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ReoPro 2 mg/ml solucion inyectable o para perfusion intravenosa, 1 vial 5 ml

CENTOCOR B.V.

FT150904

1. DENOMINACIÓN DEL MEDICAMENTO

REOPRO® 2 mg/ml solución inyectable o para perfusión intravenosa


2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Abciximab 2 mg/ml (10 mg/5 ml)Lista de excipientes, en 6.1.


3. FORMA FARMACÉUTICA

Solución inyectable o para perfusión intravenosa.


4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

ReoPro está indicado como tratamiento en asociación con heparina y aspirina en:

1. Intervención coronaria percutánea

Prevención de complicaciones cardiacas isquémicas en pacientes que son sometidos aintervención coronaria percutánea (angioplastia con balón, aterectomía y colocación de un stent)(ver epígrafe 5.1. Propiedades farmacodinámicas).

2. Angina inestable

Reducción a corto plazo (un mes) del riesgo de infarto de miocardio en pacientes con anginainestable sin respuesta a tratamiento médico convencional, programados para una intervencióncoronaria percutánea.

4.2 Posología y forma de administración

ReoPro está destinado para administración por vía intravenosa (IV) en adultos.

Adultos:

La dosis recomendada de ReoPro es de 0,25 mg/kg en bolo intravenoso inmediatamente seguidode una perfusión intravenosa continua de 0,125 g/kg/min (hasta un máximo de 10 g/min).

Para la estabilización de pacientes con angina inestable, la dosis en bolo seguida de la perfusiónintravenosa debe comenzarse en las 24 horas antes de la posible intervención y se debe suspender12 horas después de la intervención.

Para la prevención de complicaciones cardíacas isquémicas en pacientes sometidos a intervencióncoronaria percutánea, y que actualmente no están recibiendo una perfusión intravenosa deReoPro, el bolo debería administrarse de 10 a 60 minutos antes de la intervención seguida de laperfusión intravenosa durante 12 horas.

Instrucciones para la administración:

1. Los medicamentos parenterales deben ser inspeccionados visualmente para detectar partículasantes de la administración. NO deben ser utilizadas las preparaciones de ReoPro que contenganpartículas opacas visibles.

2. Se debe estar prevenido ante las posibles reacciones de hipersensibilidad siempre que seadministran soluciones proteicas como ReoPro. Debe tenerse disponible para uso inmediatoadrenalina, dopamina, teofilina, antihistamínicos y corticoesteroides. Si aparecen síntomas dereacción alérgica o anafilaxia, debe de interrumpirse la perfusión intravenosa inmediatamente. Laadministración subcutánea de 0,3 a 0,5 ml de adrenalina acuosa (dilución 1:1000),corticosteroides, la asistencia respiratoria y otras medidas de reanimación son esenciales.

3. Como con todos los medicamentos parenterales, deben utilizarse procedimientos asépticospara la administración de ReoPro.

4. Extraer en una jeringa la cantidad necesaria de ReoPro para la inyección en bolo. Filtrar lainyección en bolo utilizando un filtro de jeringa de 0,2 / 0,22 m ó 5,0 m con baja unión aproteínas, estéril y apirógeno. El bolo debería administrarse durante más de un (1) minuto.

5. Extraer en una jeringa la cantidad necesaria de ReoPro para la perfusión intravenosa continua.Inyectar en un contenedor apropiado con suero estéril salino al 0,9% o glucosa al 5% e infundir auna velocidad calculada mediante una bomba de perfusión intravenosa continua. La perfusiónintravenosa continua debe filtrarse o bien antes de la mezcla utilizando un filtro de jeringa de0,2/0,22 m ó 5,0 m con baja unión a proteínas, estéril y apirógeno o bien durante laadministración utilizando un filtro en línea, estéril, apirógeno, con baja unión a proteínas de 0,2m ó 0,22 m. Desechar la porción no utilizada al final del periodo de perfusión intravenosa.

6. Aunque no se han demostrado incompatibilidades con fluidos de perfusión intravenosa o conmedicamentos cardiovasculares comúnmente utilizados, se recomienda, siempre que sea posible,la administración de ReoPro mediante una vía intravenosa separada y sin mezclarlo con otrasmedicaciones.

7. No se han observado incompatibilidades con botellas de cristal, bolsas de cloruro de poliviniloo equipos de administración.

4.3 Contraindicaciones

No debe administrarse ReoPro a pacientes con sensibilidad conocida a abciximab, a cualquiera delos componentes del producto o a anticuerpos monoclonales murinos.

Dado que la inhibición de la agregación plaquetaria aumenta el riesgo de sangrado, ReoPro estácontraindicado en las siguientes situaciones clínicas: sangrado interno activo; historia de accidentecerebrovascular durante los dos años previos; traumatismo o cirugía intrarraquídea o intracranealreciente (dos meses previos); cirugía mayor reciente (dos meses previos); neoplasia intracraneal;aneurisma o malformación arteriovenosa; diátesis hemorrágica conocida o hipertensión nocontrolada severa; trombocitopenia preexistente; vasculitis; retinopatía hipertensiva; insuficienciahepática severa. Puesto que sólo hay datos limitados disponibles, el uso de ReoPro en pacientescon fallo renal grave que requieren hemodiálisis está contraindicado (ver epígrafe 4.4).

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

MINISTERIOSe debe valorar cuidadosamente la relación riesgo/beneficio para cada paciente individualmenteantes de comenzar el tratamiento con ReoPro. En pacientes de bajo riesgo, mayores de 65 años,no se ha establecido una relación favorable riesgo/beneficio.

Requerimientos especiales:

La administración de ReoPro requiere una atención médica especializada y cuidados deenfermería exhaustivos. Además es necesario disponer de pruebas de laboratorio para lavaloración de la función hematológica y contar con la posibilidad de administrar productossanguíneos.

Uso concomitante de heparina y aspirina:

ReoPro debe ser administrado en asociación al tratamiento con heparina y aspirina.

Aspirina:

La aspirina debe ser administrada, por vía oral, a una dosis de aproximadamente, aunque nomenor, de 300 mg.

Heparina:

1. Intervención coronaria percutánea

Administración de heparina en bolo antes de la ACTP (angioplastia coronaria transluminalpercutánea).

Si el tiempo de coagulación activado (TCA) de un paciente es menor de 200 segundos antes delcomienzo del procedimiento de la ACTP, se debe administrar un bolo de heparina inicial cuandose acceda a la vía arterial utilizando el siguiente algoritmo:

TCA menor de 150 segundos: administrar 70 U/kgTCA 150-199 segundos: administrar 50 U/kg

El bolo inicial de heparina no debe exceder las 7.000 U.

El TCA debe ser determinado un mínimo de 2 minutos después de la administración del bolo deheparina. Si el TCA es menor de 200 segundos, se debe administrar un bolo adicional de heparinade 20 U/kg. Si el TCA permanece por debajo de 200 segundos, se deben administrar bolosadicionales de 20 U/kg hasta que se alcance un TCA igual o superior a 200 segundos.

Si se presentase una situación en la que se considere clínicamente necesario administrar dosis deheparina más elevadas, a pesar de existir la posibilidad de que aumente el riesgo de hemorragia,se recomienda administrar la heparina de forma escalonada, utilizando bolos ajustados al peso, yque el TCA final no exceda los 300 segundos

Bolo de heparina durante la ACTP

Durante el procedimiento de la ACTP, se debe determinar el TCA cada 30 minutos. Si el TCA esmenor de 200 segundos, se pueden administrar bolos adicionales de heparina de 20 U/kg. Si elTCA permanece por debajo de 200 segundos, se pueden administrar bolos adicionales de 20 U/kg

MINISTERIOhasta que se alcance un TCA igual o superior a 200 segundos. El TCA se debe determinar antes, yun mínimo de 2 minutos después, de cada bolo de heparina.

Como alternativa a la administración de bolos adicionales descrita anteriormente, se puede iniciaruna perfusión intravenosa continua de heparina una vez que con la dosis del bolo inicial deheparina se alcance el TCA deseable igual o superior a 200 segundos, con una velocidad deperfusión intravenosa de 7 U/kg/hora, manteniéndola durante todo el procedimiento.

Perfusión intravenosa de heparina después de la ACTP

Se recomienda muy especialmente suspender la heparina inmediatamente después de completarel procedimiento, retirando el introductor en vía arterial dentro de las 6 horas siguientes. Sinembargo, en casos concretos, si estuviese clínicamente indicado prolongar la terapia con heparinadespués de realizada la ACTP o retirar el introductor arterial más tarde, se recomienda unavelocidad de perfusión intravenosa inicial de 7 U/kg/hora (ver en el epígrafe "Precauciones paraevitar hemorragias", "Retirada del introductor de la arteria femoral"). En cualquier caso, laheparina debe suspenderse al menos 2 horas antes de la retirada del introductor arterial.

2. Estabilización de angina inestable

Debe comenzarse la anticoagulación con heparina hasta alcanzar un TTPA de 60-85 segundos.Debe mantenerse perfusión intravenosa de heparina durante la perfusión intravenosa de ReoPro.Después de la angioplastia, el manejo de heparina se describe arriba en el punto 1. "Intervencióncoronaria percutánea".

Precauciones para evitar hemorragias:

En el lugar de acceso a la arteria femoral

ReoPro se asocia a un aumento de la frecuencia de hemorragias, particularmente en el lugar deacceso arterial para colocación del introductor en la arteria femoral. Se deben seguir las siguientesrecomendaciones específicas en el lugar del acceso arterial:

Inserción del introductor en la arteria femoral

· Cuando sea posible, colocar únicamente un introductor arterial para acceso vascular (evitar lacolocación del introductor en vena).· Puncionar únicamente la pared anterior de la arteria o vena cuando se establezca el accesovascular.· El uso de una técnica muy exhaustiva para identificar la estructura vascular es fuertementedesaconsejada.

Mientras el introductor en la arteria femoral está colocado

· Comprobar el lugar de inserción del introductor y los pulsos distales de la pierna afectada cada15 minutos durante 1 hora; posteriormente, cada hora durante 6 horas.

· Mantener reposo absoluto en cama con la cabecera de la cama inclinada hasta un máximo de30°.

· Mantener la pierna afectada en posición extendida mediante una sábana o cualquier sujeciónsuave.

· Administrar medicación para el dolor lumbar o inguinal según necesidades.

· Instruir verbalmente al paciente sobre los cuidados post-ACTP.

Retirada del introductor de la arteria femoral

· Se debe interrumpir la administración de heparina al menos 2 horas antes de retirar elintroductor arterial.

· Comprobar el TTPA o TCA antes de retirar el introductor femoral: no retirar el introductor ano ser que el TTPA sea menor o igual de 50 segundos o el TCA menor o igual de 175 segundos.

· Presionar en el lugar de acceso durante al menos 30 minutos después de retirar el introductor,mediante compresión manual o dispositivo mecánico.

· Colocar un vendaje compresivo después de haberse logrado la hemostasia.

Después de la retirada del introductor arterial femoral

· Inspeccionar la zona inguinal para descartar la existencia de hematoma o sangrado, ycomprobar los pulsos distales cada 15 minutos durante la primera hora o hasta que la situación seestabilice; posteriormente, realizar las comprobaciones cada hora, durante las seis horasposteriores a la retirada del introductor.

· Mantener el reposo completo en cama con la cabecera de la cama hasta un máximo de 30° ycon la pierna afectada en posición extendida durante las 6-8 horas siguientes a la retirada delintroductor arterial femoral, las 6-8 horas siguientes a la interrupción del tratamiento con ReoProo las 4 horas siguientes a la interrupción de la heparina, eligiendo el periodo que sea más largo.

· Retirar el vendaje compresivo antes de iniciar la deambulación.

· Mantener la medicación destinada al alivio de las molestias.

Control de la formación de hematomas o del sangrado en la zona de acceso femoral

En el caso de sangrado inguinal con o sin formación de hematoma, se recomiendan los siguientesprocedimientos:

· Descender la posición de la cabecera de la cama hasta 0°.

· Aplicar presión manual o compresión mediante dispositivo hasta que se logre la hemostasia.

· Cualquier hematoma debe ser medido y vigilado para detectar posibles aumentos.

· Cambiar el vendaje compresivo según se necesite.

· Si se está administrando heparina, comprobar el TTPA y ajustar la dosis de heparina segúnnecesidades.· Mantener un acceso intravenoso si se ha retirado el introductor.

Si la hemorragia inguinal continúa o el hematoma aumenta durante la perfusión intravenosa deReoPro, a pesar de las medidas anteriormente enunciadas, se debe interrumpir inmediatamente laperfusión intravenosa de ReoPro y retirar el introductor arterial siguiendo las instruccionesenunciadas con anterioridad. Después de la retirada del introductor, se debe mantener una víavenosa hasta que la hemorragia sea controlada (ver en epígrafe 4.9 "Sobredosis", apartado"Hemorragia no controlada").

Zonas potenciales de hemorragia

Se debe prestar especial atención a todas las zonas potenciales de hemorragia, incluyendo laszonas de punción arterial y venosa, los lugares de inserción de catéteres, áreas de incisión y laszonas puncionadas con agujas.

Hemorragia retroperitoneal

ReoPro se asocia a un incremento de hemorragias retroperitoneales asociado a la punción vascularfemoral. Se debe minimizar el uso de introductores venosos y, cuando se establezca el accesovascular, solamente se debería puncionar la pared anterior de la arteria o vena (ver en epígrafe 4.4"Advertencias y precauciones especiales de empleo", apartado "Precauciones para evitarhemorragias: en el lugar de acceso a la arteria femoral").

Hemorragia pulmonar (principalmente alveolar)

En raras ocasiones, ReoPro se ha asociado con la aparición de hemorragias pulmonares(principalmente alveolares). Esta puede presentarse, claramente asociada con la administración deReoPro, con alguno o con la totalidad de los siguientes síntomas: hipoxemia, infiltrados alveolaresen la radiografía torácica, hemoptisis o un descenso inexplicado en los niveles de hemoglobina.En caso de confirmarse, deberá de interrumpirse inmediatamente tanto la administración deReoPro como la de cualquier anticoagulante o antiagregante plaquetario que estuviera recibiendoel paciente.

Profilaxis de hemorragia gastrointestinal

Se recomienda que los pacientes sean antes tratados con antagonistas de los receptores H2-histamínicos o antiácidos líquidos para prevenir hemorragias gastrointestinales espontáneas. Losantieméticos deben administrarse según necesidades para prevenir el vómito.

Cuidados generales de enfermería

A no ser que sea necesario, se deben evitar las punciones venosas y arteriales, las inyeccionesintramusculares, el uso rutinario de sondas urinarias, la intubación nasotraqueal, las sondasnasogástricas y los manguitos de presión arterial automáticos. Cuando se vaya a obtener una víavenosa, se deberían evitar las no compresibles (p.ej.: la subclavia o yugular). Considerar el cierrede la conexión de salino o heparina para la extracción de sangre. Documentar y controlar loslugares de punción vascular. Cambiar los apósitos con sumo cuidado.

Monitorización del paciente

Antes de administrar ReoPro, se debe determinar el recuento plaquetario, el TCA, el tiempo deprotrombina (TP) y el TTPA para identificar posibles anomalías preexistentes de la coagulación.Se deben de realizar recuentos plaquetarios adicionales a las 2-4 horas y a las 24 horas despuésde la administración en bolo. Las determinaciones de hemoglobina y del hematocrito se debenobtener antes de la perfusión intravenosa de ReoPro, 12 horas después de la administración enbolo de ReoPro, y otra vez a las 24 horas de la inyección en bolo. Se debe realizar unelectrocardiograma (ECG) de 12 derivaciones antes de la inyección de ReoPro en bolo y repetirsecuando el paciente vuelva a la sala desde el laboratorio de cateterismos, y a las 24 horas de laadministración en bolo de ReoPro. Los signos vitales (incluyendo presión arterial y pulso) debenobtenerse cada hora durante las 4 primeras horas después de la inyección en bolo de ReoPro y,posteriormente, a las 6, 12, 18 y 24 horas siguientes a la administración en bolo de ReoPro.

Restauración de la función plaquetaria

La transfusión de plaquetas de donantes ha mostrado restaurar la función plaquetaria después dela administración de ReoPro en estudios con animales, y se han administrado transfusiones deplaquetas frescas de donantes aleatorios de forma empírica para restaurar la función plaquetaria enhumanos. Si se produce una hemorragia grave incontrolada o se precisa de intervenciónquirúrgica de urgencia, se debe abandonar el tratamiento con ReoPro. En la mayoría de lospacientes el tiempo de hemorragia se normaliza en 12 horas. Si el tiempo de la hemorragiapermanece prolongado y/o existe una marcada inhibición de la función plaquetaria y/o se requiererapidamente hemostasia y /o en caso(s) en los que la hemostasia no se restaura adecuadamente, seaconseja consultar con un hematólogo experto en el diagnóstico y tratamiento de desórdeneshemorrágicos.Si se requiere una rápida hemostasia pueden administrarse dosis terapéuticas de plaquetas (almenos 5,5 x 1011 plaquetas).Puede producirse la redistribución del ReoPro desde los receptores plaquetarios endógenos a lasplaquetas que han sido transfundidas. Una sola transfusión puede ser suficiente para reducir elbloqueo de los receptores hasta niveles del 60-70%, en los que se restaura la función plaquetaria.Pueden ser necesarias transfusiones plaquetarias repetidas para mantener la hemostasia.

Uso de trombolíticos, anticoagulantes y otros medicamentos antiplaquetarios:

Dado que ReoPro inhibe la agregación plaquetaria, se debe tener precaución siempre que seadministren otros medicamentos que afecten la hemostasia como heparina, anticoagulantes oralescomo warfarina, trombolíticos y antiagregantes plaquetarios diferentes a la aspirina, como eldipiridamol, ticlopidina o dextranos de bajo peso molecular (ver epígrafe 4.5 "Interacción conotros medicamentos y otras formas de interacción").

Los datos sobre pacientes tratados con agentes trombolíticos sugieren un aumento del riesgo dehemorragia cuando se administra ReoPro a pacientes tratados con trombolíticos a dosis suficientespara producir un estado de fibrinolisis sistémico.Por lo tanto el tratamiento con ReoPro para angioplastia de rescate en aquellos pacientes quehayan recibido tratamiento trombolítico sistémico deberá considerarse tras un meticuloso estudiodel riesgo y beneficio para cada paciente.El estudio GUSTO V aleatorizó 16.588 pacientes con infarto agudo de miocardio para recibirtratamiento de ReoPro combinado con la mitad de dosis de retaplasa o reteplasa sola a dosiscompleta. La incidencia de hemorragia no intracraneal de moderada a grave estaba aumentada enaquellos pacientes que recibian ReoPro combinado con la mitad de dosis de retaplasa frente aaquellos que recibian reteplasa sola (4,6% frente a 2,3% respectivamente).Cuando se requiera una intervención urgente por síntomas refractarios en un paciente entratamiento con ReoPro (o que haya recibido el medicamento durante las 48 horas previas), serecomienda realizar primero la ACTP para intentar salvar la situación. Antes de intervencionesquirúrgicas posteriores, se determinará el tiempo de hemorragia, que debe ser igual o inferior a 12minutos. Si la ACTP y otros procedimientos apropiados fallan, y la imagen angiográfica sugierecomo etiología una trombosis, se puede considerar la administración de tratamiento trombolíticoadyuvante por vía intracoronaria. Siempre que sea posible debe evitarse el estado fibronolíticosistémico.

Trombocitopenia:

Para evaluar la posibilidad de trombocitopenia, es necesario realizar un recuento de plaquetasantes del tratamiento, 2 a 4 horas después de administrar el bolo de ReoPro y a las 24 horas. Si unpaciente experimenta una disminución aguda del número de plaquetas, se realizarán recuentosplaquetarios adicionales. El recuento de plaquetas se medirá en tres tubos separados quecontengan ácido etilendiaminotetracético (EDTA), citrato y heparina, respectivamente, paradescartar la pseudotrombocitopenia debida a una interacción del anticoagulante in vitro. Si seconfirma trombocitopenia verdadera, se suspenderá de inmediato la administración de ReoPro yse procederá a la monitorización y tratamiento adecuados. El recuento plaquetario se medirádiariamente hasta su normalización. Si el recuento de plaquetas desciende hasta 60.000 células/µl,se debería suspender la administración de heparina y aspirina. Si el recuento plaquetariodisminuye por debajo de 50.000 células/µl, deberá considerarse la infusión de plaquetas,especialmente si el paciente está sangrando y/o están planificados o en curso procedimientosinvasivos. Si el recuento plaquetario cae por debajo de 20.000 células/l, deben transfundirseplaquetas. La decisión de transfundir plaquetas deberá realizarse de forma individualizada y enbase al juicio clínico.

Readministración:

La administración de ReoPro puede dar lugar a la formación de anticuerpos antiquiméricoshumanos (AACH) que podrían potencialmente causar reacciones alérgicas o de hipersensibilidad(incluyendo anafilaxia), trombocitopenia o un menor beneficio tras la readministración Enaproximadamente del 5% al 6% de los pacientes se apreció la formación de anticuerposantiquiméricos humanos (AACH), generalmente a títulos bajos, después de la administraciónúnica de ReoPro en ensayos clínicos de fase III (ver epígrafe 4.8 "Reacciones adversas"). Laevidencia disponible sugiere que los anticuerpos monoclonales frente a otros anticuerpos humanosno reaccionan de forma cruzada con ReoPro.

La readministración de ReoPro a pacientes sometidos a ACTP fue evaluada en a través de unregistro de 1286 pacientes que recibieron un total de 1342 tratamientos. La mayoría de lospacientes estaban recibiendo su segunda exposición a ReoPro; el 15% estaba recibiendo la tercerao sucesivas exposiciones a ReoPro. La tasa global de presencia positiva de AACH antes de lareadministración fue del 6%, y aumentó a un 27% tras la readministración. No se produjeroncasos de reacciones alérgicas graves o anafilaxia. La aparición de trombocitopenia se observó enmayor proporción en este estudio que en los ensayos clínicos de fase III de primeraadministración del fármaco (ver epígrafe 4.8 Reacciones adversas), lo cual sugiere que lareadministración de ReoPro puede asociarse con un aumento en la incidencia y en la gravedad dela trombocitopenia.

Enfermedad renal :

Los efectos beneficiosos pueden disminuir en pacientes con enfermedad renal.

MINISTERIOEl uso de ReoPro en pacientes con fallo renal grave sólo puede tenerse en cuenta después de unacuidadosa valoración de los riesgos y beneficios. Puesto que el riesgo potencial de hemorragiasestá aumentado en pacientes con enfermedad renal grave, los pacientes deben ser monitorizadoscon más frecuencia por el riesgo de hemorragias. En el caso de que se produzca una hemorragiagrave, deberá contemplarse la transfusión de plaquetas (ver Restauración de la funciónplaquetaria). Además deberán tenerse en cuenta las precauciones para evitar hemorragiasdescritas anteriormente. El uso de ReoPro en pacientes sometidos a diálisis está contraindicado(ver epígrafe 4.3).

Niños y pacientes con edad superior a 80 años:

No se han realizado estudios en niños o en pacientes con edad superior a 80 años.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

ReoPro se ha investigado formalmente como asociación al tratamiento con heparina y aspirina. Enpresencia de ReoPro, la heparina se asocia a un incremento en la frecuencia de hemorragias. Lalimitada experiencia con ReoPro en pacientes tratados con agentes trombolíticos sugiere unaumento del riesgo de hemorragia. Aunque no se han realizado estudios formales con ReoProasociado a otros medicamentos cardiovasculares comúnmente utilizados, en los estudios clínicosno se han observado reacciones adversas asociadas al uso concomitante de otros medicamentosutilizados en el tratamiento de la angina, infarto de miocardio o hipertensión ni con los fluidoshabituales de perfusión intravenosa. Entre estos medicamentos se encuentran la warfarina (antes ydespués, pero no durante la ACTP), los beta-bloqueantes adrenérgicos, los antagonistas del calcio,los inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina (ECA) y los nitratos intravenosos yorales.

4.6 Embarazo y lactancia

No se han realizado estudios de reproducción en animales con ReoPro. Tampoco se conoce siReoPro puede producir daño fetal cuando se administra a mujeres gestantes o si puede afectar lacapacidad de reproducción. Sólo se debería administrar ReoPro a mujeres embarazadas si esclaramente necesario.

Se debe interrumpir la lactancia dado que no se ha investigado la excreción de abciximab en laleche animal y humana.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar maquinaria

No procede.

4.8 Reacciones adversas

En el ensayo EPIC, en el que se utilizó un régimen de heparina estándar y no ajustado al peso, lacomplicación más frecuente durante el tratamiento con ReoPro fue la hemorragia durante lasprimeras 36 horas. La incidencia de hemorragia mayor1 , menor2 y de transfusión de productossanguíneos fue de aproximadamente el doble. En los pacientes que presentaron sangrado mayor,el 67% presentaron la hemorragia asociada al lugar de acceso arterial inguinal.

En un ensayo clínico subsiguiente, EPILOG, utilizando las pautas terapéuticas indicadas en elepígrafe 4.4 ("Advertencias y precauciones especiales de empleo"; sobre el régimen de heparina,la retirada del introductor y el acceso femoral), la incidencia de sangrado mayor no asociado concirugía de bypass aortocoronaria en pacientes tratados con ReoPro (1,1%) no resultó diferente dela de los pacientes tratados con placebo (1,1%) y no se produjo ningún aumento significativo en laincidencia de hemorragia intracraneal. La reducción de hemorragias importantes observada en elensayo EPILOG se logró sin pérdida de eficacia. Asimismo, en el ensayo EPISTENT, laincidencia de sangrado mayor no relacionado con cirugía de bypass aortocoronario en pacientestratados con ReoPro y sometidos a angioplastia con balón (0,6%) o en pacientes tratados conReoPro y colocación de stent (0,8%), no fue significativamente diferente de la de los pacientesque recibieron placebo y colocación de stent (1,0%). En el ensayo CAPTURE, donde no seutilizó el régimen de baja dosis de heparina, la incidencia de hemorragia mayor, no asociada aintervención quirúrgica de bypass aortocoronario, fue mayor en pacientes tratados con ReoPro(3,8%) que en pacientes tratados con placebo (1,9%).

Aunque los datos son limitados, el tratamiento con ReoPro no se asoció con un exceso dehemorragia mayor en pacientes sometidos a una intervención quirúrgica de bypass aortocoronario.Algunos pacientes con tiempos de hemorragia prolongados recibieron transfusiones plaquetariaspara corregir el tiempo de hemorragia antes de la intervención. Ver en epígrafe 4.4 "Precaucionespara evitar hemorragias", apartado "Restauración de la función plaquetaria".

Los ensayos clínicos sugieren que la adherencia al régimen de heparina actualmente recomendadoajustado al peso está asociado con un menor riesgo de hemorragia intracraneal que los protocolosprevios (dosis mayor, no ajustada al peso). La incidencia total de hemorragia intracraneal y deictus no hemorrágico en los cuatro ensayos fundamentales fue similar, 9/3023 (0,30%) en lospacientes tratados con placebo y 15/4680 (0,32%) en los pacientes tratados con ReoPro. Laincidencia de hemorragia intracraneal fue de 0,10% en pacientes tratados con placebo y 0,15% enpacientes tratados con ReoPro.

Los pacientes tratados con ReoPro fueron más propensos a sufrir trombocitopenia (recuentos deplaquetas inferiores a 100.000 células/l) que los pacientes tratados con placebo. La incidencia enlos ensayos EPILOG y EPISTENT utilizando ReoPro en las dosis bajas recomendadas y unrégimen de heparina ajustado al peso fue del 2,8% y del 1,1% en los pacientes tratados conplacebo. . En un estudio sobre readministración en el que se registraron a pacientes expuestos aReoPro por segunda o más veces, la incidencia de cualquier grado de trombocitopenia fue del 5%,siendo la incidencia de trombocitopenia profunda del 2% (<20.000 células/l). Factores asociadoscon un mayor riesgo de trombocitopenia fueron antecedentes de trombocitopenia en unaexposición previa a ReoPro, readministración dentro de los 30 días, y una valoración positiva deAACH antes de la readministración.

Las reacciones adversas más frecuentes fueron dolor lumbar, hipotensión, náuseas, dolor torácico,vómitos, cefalea, bradicardia, fiebre, dolor en el lugar de punción y trombocitopenia. En rarasocasiones se ha notificado taponamiento cardiaco, hemorragia pulmonar (principalmente alveolar)y síndrome de distress respiratorio en adultos. Los anticuerpos antiquiméricos humanos (AACH)aparecieron, generalmente en baja concentración, en aproximadamente un 5 a un 6% de lospacientes 2 a 4 semanas después de recibir una primera exposición a ReoPro en los ensayosclínicos de fase III. Raramente se han observado reacciones alérgicas o de hipersensibilidaddespués del tratamiento con ReoPro. Sin embargo, la anafilaxia puede ocurrir, en principio, encualquier momento durante el tratamiento (ver epígrafe 4.2 "Posología y forma deadministración", apartado: "Instrucciones para la administración").

MINISTERIO4.9 Sobredosis

No existe ninguna experiencia de acontecimientos adversos asociados a sobredosificación. Sinembargo, en el caso de que ocurran reacciones alérgicas agudas, trombocitopenia o hemorragia nocontrolada, se suspenderá de inmediato la administración de ReoPro. En el caso detrombocitopenia o hemorragia no controlada, se recomienda la transfusión de plaquetas.

Reacciones alérgicas: ver epígrafe 4.2 "Posología y forma de administración", apartado:"Instrucciones para la administración".

Trombocitopenia. Para evaluar la posibilidad de trombocitopenia, es necesario realizar unrecuento de plaquetas antes del tratamiento, 2 a 4 horas después de la dosis en bolo de ReoPro y alas 24 horas. Si un paciente experimenta una disminución aguda del número de plaquetas, serealizarán recuentos plaquetarios adicionales. El recuento de plaquetas se medirá en tres tubosseparados que contengan ácido etilendiaminotetracético (EDTA), citrato y heparina,respectivamente, para descartar la pseudotrombocitopenia debida a una interacción delanticoagulante in vitro. Si se confirma trombocitopenia verdadera, se suspenderá de inmediato laadministración de ReoPro y se procederá a la monitorización y tratamiento adecuados. Elrecuento plaquetario se medirá diariamente hasta su normalización. Si el recuento de plaquetasdesciende hasta 60.000 células/µl, se debería suspender la administración de heparina y aspirina.Si el recuento plaquetario disminuye por debajo de 50.000 células/µl, deberá considerarse lainfusión de plaquetas, especialmente si el paciente está sangrando y/o están planificados o encurso procedimientos invasivos. Si el recuento plaquetario cae por debajo de 20.000 células/l,deben transfundirse plaquetas. La decisión de transfundir plaquetas deberá realizarse de formaindividualizada y en base al juicio clínico.

Hemorragia no controlada. (Ver instrucciones específicas en el epígrafe 4.4 "Advertencias yprecauciones especiales de empleo, apartado precauciones para evitar hemorragias: en el lugarde acceso a la arteria femoral"). Siempre que se piense transfundir al paciente, se debe valorar elvolumen intravascular. En caso de hipovolemia, el volumen intravascular se debería restauraradecuadamente con cristaloides. Los pacientes asintomáticos pueden tolerar bien la anemianormovolémica (hemoglobina: 7-10 g/dl); no está indicada la transfusión a menos que se observeun deterioro de las constantes vitales o el paciente desarrolle signos o síntomas. En los pacientescon síntomas (p. ej. síncope, disnea, hipotensión postural, taquicardia), se deben administrarcristaloides para reemplazar el volumen intravascular. Si persisten los síntomas, el paciente deberecibir transfusiones con concentrados de hematíes o con sangre total sobre la base deincrementos unitarios para aliviar los síntomas; una unidad puede ser suficiente. La transfusión deplaquetas de donantes ha mostrado restaurar la función plaquetaria después de la administraciónde ReoPro en estudios con animales, y se han administrado transfusiones de plaquetas frescas dedonantes aleatorios de forma empírica para restaurar la función plaquetaria en humanos. Si seproduce una hemorragia grave incontrolada o se precisa de intervención quirúrgica de urgencia, sedebe abandonar el tratamiento con ReoPro. En la mayoría de los pacientes el tiempo dehemorragia vuelve a ser normal en 12 horas..Si el tiempo de la hemorragia es prolongado y/oexiste una marcada inhibición de la función plaquetaria y/o se requiere una hemostasia rápida y /oen caso(s) en los que la hemostasia no se restaura adecuadamente, se recomienda consultar con unhematólogo experto en el diagnóstico y tratamiento de desórdenes hemorrágicos.Si se requiere una rápida hemostasia, pueden administrarse dosis terapéuticas de plaquetas (almenos 5,5 x 1011 plaquetas) . Puede producirse la redistribución del ReoPro desde los receptoresplaquetarios endógenos a las plaquetas que han sido transfundidas.Una sola transfusión puede sersuficiente para reducir el bloqueo de los receptores hasta niveles del 60-70%, en los que se

MINISTERIOrestaura la función plaquetaria. Pueden ser necesarias transfusiones plaquetarias repetidas paramantener la hemostasia.


5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

ReoPro es el fragmento Fab del anticuerpo monoclonal quimérico 7E3. Está dirigido contra elreceptor de glicoproteína GPIIb/IIIa (IIb3) localizado en la superficie de las plaquetas humanas.ReoPro inhibe la agregación plaquetaria evitando la unión del fibrinógeno, del factor vonWillebrand y de otras moléculas adhesivas a las zonas del receptor GPIIb/IIIa en las plaquetasactivadas. ReoPro también se une al receptor de vitronectina (V3) encontrado en las plaquetas yen las células endoteliales. El receptor vitronectina media en las propiedades procoagulantesplaquetarias y en las propiedades proliferativas del endotelio de la pared vascular y de las célulasdel músculo liso. Dada su especificidad dual, ReoPro bloquea el desencadenamiento de lageneración de trombina que sigue a la activación plaquetaria, de forma más eficaz que los agentesque inhiben exclusivamente el GPIIb/IIIa.

En un ensayo de fase I, la administración intravenosa a humanos de dosis únicas en bolo deReoPro entre 0,15 mg/kg a 0,30 mg/kg produjo una rápida inhibición dosis dependiente de lafunción plaquetaria, determinada ex vivo por la agregación plaquetaria en respuesta a adenosinadifosfato (ADP) o por la prolongación del tiempo de hemorragia. A las dos horas de la inyecciónde las dosis más altas (0,25 y 0,30 mg/kg), más del 80% de los receptores GPIIb/IIIa fueronbloqueados, y la agregación plaquetaria en respuesta a 20M de ADP fue casi abolida. Datospublicados demuestran que este nivel de inhibición plaquetaria se estableció en los 10 minutossiguientes a la administración. En el ensayo en fase I, la mediana del tiempo de hemorragiaaumentó a más de 30 minutos con ambas dosis en comparación al valor basal, que era deaproximadamente 5 minutos. Se seleccionó como objetivo de eficacia farmacológica un nivel debloqueo de receptores del 80% debido a que, en los modelos animales de estenosis coronariasevera, la inhibición plaquetaria asociada a este grado de bloqueo había mostrado que previene latrombosis plaquetaria.

La administración intravenosa en humanos de un bolo único de 0,25 mg/kg seguido de perfusiónintravenosa continua de 10 g/min durante periodos de 12 a 96 horas produjo, en la mayoría delos pacientes, un alto grado de bloqueo mantenido del receptor GPIIb/IIIa (mayor o igual del80%) e inhibición de la función plaquetaria (agregación plaquetaria ex vivo en respuesta a 20 Mde ADP menor del 20% con respecto al basal, y un tiempo de hemorragia mayor de 30 minutos)durante la duración de la perfusión intravenosa. Se obtuvieron resultados equivalentes cuando seutilizó una dosis de perfusión intravenosa ajustada al peso (0,125 g/kg/min hasta un máximo de10 g/min) en pacientes con un peso de hasta 80 kg. En los pacientes que recibieron el bolo de0,25 mg/kg seguido de una perfusión intravenosa de 5g/min durante 24 horas, los resultadosmostraron un bloqueo inicial de receptores e inhibición de la agregación plaquetaria similares,pero la respuesta no se mantuvo a lo largo del periodo de perfusión intravenosa. Aunque duranteun periodo de más de 10 días después de cesar la perfusión intravenosa se observan niveles bajosde bloqueo de los receptores GPIIb/IIIa, la función plaquetaria se normaliza habitualmente en unperiodo de 24 a 48 horas.

En ensayos clínicos, ReoPro ha mostrado marcados efectos en la reducción de complicacionestrombóticas de intervenciones coronarias tales como angioplastia "con balón", aterectomía ycolocación de un stent. Estos efectos se observaron desde las horas siguientes a la intervención yse mantuvieron durante 30 días en los ensayos EPIC, EPILOG, EPISTENT y CAPTURE. En elensayo EPIC, realizado en pacientes con angioplastia de alto riesgo, y en los dos ensayos deintervención, principalmente en pacientes con angioplastia de alto riesgo, EPILOG (36% de bajoriesgo y 64% de alto riesgo) y EPISTENT (27% de bajo riesgo y 73% de alto riesgo) la dosis deperfusión intravenosa se continuó durante 12 horas después del procedimiento y la reducción en lavariable principal de valoración combinada de muerte, infarto de miocardio o intervenciónrepetida (variable combinada) se mantuvo durante el periodo de seguimiento: tres años (EPIC), unaño (EPILOG) y 1 año (EPISTENT), respectivamente. En el ensayo EPIC, la reducción en lavariable combinada se derivó principalmente del efecto sobre el infarto de miocardio y lasrevascularizaciones tanto urgentes como no urgentes. En los ensayos EPILOG y EPISTENT, lareducción en la variable combinada se derivó principalmente del efecto sobre el infarto demiocardio sin onda Q (identificado por el aumento de enzima cardiaca) y las revascularizacionesurgentes..En el ensayo CAPTURE en pacientes con angina inestable que no respondían a laterapia médica, ReoPro se administró como un bolo más perfusión intravenosa comenzando desde24 horas antes del procedimiento y hasta una hora después de la finalización del procedimiento.Este régimen demostró una estabilización de los pacientes antes de ser sometidos a angioplastia,como se observa por ejemplo en la reducción del infarto de miocardio; la reducción de lascomplicaciones trombóticas se mantuvo en la variable a los 30 días pero no a los seis meses.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Las concentraciones plasmáticas libres de ReoPro disminuyen muy rápidamente después de laadministración en bolo intravenoso con una vida media inicial de menos de 10 minutos y unasegunda vida media de aproximadamente 30 minutos, probablemente relacionada con su rápidaunión a los receptores plaquetarios GPIIb/IIIa. En general, la función plaquetaria se recupera a las48 horas, aunque ReoPro permanece en la circulación, unido a las plaquetas, durante 15 días omás. La administración intravenosa de un bolo de 0,25 mg/kg de ReoPro, seguido de la perfusiónintravenosa continua de 10 µg/min (o una perfusión intravenosa ajustada al peso de 0,125g/kg/min hasta un máximo de 10 g/min), se asocia a concentraciones plasmáticas libresrelativamente constantes durante la perfusión intravenosa. Al concluir el periodo de perfusiónintravenosa, la concentración plasmática libre desciende rápidamente durante aproximadamenteseis horas y después disminuye más lentamente.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

No se han observado hallazgos dignos de consideración.


6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientes

Agua para inyecciónFosfato disódico dihidratoDihidrógeno fosfato de sodio monohidratoCloruro de sodioPolisorbato 80A veces se observan cantidades residuales de papaína, derivadas del proceso de producción.

6.2 Incompatibilidades

No se han observado incompatibilidades con fluidos de perfusión intravenosa intravenosa omedicamentos cardiovasculares de uso común. No obstante, siempre que sea posible, serecomienda la administración de ReoPro mediante una vía intravenosa por separado y sinmezclarlo con otras medicaciones.

No se han observado incompatibilidades con bolsas de cloruro de polivinilo o con equipos deadministración.

6.3 Periodo de validez

Tres años.

Se ha demostrado estabilidad química y física en uso durante 24 horas a 25ºC.

Desde el punto de vista microbiológico, el producto debe utilizarse inmediatamente. Si no seutiliza inmediatamente, el período de almacenamiento no deberá superar las 24 horas entre 2 y8ºC a no ser que la dilución se haya realizado en condiciones asépticas controladas y validadas.En cualquier caso, si el producto no se utiliza inmediatamente, las condiciones y periodo deconservación son responsabilidad del usuario.

6.4 Precauciones especiales de conservación

ReoPro debe ser conservado entre 2° - 8° C. No congelar. No agitar.

6.5 Naturaleza y contenido del recipiente.

ReoPro se suministra en vial de cristal con tapón de goma recubierto de teflón y cápsula dealuminio protegida por una cubierta de plástico.

Tamaño del envase: vial con 10mg/5ml.

6.6 Instrucciones de manipulación y colocación

No agitar los viales. ReoPro no contiene conservantes y tiene un único uso. Las porciones noutilizadas deben descartarse. Para administración, ver Epígrafe 4.2.:"Posología y forma deadministración".

ReoPro se administra en adultos por vía intravenosa (I.V.).

Adultos:

La dosis recomendada de ReoPro es de 0,25 mg/kg en bolus intravenoso inmediatamente seguidode una perfusión intravenosa continua de 0,125 µg/kg/min (hasta un máximo de 10 µg/min).

Instrucciones para la dilución:

1. Los medicamentos parenterales deben ser inspeccionados visualmente para detectar partículasantes de la administración. NO deben ser utilizadas las preparaciones de ReoPro que contenganpartículas opacas visibles.

2. Como con todos los medicamentos parenterales, deben utilizarse procedimientos asépticospara la administración de ReoPro.

MINISTERIO3. Preparación de la inyección en bolo: Extraer en una jeringa la cantidad necesaria de ReoPropara la inyección en bolo. Filtrar la inyección en bolo utilizando un filtro de jeringa de 0,2/0,22m ó 5,0 m con baja unión a proteínas, estéril y apirógeno. El bolo debería administrarse durantemás de un (1) minuto.

4. Preparación de la perfusión intravenosa: Extraer en una jeringa la cantidad necesaria de ReoPropara la perfusión intravenosa continua. Inyectar en un contenedor apropiado con suero estérilsalino al 0,9% o glucosa al 5% e infundir a una velocidad calculada mediante una bomba deperfusión intravenosa continua. La perfusión intravenosa continua debe filtrarse o bien antes de lamezcla utilizando un filtro de jeringa de 0,2/0,22 m ó 5,0 m con baja unión a proteínas, estéril yapirógeno o bien durante la administración utilizando un filtro en línea, estéril, apirógeno, conbaja unión a proteínas de 0,2 m ó 0,22 m. Desechar la porción no utilizada al final del periodode perfusión intravenosa.

5. Aunque no se han demostrado incompatibilidades con fluidos de perfusión intravenosa o conmedicamentos cardiovasculares comúnmente utilizados, se recomienda, siempre que sea posible,la administración de ReoPro mediante una vía intravenosa separada y sin mezclarlo con otrasmedicaciones.

6. No se han observado incompatibilidades con botellas de cristal, bolsas de cloruro de poliviniloo equipos de administración.


7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

CENTOCOR B.V.Einsteinweg 1012333 CB LeidenHolanda


8. NÚMERO DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Nº Registro: 60.660.

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN O DE LA RENOVACIÓN DE LA

AUTORIZACIÓN

Julio 2000

10. FECHA DE LA REVISIÓN (PARCIAL) DEL TEXTO

ReoPro es una marca registrada de Eli Lilly and Company.

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