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REQUIP-PROLIB 3 mg, comprimidos de liberacion prolongada , 28 comprimidos

GLAXOSMITHKLINE, S.A.

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

REQUIP-PROLIB 3 mg comprimidos de liberación prolongada.


2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada comprimido de liberación prolongada contiene 3 mg de ropinirol (como hidrocloruro).Excipientes: 42,9 mg de lactosa, 0,005 mg de amarillo ocaso FCF (E110)

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.


3. FORMA FARMACÉUTICA

Comprimido de liberación prolongada.Comprimidos de color rosa, con forma de cápsula, recubiertos con película, marcados "GS" enuna cara y "TYH" en la otra.


4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

Tratamiento de la enfermedad de Parkinson en las siguientes condiciones:· Tratamiento inicial como monoterapia, con el objeto de retrasar la introducción de levodopa· En combinación con levodopa, durante el curso de la enfermedad, cuando el efecto delevodopa disminuye o se hace inconsistente y aparecen fluctuaciones en el efecto terapéutico("fin de dosis" o fluctuaciones tipo "on-off").

4.2 Posología y forma de administración

Vía oral.

AdultosSe recomienda ajustar individualmente la dosis, según la eficacia y tolerancia de la medicación.REQUIP-PROLIB comprimidos de liberación prolongada debe tomarse una vez al día, a la mismahora del día. Los comprimidos de liberación prolongada pueden tomarse con o sin alimentos.

REQUIP-PROLIB comprimidos de liberación prolongada deben tragarse enteros y no masticarse,triturarse, o partirse.

Pauta de inicioLa dosis inicial de ropinirol comprimidos de liberación prolongada es de 2 mg una vez al díadurante la primera semana. Esta dosis debe ser incrementada a 4 mg una vez al día desde lasegunda semana de tratamiento. Puede observarse una respuesta terapéutica con la dosis de 4 mguna vez al día de ropinirol comprimidos de liberación prolongada.

A los pacientes que inicien el tratamiento con una dosis de 2 mg al día de ropinirol comprimidosde liberación prolongada y que experimenten efectos adversos que no puedan tolerar, les puedeser beneficioso cambiar el tratamiento a ropinirol comprimidos recubiertos con película (deliberación inmediata) a una dosis diaria menor, dividida en tres dosis iguales.

Pauta de tratamientoLos pacientes deben mantenerse con la dosis más baja de ropinirol comprimidos de liberaciónprolongada con la que se obtenga el control sintomático.

Si no se obtiene un control sintomático suficiente, o si éste no se mantiene, a la dosis de 4 mg aldía de ropinirol comprimidos de liberación prolongada, la dosis diaria puede incrementarse en 2mg en intervalos semanales, o mayores, hasta una dosis de 8 mg una vez al día de ropinirolcomprimidos de liberación prolongada.

Si todavía no se obtiene un control sintomático suficiente, o si éste no se mantiene, a la dosis de 8mg al día de ropinirol comprimidos de liberación prolongada, la dosis diaria puede incrementarseen 2 mg a 4 mg en intervalos de 2 semanas o mayores. La dosis máxima diaria de ropinirolcomprimidos de liberación prolongada es de 24 mg.

Se recomienda prescribir a los pacientes el mínimo número de comprimidos de liberaciónprolongada necesarios para obtener la dosis requerida utilizando para ello los comprimidos deliberación prolongada disponibles de dosis más altas.

Si se interrumpe el tratamiento durante uno o más días, debe considerarse reiniciar el tratamientomediante el ajuste de dosis (ver información previa).

Cuando se administra REQUIP-PROLIB comprimidos de liberación prolongada como tratamientocombinado con levodopa, puede ser posible reducir gradualmente la dosis de levodopa, deacuerdo a la respuesta clínica. En los ensayos clínicos, la dosis de levodopa se redujogradualmente en aproximadamente un 30% en aquellos pacientes que recibieron de formaconcomitante REQUIP-PROLIB comprimidos de liberación prolongada. En la enfermedad deParkinson avanzada, en el tratamiento en combinación con levodopa, pueden aparecer discinesiasdurante la pauta de inicio de REQUIP-PROLIB comprimidos de liberación prolongada. Si estoocurriera, debe disminuirse la dosis de levodopa.

Si se cambia el tratamiento de otro agonista dopaminérgico por ropinirol, se deben seguir lasnormas del fabricante para su suspensión, antes de comenzar con ropinirol.

Como ocurre con otros agonistas dopaminérgicos, ropinirol debe suspenderse gradualmentereduciendo la dosis diaria a lo largo de una semana.

Cambio de Requip comprimidos recubiertos con película (liberación inmediata) a REQUIP-PROLIB comprimidos de liberación prolongada

Los pacientes pueden pasar, de un día a otro, de Requip comprimidos recubiertos con película(liberación inmediata) a REQUIP-PROLIB comprimidos de liberación prolongada. La dosis deREQUIP-PROLIB comprimidos de liberación prolongada debe basarse en la dosis total diaria deRequip comprimidos recubiertos con película que el paciente esté tomando. La tabla siguientemuestra las dosis recomendadas de REQUIP-PROLIB comprimidos de liberación prolongadapara pacientes que cambian de Requip comprimidos recubiertos con película (liberacióninmediata).

Cambio de Requip comprimidos recubiertos con película (liberación inmediata) a REQUIP-PROLIB comprimidos de liberación prolongada

Dosis total diaria de Requip comprimidos Dosis total diaria de REQUIP-PROLIBrecubiertos con película (liberación comprimidos de liberación prolongada (mg)inmediata) (mg)0,75-2,25 2

Después de cambiar a REQUIP-PROLIB comprimidos de liberación prolongada, la dosis debe serajustada dependiendo de la respuesta terapéutica (ver "pauta de inicio" y "pauta de tratamiento").

Niños y adolescentesREQUIP-PROLIB comprimidos de liberación prolongada no está recomendado para uso en niñosmenores de 18 años debido a la ausencia de datos sobre seguridad y eficacia.

AncianosEl aclaramiento de ropinirol está disminuido en pacientes mayores de 65 años. Cualquier aumentode la dosis, debe ser gradual y ajustarse según la respuesta sintomática. Para los pacientes muyancianos, puede considerarse un ajuste posológico más lento durante el inicio del tratamiento.

Insuficiencia RenalEn los pacientes con insuficiencia renal de leve a moderada (aclaramiento de creatinina entre 30 y50 ml/min) no se ha observado ningún cambio en el aclaramiento de ropinirol, lo que indica queno se necesita realizar un ajuste posológico en esta población.

4.3 Contraindicaciones

- Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes.- Insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina < 30ml/min).- Insuficiencia hepática.

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Ropinirol se ha asociado con somnolencia y episodios de sueño repentino, particularmente enpacientes con la enfermedad de Parkinson. Con poca frecuencia se ha notificado sueño repentinodurante las actividades diarias, en algunos casos sin percibirlo el paciente o sin signos previos. Sedebe informar a los pacientes de esto y aconsejarles que, durante el tratamiento con ropinirol,tengan precaución al conducir o utilizar maquinaria. Los pacientes que han experimentadosomnolencia y/o un episodio de sueño repentino deben abstenerse de conducir o de utilizarmaquinarias. Además, puede considerarse reducir la dosis o finalizar el tratamiento.

Los pacientes con trastornos psiquiátricos o psicóticos graves, o antecedentes de éstos, no debenrecibir tratamiento con agonistas dopaminérgicos, a menos que los posibles beneficios excedanlos riesgos.

Se han notificado casos de alteraciones en el control de impulsos, como adicción patológica aljuego, hipersexualidad y aumento de la libido, en pacientes tratados con agonistasdopaminérgicos, incluyendo ropinirol, principalmente en pacientes tratados por enfermedad deParkinson. Estas alteraciones se comunicaron especialmente con dosis altas y, por lo general,fueron reversibles con la reducción de la dosis o al interrumpir el tratamiento. En algunos casos,existían factores de riesgo como antecedentes de comportamientos compulsivos (ver sección 4.8).

En pacientes con enfermedad cardiovascular grave (en particular, insuficiencia coronaria), serecomienda la monitorización de la presión sanguínea, particularmente al comienzo deltratamiento, debido al riesgo de hipotensión.

Este medicamento también contiene lactosa.Los pacientes con intolerancia hereditaria a galactosa, de insuficiencia de lactasa de Lapp o demala absorción de glucosa o galactosa no deben tomar este medicamento.

REQUIP-MODUTAB 3 mg comprimidos de liberación prolongada contienen el agente coloranteazoico amarillo ocaso FCF (E110), que puede causar reacciones alérgicas.

4.5. Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

No hay ninguna interacción farmacocinética entre ropinirol y levodopa o domperidona queobligue al ajuste posológico de cualquiera de ellos.

Los neurolépticos y otros antagonistas dopaminérgicos activos a nivel central, como sulpirida ometoclopramida, pueden disminuir la eficacia de ropinirol y, por tanto, debe evitarse el usoconcomitante de estos fármacos con ropinirol.

Se ha descrito un aumento en la concentración plasmática de ropinirol en enfermas tratadas conaltas dosis de estrógenos. Si una mujer recibe ya terapia de sustitución hormonal (TSH), se puedeiniciar tratamiento con ropinirol de la forma habitual. Sin embargo, si se suspende o se introduceTSH durante el tratamiento con ropinirol, puede ser necesario un ajuste de la dosis de éste deacuerdo con la respuesta clínica.

Ropinirol se metaboliza principalmente por el isoenzima CYP1A2 del citocromo P450. Unestudio farmacocinético (con una dosis de ropinirol comprimidos recubiertos con película deliberación inmediata, de 2 mg, tres veces al día) en pacientes con enfermedad de Parkinson indicóque ciprofloxacino incrementa la Cmáx y el AUC de ropinirol en un 60% y un 84%respectivamente, con un riesgo potencial de acontecimientos adversos. Por tanto, en pacientes queestán recibiendo ropinirol, puede ser necesario ajustar la dosis de ropinirol cuando se inicia ointerrumpe el tratamiento con medicamentos que inhiben el CYP1A2, tales como ciprofloxacino,enoxacino o fluvoxamina.

Un estudio de interacción farmacocinética en pacientes con la enfermedad de Parkinson entreropinirol (a una dosis de 2 mg, tres veces al día) y teofilina, como fármaco representativo de lossustratos del CYP1A2, no produjo cambios en la farmacocinética de ropinirol o de teofilina.

Se sabe que el fumar induce el metabolismo de CYP1A2. Por tanto, puede ser necesario un ajustede dosis si los pacientes dejan o empiezan a fumar durante el tratamiento con ropinirol.

4.6 Embarazo y lactancia

No existen datos suficientes sobre la utilización de ropinirol en mujeres embarazadas.

Los estudios en animales han mostrado toxicidad reproductiva (ver sección 5.3). Como sedesconoce el riesgo potencial para los seres humanos, se recomienda que no se use ropiniroldurante el embarazo, a menos que el beneficio esperado para la madre sea mayor que cualquierposible riesgo para el feto.Ropinirol puede inhibir la lactancia, por lo que no debe utilizarse en madres lactantes.

4.7 Efecto sobre la capacidad para conducir vehículos y utilizar maquinaria

Los pacientes tratados con ropinirol y que presenten somnolencia y/o episodios de sueñorepentino deben ser informados de la necesidad de abstenerse de conducir o de realizaractividades para las que una alteración del estado de alerta pueda suponer un riesgo de daño graveo muerte para ellos o para otras personas (por ej. manejo de maquinaria) hasta que tales efectoshayan desaparecido (ver también sección 4.4.).

4.8 Reacciones adversas

A continuación se presentan las reacciones adversas clasificadas por sistema corporal yfrecuencia. Se indica si estas reacciones adversas se comunicaron de los ensayos clínicos enmonoterapia o en combinación con levodopa.

Las frecuencias se definen como: muy frecuentes (1/10), frecuentes (1/100, <1/10), pocofrecuentes (1/1.000, <1/100), raras (1/10.000, <1/1.000), muy raras (<1/10.000), frecuencia noconocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalode frecuencia.

Reacciones adversas notificadas en los ensayos clínicos en enfermedad de Parkinson conREQUIP-PROLIB comprimidos de liberación prolongada a dosis de hasta 24 mg/día

Monoterapia En combinaciónTrastornos psiquiátricosFrecuentes Alucinaciones AlucinacionesTrastornos del sistema nerviosoMuy frecuentes Somnolencia DiscinesiaFrecuentes Mareo (incluyendo vértigo) Somnolencia, mareoTrastornos vascularesFrecuentes Hipotensión postural,Poco frecuentes Hipotensión postural,Trastornos gastrointestinalesMuy frecuentes NáuseasFrecuentes Estreñimiento Náuseas, estreñimientoTrastornos generales y alteraciones en el lugar de administraciónFrecuentes Edema periférico Edema periférico

Además de las anteriores reacciones adversas, se han comunicado los siguientes acontecimientoscon Requip comprimidos recubiertos con película (liberación inmediata) en pacientes con laenfermedad de Parkinson durante los ensayos clínicos (a dosis de hasta 24 mg/día) y/o denotificaciones post-comercialización.

Trastornos psiquiátricosFrecuentes ConfusiónPoco frecuentes Reacciones psicóticas Reacciones psicóticasFrecuencia no conocida Se han notificados casos post-comercialización de alteracionesTrastornos del sistema nerviosoMuy frecuentes Síncope SomnolenciaPoco frecuentes Episodios de sueño repentinos, Episodios de sueño repentinos,Trastornos vascularesPoco frecuentes Hipotensión postural o hipotensión raramente graveTrastornos gastrointestinalesMuy frecuentes NáuseasFrecuentes Vómitos, ardor de estómago, Ardor de estómagoTrastornos hepatobiliaresFrecuencia no conocida Reacciones hepáticas, principalmente aumento de las enzimasTrastornos generales y alteraciones en el lugar de administraciónFrecuentes Edema de piernas

4.9 Sobredosis

Los síntomas de la sobredosis de ropinirol están relacionados con su actividad dopaminérgica.Estos síntomas se pueden aliviar con el tratamiento apropiado con antagonistas dopaminérgicos,como los neurolépticos o la metoclopramida.


5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Agonistas dopaminérgicos; código ATC: N04BC04.

Ropinirol es un agonista dopaminérgico D2/D3 no ergolínico que estimula los receptoresdopaminérgicos del estriado.

Ropinirol mejora el déficit de dopamina que caracteriza a la enfermedad de Parkinson al estimularlos receptores dopaminérgicos del estriado.

Ropinirol actúa sobre el hipotálamo y la hipófisis, inhibiendo la secreción de prolactina.

MINISTERIOEficacia clínicaUn ensayo clínico doble ciego, cruzado en tres periodos, de 36 semanas, en monoterapia,realizado en 161 pacientes con enfermedad de Parkinson en fase precoz demostró que REQUIP-PROLIB comprimidos de liberación prolongada no fue inferior a Requip comprimidos recubiertoscon película (liberación inmediata) de acuerdo a la variable principal, el cambio frente al basal enla diferencia entre tratamientos en la puntuación motora de la escala UPDRS (Unified Parkinson'sDisease Rating Scale). Se definió un margen de no-inferioridad de 3 puntos en la escala motora deUPDRS. La diferencia media ajustada entre REQUIP-PROLIB comprimidos de liberaciónprolongada y Requip comprimidos recubiertos con película (liberación inmediata) fue de -0,7puntos (95% IC, (-1,51; 0,10), p=0,0842).

Después de un cambio durante la noche a una dosis similar a la formulación de comprimidosalternativa, no hubo diferencias en el perfil de acontecimientos adversos y menos del 3% de lospacientes requirieron un ajuste de dosis (todos los ajustes de dosis fueron incrementos en un nivelde dosis. Ningún paciente requirió una disminución en la dosis).

Un ensayo clínico de 24 semanas, doble ciego, controlado con placebo, de grupos paralelos conREQUIP-PROLIB en pacientes con enfermedad de Parkinson no controlados de forma óptimacon levodopa demostró una superioridad clínicamente relevante y estadísticamente significativasobre placebo en la variable principal, el cambio respecto a la situación basal en tiempo "off"mientras el paciente está despierto ("awake time off") (diferencia media ajustada entretratamientos de -1,7 horas (95% IC, (-2,34; -1,09), p<0,0001). Este hallazgo fue corroborado porlos parámetros de eficacia secundarios de cambio respecto a la situación basal en el tiempo total"on" mientras el paciente está despierto ("total awake time on") de 1,7 horas (95% IC, (1,06;2,33), p<0,0001), y en el "total awake time on" sin discinesias molestas de 1,5 horas (95% IC,(0,85; 2,13), p<0,0001). Es reseñable que no hubo indicios de un incremento respecto a lasituación basal en el "awake time on" con discinesias molestas, tanto por los datos de los diariosde los pacientes como de los ítems de la escala UPDRS.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

AbsorciónLa biodisponibilidad de ropinirol es aproximadamente del 50% (36-57%). Tras la administraciónoral de ropinirol comprimidos de liberación prolongada, las concentraciones plasmáticasaumentan lentamente, con una tiempo medio para alcanzar la Cmáx generalmente entre 6 y 10horas.

Tras la administración de la dosis de ropinirol comprimidos de liberación prolongada necesariapara alcanzar el equilibrio estacionario (8 mg una vez al día) a pacientes con enfermedad deParkinson, la biodisponibilidad de ropinirol fue similar tanto, tras la ingesta de alimento como enayunas. Sin embargo, tras una única dosis de 0,75 mg de ropinirol comprimidos de liberaciónprolongada en voluntarios sanos, hubo un incremento del 44% en la Cmáx y un incremento del30% en el AUC cuando los comprimidos de liberación prolongada se administraron con unacomida alta en grasas, en comparación a cuando se administraron en ayunas. Los resultados delestudio de dosis única proporcionan el análisis más sensible de la magnitud del efecto de laadministración de alimentos en la biodisponibilidad de comprimidos de liberación prolongada.Los resultados del estudio en equilibrio estacionario proporcionan una información más parecidaa la biodisponibilidad de ropinirol cuando hay una variabilidad día a día en la ingesta dealimentos. En los ensayos clínicos en fase III que establecieron la seguridad y eficacia de ropinirolcomprimidos de liberación prolongada, se indicó a los pacientes que tomaran la medicación delestudio sin tener en cuenta la ingesta de alimentos.

MINISTERIOLa exposición sistémica de ropinirol es comparable para ropinirol comprimidos de liberaciónprolongada y ropinirol comprimidos recubiertos con película (liberación inmediata) sobre la basede una misma dosis diaria.

DistribuciónLa unión a las proteínas plasmáticas del ropinirol es baja (10-40 %). De acuerdo a su elevadalipofília, ropinirol presenta un gran volumen de distribución (aproximadamente 7 l/kg).

MetabolismoRopinirol se elimina principalmente por metabolismo a través del isoenzima CYP1A2 y susmetabolitos son principalmente excretados en la orina. En los modelos animales, para determinarla función dopaminérgica, el metabolito principal es, al menos, 100 veces menos potente queropinirol.

EliminaciónRopinirol se elimina de la circulación sistémica con una semivida de eliminación media dealrededor de 6 horas. El aumento en la exposición sistémica de ropinirol (Cmáx y AUC) esaproximadamente proporcional a lo largo del rango de dosis terapéutico. No se observa cambio enel aclaramiento de ropinirol tras la administración oral de dosis únicas y repetidas. Se haobservado una gran variabilidad entre individuos en los parámetros farmacocinéticos. Tras laadministración en equilibrio estacionario de ropinirol comprimidos de liberación prolongada, lavariabilidad entre individuos para la Cmáx fue entre 30% y 55%, y para el AUC fue entre 40% y70%.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Toxicología reproductivaLa administración de ropinirol a ratas preñadas a dosis tóxicas para la madre produjo un descensodel peso del feto a dosis de 60 mg/kg/día (aproximadamente equivalente al AUC a la dosismáxima en el ser humano), un incremento en la muerte fetal a 90 mg/kg/día (aproximadamente 2veces el AUC a la dosis máxima en el ser humano) y a malformaciones en los dedos a 150mg/kg/día (aproximadamente 3 veces el AUC a la dosis máxima en el ser humano). No huboefectos teratógenos en la rata a dosis de 120 mg/kg/día (aproximadamente 2,5 veces el AUC a ladosis máxima en el ser humano) y no hubo indicios de efecto alguno en el desarrollo del conejo.

ToxicologíaEl perfil de toxicidad viene determinado fundamentalmente por la actividad farmacológica delropinirol: cambios de conducta, hipoprolactinemia, disminución de la presión arterial y frecuenciacardiaca, ptosis y salivación. Únicamente en la rata albina, en un estudio a largo plazo y tras laadministración de dosis altas (50 mg/kg/día) se observó degeneración en la retina, probablementeasociada a una mayor exposición a la luz.

GenotoxicidadNo se ha observado genotoxicidad después de realizar las pruebas habituales, tanto in vitro comoin vivo.

CarcinogénesisEn los estudios en ratón y rata de dos años de duración, con dosis de hasta 50mg/kg, no seevidenció efecto carcinogénico en el ratón. En la rata, las únicas lesiones relacionadas conropinirol fueron hiperplasia de las células de Leydig y adenoma testicular debido al efectohipoprolactinémico de ropinirol. Estas lesiones se consideraron como un efecto específico deespecie y no constituyen un riesgo para el uso clínico de ropinirol.


6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientes

Núcleo del comprimido de liberación prolongada: Hipromelosa, aceite de ricino hidrogenado,carmelosa de sodio, povidona (K29-32), maltodextrina, estearato de magnesio, lactosamonohidrato, sílice coloidal anhidra, manitol (E421), óxido de hierro amarillo (E172), dibehenatode glicerol.

Cubierta pelicular: OPADRY morado 03B20024 (hipromelosa, dióxido de titanio (E171),macrogol 400, ácido carmínico (E120), laca de aluminio carmín índigo (E132), laca de aluminioamarillo ocaso FCF (E110)).

6.2 Incompatibilidades

No aplicable.

6.3 Período de validez

3 años.

6.4 Precauciones especiales de conservación

No conservar a temperatura superior a 25ºC.Conservar en el embalaje original para protegerlo de la luz.

6.5 Naturaleza y contenido del envase

Envases de 28 u 84 comprimidos de liberación prolongada en blister (PVC/PCTFE/Aluminio).

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

6.6 Precauciones especiales de eliminación

Ninguna especial.


7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

GlaxoSmithKline, S.A.P.T.M. C/ Severo Ochoa, 228760 Tres CantosMadrid


8. NÚMERO DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Nº Registro:

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LAAUTORIZACIÓN Marzo 2008

MINISTERIO10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

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