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AMOCLAVE PLUS 1000/62,5 MG COMPRIMIDOS DE LIBERACIoN PROLONGADA, 28 comprimidos

BIAL INDUSTRIAL FARMACEUTICA, S.A.

1. DENOMINACIÓN DEL MEDICAMENTO

AMOCLAVE PLUS 1000/62,5 mg, Comprimidos de liberación prolongada.

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA (sólo principios activos)

Cada comprimido con cubierta pelicular contiene 562,5mg de amoxicilina (trihidrato), 437,5 mgde amoxicilina (sal de sodio) y 62,5 mg de ácido clavulánico (sal de potasio).

Lista de excipientes, ver Sección 6.1.


3. FORMA FARMACEUTICA

Comprimidos con cubierta pelicular de liberación prolongada.Comprimidos de color blanco con una ranura.


4. DATOS CLÍNICOS

4.1. Indicaciones terapéuticas

AMOCLAVE PLUS está indicado en el tratamiento de las Neumonías Adquiridas en laComunidad, cuando estén causadas por microorganismos sensibles (ver Sección 5.1).

Se debe prestar atención a las recomendaciones oficiales sobre el uso y prescripción adecuados deantimicrobianos.

4.2. Posología y forma de administración

Dosificación

Adultos y adolescentes 16 años:2 comprimidos (cada uno de 1000 mg/62,5 mg) 2 veces al día de 7 a 10 días.

Niños y adolescentes < 16 años:La eficacia y la seguridad del uso de Amoclave Plus no se ha establecido en niños menores de 16años de edad. Por lo tanto, no se recomienda su uso en esta población.

Ancianos:No es necesario realizar ningún ajuste de dosis.

Pacientes con insuficiencia renalNo se requiere un ajuste de dosis en pacientes con aclaramiento de creatinina > 30ml/min.AMOCLAVE PLUS no está recomendado en pacientes con aclaramiento de creatinina <30ml/min.AMOCLAVE PLUS no está recomendado en pacientes sometidos a hemodiálisis.

Pacientes con insuficiencia hepática- Dosificar con precaución; monitorizar la función hepática a intervalos regulares (ver Sección4.4).

- Los ensayos clínicos de Amoclave Plus no incluyeron ningún paciente con insuficienciahepática. Por tanto, no hay datos suficientes para recomendar un régimen de dosificación enesta población de pacientes.

Forma de administración

Vía oral

Se recomienda administrar AMOCLAVE PLUS al principio de las comidas.

El tratamiento se debe mantener por lo menos hasta dos días después de que el paciente estéafebril y no debe exceder los 14 días de duración sin efectuar una revisión.

4.3. Contraindicaciones

AMOCLAVE PLUS está contraindicado en pacientes con antecedentes de hipersensibilidad a losantibióticos beta-lactámicos, como penicilinas y cefalosporinas, al ácido clavulánico o acualquiera de los excipientes incluidos en la formulación.

AMOCLAVE PLUS está contraindicado en pacientes con antecedentes de hepatotoxicidad,incluyendo ictericia o insuficiencia hepática, después de tomar Amoclave.

4.4. Advertencias y precauciones especiales de empleo

Antes de la administración de Amoclave debe investigarse la posible existencia de antecedentesde hipersensibilidad a antibióticos beta-lactámicos.

Se han observado algunas reacciones de hipersensibilidad graves, y a veces fatales, en pacientestratados con penicilinas. Estas reacciones suelen ocurrir más frecuentemente en individuos conantecedentes de hipersensibilidad a las penicilinas. Si ocurriera una reacción alérgica, se debesuprimir el tratamiento e instaurar tratamiento sintomático (ver Sección 4.9).

No debe administrarse amoxicilina si en un paciente se sospecha mononucleosis infecciosa ya queesta entidad se asocia con una mayor frecuencia de exantema cutáneo tras el uso de amoxicilina.

El uso prolongado de antibióticos de amplio espectro, como amoxicilina/ácido clavulánico, puededar lugar ocasionalmente a un sobrecrecimiento de microorganismos no susceptibles (p.ejem.hongos).

Raramente se ha comunicado una prolongación del tiempo de protrombina en pacientes tratadoscon Amoclave. Dicho parámetro debe ser monitorizado cuando se prescriben anticoagulantes deforma concomitante (ver Sección 4.5).

AMOCLAVE PLUS debe emplearse con precaución en pacientes con evidencia de disfunciónhepática. Se han descrito alteraciones hepáticas de forma predominante en varones y ancianosasociadas al tratamiento prolongado (más de 14 días). Las manifestaciones de daño hepáticosuelen ocurrir durante o poco después de finalizar el tratamiento pero en algunos casos puedenaparecer hasta varias semanas después de finalizado el mismo.

La hepatotoxicidad es generalmente reversible pero en ocasiones se han descrito casos graves y,muy raramente, se han comunicado muertes. Estos casi siempre ocurren en pacientes con

MINISTERIOenfermedades subyacentes graves o en pacientes que toman al mismo tiempo otros fármacoshepatotóxicos (Ver Sección 4.8).No se ha estudiado AMOCLAVE PLUS en pacientes con aclaramiento de creatinina < 30 ml/min,y por tanto no puede recomendarse su empleo en estos pacientes.

Durante la administración de amoxicilina, es recomendable mantener una ingesta de líquidos yuna excreción urinaria adecuadas para prevenir cualquier posibilidad de cristaluria.

El uso de antibióticos, entre ellos amoxicilina/ácido clavulánico, puede producir alteración en laflora normal del colon con sobrecrecimiento de Clostridium difficile, cuya toxina puededesencadenar un cuadro de colitis pseudomembranosa que cursa con fiebre, dolor abdominal ydiarrea que puede ser sanguinolenta. Su aparición puede ocurrir durante el tratamiento o semanasdespués de finalizado el mismo. Los anticolinérgicos y antiperistálticos pueden agravar el estadodel paciente. Los casos leves responden normalmente a la supresión del tratamiento conamoxicilina/ácido clavulánico, pero los casos moderados a graves precisan además de tratamientode reposición hidroelectrolítico, un antibiótico efectivo frente a C.difficile.

Por contener Clavulanato de Potasio como principio activo, este medicamento contiene 13,7 mgde potasio por dosis, lo que deberá ser tenido en cuenta en pacientes con insuficiencia renal o enpacientes con dietas pobres en potasio.

Por contener Amoxicilina de Sodio como principio activo, este medicamento contiene 43,3 mg desodio por dosis, lo que deberá ser tenido en cuenta en pacientes con dietas pobres en sodio.

4.5. Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

No se recomienda la administración simultánea de probenecid, ya que disminuye la secrecióntubular renal de amoxicilina. El uso simultáneo con amoxicilina/clavulánico puede producir unaumento de la exposición a amoxicilina, aunque no del ácido clavulánico.El uso simultáneo de alopurinol durante el tratamiento con amoxicilina puede aumentar laprobabilidad de reacciones alérgicas cutáneas. No existen datos respecto a su administraciónconjunta con amoxicilina/clavulánico.Al igual que con otros antibióticos de amplio espectro, amoxicilina/clavulánico puede reducir laeficacia de los anticonceptivos orales, por lo que se deben tomar las precauciones adecuadas.Raramente se ha comunicado una prolongación del tiempo de protrombina en pacientes tratadoscon Amoclave. Dicho parámetro debe ser monitorizado cuando se prescriben anticoagulantes deforma concomitante.

4.6. Embarazo y lactancia

Embarazo

No existen datos suficientes sobre la utilización de amoxicilina/ácido clavulánico en mujeresembarazadas.Los estudios en animales no muestran efectos dañinos directos o indirectos sobre el embarazo,desarrollo embrional/fetal, parto o desarrollo postnatal (ver Sección 5.3).El médico deberá hacer una valoración individual de la relación beneficio/riesgo del uso deAmoclave Plus durante el embarazo.

MINISTERIOEn un estudio en mujeres con ruptura prematura de membranas (pPROM), se ha comunicado queel tratamiento profiláctico con Amoclave puede estar asociado con un aumento del riesgo deenterocolitis necrosante en neonatos.Lactancia

A partir del limitado número de datos disponibles se observa que tanto amoxicilina como ácidoclavulánico pasan a la leche materna sólo en cantidades muy pequeñas. No se conocen efectos enel lactante, salvo el riesgo potencial de sensibilización debido a la presencia de trazas en la lechematerna.El médico deberá hacer una valoración individual de la relación beneficio/riesgo del uso deAmoclave Plus durante la lactancia.

4.7. Efectos sobre la capacidad para conducir vehículos y utilizar máquinas

No se han comunicado.

4.8. Reacciones adversas

Aproximadamente el 26% de los pacientes que recibieron Amoclave Plus dentro del programa deensayos clínicos de GlaxoSmithKline comunicaron al menos una reacción adversa, que elinvestigador consideró sospechosa o probablemente relacionada con la medicación en estudio.Las reacciones adversas comunicadas con más frecuencia dentro del programa de ensayos clínicosfueron diarrea (15,3 %), náusea (2,2 %) y moniliasis genital (2,0 %).*Se ha utilizado el siguiente criterio para la clasificación de frecuencia: Muy frecuentes (>1/10),Frecuentes (>1/100, <1/10), Poco frecuentes (>1/1000, <1/100), Raras (>1/10.000, <1/1000), Muyraras (<1/10.000).Infecciones e infestacionesDatos de ensayos clínicosFrecuentes Candidiasis mucocutánea (incluyendo moniliasis genital).

Trastornos del sistema linfático y sanguíneoDatos de ensayos clínicosRaras Leucopenia reversible (incluyendo neutropenia), trombocitopenia.Datos post-comercializaciónMuy raras Agranulocitosis y anemia hemolítica reversibles. Aumento del tiempo de

Trastornos del sistema inmunitarioDatos post-comercializaciónMuy raras Anafilaxis, edema angioneurótico, síndrome de la enfermedad del suero,

Trastornos del sistema nerviosoDatos de ensayos clínicosPoco frecuentes Dolor de cabeza, mareos.Datos post-comercializaciónMuy raras Hiperactividad reversible. Convulsiones.

MINISTERIOTrastornos gastrointestinalesDatos de ensayos clínicosMuy frecuentes DiarreaFrecuentes Náuseas, dolor abdominalPoco frecuentes Vómitos, indigestión (incluyendo dispepsia).Datos post-comercializaciónMuy raras Colitis pseudomembranosa, colitis hemorrágica.

Trastornos renales y urinariosDatos de ensayos clínicosMuy raras: Cristaluria.Datos post-comercializaciónMuy raras Nefritis intersticial

Trastornos hepatobiliaresDatos de ensayos clínicosPoco frecuentes Aumentos moderados de AST y/o ALT.Datos post-comercializaciónMuy raras Hepatitis e ictericia colestática (ver Sección 4.4).

Trastornos del tejido de la piel y subcutáneosDatos de ensayos clínicosPoco frecuentes Erupción cutánea, prurito, urticaria.Raras Eritema multiforme.Datos post-comercializaciónMuy raras Síndrome de Stevens-Johnson, necrolisis epidérmica tóxica, dermatitis

4.9. Sobredosis

En caso de sobredosis podrían observarse síntomas gastrointestinales y trastornos del equilibriohidroelectrolítico que deben ser tratados sintomáticamente. La hemodiálisis permite eliminarAmoclave del torrente circulatorio.


5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1. Propiedades farmacodinámicasGrupo farmacoterapéutico: J01 K2 (Antibióticos asociados con otras sustancias). ATCJ01CR.Mecanismo de acciónLa amoxicilina es un antibiótico semisintético de amplio espectro, con actividad bactericida frentea microorganismos Gram-positivos y Gram-negativos. Sin embargo, la amoxicilina es sensible ala degradación por beta-lactamasas y por tanto, el espectro de actividad de la amoxicilina sola noincluye microorganismos productores de estas enzimas.El ácido clavulánico es un beta-lactámico, estructuralmente relacionado con las penicilinas, queposee la capacidad de inactivar una gran variedad de enzimas beta-lactamasas que normalmenteson producidas por microorganismos resistentes a penicilinas y cefalosporinas. Concretamente,

MINISTERIOpresenta buena actividad frente a las beta-lactamasas mediadas por plásmidos más importantesdesde el punto de vista clínico, frecuentemente responsables de las resistencias al fármaco.Generalmente es menos eficaz frente a beta-lactamasas tipo I mediadas por cromosomas.Puntos de corteLos valores de CMI que permiten distinguir entre microorganismos sensibles y resistentes son lossiguientes (según los criterios de la NCCLS excepto para el caso de S. pneumoniae):

Puntos de corte Sensible Intermedio ResistenteStreptococcus pneumoniae 8 mg/lHaemophilus influenzae -Moraxella catarrhalis -Staphylococcus aureus (meticilin-sensible)# -

SensibilidadSensiblesAerobios gram-positivos Porcentaje Europeo de Resistencia adquiridaStaphylococcus aureus (meticilin-sensible)* 2,8-3,8 %Streptococcus pneumoniae (incluyendo PRSP & 0,88-1,43 %resistentes a macrólidos) *Streptococcus pyogenes * 0%Aerobios gram-negativosHaemophilus influenzae* 0-1,6 %Haemophilus parainfluenzae* 1,5 %Moraxella catarrhalis* 0-2,6 %AnaerobiosBacteroides fragilis 5,7 %Eikenella corrodens 0%Fusobacterium nucleatum 0%Peptostreptococcus spp 0%

Resistentes

Aerobios gram-negativosPseudomonas aeruginosa N/AStenotrophomonas maltophilia N/AAcinetobacter spp N/AEnterobacter spp N/ASerratia spp N/ACitrobacter spp N/A

Aerobios gram-positivosStaphylococcus aureus (meticilin-resistente) N/AEstafilococos coagulasa-negativos (meticilin-resistente) N/AAnaerobiosClostridium difficile N/AMicroorganismos atípicos

MINISTERIOMycoplasma pneumoniae N/ALegionella pneumophilaChlamydia spp.

* Erradicación bacteriológica mostrada en los ensayos clínicos1Datos de 1999-2001 Alexander Project, AGSS, ISS sólo resultados de EuropaLa prevalencia de la resistencia adquirida puede variar geográficamente y con el tiempo. Sedebería obtener información local sobre el desarrollo de resistencia de especies seleccionadas,sobre todo cuando se trate de infecciones graves. La información previa sólo proporciona una guíaaproximada acerca de la posibilidad de que los microorganismos arriba listados sean o nosensibles a Amoclave Plus. Deben utilizarse ensayos de sensibilidad in vitro como guía para eltratamiento de infecciones causadas por microorganismos específicos.

Otra Información

Resistencia cruzada: La amoxicilina por si sola puede presentar resistencia cruzada con otrosantibióticos betalactámicos, combinaciones de beta-lactámicos/inhibidores de betalactamasas ycefalosporinas, dependiendo de la frecuencia de los diferentes mecanismos de resistenciapresentes en distintos microorganismos. Así, en caso de alteración de la diana (PBPs) como en S.pneumoniae, sólo los aislamientos con alta resistencia a la penicilina pueden llegar a presentarresistencia cruzada a amoxicilina. Estos aislamientos con resistencia a amoxicilina presentanigualmente una elevada proporción de resistencia cruzada a macrólidos y virtualmente a todas lascefalosporinas de 2ª generación.

Amoxicilina/ácido clavulánico puede ser activo frente a enzimas betalactamasas plasmídicasconocidas como de espectro ampliado o BLEAs producidas principalmente por K. pneumoniae yE. coli. En este grupo se incluyen las enzimas TEM-3 a TEM-26 y SHV-2 a SHV-6 y confierenresistencia a cefalosporinas de 2ª y 3ª generación y a monobactamas. Las metaloenzimas son otrogrupo de betalactamasas plasmídicas que se encuentran en S. maltophilia, Aeromonas sp., B.cepacia, B. fragilis, S. marcescens y P. aeruginosa. Los inhibidores de betalactamasas actuales noson activos frente a estas enzimas. Las betalactamasas cromosómicas (inducibles o desreprimidas)de la clase AmpC pueden hallarse en Enterobacter, Citrobacter, Morganella, Serratia,Providentia y Pseudomonas aeruginosa. Se observa resistencia frente a cefalosporinas de 1ª, 2ª y3ª generación, y frente a combinaciones de betalactámico/inhibidor de betalactamasa, incluyendoamoxicilina/ácido clavulánico. Las penicilinasas de Gram positivos (S. aureus) no son activasfrente al ácido clavulánico.

Mecanismos de resistencia: El ácido clavulánico protege contra la resistencia mediada porciertas enzimas beta-lactamasas plasmídicas (TEM-1, TEM-2, SHV-1) comunes en algunas cepasde Escherichia, Shigella, Salmonella, Proteus y Klebsiella. Igualmente, el ácido clavulánicoconservaría su actividad frente a BLEAs. No obstante, el ácido clavulánico no protegeríaadecuadamente a la amoxicilina frente a aislamientos con metaloenzimas, o con betalactamasascromosómicas inducibles o desreprimidas. La formulación de liberación prolongada deAMOCLAVE PLUS mejora la eficacia frente a microorganismos con resistencia mediada pormodificaciones en las proteínas fijadoras de penicilinas (PBPs).

Experiencia clínica

El programa clínico diseñado para evaluar la eficacia y seguridad de Amoclave Plus incluyeensayos comparativos, aleatorizados, doble-ciego en Neumonía Adquirida en la Comunidad(NAC), Exacerbaciones Agudas de Bronquitis Crónica (EABC) y Sinusitis Bacteriana (SBA), asícomo dos ensayos no-comparativos en NAC y SBA.

MINISTERIOExacerbaciones Agudas de Bronquitis Crónica y Sinusitis Bacteriana

Se ha estudiado la eficacia y seguridad de Amoclave Plus en ensayos doble-ciego comparativos,en 1206 pacientes con EABC y 360 pacientes con SBA. Debido al bajo número de aislados deneumococos resistentes a penicilina (PRSP) en los estudios comparativos en EABC y SBA, no hasido posible establecer una conclusión definitiva de eficacia frente a PRSPs en estos estudios.

5.2. Propiedades farmacocinéticas

Absorción:

Los dos componentes de AMOCLAVE PLUS, amoxicilina y ácido clavulánico, se disociancompletamente en solución acuosa a pH 7,4. Ambos componentes se absorben bien ycompletamente mediante la administración por vía oral. Se recomienda administrar AMOCLAVEPLUS al principio de las comidas para optimizar la absorción.En la siguiente tabla se presentan los resultados farmacocinéticos obtenidos para la amoxicilina yel ácido clavulánico tras la administración de AMOCLAVE PLUS 2x 1000/62,5 mg en adultossanos al principio de las comidas, así como la variabilidad interindividual:

Parámetros farmacocinéticos mediosAdministración Dosis Biodisponibilidad T>CMI# Cmax Tmax** AUC T1/2del medicamento (mg) relativa (mg/l) (horas) (ug.h/ml) (horas)AmoxicilinaAMOCLAVE 2000 109, 8 (31,2) 5.9 (1,2) 17,0 1,50 71,6 1,27PLUS 1000/62,5 49.4 (4,0) (1,0-6,0) (16,5) (0,20)mg x 2 (10,2)Ácido clavulánicoAMOCLAVE 125 - - 2,05 1,03 5,29 1,03PLUS 1000/62,5 (0,80) (0,75-3,0) (1,55) (0,17)mg x 2# para CMI de 4 mg/l% del intervalo de dosificación** mediana (rango)

La formulación de liberación prolongada de AMOCLAVE PLUS tiene un perfil único PK/PD. ElT>CMI obtenido después de la administración de AMOCLAVE PLUS es más prolongado que elobtenido con una dosis de amoxicilina/ácido clavulánico de liberación inmediata.

El uso concomitante de probenecid retrasa la excreción de amoxicilina pero no retrasa laexcreción renal del ácido clavulánico (ver Sección 4.5).

Distribución:

Amoxicilina difunde fácilmente a la mayoría de los tejidos y fluidos corporales, a excepción delcerebro y el líquido cefalorraquídeo. Los resultados de experimentos tras la administración deácido clavulánico a animales, sugieren que este compuesto, al igual que la amoxicilina, sedistribuye bien en los tejidos.

MINISTERIOEl porcentaje de unión a proteínas plasmáticas es de alrededor de un 25% de ácido clavulánico yun 18% de amoxicilina. De estudios realizados en animales no se ha observado acumulación deninguno de los componentes en ningún órgano del cuerpo.Amoxicilina, como otras penicilinas, puede detectarse en leche materna. También puedendetectarse trazas de ácido clavulánico en leche materna.Los estudios de reproducción en animales han demostrado que tanto la amoxicilina como el ácidoclavulánico atraviesan la barrera placentaria.

Eliminación:

La principal vía de eliminación de la amoxicilina es la vía renal, mientras que la del ácidoclavulánico es tanto la vía renal como mecanismos no renales. Estudios previos han mostrado queaproximadamente un 60-70% de la amoxicilina y un 40-65% del ácido clavulánico se excretaninalterados en orina.

La amoxicilina también se excreta en parte en la orina como ácido peniciloico inactivo encantidades equivalentes a un 10-25% de la dosis inicial. En el hombre, el ácido clavulánico semetaboliza ampliamente a ácido 2,5-dihidro-4-(2-hidroxietil)-5-oxo-1H-pirrol-3-carboxílico y a1-amino-4-hidroxi-butan-2-ona que se eliminan en orina y heces y como dióxido de carbono enaire espirado.

5.3. Datos preclínicos sobre seguridad

Los datos preclínicos no revelan un especial riesgo para humanos, basándose en estudiosconvencionales de seguridad farmacológica, toxicidad de dosis repetida, genotoxicidad, potencialcarcinogénico, toxicidad en la reproducción.


6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1. Lista de excipientesNúcleo del comprimidoCarboximetilalmidón de sodioEstearato de magnesioDióxido de sílice coloidalCelulosa microcristalinaGoma xantánÁcido cítrico.Cubierta pelicular (Opadry YS 1 7700)Hipromelosa 6 cpsDióxido de titanio (E171)Hipromelosa 15 cpsMacrogol 3350Macrogol 8000

6.2. IncompatibilidadesNo se conocen.

6.3. Periodo de validez2 Años.

6.4. Precauciones especiales de conservaciónNo conservar a temperatura superior a 25º C.

6.5. Naturaleza y contenido del recipienteEnvases conteniendo 28 ó 40 comprimidos en tiras de blíster de PVC/aluminio con uncomprimido con cubierta pelicular por alveolo.

6.6. Instrucciones de uso/manipulaciónNinguna especial.


7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

BIAL Industrial Farmacéutica, S.A.Alameda Urquijo, 2728008 Bilbao


8. NÚMERO DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN

Febrero 2006

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

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