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REPLAGAL 1MG/ML 1VIAL 3,5ML

SHIRE HUMAN GENETIC THERAPIES AB

ANEXO I

RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Replagal 1 mg/ml concentrado para solución para perfusión.


2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

1 ml de concentrado para solución para perfusión contiene 1 mg de agalsidasa alfa.Cada vial de 1 ml de concentrado contiene 1 mg de agalsidasa alfa.Cada vial de 3,5 ml de concentrado contiene 3,5 mg de agalsidasa alfa.

La agalsidasa alfa es la proteína humana -galactosidasa A, producida en una línea celular humanamediante tecnología de ingeniería genética.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.


3. FORMA FARMACÉUTICA

Concentrado para solución para perfusión.Una solución clara e incolora.


4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

Replagal está indicado para uso como terapia de sustitución enzimática a largo plazo en pacientes condiagnóstico confirmado de enfermedad de Fabry (deficiencia de -galactosidasa A).

4.2 Posología y forma de administración

El tratamiento con Replagal debe administrarse bajo la supervisión de un médico experimentado en laatención a pacientes con la enfermedad de Fabry u otros trastornos metabólicos heredados.

Replagal se administra en una dosis de 0,2 mg/kg de peso corporal en semanas alternas, por perfusiónintravenosa durante 40 minutos. Para las instrucciones de preparación y administración, ver sección6.6.

Pacientes mayores de 65 añosNo se han realizado ensayos en pacientes de más de 65 años, por lo que, por el momento, no caberecomendar ningún régimen de dosificación para estos pacientes, ya que aún no se han establecido laeficacia ni la seguridad.

Pacientes con insuficiencia hepáticaNo se han realizado ensayos en pacientes con insuficiencia hepática.

Pacientes con insuficiencia renalEn pacientes con insuficiencia renal no es preciso ajustar la dosis.La presencia de daño renal extenso (TFG estimada < 60 ml/min) puede limitar la respuesta renal a laterapia de sustitución enzimática. Se dispone de pocos datos en relación con los pacientes sometidos adiálisis o a trasplante renal; no se recomienda un ajuste de la dosis.

Pacientes pediátricosLa experiencia en niños es limitada. No se han realizado ensayos en niños (0-6 años) por lo que, demomento, no es posible recomendar ningún régimen de dosificación para estos pacientes, dado queaún no se han establecido la eficacia y la seguridad del medicamento. Los escasos datos clínicos de los

2que se dispone en relación con los niños de 7-18 años de edad no permiten recomendar un régimen dedosificación óptimo en el momento actual (ver sección 5.2). Dado que en esta población no seconstataron problemas de seguridad inesperados en el ensayo de 6 meses de duración efectuados conReplagal en dosis de 0,2 mg/kg, se sugiere utilizar este régimen de dosificación en los niños de 7-18años de edad.

4.3 Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes.

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Reacciones idiosincrásicas relacionadas con la perfusiónEl 13,7% de los pacientes tratados con Replagal en los ensayos clínicos han presentado reaccionesidiosincrásicas relacionadas con la perfusión. En conjunto, el porcentaje de reacciones relacionadascon la perfusión fue significativamente más bajo en mujeres que en hombres. Los síntomas másfrecuentes han sido escalofríos, cefalea, náuseas, pirexia, enrojecimiento y cansancio. Lasnotificaciones de reacciones serias a la perfusión han sido poco frecuentes; entre los síntomasnotificados se incluyen pirexia, escalofríos, taquicardia, urticaria, náuseas/vómitos, edemaangioneurótico con sensación de opresión en la garganta, estridor e hinchazón de la lengua. Lossíntomas relacionados con la perfusión pueden también incluir mareos e hiperhidrosis. En general, elinicio de estas reacciones relacionadas con la perfusión se ha observado en los 2-4 meses siguientes alinicio del tratamiento con Replagal, aunque también se han notificado casos de inicio más tardío(después de un año). Estos efectos han disminuido con el tiempo. Si se producen reacciones agudas decarácter leve o moderado a la perfusión, debe buscarse de inmediato atención médica y aplicar lasmedidas oportunas. La perfusión puede interrumpirse temporalmente (de 5 a 10 minutos) hasta que lossíntomas remitan, momento en que podrá reanudarse la perfusión. Los efectos leves y transitoriospueden no precisar tratamiento médico ni interrupción de la perfusión. Por otra parte, laadministración previa por vía oral o intravenosa de antihistamínicos y/o corticosteroides, de 1 a 24horas antes de la perfusión, puede evitar reacciones posteriores en aquellos casos en los que ha sidopreciso un tratamiento sintomático.

Reacciones de hipersensibilidad de tipo alérgicoAl igual que con cualquier producto intravenoso con proteínas, es posible que se produzcan reaccionesde hipersensibilidad de tipo alérgico. Si se producen reacciones anafilácticas o alérgicas graves, debeinterrumpirse inmediatamente la administración de Replagal e instaurarse un tratamiento adecuado.Deberán observarse las normas médicas en vigor para tratamientos de urgencia.

Anticuerpos de clase IgG contra las proteínasAl igual que ocurre con todos los productos farmacéuticos con proteínas, los pacientes puedendesarrollar anticuerpos de clase IgG frente a éstas. Se ha observado una respuesta de concentraciónreducida de anticuerpos de clase IgG aproximadamente en el 24% de los pacientes de sexo masculinotratados con Replagal. De acuerdo con los escasos datos disponibles, este porcentaje resultó ser menor(7%) en la población pediátrica de sexo masculino. Estos anticuerpos de clase IgG parece que sedesarrollaron aproximadamente a los 3-12 meses de tratamiento. Al cabo de 12-54 meses detratamiento, el 17% de los pacientes tratados con Replagal seguían presentando un resultado positivode anticuerpos, mientras que el 7% presentaban pruebas del desarrollo de tolerancia inmunológica,basados en la desaparición de los anticuerpos de clase IgG a lo largo del tiempo. El 76% restantecontinuó presentando en todo momento resultados negativos en las pruebas de determinación deanticuerpos. No se han detectado anticuerpos de clase IgE en ningún paciente tratado con Replagal.

Pacientes con insuficiencia renalLa presencia de lesión renal importante puede limitar la respuesta de los riñones a la terapia desustitución enzimática debido, posiblemente, a cambios patológicos irreversibles subyacentes. En estoscasos, la disminución de función renal sigue estando dentro de los límites esperados con el avancenatural de la enfermedad.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Replagal no debe administrarse de forma concomitante con cloroquina, amiodarona, benoquina nigentamicina, ya que estas sustancias pueden inhibir la actividad intracelular de -galactosidasa.

Puesto que -galactosidasa A es una enzima, no es probable que sufra interacción con otrosmedicamentos mediada por el citocromo P450. En los ensayos clínicos se administraronmedicamentos para el dolor neuropático (como carbamacepina, fenitoína y gabapentina) de formaconcomitante a la mayoría de los pacientes, sin ninguna prueba de interacción.

4.6 Embarazo y lactancia

Los muy escasos datos clínicos de los que se dispone sobre exposición a Replagal (n=4) durante elembarazo no han revelado efectos adversos sobre la madre o el recién nacido. Los ensayos en animalesno muestran efectos dañinos directos o indirectos sobre el embarazo o el desarrollo embrional/fetalcuando la exposición se produce durante la organogénesis (ver sección 5.3).

Se desconoce si Replagal se excreta en la leche humana. Debería prestarse atención en la prescripcióna mujeres embarazadas o lactantes.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

La influencia de Replagal sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es nula oinsignificante.

4.8 Reacciones adversas

Las reacciones adversas más frecuentemente notificadas son reacciones asociadas con la perfusión, lascuales se produjeron en el 13,7% de los pacientes tratados con Replagal en los ensayos clínicos. Lamayoría de las reacciones adversas son de gravedad leve o moderada. La tabla 1 recoge las reaccionesadversas notificadas en los 153 pacientes tratados con Replagal en ensayos clínicos, incluidos 21pacientes con historia de nefropatía terminal y 17 pacientes de sexo femenino. La información estáclasificada por sistemas y órganos y por frecuencia (muy frecuente >1/10; frecuente >1/100, <1/10;poco frecuente >1/1000, <1/100). Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente degravedad dentro de cada intervalo de frecuencia. La aparición de una reacción en un único paciente secalifica como poco frecuente dado el número de pacientes tratados. Un solo paciente puede verseafectado por varias reacciones adversas.

Tabla 1

Trastornos del metabolismo yde la nutriciónFrecuentes: edema periféricoTrastornos del sistemanerviosoMuy frecuentes: cefaleaFrecuentes: mareos, disgeusia, dolor neuropático, temblores, hipersomnia,Poco frecuentes: parosmiaTrastornos ocularesFrecuentes: aumento del lagrimeoTrastornos del oído y dellaberintoFrecuentes: tínitus, empeoramiento del tínitusTrastornos cardíacosFrecuentes: taquicardia, palpitaciones

Trastornos vascularesMuy frecuentes: enrojecimientoFrecuentes: hipertensiónTrastornos respiratorios,torácicos y mediastínicosFrecuentes: tos, ronquera, tirantez en la garganta, disnea, rinofaringitis, faringitis,Trastornos gastrointestinalesMuy frecuentes: náuseasFrecuentes: diarrea, vómitos, dolor/molestias abdominalesTrastornos de la piel y deltejido subcutáneoFrecuentes acné, eritema, prurito, exantema, livedo reticularisPoco frecuentes: edema angioneurótico, urticariaTrastornosmusculoesqueléticos y deltejido conjuntivo:Frecuentes: molestias musculoesqueléticas, mialgia, lumbalgia, dolor en lasPoco frecuentes: sensación de pesadezTrastornos generales yalteraciones en el lugar deadministraciónMuy frecuentes: escalofríos, pirexia, dolor y molestias, cansancioFrecuentes: empeoramiento del cansancio, sensación de calor, sensación de frío,ExploracionescomplementariasFrecuentes: reflejo corneal disminuidoPoco frecuentes: reducción de la saturación de oxígeno

Ver también la sección 4.4.

Las reacciones adversas a medicamentos notificadas en pacientes con historia de nefropatía terminalfueron similares a las notificadas en la población general de pacientes.

Las reacciones adversas a medicamentos notificadas en la población pediátrica (niños y adolescentes)fueron, en general, similares a las notificadas en los adultos. No obstante, las reacciones relacionadascon la perfusión y las exacerbaciones del dolor aparecieron con mayor frecuencia. Las más frecuentesfueron reacciones leves relacionadas con la perfusión, entre las que se encontraban principalmenteescalofríos, pirexia, enrojecimiento, cefalea, náuseas y disnea.

4.9 Sobredosis

No se han descrito casos de sobredosis.


5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: otros productos para el tracto alimentario y el metabolismo ­ Enzimas.Código ATC: A16AB03 agalsidasa alfa.

La enfermedad de Fabry es un trastorno del almacenamiento de glicoesfingolípidos provocado por unaactividad deficiente de la enzima lisosomial -galactosidasa A, que se traduce en una acumulación deglobotriaosilceramida (también denominada Gb3 o CTH), sustrato glicoesfingolípido de esta enzima.Agalsidasa alfa cataliza la hidrólisis de Gb3, lo que separa un residuo de galactosa terminal de lamolécula. Se ha demostrado que el tratamiento con esta enzima reduce la acumulación de Gb3 enmuchos tipos de células, incluidas las endoteliales y parenquimales. Se ha producido agalsidasa alfa enuna línea celular humana para lograr un perfil de glicosilación humano que pueda influenciar lacaptación por los receptores manosa-6-fosfato en la superficie de las células diana de todo elorganismo.

La seguridad y eficacia de Replagal se evaluaron en dos ensayos aleatorizados, doble ciego ycontrolados con placebo y en ensayos de extensión abiertos, en un total de cuarenta pacientes a los quese había diagnosticado la enfermedad de Fabry a partir de pruebas clínicas y bioquímicas. Lospacientes recibieron la dosis recomendada de 0,2 mg/kg de Replagal. Veinticinco pacientes terminaronel primer ensayo y pasaron a un ensayo de extensión. Tras seis meses de tratamiento se produjo unareducción significativa del dolor en el grupo de pacientes tratados con Replagal en comparación conplacebo (p = 0,021), según la valoración del Brief Pain Inventory (una escala validada para lamedición del dolor). Esto se asoció a una reducción significativa del empleo crónico de medicaciónpara el dolor neuropático y del número de días en los que se tomó medicación analgésica. En ensayosposteriores, en los pacientes pediátricos de sexo masculino, se observó una reducción del dolor tras 9 y12 meses de terapia con Replagal en comparación con la situación basal previa al tratamiento.

El tratamiento con Replagal durante un periodo de 12 a 18 meses dio lugar a una mejoría de la calidadde vida (CV), de acuerdo con las mediciones efectuadas con instrumentos validados.

Tras 6 meses de tratamiento, Replagal estabilizó la función renal en comparación con un descenso enlos pacientes tratados con placebo. Las muestras de biopsia renal revelaron un incremento significativode la fracción de glomérulos normales y un descenso significativo de la fracción de glomérulos conensanchamiento del mesangio en pacientes tratados con Replagal, a diferencia de los pacientes tratadoscon placebo. Al cabo de 12-18 meses de terapia de mantenimiento, Replagal mejoró la función renal,medida por la tasa de filtración glomerular basada en la inulina en 8,7 ± 3,07 ml/min (p = 0,030). Laterapia a más largo plazo (48-54 meses) dio lugar a una estabilización de la TFG en los pacientes desexo masculino con TFG basal normal ( 90 ml/min/1,73 m2) o con disfunción renal de grado leve amoderado (TFG de 60 a < 90 ml/min/1,73 m2) y a una ralentización de la velocidad de declive de lafunción renal y de la progresión hacia nefropatía terminal en los pacientes con enfermedad de Fabry desexo masculino con grados más graves de disfunción renal (TFG de 30 a < 60 ml/min/1,73 m2).

En los pacientes pediátricos de sexo masculino con enfermedad de Fabry, la hiperfiltración puede serla manifestación más temprana de afectación renal por la enfermedad. Se observó una reducción deestas tasas de filtración glomerular hipernormales en el transcurso de los 6 primeros meses siguientesal inicio de la terapia con Replagal. En un segundo ensayo, quince pacientes con hipertrofia delventrículo izquierdo terminaron un ensayo de 6 meses controlado con placebo e iniciaron un ensayo deextensión. El tratamiento con Replagal produjo una reducción de 11,5 g de la masa ventricularizquierda medida por resonancia magnética en el ensayo controlado, en tanto los pacientes querecibieron placebo presentaron un aumento de la masa ventricular izquierda de 21,8 g. Por otra parte,en el primer ensayo, con 25 pacientes, Replagal también produjo una reducción significativa de lamasa cardiaca tras 12-18 meses de terapia de mantenimiento (p < 0,001). Replagal fue igualmenteasociado a una mejor contractilidad cardiaca, a un descenso de la duración media del intervalo QRS ya una reducción concomitante del grosor septal observado en ecocardiografía. Dos pacientes conbloqueo de rama derecha en los ensayos realizados recuperaron un estado normal tras la terapia conReplagal. En ensayos en régimen abierto realizados con posterioridad se demostró una reducciónsignificativa con respecto a la situación basal de la masa ventricular izquierda determinada medianteecocardiografía en los pacientes de ambos sexos con enfermedad de Fabry a lo largo de un periodo de24 a 36 meses de tratamiento con Replagal. Las reducciones en la masa ventricular izquierdaobservadas mediante ecocardiografía en los pacientes con enfermedad de Fabry tanto de sexomasculino como de sexo femenino a lo largo de un periodo de 24 a 36 meses de tratamiento conReplagal se asociaron con una mejoría significativa de los síntomas de acuerdo con las mediciones

6efectuadas con los sistemas de clasificación de la NYHA y de la CCS en los pacientes con enfermedadde Fabry que presentaban insuficiencia cardiaca grave o síntomas de angina en condiciones basales.

En comparación con el tratamiento con placebo, el tratamiento con Replagal también redujo laacumulación de Gb3. Tras los seis primeros meses de la terapia se observaron descensos medios deaproximadamente el 20-50% en muestras de plasma, sedimento urinario y biopsias de hígado, riñón ycorazón. Tras 12-18 meses de tratamiento se observó una reducción del 50-80% en plasma ysedimento urinario. Los efectos metabólicos estuvieron igualmente asociados con un aumento de pesoclínicamente significativo, aumento de la sudoración y de la energía. En consonancia con los efectosclínicos de Replagal, el tratamiento con la enzima redujo la acumulación de Gb3 en muchos tipos decélulas, incluidas las glomerulares renales y las epiteliales tubulares, las células del endotelio capilarrenal (no se examinaron las células del endotelio capilar cardíaco y dermal) y los miocitos cardíacos.En los pacientes pediátricos de sexo masculino con enfermedad de Fabry, la Gb3 plasmáticadisminuyó un 40-50% tras 6 meses de terapia con Replagal y esta reducción persistió tras un total de12 meses de tratamiento. No se ha demostrado que los anticuerpos de agalsidasa alfa estén asociados aningún efecto clínicamente significativo sobre la seguridad (como reacciones a la perfusión) ni laeficacia.

Puede considerarse la perfusión domiciliaria de Replagal en aquellos pacientes que estén tolerandobien las perfusiones.

Este medicamento se ha autorizado en "Circunstancias excepcionales". Esta modalidad de aprobacionsignifica que debido a la rareza de la enfermedad no ha sido posible obtener una información completade este medicamento. La Agencia europea del medicamento (EMEA) revisará anualmente lainformación nueva del medicamento que pueda estar disponible y esta Ficha Técnica o Resumen de lasCaracterísticas del Producto se actualizará cuando sea necesario.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Se administraron dosis únicas de entre 0,007 y 0,2 mg de enzima por kilogramo de peso corporal apacientes varones adultos, en forma de perfusiones intravenosas de 20-40 minutos; a las mujeres se lesadministraron 0,2 mg de enzima por kilogramo de peso corporal en forma de perfusión durante40 minutos. Las propiedades farmacocinéticas en general no se vieron afectadas por la dosis de laenzima. Tras una dosis intravenosa única de 0,2 mg/kg, la agalsidasa alfa tuvo un perfil bifásico dedistribución y eliminación de la circulación. No se observaron diferencias significativas de losparámetros farmacocinéticos entre los pacientes varones y las mujeres. La semivida de eliminación dela proteína de la sangre fue aproximadamente de 108 ± 17 minutos en los varones y de 89 ±28 en lasmujeres, siendo el volumen de distribución de aproximadamente el 17% del peso corporal en ambossexos. El aclaramiento de referencia fue de 2,66 ml/min/kg para los varones y de 2,10 ml/min/kg paralas mujeres. Dadas las similitudes en las propiedades farmacocinéticas de la agalsidasa alfa en varonesy mujeres, es de esperar que la distribución tisular en los principales tejidos y órganos sea tambiénsemejante.

En los niños de 7-18 años de edad, el Replagal administrado en dosis de 0,2 mg/kg se eliminó másrápidamente de la circulación que en los adultos. El aclaramiento medio de Replagal en los niños de 7-11 años, en los adolescentes de 12-18 años y en los adultos fue de 4,2 ml/min/kg, 3,1 ml/min/kg y 2,3ml/min/kg, respectivamente. Los datos farmacodinámicos sugieren que, cuando se usa una dosis de 0,2mg/kg de Replagal, los grados de reducción de la Gb3 plasmática son más o menos comparables entreadolescentes y niños pequeños (ver sección 5.1).

Tras seis meses de tratamiento con Replagal, 12 de los 28 pacientes varones presentaron unafarmacocinética alterada que incluía un aumento manifiesto del aclaramiento. Dicha alteración seasoció con el desarrollo de concentraciones reducidas de anticuerpos frente a agalsidasa alfa, pero nose observaron efectos clínicamente significativos sobre la seguridad y la eficacia en los pacientesestudiados.

7Según el análisis de las biopsias hepáticas antes y después de la dosis realizadas a los pacientesvarones con la enfermedad de Fabry, se ha calculado que la semivida tisular sobrepasa las 24 horas yque la absorción hepática de la enzima es el 10% de la dosis administrada.

La agalsidasa alfa es una proteína y, por tanto: 1) no se espera que se fije a proteínas; 2) se espera quela degradación metabólica siga las rutas de otras proteínas, es decir, hidrólisis peptídica; 3) no esprobable que interaccione con otros medicamentos.

Se considera que la eliminación renal de agalsidasa alfa es una ruta de aclaramiento secundaria, ya quelos parámetros farmacocinéticos no se ven alterados por el deterioro de la función renal. Dado que seespera que el metabolismo se produzca por hidrólisis peptídica, no se cree que el deterioro de lafunción hepática influya en la farmacocinética de agalsidasa alfa de forma clínicamente significativa.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Los datos en los ensayos preclínicos no muestran riesgos especiales para los seres humanos según losensayos convencionales sobre toxicidad a dosis repetidas.No se esperan efectos genotóxicos ni carcinogénicos. Los ensayos de toxicidad para la reproduccióncon hembras de rata y conejo no han demostrado efectos en la gestación ni sobre el feto en desarrollo.No se han realizado ensayos sobre el parto ni sobre el desarrollo perinatal y posnatal. No se sabe siReplagal atraviesa la placenta.


6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientes

Fosfato sódico monobásico, monohidratadoPolisorbato 20Cloruro sódicoHidróxido de sodioAgua para preparaciones inyectables

6.2 Incompatibilidades

En ausencia de ensayos de compatibilidad este medicamento no debe mezclarse con otros.

6.3 Periodo de validez

2 añosSe ha demostrado la estabilidad química y física en uso durante 24 horas a 25°C.Desde el punto de vista microbiológico, el producto debe usarse de forma inmediata. De no ser así,los tiempos de conservación durante el uso y las condiciones previas al mismo son responsabilidad delusuario y no deben exceder habitualmente las 24 horas a 2-8ºC, a menos que la dilución se hayaefectuado en condiciones asépticas controladas y validadas.

6.4 Precauciones especiales de conservación

Conservar en nevera (entre 2ºC y 8ºC).

6.5 Naturaleza y contenido del recipiente

1 ml de concentrado para solución para perfusión en viales de 3 ml (vidrio de tipo 1) con tapón(caucho butílico con revestimiento de fluoro-resina), cápsula de cierre (aluminio) en una sola piezacon disco de apertura flip-off. Envases de 1, 4 ó 10 viales.

83,5 ml de concentrado para solución para perfusión en viales de 5 ml (vidrio de tipo 1) con tapón(caucho butílico con revestimiento de fluoro-resina), cápsula de cierre (aluminio) en una sola piezacon disco de apertura flip-off. Envases de 1, 4 ó 10 viales.

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

6.6 Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

· Calcular la dosis y el número de viales de Replagal necesarios

· Diluir el volumen total de concentrado de Replagal necesario en 100 ml de una solución de9 mg/ml de cloruro sódico para perfusión (0,9%). Tome precauciones para garantizar laesterilidad de las soluciones preparadas, ya que Replagal no contiene ningún conservante niagente bacteriostático: deberá aplicarse una técnica aséptica. Una vez diluida, la solución debemezclarse suavemente, sin agitarla.

· La solución debe inspeccionarse visualmente para descartar la presencia de materia en partículasy de cambios de color antes de la administración.

· Se administrará la solución para perfusión durante 40 minutos, utilizando una línea intravenosacon filtro incorporado. Puesto que no hay conservantes, se recomienda iniciar la administraciónlo antes posible, siempre en las 3 horas siguientes a la dilución.

· No utilizar la misma línea intravenosa para la perfusión de Replagal y la perfusión concomitantede otros agentes.

· Para un solo uso. La eliminación de los productos no utilizados y de todos los materiales quehayan estado en contacto con él, se realizará de acuerdo con la normativa local.


7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Shire Human Genetic Therapies AB, Rinkebyvägen 11B, SE 182 36 Danderyd, SueciaTeléfono: +46 8 5449 6400Fax: +46 8 5449 6429

8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/01/189/001-006

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LAAUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización: 03/08/2001Fecha de la última renovación: 03/08/2006

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

La información detallada de este medicamento está disponible en la pagina web de la Agencia Europeade Medicamentos (EMEA) http://www.emea.europa.eu/.

A. FABRICANTE(S) DE LO(S) PRINCIPIOS(S) ACTIVO(S)BIOLÓGICO(S) Y TITULAR(ES) DE LA AUTORIZACIÓNDE FABRICACIÓN RESPONSABLE(S) DE LALIBERACIÓN DE LOS LOTES

B. CONDICIONES DE LA AUTORIZACIÓN DECOMERCIALIZACIÓN

C. OBLIGACIONES ESPECÍFICAS QUE DEBERÁ CUMPLIREL TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DECOMERCIALIZACIÓN

A. FABRICANTE(S) DE LO(S) PRINCIPIOS(S) ACTIVO(S) BIOLÓGICO(S) YTITULAR(ES) DE LA AUTORIZACIÓN DE FABRICACIÓN RESPONSABLE(S) DELA IMPORTACIÓN Y LIBERACIÓN DE LOS LOTES

Nombre y dirección del fabricante del principio biológico activo

TK3205 Alewife Brook ParkwayCambridge, MA 02138EE.UU.

Nombre y dirección del fabricante responsable de la liberación de los lotes

Shire Human Genetic Therapies ABÅldermansgatan 2, Box 1117, 221 04 LundSuecia

B. CONDICIONES DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

· CONDICIONES O RESTRICCIONES DE DISPENSACIÓN Y USO IMPUESTAS ALTITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Medicamento sujeto a prescripción médica restringida (Ver anexo I: Ficha Técnica o Resumen de lasCaracterísticas del Producto, sección 4.2).

· CONDICIONES O RESTRICCIONES EN RELACIÓN CON LA UTILIZACIÓNSEGURA Y EFICAZ DEL MEDICAMENTO

No procede.

· OTRAS CONDICIONES

Los Informes Periódicos de Seguridad (IPS) se deben presentar anualmente, en el momento de lareevaluación anual.

C. OBLIGACIONES ESPECÍFICAS A CUMPLIR POR EL TITULAR DE LAAUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

El titular de la autorización de comercialización llevará a cabo el siguiente programa de ensayos en elperíodo especificado, cuyos resultados servirán de base para la reevaluación anual del perfilbeneficio/riesgo.

1a. Ensayo de resultados clínicos de cinco años de duraciónEnsayo que se llevará a cabo con un número adecuado de pacientes de ambos sexos a fin de evaluarlos efectos a largo plazo de la terapia con agalsidasa alfa sobre la frecuencia de los acontecimientosclínicos, por ejemplo los que se producen como resultado de una patología cerebrovascular ocardiovascular o de una insuficiencia renal. En esta población, se hará especial hincapié en laevaluación del progreso de la disfunción orgánica, incluida su reversibilidad. Se recopilarán datos decontroles históricos a fin de efectuar comparaciones.

1b. Ensayo de pautas de dosificación alternativasSe llevará a cabo una evaluación de pautas alternativas de dosificación inicial. El informe final sepresentará después de su terminación.

111c. Ensayo de pautas de dosificación de mantenimientoSe llevará a cabo la evaluación de los calendarios de administración, así como los métodos de control,después de la terminación de la evaluación de resultados clínicos de cinco años de duración. Elinforme final se presentará después de su terminación.

2a. Ensayo en niños:Se presentarán análisis farmacocinéticos adicionales, correspondientes a un ensayo de mantenimientopediátrico (TKT029), después de la terminación de dicho ensayo.

2b. Acontecimientos adversosLos acontecimientos adversos del ensayo TKT023, así como el resto de los datos concernientes apacientes pediátricos que pudieran estar disponibles, se analizarán por edades y se presentarán en lasiguiente Reevaluación Anual. La compañía esclarecerá si los acontecimientos adversos notificados deexacerbación del dolor, reacciones a las perfusiones, rinofaringitis y tos ocurren con una frecuenciarelativamente mayor en los niños de corta edad (en comparación con los niños de mayor edad) y/o sieste fenómeno se debe a una sobredosificación relativa.

ANEXO III

ETIQUETADO Y PROSPECTO

13A. ETIQUETADO

14INFORMACIÓN QUE DEBE FIGURAR EN EL EMBALAJE EXTERIOR

EMBALAJE EXTERNO / 3,5 ML VIAL

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Replagal 1 mg/ml concentrado para solución para perfusiónAgalsidasa alfa

2. PRINCIPIO(S) ACTIVO(S)

Un vial contiene 3,5 mg de agalsidasa alfa


3. LISTA DE EXCIPIENTES

Fosfato sódico monobásico, monohidratadopolisorbato 20cloruro sódicohidróxido de sodioagua para preparaciones inyectables


4. FORMA FARMACÉUTICA Y CONTENIDO DEL ENVASE

1 x 3,5 ml concentrado para solución para perfusión4 x 3,5 ml concentrado para solución para perfusión10 x 3,5 ml concentrado para solución para perfusión

5. FORMA Y VÍA(S) DE ADMINISTRACIÓN

Vía intravenosaLeer el prospecto antes de utilizar


6. ADVERTENCIA ESPECIAL DE QUE EL MEDICAMENTO DEBE MANTENERSE

FUERA DE LA VISTA Y DEL ALCANCE DE LOS NIÑOS

Mantener fuera del alcance y de la vista de los niños

7. OTRAS ADVERTENCIAS ESPECIALES, SI ES NECESARIO


8. FECHA DE CADUCIDAD

CAD: {mes/año}Utilizar en las 3 horas siguientes a la dilución

9. CONDICIONES ESPECIALES DE CONSERVACIÓN

Conservar en nevera

10. PRECAUCIONES ESPECIALES PARA LA ELIMINACIÓN DEL PRODUCTO NOUTILIZADO O DE LOS MATERIALES DE DESECHO DERIVADOS DE DICHOPRODUCTO (CUANDO CORRESPONDA)

11. NOMBRE Y DIRECCIÓN DEL TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DECOMERCIALIZACIÓN

Shire Human Genetic Therapies AB, Rinkebyvägen 11B, SE 182 36 Danderyd, SueciaTeléfono: +46 8 5449 6400Fax: +46 8 5449 6429

12. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/01/189/001EU/1/01/189/002EU/1/01/189/003

13. NÚMERO DE LOTE

Lote {número}

14. CONDICIONES GENERALES DE DISPENSACIÓN

Medicamento sujeto a prescripción médica

15. INSTRUCCIONES DE USO

16. INFORMACIÓN EN BRAILLE

INFORMACIÓN MÍNIMA QUE DEBE INCLUIRSE EN PEQUEÑOSACONDICIONAMIENTOS PRIMARIOS

PRESENTACIÓN EN VIAL DE 3,5 ML

1. DENOMINACIÓN DEL MEDICAMENTO Y VÍA(S) DE ADMINISTRACIÓN

Replagal 1 mg/ml concentrado estérilAgalsidasa alfaVía intravenosa


2. FORMA DE ADMINISTRACIÓN

Leer el prospecto antes de utilizar


3. FECHA DE CADUCIDAD

EXP: {mes/año}


4. NÚMERO DE LOTE

Lot {número}

5. CONTENIDO EN PESO, VOLUMEN O EN UNIDADES

3,5 ml


6. OTROS

Conservar en nevera

INFORMACIÓN QUE DEBE FIGURAR EN EL EMBALAJE EXTERIOR

EMBALAJE EXTERNO / 1 ML VIAL

1. DENOMINACIÓN DEL MEDICAMENTO

Replagal 1 mg/ml concentrado para solución para perfusiónAgalsidasa alfa

2. PRINCIPIO(S) ACTIVO(S)

Un vial contiene 1 mg de agalsidasa alfa


3. LISTA DE EXCIPIENTES

Fosfato sódico monobásico, monohidratadopolisorbato 20cloruro sódicohidróxido de sodioagua para inyecciones


4. FORMA FARMACÉUTICA Y CONTENIDO DEL ENVASE

1 x 1 ml concentrado para solución para perfusión4 x 1 ml concentrado para solución para perfusión10 x 1 ml concentrado para solución para perfusión

5. FORMA Y VÍA(S) DE ADMINISTRACIÓN

Vía intravenosaLeer el prospecto antes de utilizar


6. ADVERTENCIA ESPECIAL DE QUE EL MEDICAMENTO DEBE MANTENERSE

FUERA DE LA VISTA Y DEL ALCANCE DE LOS NIÑOS

Mantener fuera del alcance y de la vista de los niños

7. OTRAS ADVERTENCIAS ESPECIALES, SI ES NECESARIO


8. FECHA DE CADUCIDAD

CAD: {mes/año}Utilizar en las 3 horas siguientes a la dilución

9. CONDICIONES ESPECIALES DE CONSERVACIÓN

Conservar en nevera

10. PRECAUCIONES ESPECIALES PARA LA ELIMINACIÓN DEL PRODUCTO NOUTILIZADO O DE LOS MATERIALES DE DESECHO DERIVADOS DE DICHOPRODUCTO (CUANDO CORRESPONDA)

11. NOMBRE Y DIRECCIÓN DEL TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DECOMERCIALIZACIÓN

Shire Human Genetic Therapies AB, Rinkebyvägen 11B, SE 182 36 Danderyd, SueciaTeléfono: +46 8 5449 6400Fax: +46 8 5449 6429

12. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/01/189/004EU/1/01/189/005EU/1/01/189/006

13. NÚMERO DE LOTE

Lote {número}

14. CONDICIONES GENERALES DE DISPENSACIÓN

Medicamento sujeto a prescripción médica

15. INSTRUCCIONES DE USO

16. INFORMACIÓN EN BRAILLE

INFORMACIÓN MÍNIMA QUE DEBE INCLUIRSE EN PEQUEÑOSACONDICIONAMIENTOS PRIMARIOS

PRESENTACIÓN EN VIAL DE 1 ML

1. DENOMINACIÓN DEL MEDICAMENTO Y VÍA(S) DE ADMINISTRACIÓN

Replagal 1 mg/ml concentrado estérilAgalsidasa alfaVía intravenosa


2. FORMA DE ADMINISTRACIÓN

Leer el prospecto antes de utilizar


3. FECHA DE CADUCIDAD

EXP: {mes/año}


4. NÚMERO DE LOTE

Lot {número}

5. CONTENIDO EN PESO, VOLUMEN O EN UNIDADES

1 ml


6. OTROS

Conservar en nevera

B. PROSPECTO

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Replagal 1 mg/ml concentrado para solución para perfusión

Lea todo el prospecto detenidamente antes de empezar a usar el medicamento.- Conserve este prospecto, ya que puede tener que volver a leerlo.- Si tiene alguna duda, consulte a su médico o farmacéutico.- Este medicamento se le ha recetado a usted y no debe dárselo a otras personas, aunque tenganlos mismos síntomas, ya que puede perjudicarles- Si considera que alguno de los efectos adversos que sufre es grave o si aprecia cualquier efectoadverso no mencionado en este prospecto, informe a su médico o farmacéutico.

En este prospecto:1. Qué es Replagal y para qué se utiliza2. Antes de usar Replagal3. Cómo usar Replagal4. Posibles efectos adversos5. Conservación de Replagal6. Información adicional

1. QUÉ ES REPLAGAL Y PARA QUÉ SE UTILIZA

El principio activo de Replagal es agalsidasa alfa (1 mg/ml). La agalsidasa alfa es una forma de laenzima humana -galactosidasa. Se produce activando el gen de la -galactosidasa A de las células.Después se elimina la enzima de las células y se convierte en un concentrado estéril para solución paraperfusión.

Replagal se utiliza para tratar la enfermedad de Fabry. Se emplea como terapia de sustituciónenzimática cuando el nivel de actividad enzimática en el cuerpo es más bajo de lo normal, como ocurreen la enfermedad de Fabry.


2. ANTES DE USAR REPLAGAL

No use ReplagalSi es alérgico (hipersensible) a la agalsidasa alfa o a cualquiera de los demás componentes deReplagal.

Tenga especial cuidado con ReplagalSi nota cualquiera de estos efectos durante o después de una perfusión, debe informar a su médicoinmediatamente:- fiebre alta, escalofríos, sudoración, latido cardiaco rápido- vómitos- mareos- urticaria (ronchas), picor o exantema- hinchazón de las manos, los pies, los tobillos, la cara, los labios, la boca o la garganta, que lepuede provocar dificultad para tragar o para respirar- dolor o sensibilidad en el pecho, los músculos o las articulaciones

Es posible que el médico detenga temporalmente la perfusión (5-10 minutos) hasta que desaparezcanlos síntomas y que luego reanude la perfusión.

El médico puede tratar también los síntomas con otros medicamentos (antihistamínicos ocorticosteroides).En la mayoría de los casos, podrá seguir recibiendo Replagal aunque aparezcan estos síntomas.

Si sufre una reacción alérgica grave (de tipo anafiláctico), la administración de Replagal seinterrumpirá de forma inmediata y su médico tendrá que iniciar un tratamiento apropiado.

Si el tratamiento con Replagal hace que su cuerpo produzca anticuerpos, esto no hará que Replagaldeje de tener efecto y los anticuerpos pueden desaparecer con el tiempo.

Uso en niñosReplagal aún no ha sido estudiado en niños menores de 6 años de edad y los datos clínicos disponiblesen relación con los niños de 7-18 años de edad son escasos. En los ensayos realizados con Replagal nose constataron problemas de seguridad inesperados en los niños de 7-18 años de edad.

Uso de otros medicamentos:No se conoce información sobre la interacción de Replagal con otros medicamentos.Informe a su médico o farmacéutico si está utilizando o ha utilizado recientemente otrosmedicamentos, incluso los adquiridos sin receta.

Uso de Replagal con los alimentos y bebidas:No es probable que se produzcan interacciones con alimentos o bebidas.

Embarazo y lactancia:Los muy escasos datos clínicos de los que se dispone sobre exposición a Replagal (n=4) durante elembarazo no han revelado efectos adversos sobre la madre o el recién nacido. Consulte a su médico ofarmacéutico antes de usar un medicamento.

Conducción y uso de máquinas:Puede conducir y manejar máquinas mientras esté recibiendo Replagal.


3. CÓMO TOMAR REPLAGAL

Replagal debe diluirse en una solución de 9 mg/ml de cloruro sódico (0,9%) antes de administrarlo.Después de la dilución, Replagal se administra a través de una vena, normalmente del brazo.

La dosis normal es una perfusión de 0,2 mg por cada kilo de peso. Esto supone unos 14 mg o 4 viales(frascos de vidrio) de Replagal para una persona de unos 70 kg. La perfusión se administrará cada dossemanas.

Cada vez que reciba el tratamiento se tardará 40 minutos en administrarle Replagal a través de la vena.El tratamiento estará supervisado por un médico especializado en el tratamiento de la enfermedad deFabry.

Si olvidó usar ReplagalSi ha omitido una perfusión de Replagal, póngase en contacto con su médico.

Si tiene cualquier otra duda sobre el uso de este producto, pregunte a su médico o farmacéutico.


4. POSIBLES EFECTOS ADVERSOS

Al igual que todos los medicamentos, Replagal puede producir efectos adversos, aunque no todas laspersonas los sufran. Casi todos ellos son leves o moderados. Aproximadamente 1 de cada 7 pacientespuede tener reacción durante o después de la perfusión de Replagal. Estas reacciones incluyenescalofríos, cefalea, náuseas, fiebre, enrojecimiento de la cara y cansancio. Sin embargo, algunosefectos adversos pueden ser graves y precisar un tratamiento.

23Entre los efectos adversos muy frecuentes (que aparecen en más de 1 de cada 10 pacientes tratados) seencuentran:- dolor de cabeza- enrojecimiento- náuseas- escalofríos, fiebre- dolor o molestias generales, cansancio

Entre los efectos adversos frecuentes (que aparecen en menos de 1 de cada 10 pacientes tratados) seencuentran:- hormigueos, adormecimiento o dolor en los dedos de los pies o de las manos, cambios en elsabor de los alimentos, lagrimeo ocular, pitidos en los oídos, sacudidas musculares,inestabilidad, prolongación del sueño- palpitaciones, aumento de la frecuencia cardiaca, aumento de la presión arterial- tos, dolor u opresión torácicos, ronquera, dolor u opresión en la garganta, secreciones faríngeaspegajosas, secreciones nasales- vómitos, dolor o molestias abdominales, diarrea- acné, enrojecimiento, picor o manchas en la piel, exantema en el lugar de administración de laperfusión- dolor en la espalda o en los miembros, hinchazón de las extremidades o de las articulaciones- sensación de frío o de calor, síntomas similares a los de la gripe, malestar general

Si considera que alguno de los efectos adversos que sufre es grave o si aprecia cualquier efectoadverso no mencionado en este prospecto, informe a su médico o farmacéutico.


5. CONSERVACIÓN DE REPLAGAL

Mantener fuera del alcance y de la vista de los niños.

No utilice Replagal después de la fecha de caducidad que aparece en el envase después de CAD. Lafecha de caducidad es el último día del mes que se indica.

Conservar en nevera (entre 2ºC y 8ºC).

No utilice Replagal si. observa cambios de color o presencia de cuerpos extraños.

Los medicamentos no se deben tirar por los desagües ni a la basura. Pregunte a su farmacéutico comodeshacerse de los envases y de los medicamentos que no necesita. De esta forma ayudará a proteger elmedio ambiente.


6. INFORMACIÓN ADICIONAL

Composición de Replagal

- El principio activo es la agalsidasa alfa.- Los demás componentes son: Fosfato sódico monobásico, monohidratado

Aspecto del producto y conenido del envase

Replagal es un concentrado para solución para perfusión. Su medicamento está disponible en vialesque contienen 1 mg/1 ml o 3,5 mg/3,5 ml de agalsidasa alfa. Existen envases de 1, 4 ó 10 viales.Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

Titular de la autorización de comercialización

Shire Human Genetic Therapies AB, Rinkebyvägen 11B, SE 182 36 Danderyd, SueciaTel.: +46 8 5449 6400Fax: +46 8 5449 6429

Fabricante

Shire Human Genetic Therapies AB, Åldermansgatan 2, Box 1117, 221 04 Lund, Suecia

Este prospecto ha sido aprobado en

Este medicamento se ha autorizado en "Circunstancias excepcionales".Esto modalidad de aprobación significa que debido a la rareza de su enfermedad no ha sido posibleobtener una información completa de este medicamento.La Agencia Europea del medicamento (EMEA) revisará anualemente la información nueva delmedicamento que puede estar disponible y este prospecto se actualizará cuando sea necesario.

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europeadel Medicamento (EMEA) http://www.emea.europa.eu/. También presenta enlaces con otras páginasweb sobre enfermedades raras y medicamentos huérfanos.

---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------Esta información está destinada únicamente a médicos o profesionales del sector sanitario:

Instrucciones de uso, manipulación y eliminación

1. Calcular la dosis y el número de viales de Replagal necesarios.

2. Diluir el volumen total de concentrado de Replagal necesario en 100 ml de una solución de9 mg/ml de cloruro sódico para perfusión (0,9% p/v). Tome precauciones para garantizar laesterilidad de las soluciones preparadas, ya que Replagal no contiene ningún conservante niagente bacteriostático: deberá aplicarse una técnica aséptica. Una vez diluida, la solución debemezclarse suavemente, sin agitarla.

3. La solución debe inspeccionarse visualmente para descartar la presencia de materia en partículasy de cambios de color antes de la administración.

4. Se administrará la solución para perfusión durante 40 minutos, utilizando una línea intravenosacon filtro incorporado. Puesto que no hay conservantes, se recomienda iniciar la administraciónlo antes posible, siempre en las 3 horas siguientes a la dilución. Sin embargo, se ha demostradola estabilidad química y física de la solución diluida durante 24 horas a 25 °C.

5. No utilizar la misma línea intravenosa para la perfusión de Replagal y la perfusión concomitantede otros agentes.

6. Para un solo uso. La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales quehayan estado en contacto con él, se realizará de acuerdo con la normativa local.

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