiento hospitalario. Los síntomas se resolvieron en 24 horas.

Tratamiento

Como en cualquier caso de sobredosis, deben usarse medidas generales de soporte vital.En casos graves, se pueden emplear anticolinérgicos, tales como atropina, como unantídoto general para colinomiméticos. Se recomienda una dosis inicial de 0,5 a 1,0 mgi.v., con dosis adicionales en función de la respuesta clínica.

Dado que las estrategias para el tratamiento de la sobredosis están evolucionandocontinuamente, es aconsejable ponerse en contacto con un centro de control deintoxicaciones para determinar las últimas recomendaciones para el tratamiento de unasobredosis.

PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: fármacos antidemenciaCódigo ATC: N06DA04

Galantamina, un alcaloide terciario, es un inhibidor selectivo, competitivo y reversiblede la acetilcolinesterasa. Además, galantamina mejora la acción intrínseca de laacetilcolina sobre los receptores nicotínicos, probablemente mediante la unión a unpunto alostérico del receptor. En consecuencia, puede lograrse una mayor actividad en elsistema colinérgico asociada a una mejor función cognitiva en pacientes con demenciade tipo Alzheimer.

Estudios clínicos

REMINYL se desarrolló originalmente en forma de comprimidos de liberacióninmediata para su administración dos veces al día. Las dosis de galantamina eficaces enestos ensayos clínicos controlados con placebo con una duración de 5 a 6 meses fueron16, 24 y 32 mg/día. Se determinó que estas dosis16 y 24 mg/día tenían la mejor relaciónbeneficio/riesgo y son las dosis de mantenimiento recomendadas. La eficacia degalantamina se ha demostrado mediante los cambios en las puntuaciones de diferentesescalas que evalúan los tres principales complejos sintomatológicos de la enfermedad yuna escala global: ADAS-cog/11 (medida de la cognición basada en la capacidad deejecución), DAD y ADCS-ADL-Inventory (mediciones de actividades de la vidacotidiana básicas e instrumentales), Neuropsychiatric Inventory (escala que midetrastornos conductuales) y CIBIC-plus (valoración global realizada por un médicoindependiente basada en una entrevista clínica con el paciente y el cuidador).

Análisis compuesto de los pacientes respondedores basado en mejoras de al menos4 puntos en ADAS-cog/11 en comparación con el valor basal y en la puntuaciónCIBIC-plus sin cambios + mejoría (1-4) y DAD/ADL sin cambios + mejoría. Ver lasiguiente tabla.

Mejoría mínima de 4 puntos respecto al valor basal en ADAS-cog/11 yTratamientoITT Clásica#Placebo 42 21 (5,0) - - 273 18 (6,6) - -Gal - - - - 266 39 (14,7 8,1 (3, 0,00316 mg/día ) 13)Gal 42 60 (14,2 9,2 (5, < 0,00 262 40 (15,3 8,7 (3, 0,00224 mg/día 4 ) 13) 1 ) 14)*LOCF TradicionalPlacebo 41 23 (5,6) - - 261 17 (6,5) - -Gal - - - - 253 36 (14,2 7,7 (2, 0,00516 mg/día ) 13)Gal 39 58 (14,5 8,9 (5, < 0,00 253 40 (15,8 9,3 (4, 0,00124 mg/día 9 ) 13) 1 ) 15)#ITT: Por intención de tratar.

Prueba de CMH de la diferencia respecto a placebo.* LOCF: Última observación llevada a cabo.

La eficacia de las cápsulas de de liberación prolongada de Reminyl se estudió en un ensayoaleatorizado, doble ciego y controlado con placebo, GAL-INT-10, con aumento de dosis cada4 semanas y régimen posológico flexible de 16 ó 24 mg/día en un tratamiento de 6 meses deduración. Los comprimidos de liberación inmediata de Reminyl (GAL-IR) se utilizaron comouna rama de control activo. Se evaluó la eficacia utilizando las puntuaciones de ADAS-cog/11 yCIBIC-plus como criterios de eficacia co-primarios y las puntuaciones ADCS-ADL y NPI comocriterios secundarios de valoración. Las cápsulas de liberación prolongada de Reminyl (Gal-PR)mostraron mejoras estadísticamente significativas en la puntuación de ADAS-cog/11 encomparación con placebo, pero no se encontraron diferencias estadísticamente significativas en lapuntuación del CIBIC-plus en comparación con placebo. Las diferencias frente a placebo en lapuntuación del ADCS-ADL fueron estadísticamente significativas en la semana 26.Análisis compuesto de los pacientes respondedores en la semana 26 basado en mejoras de almenos 4 puntos comparado con el valor basal en ADAS-cog/11, puntuación total ADL sincambios + mejoría ( 0) y no empeoramiento en la puntuación CIBIC-plus (1-4). Ver lasiguiente tabla.

Gal-IR Gal-PR*GAL-INT-10 Placeb Valor de p

(n=245 (n=225) (n=238)

Respuesta 20 43 (19,1) 38 (16,0) 0,008compuesta: n% (8,2)

Comprimidos deliberación inmediata*Cápsulasdeliberaciónprolongada

Los resultados de un ensayo, doble ciego, controlado con placebo de 26 semanas de duración, enel cual fueron incluidos pacientes con demencia vascular y pacientes con demencia de tipoAlzheimer y enfermedad cerebrovascular concomitante ("Demencia mixta"), indicaron que elefecto sintomático de la galantamina es mantenido en pacientes con enfermedad de Alzheimer yenfermedad cerebrovascular concomitante (ver sección 4.4 Trastornos del Sistema nervioso). Enun análisis de subgrupo post-hoc, no se observó efecto estadísticamente significativo en elsubgrupo de pacientes con solo demencia vascular.

En un segundo ensayo, controlado con placebo, de 26 semanas de duración, en el que seincluyeron pacientes con probable demencia vascular, no se demostró un beneficio clínico deltratamiento con galantamina.

Propiedades farmacocinéticas

Galantamina es un compuesto alcalino con una constante de ionización (pKa 8,2). Esligeramente lipofílico y tiene un coeficiente de partición (Log P) entre n-octanol/solucióntampón (pH 12) de 1,09. La solubilidad en agua (pH 6) es de 31 mg/ml. Galantaminatiene tres centros quirales. S, R, S es la forma natural. Galantamina es metabolizadaparcialmente por diversos citocromos, principalmente el CYP2D6 y el CYP3A4. Se hademostrado que algunos de los metabolitos formados durante la degradación degalantamina son activos in vitro, pero carecen de importancia in vivo.

Características generales de galantamina

AbsorciónLa biodisponibilidad absoluta de galantamina es alta, 88,5 ± 5,4 %. Las cápsulas de deliberación prolongada de Reminyl son bioequivalentes con los comprimidos deliberación inmediata administrados dos veces al día en lo que se refiere al AUC24h y laCmin. El valor de la Cmáx se alcanza después de 4,4 horas y es alrededor de un 24 %menor que la del comprimido. El alimento no tiene efecto significativo sobre el AUC delas cápsulas de liberación prolongada. La Cmáx aumentó en alrededor de un 12 % y elTmáx aumentó en cerca de 30 minutos al administrar la cápsula después de tomaralimento. Sin embargo, es improbable que estos cambios tengan relevancia clínica.

DistribuciónEl volumen medio de distribución es de 175 l. La unión a proteínas plasmáticas es baja,de un 18 %.

MetabolismoHasta un 75 % de la dosis de galantamina se elimina mediante metabolización. Losestudios in vitro indican que el CYP2D6 participa en la formación deO-desmetilgalantamina y que el CYP3A4 participa en la formación de N-óxido-galantamina. Los niveles de excreción de radiactividad total en orina y heces no fuerondiferentes entre metabolizadores CYP2D6 lentos y rápidos. En el plasma demetabolizadores lentos y rápidos, galantamina inalterada y su glucurónido representabanla mayor parte de la radiactividad de la muestra. Ninguno de los metabolitos activos degalantamina (norgalantamina, O-desmetilgalantamina y O-desmetil-norgalantamina)pudieron detectarse en su forma no conjugada en el plasma de los metabolizadores lentosy rápidos después de una administración única. Norgalantamina fue detectable en elplasma de pacientes después de varias administraciones, pero no representaba más del10 % de los niveles de galantamina. Los estudios in vitro indicaron que el potencial deinhibición de galantamina en lo que se refiere a las principales formas del citocromoP450 humano es muy bajo.

EliminaciónLa concentración plasmática de galantamina desciende biexponencialmente, con unasemivida terminal de alrededor de 8-10 horas en sujetos sanos. El aclaramiento oralcaracterístico en la población objetivo es de alrededor de 200 ml/min, con unavariabilidad intersujetos de un 30 % según se deriva del análisis poblacional de loscomprimidos de liberación inmediata. Siete días después de una dosis oral única de 4 mgde ³H-galantamina, se recuperó el 90-97 % de la radiactividad en orina y el 2,2-6,3 % enheces. Tras la infusión i.v. y la administración oral, el 18-22 % de la dosis se excretócomo galantamina inalterada a través de la orina en 24 horas, con un aclaramiento renalde 68,4 ± 22,0 ml/min, lo que representa un 20-25 % del aclaramiento plasmático total.

Linealidad de la dosisEn las cápsulas de liberación prolongada de Reminyl la farmacocinética de galantaminaes proporcional a la dosis dentro del intervalo posológico de 8 a 24 mg una vez al día enlos grupos de edad de ancianos y jóvenes.

Características en pacientes

Los resultados de los ensayos clínicos indican que las concentraciones plasmáticas degalantamina en los pacientes con enfermedad de Alzheimer son de un 30 % a un 40 %mayores que en sujetos jóvenes sanos, principalmente debido a la edad avanzada y a ladisminución de la función renal. Basado en un análisis cinético poblacional, elaclaramiento en mujeres fue un 20 % menor que en varones. El aclaramiento degalantamina en metabolizadores lentos del CYP2D6 es cerca de un 25 % inferior que enlos metabolizadores rápidos, pero no se observa bimodalidad en la población. Por lo

MINISTERIOtanto, no se considera que el estado metabólico del paciente tenga relevancia clínica enla población general.

La farmacocinética de galantamina en sujetos con insuficiencia hepática leve(puntuación de Child-Pugh de 5 a 6) fue comparable a la de los sujetos sanos. En lospacientes con insuficiencia hepática moderada (puntuación de Child-Pugh de 7 a 9), elAUC y la semivida de galantamina aumentaron cerca de un 30 % (Ver sección 4.2).

La eliminación de galantamina disminuye al reducirse el aclaramiento de creatinina,según se ha observado en un estudio en sujetos con insuficiencia renal. En comparacióncon los pacientes con Alzheimer, las concentraciones máxima y valle no aumentaron enlos pacientes con un aclaramiento de creatinina 9 ml/min. Por lo tanto, no se espera unaumento de los acontecimientos adversos y no es necesario ajustar la dosis (Ver sección4.2).

Relación farmacocinética/farmacodinámica

No se observaron correlaciones evidentes entre las concentraciones plasmáticaspromedio y los parámetros de eficacia (es decir, cambio en ADAS-cog/11 y CIBIC-plusen el mes 6) en los grandes ensayos de fase III con un régimen posológico de 12 y16 mg dos veces al día.

Las concentraciones plasmáticas en pacientes que presentaron síncope estuvieron dentrodel mismo intervalo que en otros pacientes tratados con la misma dosis.

Se ha demostrado que la aparición de náuseas se correlaciona con la presencia deconcentraciones plasmáticas máximas elevadas (Ver sección 4.5).

Datos preclínicos sobre seguridad

Los datos de los estudios no clínicos no muestran riesgos especiales para los sereshumanos según los estudios convencionales de seguridad farmacológica, toxicidad condosis repetidas, genotoxicidad y potencial carcinógeno.

Los estudios de toxicidad reproductiva revelaron un leve retraso del desarrollo en ratas yconejos con dosis por debajo del umbral de toxicidad en las mujeres embarazadas.

DATOS FARMACÉUTICOS

Lista de excipientes

Pelet de liberación prolongada:Ftalato de dietilo,Etilcelulosa,Hipromelosa,Macrogol 400Almidón de maíz,Sacarosa.

Cápsula:GelatinaDióxido de titanio (E171)

La cápsula de 16 mg contiene también óxido de hierro rojo (E172).La cápsula de 24 mg contiene también óxido de hierro rojo (E172) y óxido de hierroamarillo (E172).

Tinta de impresiónÁcido benzoico (E210)Óxido de hierro negro (E172)Siloxanos de dimetiloGlicéridosLecitina (Soja) (E322),MetilcelulosaMacrogolEstearato de macrogolShellacAcido sórbicoGoma xantam

Incompatibilidades

No procede.

Periodo de validez

2 años.

Precauciones especiales de conservación

No conservar a temperatura superior a 30ºC.

Naturaleza y contenido del envase

Tamaños de envase disponibles:

Cápsulas duras de liberación prolongada de 8 mg:7 ó 28 cápsulas duras de liberación prolongada (blister de PVC-PE-PVDC/ Aluminio);300 cápsulas duras de liberación prolongada (frasco de HDPE);

Cápsulas duras de liberación prolongada de 16 mg:28, 56 ó 84 cápsulas duras de liberación prolongada (blister de PVC-PE-PVDC/Aluminio); 300 cápsulas duras de liberación prolongada (frasco de HDPE);

Cápsulas duras de liberación prolongada de 24 mg:28, 56 ó 84 cápsulas duras de liberación prolongada (blister de PVC-PE-PVDC/Aluminio); 300 cápsulas duras de liberación prolongada (frasco de HDPE);

Puede que no estén comercializados todos los tamaños.

Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

No procede.

TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Janssen-Cilag, S.A.Pº de Las Doce Estrellas 5-7Campo de las Naciones28042- Madrid

NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

8 mg: 6665016 mg: 6665124 mg: 66652

FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización: Abril 2005Fecha de la revalidación:18 Abril 2007

FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

Febrero 2008

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