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REMINYL 4 mg/ml solucion oral ,100 ml

JANSSEN-CILAG, S.A.

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

REMINYL 4 mg/ml solución oral


2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

1 ml de solución oral contiene 4 mg de galantamina (como bromhidrato)

Excipientes: parahidroxibenzoato de metilo y parahidroxibenzoato de propilo.Para la lista completa de excipientes ver sección 6.1.


3. FORMA FARMACÉUTICA

Solución oral.Solución oral transparente e incolora.


4. DATOS CLÍNICOS

4.1. Indicaciones terapéuticasReminyl está indicado en el tratamiento sintomático de la demencia de tipo Alzheimerleve o moderadamente grave.

4.2. Posología y forma de administraciónAdultos/AncianosAdministraciónReminyl solución oral se debe administrar 2 veces al día, preferiblemente con eldesayuno y con la cena. Debe asegurarse la ingesta adecuada de fluidos durante eltratamiento (ver sección 4.8).

Antes de iniciar el tratamientoEl posible diagnóstico de una demencia de tipo Alzheimer debe confirmarseadecuadamente de acuerdo a las guías clínicas actuales (ver sección 4.4).

Dosis de inicioLa dosis de inicio recomendada es de 8 mg/día (4 mg 2 veces al día) durante cuatrosemanas.

Dosis de mantenimiento

- La tolerancia y dosificación de galantamina debe reevaluarse de forma regular,preferiblemente a los tres meses después de iniciar el tratamiento. A partir deentonces, el beneficio clínico de galantamina y la tolerancia de los pacientes altratamiento deberá seguirse evaluando periódicamente, de acuerdo con las guíasclínicas vigentes. El tratamiento de mantenimiento podrá continuarse mientrasexista un beneficio terapéutico favorable y el paciente tolere el tratamiento congalantamina. En caso de que no haya evidencia de un efecto terapéutico o elpaciente no tolere el tratamieno, deberá de valorarse la interrupción del tratamiento.- La dosis de mantenimiento inicial es de 16 mg/día (8 mg 2 veces al día) y se debemantener a los pacientes con 16 mg/día durante 4 semanas como mínimo.- Se considerará de forma individual la posibilidad de un aumento de la dosis demantenimiento a 24 mg/día (12 mg 2 veces al día) tras una valoración adecuada,que incluya una evaluación de los beneficios clínicos y de la tolerabilidad.

- Se debe considerar una reducción de la dosis a 16 mg/día en aquellos pacientes queno muestren un aumento de la respuesta o no toleren una dosis de 24 mg/día.- No se produce efecto rebote tras la interrupción brusca del tratamiento (p. ej., en lapreparación para la cirugía).

NiñosGalantamina no está recomendada para su utilización en niños puesto que no se disponede datos de seguridad y eficacia.

Insuficiencia hepática y renalEn pacientes con insuficiencia hepática o renal moderada a grave se puede producir unaelevación de los niveles plasmáticos de la galantamina. En base al modelofarmacocinético, en pacientes con deterioro moderado de la función hepática, serecomienda comenzar la administración con 4 mg una vez al día, tomadospreferentemente por la mañana, durante una semana como mínimo. A continuación,deben seguir con 4 mg 2 veces al día durante al menos 4 semanas. En estos pacientes,las dosis diarias no deben superar los 8 mg 2 veces al día. En pacientes con insuficienciahepática grave (puntuación de Child-Pugh superior a 9), está contraindicado el uso degalantamina (ver sección 4.3). En pacientes con insuficiencia hepática leve no esnecesario realizar ajustes de la dosis.En pacientes con un aclaramiento de creatinina superior a 9 ml/min, no es necesariorealizar ajustes de la dosis. En pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento decreatinina inferior a 9 ml/min), está contraindicado el uso de galantamina (ver sección4.3).

Tratamiento concomitanteEn pacientes tratados con inhibidores potentes del CYP2D6 o del CYP3A4 , se puedeconsiderar la posibilidad de reducir la dosis (ver sección 4.5).

4.3. ContraindicacionesHipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes.Puesto que no se dispone de datos sobre el uso de galantamina en pacientes coninsuficiencia hepática grave (puntuación de Child-Pugh superior a 9) e insuficienciarenal grave (aclaramiento de creatinina inferior a 9 ml/min), está contraindicada laadministración de galantamina en estos pacientes. Galantamina está contraindicada enpacientes que tienen tanto insuficiencia renal como insuficiencia hepática significativas.

4.4. Advertencias y precauciones especiales de empleo

Reminyl está indicado en pacientes con demencia de tipo Alzheimer leve omoderadamente grave. No se ha demostrado el beneficio de galantamina en pacientescon otros tipos de demencia u otros tipos de deterioro de la memoria. En dos ensayosclínicos de dos años de duración, en pacientes con deterioro cognitivo leve (deterioro dememoria moderado que no cumplen los criterios de demencia de tipo Alzheimer), eltratamiento con galantamina no demostró ningún beneficio sobre el deterioro cognitivoni disminuyó la conversión clínica a demencia. La tasa de mortalidad en el grupo tratadocon galantamina fue significativamente mayor que en el grupo placebo, 14/1026 (1,4%)en los pacientes tratados con galantamina y 3/1022 (0,3%) en los pacientes a los que seles administró placebo. El motivo de los fallecimientos fue diverso. En el grupo tratadocon galantamina, la causa de alrededor de la mitad de los fallecimientos fue de tipovascular (infarto de miocardio, ictus y muerte súbita). Se desconoce la importancia deeste hallazgo en el tratamiento de pacientes con demencia de tipo Alzheimer. En lademencia de tipo Alzheimer, se han llevado a cabo estudios controlados con placebo deúnicamente 6 meses de duración. En estos estudios, en los grupos tratados congalantamina, no se observó un aumento de la mortalidad.

El diagnóstico de demencia de Alzheimer debe realizarlo un médico con experiencia ysiguiendo las directrices actuales. El tratamiento con galantamina se debe realizar bajosupervisión médica y sólo se iniciará si se puede contar con un cuidador que vigileregularmente la ingesta del medicamento por parte del paciente.Los pacientes con enfermedad de Alzheimer pierden peso. El tratamiento coninhibidores de la colinesterasa, incluida la galantamina, se ha asociado a pérdida de pesoen estos pacientes. Durante el tratamiento se deberá vigilar el peso de los pacientes.

Como sucede con otros colinomiméticos, la galantamina debe administrarse con cautelaen las siguientes enfermedades:

Trastornos cardiacos:Debido a su actividad farmacológica, los colinomiméticos pueden tener efectosvagotónicos sobre la frecuencia cardiaca (p. ej., bradicardia). Los posibles efectos deesta acción pueden ser especialmente importantes en pacientes con síndrome del senoenfermo u otras alteraciones de la conducción cardiaca supraventricular o que utilizan,concomitantemente, medicamentos que reducen significativamente la frecuenciacardiaca, como digoxina y betabloqueantes o en pacientes con alteración de electrolitosno corregida (por ejemplo:hiperpotasemia, hipopotasemia).Se debe tener precaución cuando se administre galantamina a pacientes conenfermedades cardiovasculares, por ejemplo en pacientes que hayan sufridorecientemente un infarto de miocardio o en pacientes en los que se diagnostiquefibrilación auricular, bloqueo cardiaco de segundo grado o mayor, angina de pechoinestable, o insuficiencia cardiaca congestiva, especialmente grupo NYHA III-IV.En un análisis combinado de estudios controlados con placebo en pacientes condemencia de tipo Alzheimer tratados con galantamina, se observó un aumento de laincidencia de ciertos efectos adversos cardiovasculares (Ver sección 4.8).

Trastornos gastrointestinales:Los pacientes con riesgo elevado de desarrollar úlceras pépticas, como los que presentanhistorial de enfermedad ulcerosa o predisposición a padecer estas enfermedades,incluyendo aquellos que reciben concomitantemente fármacos antiinflamatorios noesteroideos (AINES), deberán ser vigilados ante la posible aparición de síntomas. No serecomienda el uso de galantamina en pacientes con obstrucción gastrointestinal oconvalecientes de cirugía gastrointestinal.

Trastornos del sistema nervioso:Aunque se cree que los colinomiméticos pueden llegar a provocar convulsiones, laactividad convulsiva puede ser también una manifestación de la enfermedad deAlzheimer. En raras ocasiones un incremento del tono colinérgico puede empeorar lossíntomas parkinsonianos.En un análisis combinado de estudios controlados con placebo en pacientes condemencia de tipo Alzheimer tratados con galantamina, se observaron efectos adversoscerebrovasculares (Ver sección 4.8 Reacciones Adversas). Esto debería tenerse encuenta cuando se administre galantamina a pacientes con enfermedad cerebrovascular.

MINISTERIOTrastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos:Los colinomiméticos deben prescribirse con cautela en pacientes con historia de asmagrave, de enfermedad pulmonar obstructiva o de infecciones pulmonares activas ( porejemplo: neumonía).Trastornos renales y urinarios:No se recomienda el uso de galantamina en pacientes con retención urinaria o que serecuperan de cirugía vesical.Intervenciones quirúrgicas y médicas:Galantamina, como colinomimético, es probable que aumente la relajación musculartipo succinilcolina durante la anestesia, especialmente en casos de deficiencia depseudocolinesterasa..

OtrosReminyl solución oral contiene como excipientes parahidroxibenzoato de metilo yparahidroxibenzoato de propilo que pueden causar reacciones alérgicas (posiblementeretardadas).

4.5.Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacciónInteracciones farmacodinámicasDebido a su mecanismo de acción, no se debe administrar galantamina junto a otroscolinomiméticos (tales como ambenonio, donezepilo, neostigmina, piridostigmina,rivastigmina o pilocarpina administrada sistémicamente). La galantamina tiene potencialpara antagonizar el efecto de los fármacos anticolinérgicos. La medicaciónanticolinérgica, como atropina, debe interrumpirse inmediatamente ya que existe unriesgo potencial de exacerbación de los efectos de la galantamina.. Como era de esperarcon los colinomiméticos, es posible que se produzca una interacción farmacodinámicacon medicamentos que reducen significativamente la frecuencia cardiaca tales como,digoxina, betabloqueantes, ciertos agentes bloqueadores de los canales de calcio yamiodarona. Se debe tener precaución con medicamentos que tienen potencial paracausar torsade de pointes.En estos casos debe considerarse la posibilidad de realizar un ECG.Galantamina, como colinomimético, es probable que incremente la relajación musculartipo succinilcolina durante la anestesia, especialmente en casos de deficiencia depseudocolinesterasa.

Interacciones farmacocinéticasEn la eliminación de galantamina intervienen varias vías metabólicas y la excreciónrenal. La posibilidad de interacciones clínicamente relevantes es baja. Sin embargo, laaparición de interacciones significativas puede ser clínicamente relevante en casosindividuales.La administración concomitante con alimentos reduce la velocidad de absorción de lagalantamina, pero no afecta a la magnitud de la absorción. Se recomienda tomarReminyl con alimentos para reducir al mínimo los efectos secundarios colinérgicos.

Otros medicamentos que afectan al metabolismo de galantaminaEstudios formales de interacción con medicamentos han demostrado un aumento de labiodisponibilidad de la galantamina en aproximadamente 40% durante la administracióncon paroxetina ( un potente inhibidor de CYP2D6 ) y en 30% y 12% durante eltratamiento con ketoconazol y eritromicina ( ambos inhibidores CYP3A4 ). Por lo tanto,durante el inicio del tratamiento con inhibidores potentes de CYP2D6 (ej. quinidina,paroxetina ó fluoxetina ) o CYP3A4 (e.j. ketoconazol o ritonavir) los pacientes puedenexperimentar un aumento de la incidencia de las reacciones adversas colinérgicas,principalmente náuseas y vómitos. En estas circunstancias, se considerará, basándonosen la tolerabilidad, una reducción de la dosis de mantenimiento de la galantamina. (versección 4.2).Memantina, un antagonista del receptor N-metil-D-aspartato (NMDA), a una dosis de 10mg una vez al día durante dos días y a continuación 10 mg dos veces al día durante 12días, no tuvo efecto sobre la farmacocinética de galantamina (como Reminyl 16 mgcápsulas de liberación prolongada una vez al día) en estado estacionario.

Efecto de la galantamina sobre el metabolismo de otros medicamentosLa galantamina a dosis terapéuticas 24 mg/día no tuvo efecto sobre la cinética dedigoxina aunque pueden aparecer interacciones farmacodinámicas (ver tambiéninteracciones farmacodinámicas).La galantamina a dosis terapéuticas 24 mg/día no tuvo efecto en la cinética y el tiempode protrombina de la warfarina.

4.6. Embarazo y lactanciaEmbarazoNo se dispone de datos clínicos sobre exposición durante el embarazo para lagalantamina. Los estudios en animales muestran toxicidad reproductiva (ver sección5.3). Se deberá actuar con cautela cuando se prescriba el fármaco a mujeresembarazadas.LactanciaNo se sabe si la galantamina se excreta por la leche materna ni se han realizado estudiosen mujeres en periodo de lactancia. Por tanto, las mujeres que siguen tratamiento congalantamina no deben amamantar a sus hijos.

4.7. Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinasLa influencia de galantamina -sobre la capacidad para conducir o utilizar máquinas espequeña o moderada. Los síntomas incluyen mareos y somnolencia, -especialmentedurante las primeras semanas posteriores al inicio del tratamiento.

4.8. Reacciones adversasLas reacciones adversas más frecuentes observadas en ensayos clínicos (incidencia5% y doble frecuencia que con el placebo) fueron náuseas, vómitos, diarrea, dolorabdominal, dispepsia, anorexia, fatiga, mareos, cefalea, somnolencia y disminución depeso. En mujeres se observaron con más frecuencia náuseas, vómitos y anorexia.Otras reacciones adversas frecuentes observadas en ensayos clínicos (incidencia 5% yplacebo) fueron confusión, depresión, caídas, lesiones, insomnio, rinitis e infeccionesde las vías urinarias.La mayor parte de estas reacciones adversas se produjeron durante el periodo de ajustede dosis. Las náuseas y los vómitos, los acontecimientos adversos más frecuentes,tuvieron una duración inferior a una semana en la mayor parte de los casos y la mayoríade los pacientes sólo experimentaron un episodio. En estos casos puede ser útil laprescripción de antieméticos y la administración de una ingesta adecuada de líquidos.

Reacciones adversas observadas durante los ensayos clínicos y tras lacomercializaciónTipo de órgano Muy Frecuente Poco frecuente Raro Muy raroInfecciones e Rinitisinfestaciones Infecciones en elTrastornos Anorexia Deshidrataciónmetabólicos y de Pérdida de peso (que puedenutrición desencadenarTrastornos Confusión Agresiónpsiquiátricos Depresión (muy AgitaciónTrastornos del Vértigo Parestesia Convulsionessistema nervioso Somnolencia EmpeoramientoTrastornos del oído Acúfenosy del laberintoTrastornoscardiacosTrastornosvascularesTrastornosgastrointestinalesTrastornos Aumento de loshepatobiliares enzimasTrastornos de la piel Rash Aumento de lay del tejido sudoraciónsubcutáneo

Trastornos Calambres en lasmusculoesqueléticos piernasy del tejidoconectivoTrastornos Asteniagenerales y en el Fatigalugar de la Fiebreadministración CefaleaLesiones, Caídasenvenenamiento y Lesionescomplicaciones delproceso

Las frecuencias están definidas como: muy frecuentes (1/10), frecuentes (1/100 a <1/10), pocofrecuentes (1/1000 a <1/100), raros (1/10000 a <1/1000) y muy raros (<1/10000).

Algunas de estas reacciones adversas pueden atribuirse a las propiedades colinérgicas degalantamina o en algunos casos puede representar manifestaciones o exacerbaciones delos procesos de trastorno subyacentes propios de la población anciana.4.9. SobredosisSíntomasSe supone que los signos y síntomas de una sobredosis importante de galantamina seránsimilares a los de la sobredosis de otros colinomiméticos. Estos efectos afectan por logeneral al sistema nervioso central, al sistema nervioso parasimpático y a la uniónneuromuscular. Además de la debilidad muscular o las fasciculaciones, puedendesarrollarse algunos o todos los signos de una crisis colinérgica: náuseas intensas,vómitos, espasmos gastrointestinales, salivación, lagrimeo, micción y defecación,sudoración, bradicardia, hipotensión, colapso y convulsiones. El incremento de ladebilidad muscular intensa junto a la hipersecreción traqueal y al broncoespasmo,pueden poner en peligro la vía respiratoria.

Existen informes del período post-comercialización, en los que se notificaron casosdetorsade de pointes, prolongación del QT, bradicardia, taquicardia ventricular y pérdidamomentánea de consciencia, asociados a sobredosis accidentales de galantamina. Se hadado un caso en el que en un solo día la dosis ingerida fue de ocho comprimidos de 4mg (32 mg en total).Se notificaron dos casos más de toma accidental de 32 mg (náuseas, vómitos y sequedadde boca; náuseas, vómitos y dolor de pecho subesternal) y uno de 40 mg (vómitos) quedieron lugar a períodos de hospitalizaciones breves para observación, con recuperacióncompleta. Un paciente, al que se le prescribió 24 mg/día y que tenía un historial dealucinaciones durante los dos años anteriores, recibió equivocadamente 24 mg dos vecesal día durante 34 días y desarrolló alucinaciones que requirieron hospitalización. Otropaciente al que se prescribió 16 mg/día de solución oral, inadvertidamente tomó 160 mg(40 ml) y experimentó sudoración, vómitos, bradicardia y presíncope una hora después,el cual necesitó tratamiento hospitalario. Los síntomas se resolvieron en 24 horas.

TratamientoComo en cualquier caso de sobredosis, deberán utilizarse medidas de apoyo general. Encasos graves, se pueden utilizar anticolinérgicos, como atropina, como antídotosgenerales para los colinomiméticos. Se recomienda una dosis inicial de 0,5 a 1,0 mg i.v.,basándose las dosis posteriores en la respuesta clínica.

Dada la continua evolución de las estrategias para el tratamiento de los casos desobredosis, lo más aconsejable sería ponerse en contacto con un centro de control deintoxicaciones para determinar cuáles son las últimas recomendaciones para eltratamiento de una sobredosis.


5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1. Propiedades farmacodinámicasGrupo farmacoterapéutico: fármacos antidemenciaCódigo ATC: N06DA04La galantamina, un alcaloide terciario, es un inhibidor selectivo, competitivo yreversible de la acetilcolinesterasa. Además, la galantamina estimula la acción intrínsecade la acetilcolina sobre los receptores nicotínicos, probablemente mediante la fijación aun lugar alostérico del receptor. En consecuencia, en pacientes con demencia tipoAlzheimer se puede conseguir un aumento de la actividad del sistema colinérgicoasociada a una mejora de la función cognitiva.

Estudios clínicosLas posologías de galantamina con las que se ha demostrado eficacia en ensayosclínicos controlados con placebo, con una duración de 5 a 6 meses, fueron 16, 24 y 32mg/día. Se determinó que estas dosis de 16 y 24 mg/día tenían la mejor relaciónriesgo/beneficio y son las dosis de mantenimiento recomendadas. La eficacia de lagalantamina se ha demostrado utilizando medidas de resultados que evalúan los trescomplejos sintomáticos principales de la enfermedad y una escala global: ADAS-Cog(el rendimiento basado en la medida de las capacidades cognitivas), DAD y ADCS-ADL- Inventory (medidas de las actividades básicas e instrumentales de la vidacotidiana), Neuropsychiatric Inventory (una escala de medida de los trastornos deconducta) y CIBIC-plus (una valoración global realizada por un médico independientebasándose en una entrevista clínica con el paciente y el cuidador).

Análisis agregado de los pacientes respondedores basado en al menos 4 puntos demejora en el ADAS-Cog/11 en comparación con el valor basal y CIBIC-plus sinmodificación + mejoría (1-4) y puntuación de las DAD/ADL sin modificación +mejoría. Ver la siguiente tabla.

Mejoría mínima de 4 puntos con respecto al valor basal en ADAS-Cog/11 yTratamiento N sujetos que N sujetos que

ITTclásica#Placeb 422 21 (5,0) - - 273 18 (6,6) - -oGal 16 mg/día 266 39 (14,7) 8,1(3, 13) 0,003Gal 24 mg/día 262 40 (15,3) 8,7(3, 14) 0,002*LOCF tradicional.

Placebo 412 23 (5,6) - - 261 17 (6,5) - -

Gal 16 mg/día - - - - 253 36 (14,2) 7,7(2, 13) 0,005

Gal 24 mg/día 399 58 (14,5) 8.9 (5, 13) 253 40 (15,8) 9,3(4, 15) 0,001#ITT: Por intención de tratar. Prueba CMH de diferencia con el placebo. *LOCF: Ultima observación llevada a cabo

MINISTERIOLos resultados de un ensayo, doble ciego, controlado con placebo de 26 semanas deduración, en el cual fueron incluidos pacientes con demencia vascular y pacientes condemencia de tipo Alzheimer y enfermedad cerebrovascular concomitante ("Demenciamixta"), indicaron que el efecto sintomático de la galantamina es mantenido en pacientescon enfermedad de Alzheimer y enfermedad cerebrovascular concomitante (ver sección4.4 Trastornos del sistema nervioso). En un análisis de subgrupo post-hoc, no se observóefecto estadísticamente significativo en el subgrupo de pacientes con solo demenciavascular.

En un segundo ensayo, controlado con placebo, de 26 semanas de duración, en el que seincluyeron pacientes con probable demencia vascular, no se demostró un beneficio clínicodel tratamiento con galantamina.

5.2. Propiedades farmacocinéticasLa galantamina es un compuesto alcalino con una constante de ionización pKa 8,2. Esligeramente lipófilico y tiene un coeficiente de partición (Log P) n-octanol/solucióntampón (pH 12) de 1,09. La solubilidad en agua (pH 6) es de 31 mg/ml. La galantaminatiene tres centros quirales, la forma S, R, S es la forma de producción natural. Lagalantamina es metabolizada parcialmente en varios citocromos, principalmenteCYP2D6 y CYP3A4. Se ha demostrado que algunos de los metabolitos formadosdurante la degradación de la galantamina son activos in vitro, pero carecen de relevanciain vivo.

Características generales de GalantaminaCAbsorciónLa absorción es rápida, con un tmáx aproximado de 1 hora tanto con los comprimidoscomo con la solución oral. La biodisponibilidad absoluta de la galantamina es elevada,88,5 ± 5,4%. La presencia de alimentos retrasa la velocidad de absorción y reduce laCmáx un 25% aproximadamente, sin afectar a la magnitud de la absorción (Area Bajo laCurva).

DistribuciónEl volumen medio de distribución es de 175 l. La unión a proteínas plasmáticas es baja,18%.

MetabolismoHasta un 75% de la galantamina administrada se elimina vía metabolismo. Los estudiosin vitro indican que el CYP2D6 interviene en la formación de la O-desmetilgalantaminay el CYP3A4 interviene en la formación de la N-óxido-galantamina. Los niveles deexcreción de la radiactividad total en orina y heces, no presentan diferencias entre losmetabolizadores CYP2D6 rápidos y lentos. En el plasma de metabolizadores lentos yrápidos, la galantamina sin modificar y su glucurónido suponen la mayor parte de laradiactividad de la muestra. Ninguno de los metabolitos activos de la galantamina(norgalantamina, O-desmetilgalantamina y O-desmetil-norgalantamina) se pudo detectaren su forma no conjugada en plasma de metabolizadores lentos y rápidos después deadministraciones únicas. La norgalantamina fue detectable en plasma de pacientesdespués de administraciones repetidas, pero sin llegar a representar más del 10% de losniveles de la galantamina. Estudios in vitro indicaron que la potencia inhibitoria de lagalantamina en las principales formas del citocromo P450 humano es muy baja.

MINISTERIOEliminaciónLa concentración plasmática de la galantamina desciende de manera biexponencial, conuna semivida terminal del orden de 7-8 horas en sujetos sanos. El aclaramiento, trasadministración oral, en la población estudiada es de unos 200 ml/min con unavariabilidad intersujetos del 30%. Siete días después de una dosis oral única de 4 mg de3H-galantamina, el 90-97% de la radiactividad se recupera en orina y el 2,2-6,3% en lasheces. Después de la infusión i.v. y de la administración oral, el 18-22% de la dosis seexcretó en la orina en forma de galantamina sin modificar en 24 horas, con unaclaramiento renal de 68,4 ± 22,0 ml/min, lo que representa un 20-25% del aclaramientoplasmático total.

Linealidad de la dosisDespués de la administración oral repetida de 12 mg y 16 mg de galantamina encomprimidos 2 veces al día, las concentraciones plasmáticas valle y máxima mediasoscilaron entre 29-97 ng/ml y 42-137 ng/ml. La farmacocinética de la galantamina eslineal dentro del intervalo de dosis de 4-16 mg 2 veces al día. En pacientes tratados con12 mg ó 16 mg 2 veces al día no se observó acumulación de galantamina entre los 2 ylos 6 meses.

Características en pacientes

Los datos de ensayos clínicos en pacientes indican que las concentraciones plasmáticasde galantamina en pacientes con enfermedad de Alzheimer son un 30-40% máselevadas que en sujetos jóvenes sanos. De acuerdo con el análisis de la farmacocinéticade la población estudiada, el aclaramiento en las mujeres es un 20% más bajo encomparación con los hombres. El aclaramiento de galantamina no se vió afectado deforma importante por la edad o la raza. El aclaramiento de galantamina enmetabolizadores lentos para el CYP2D6 es aproximadamente un 25% más bajo que enmetabolizadores rápidos, aunque no se observa bimodalidad en la población. Por tanto,no se considera que la característica metabólica del paciente tenga importancia clínicaen el conjunto de la población.La farmacocinética de la galantamina en sujetos con insuficiencia hepática leve(puntuación de Child-Pugh de 5-6) fue comparable a la de los sujetos sanos. Enpacientes con insuficiencia hepática moderada (puntuación de Child-Pugh de 7-9), elAUC y la semivida de la galantamina presentaban un aumento aproximado del 30% (versección 4.2).La eliminación de galantamina desciende a medida que lo hace el aclaramiento decreatinina, como se observó en un estudio realizado en sujetos con insuficiencia renal.En comparación con pacientes que padecían enfermedad de Alzheimer, lasconcentraciones máxima y valle no están aumentadas en pacientes con aclaramiento decreatinina 9 ml/min. Por tanto, no se esperan aumentos de los acontecimientosadversos y no es necesario realizar ajustes de la dosis (ver sección 4.2).

Relación entre farmacocinética y farmacodinámica

En los grandes ensayos de fase III con una posología de 12 mg y 16 mg 2 veces al día,no se observó una correlación aparente entre concentraciones plasmáticas medias yparámetros de eficacia (es decir, variaciones en el ADAS-Cog 11 y el CIBIC-plus a los6 meses). Las concentraciones plasmáticas en pacientes que experimentaron síncope seencontraban dentro de los mismos límites que en otros pacientes tratados con la mismadosis.

MINISTERIOSe demuestra que la incidencia de náuseas está relacionada con concentracionesplasmáticas máximas más elevadas (ver sección 4.5).

5.3. Datos preclínicos sobre seguridadLos datos de los estudios no clínicos no muestran riesgos especiales para los sereshumanos según los estudios convencionales de farmacología de la seguridad, toxicidadde dosis repetidas, genotoxicidad y potencial carcinógeno.Los estudios de toxicidad en la reproducción mostraron en ratas y conejos, un ligeroretraso en el desarrollo a las dosis que están por debajo del umbral de toxicidad enmujeres embarazadas.


6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1. Lista de excipientesParahidroxibenzoato de metiloParahidroxibenzoato de propiloSacarina sódicaHidróxido sódicoAgua destilada.

6.2. IncompatibilidadesNo aplicable.

6.3. Período de validez2 años.Después de abrirlo por primera vez: 3 meses.

6.4. Precauciones especiales de conservaciónNo congelar.

6.5. Naturaleza y contenido del envaseLa solución oral está acondicionada en un frasco de vidrio de color ámbar de 100 ml, untapón resistente a los niños PP/LDPE y una jeringuilla de 6 ml HDPE/LDPE/PS,calibrada en mililitros. La jeringuilla tiene un volumen mínimo de 0,5 ml y un volumenmáximo de 4 ml.

6.6. Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

Para abrir el frasco y utilizar la jeringuilla:

Fig. 1: El frasco tiene un tapón a prueba deniños y se debe abrir de la siguiente forma:- Empuje el tapón de rosca hacia abajo almismo tiempo que lo gira en sentidocontrario a las agujas del reloj.- Una vez desenroscado, quite el tapón.

Fig. 2: Introduzca la jeringuilla en el frasco.Mientras sujeta el anillo de la base, tire haciaarriba del anillo superior hasta la marcacorrespondiente al número de mililitrosnecesarios.Fig. 3: Sujete el anillo inferior y retire lajeringuilla del frasco.Vacíe la jeringuilla en una bebida noalcohólica y bébala inmediatamente.

Cierre el frasco.

Enjuague la jeringuilla con agua.


7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Janssen-Cilag, S.A.Pº de Las Doce Estrellas 5-7Campo de las Naciones28042-Madrid

8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN63388

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LAAUTORIZACIÓNFecha de la primera autorización: Octubre 2000Fecha de la primera revalidación: 18 Abril 2007

10. FECHA DE LA REVISIÓN (PARCIAL) DEL TEXTO

Febrero 2008

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