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RETROVIR 10 MG/ML SOLUCION PARA PERFUSION, 5 VIALES 20ML

GLAXOSMITHKLINE, S.A.

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

RETROVIR 10 mg/ml concentrado para solución para perfusión


2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Viales que contienen 200 mg de zidovudina en 20 ml de solución (10 mg de zidovudina/ml).

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.


3. FORMA FARMACÉUTICA

Concentrado para solución para perfusión (Concentrado estéril).Retrovir Solución para perfusión es una solución acuosa estéril, límpida y casi incolora, con unpH de aproximadamente 5,5.


4. DATOS CLÍNICOS

4.1. Indicaciones terapéuticas

Retrovir solución para perfusión está indicado para el tratamiento a corto plazo de lasmanifestaciones graves de la infección producida por el Virus de la Inmunodeficiencia Humana(VIH) en pacientes con Síndrome de Inmunodeficiencia Adquirida (SIDA) que no pueden sertratados con las formas orales de Retrovir. Si es posible, Retrovir solución para perfusión no debeutilizarse en monoterapia para esta indicación (ver sección 5.1).La quimioprofilaxis con Retrovir está indicada para ser utilizada en mujeres embarazadas VIHpositivas (con más de 14 semanas de gestación) para prevenir la transmisión materno-fetal delVIH y para profilaxis primaria de la infección producida por el VIH en niños recién nacidos.Retrovir solución para perfusión sólo debe utilizarse cuando no es posible aplicar el tratamientopor vía oral (excepto durante el parto y fase expulsiva ­ ver sección 4.2).

4.2. Posología y forma de administración

Retrovir debe prescribirse por médicos con experiencia en el tratamiento de la infección por elVIH.La dosis requerida de Retrovir solución para perfusión debe ser administrada por perfusión I.V.lenta del producto diluido en un periodo de 1 hora.Retrovir solución para perfusión NO se debe administrar por vía intramuscular.DiluciónRetrovir solución para perfusión se debe diluir antes de su administración (ver sección 6.6).Dosis en adultos: Una dosis de Retrovir solución para perfusión de 1 o 2 mg de zidovudina/kgcada 4 horas representa una exposición similar (AUC) a la de una dosis por vía oral de 1,5 ó 3 mgde zidovudina/kg cada 4 horas (600 ó 1.200 mg/día para un paciente de 70 kg). La dosis actualrecomendada por vía oral de Retrovir es de 500-600 mg/día administrada en dos o tres tomas. Estadosis actual se administra como parte de un tratamiento con varios medicamentos.Los pacientes deben recibir Retrovir solución para perfusión únicamente hasta que puedaadministrarse un tratamiento por vía oral.

Dosis en niños: Se dispone de datos limitados relativos al empleo de Retrovir solución paraperfusión en niños. Se ha utilizado un rango de dosis entre 80-160 mg/m2 cada 6 horas (320-640mg/m2/día). La exposición tras la dosis de 120 mg/m2 cada 6 horas se correspondeaproximadamente a una dosis oral de 180 mg/m2 cada 6 horas. La dosis actualmente recomendadapor vía oral de Retrovir como parte de un programa de tratamiento con varios medicamentos es de360 a 480 mg/m2 al día administrados en 3 o 4 tomas que se corresponde, aproximadamente, conuna dosis por vía intravenosa de 240-320 mg/m2/día administrados en 3 ó 4 veces.Dosis en la prevención de la transmisión materno-fetal:Las mujeres embarazadas (de más de 14 semanas de gestación) deberán recibir 500 mg/día por víaoral (100 mg cinco veces al día) hasta el comienzo del parto. Durante todo el proceso del parto yfase expulsiva se deberá administrar Retrovir por vía intravenosa a 2 mg/kg de peso corporaladministrados durante una hora, seguidos de una perfusión intravenosa continua a 1 mg/kg/horahasta que se corte el cordón umbilical.Los niños recién nacidos deberán recibir 2 mg/kg de peso corporal por vía oral cada 6 horasempezando en las 12 horas siguientes al nacimiento y continuando hasta las 6 semanas de edad(por ej. para un neonato de 3 kg se requeriría una dosis de 0,6 ml de solución oral cada 6 horas).Los niños que no puedan recibir la dosificación por vía oral deberán recibir Retrovir por víaintravenosa a 1,5 mg/kg de peso corporal perfundido en periodos de 30 minutos cada 6 horas.En caso de cesárea programada, la perfusión debe comenzar 4 horas antes de la operación. Encaso de que el parto no se hubiera iniciado realmente, debe interrumpirse la perfusión conRetrovir y reiniciarse el tratamiento por vía oral.Ajustes de dosis en pacientes con reacciones adversas hematológicas:Se puede precisar una sustitución del tratamiento con zidovudina en pacientes cuyos niveles dehemoglobina disminuyan notablemente o cuyos recuentos de neutrófilos disminuyan a valoressignificativos Deben excluirse otras causas potenciales de anemia o neutropenia. Se debeconsiderar una reducción de dosis o interrupción del tratamiento con Retrovir si no existenalternativas terapéuticas (ver secciones 4.3 y 4.4).Dosis en ancianos: No se ha estudiado la farmacocinética de zidovudina en pacientes de más de65 años y no se dispone de datos específicos. Sin embargo, dado que se aconseja tener un cuidadoespecial en este grupo de pacientes a causa de cambios relacionados con la edad comodisminución de la función renal y alteraciones en los parámetros hematológicos, se recomienda uncontrol adecuado a estos pacientes antes y durante el uso de Retrovir.Dosis en caso de insuficiencia renal:En comparación con individuos sanos, los pacientes con fallo renal avanzado presentan unaconcentración plasmática máxima de zidovudina un 50 % más elevada tras la administración porvía oral. La exposición sistémica (medida como el área bajo la curva de concentración dezidovudina frente al tiempo), se incrementa un 100%, no alterándose la semivida de formasignificativa. En caso de fallo renal, existe una acumulación sustancial del principal metabolitoglucurónido, pero no parece que ello origine toxicidad.En pacientes con insuficiencia renal grave, la dosis recomendada por vía intravenosa es de 1mg/kg 3-4 veces al día. Ésta es equivalente a la dosis actual diaria recomendada para este grupode pacientes por vía oral de 300-400 mg con una biodisponibilidad por vía oral del 60-70 %. Losparámetros hematológicos y la respuesta clínica pueden influir en la necesidad de un ajuste dedosis posterior.La hemodiálisis y la diálisis peritoneal no ejercen un efecto significativo sobre la eliminación dezidovudina mientras que la eliminación del metabolito glucurónido inactivo se ve aumentada.Para pacientes con enfermedad renal terminal mantenida en hemodiálisis o diálisis peritoneal, ladosis recomendada es 100 mg cada 6-8 horas (300 mg-400 mg una vez al día).Dosis en caso de insuficiencia hepática: Los datos de pacientes con cirrosis, sugieren la posibleacumulación de zidovudina en pacientes con insuficiencia hepática debido a una disminución dela glucuronidación. Puede ser necesario reducir la dosis pero, debido a la alta variabilidad en laexposición a zidovudina en pacientes con enfermedad hepática moderada-severa, no se puedenrealizar recomendaciones precisas. Si no fuera factible la monitorización de los nivelesplasmáticos de zidovudina, el médico necesitará controlar los signos de intolerancia, tales como laaparición de reacciones adversas hematológicas (anemia, leucopenia, neutropenia) y reducir ladosis y/o aumentar el intervalo entre dosis según sea apropiado (ver sección 4.4).

4.3. ContraindicacionesRetrovir solución para perfusión está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocidaa zidovudina o a cualquiera de los excipientes.Retrovir solución para perfusión no se debe administrar a pacientes con recuentos de neutrófilosanormalmente bajos (menos de 0,75 x 109/l) o niveles de hemoglobina anormalmente bajos(menos de 7,5 g/dl o 4,65 mmol/l).Retrovir está contraindicado en recién nacidos con hiperbilirrubinemia que precisen otrotratamiento distinto a fototerapia, o con niveles incrementados de transaminasas con un valorcinco veces el límite superior normal.

4.4. Advertencias y precauciones especiales de empleoEl tratamiento con Retrovir no cura la infección por VIH o el SIDA. Los pacientes que recibenRetrovir o cualquier otra terapia antirretroviral pueden continuar desarrollando infeccionesoportunistas y otras complicaciones de la infección por VIH.Debe evitarse el uso concomitante de rifampicina o estavudina con zidovudina (ver sección 4.5).Reacciones adversas hematológicas: En pacientes tratados con Retrovir solución para perfusión,puede aparecer anemia (normalmente no se observa antes de las primeras seis semanas detratamiento con Retrovir aunque, ocasionalmente, ocurre antes), neutropenia (normalmente no seobserva antes de las primeras cuatro semanas de tratamiento, aunque en algunas ocasiones ocurreantes) y leucopenia (normalmente secundaria a la neutropenia). Estos efectos aparecían másfrecuentemente a las dosis más elevadas (1200-1500 mg/día por vía oral) y en pacientes con lafunción medular reducida antes del tratamiento, especialmente con enfermedad avanzada por VIH(ver sección 4.8).Los parámetros hematológicos se deben controlar cuidadosamente. Es recomendable practicaranálisis de sangre al menos una vez a la semana a pacientes tratados con Retrovir solución paraperfusión.Si el nivel de hemoglobina disminuye a valores entre 7,5 g/dl (4,65 mmol/l) y 9 g/dl (5,59mmol/l), o el recuento de neutrófilos disminuye a valores entre 0,75 x 109/l y 1,0 x 109/l, se puedereducir la dosis diaria hasta que sea evidente la recuperación de la médula ósea; de formaalternativa, se puede favorecer la recuperación mediante una breve interrupción (2-4 semanas) deltratamiento con Retrovir. La recuperación medular normalmente se observa en el espacio de 2semanas después de las cuales se puede volver a iniciar el tratamiento con Retrovir a una dosisreducida. Se dispone de pocos datos sobre la utilización de Retrovir intravenoso durante periodosde más de 2 semanas. En pacientes con anemia importante, los ajustes de dosis no eliminannecesariamente la necesidad de transfusiones (versección 4.3).

Acidosis láctica: con el uso de análogos de nucleósidos se ha comunicado la aparición de acidosisláctica generalmente asociada a hepatomegalia y esteatosis hepática. Los síntomas iniciales(hiperlactatemia sintomática) incluyen síntomas digestivos benignos (náuseas, vómitos y dolorabdominal), malestar inespecífico, pérdida de apetito, pérdida de peso, síntomas respiratorios(respiración rápida y/o profunda) o síntomas neurológicos (incluyendo debilidad motora).

La acidosis láctica es causa de una elevada mortalidad y puede estar asociada a pancreatitis, fallohepático o fallo renal.

La acidosis láctica generalmente aparece después de unos pocos o varios meses de tratamiento.

El tratamiento con análogos de nucleósidos debe interrumpirse si aparece hiperlactatemia sintomáticay acidosis metabólica/láctica, hepatomegalia progresiva o una elevación rápida de los niveles deaminotransferasas.

Deberá tenerse precaución cuando se administren análogos de nucleósidos a pacientes (en especial,mujeres obesas) con hepatomegalia, hepatitis u otros factores de riesgo conocidos de enfermedadhepática y esteatosis hepática (incluyendo determinados medicamentos y alcohol). Los pacientes conhepatitis C concomitante y tratados con interferón alfa y ribavirina pueden constituir un grupo deriesgo especial.

Los pacientes que tienen un riesgo mayor deberán ser vigilados estrechamente.

Toxicidad mitocondrial: Se ha demostrado que los análogos de nucleósidos y nucleótidos causantanto in vitro como in vivo daño mitocondrial de diferente grado. Se han observado casos dedisfunción mitocondrial en niños VIH-negativos expuestos durante la gestación y/o tras elnacimiento a análogos de nucleósidos. Los principales efectos adversos comunicados sontrastornos hematológicos (anemia, neutropenia), trastornos metabólicos (hiperlactatemia,hiperlipasemia). Estos efectos son a menudo transitorios. Se han comunicado algunos trastornosneurológicos de aparición tardía (hipertonía, convulsiones, comportamiento anormal).Actualmente se desconoce si los trastornos neurológicos son transitorios o permanentes. Deberealizarse un seguimiento clínico y de laboratorio a cualquier niño expuesto durante la gestación aanálogos de nucleótidos y nucleósidos, incluso los niños VIH-negativos, y debe llevarse a cabouna investigación completa para determinar la posibilidad de que tengan una disfunciónmitocondrial en caso de aparición de signos o síntomas relevantes. Estos hallazgos no afectan alas actuales recomendaciones de empleo del tratamiento antirretroviral para prevenir latransmisión vertical del VIH en mujeres embarazadas.Lipodistrofia: La terapia antirretroviral combinada se ha asociado con una redistribución de lagrasa corporal (lipodistrofia) en pacientes con infección por VIH. Actualmente se desconocen lasconsecuencias de estos acontecimientos a largo plazo. El conocimiento sobre el mecanismo esincompleto. Se han propuesto como hipótesis una posible conexión entre lipomatosis visceral y eltratamiento con inhibidores de la proteasa (IPs) y entre lipoatrofia y el tratamiento con inhibidoresde la transcriptasa inversa análogos de nucleósidos (INTIs). Se ha relacionado un mayor riesgo delipodistrofia con factores del individuo, tales como la edad avanzada, y con factores relacionadoscon el fármaco, tales como una larga duración del tratamiento antirretroviral, y trastornosmetabólicos asociados. El examen clínico debe incluir una evaluación de los signos físicos deredistribución de la grasa. Se deben tener en cuenta los niveles de lípidos en suero y de glucosa en

sangre en condiciones de ayuno. Los trastornos lipídicos deben tratarse como se considereclínicamente apropiado (ver sección 4.8).Enfermedad hepática: El aclaramiento de zidovudina en pacientes con disfunción hepática sincirrosis [Indice Child-Pugh de 5-6] es similar al observado en individuos sanos, por tanto no esnecesario ajuste de dosis. En pacientes con enfermedad hepática moderada-severa [Indice Child-Pugh de 7-15] no se pueden hacer recomendaciones de dosis específicas debido a la granvariabilidad de exposición a zidovudina, por tanto no se recomienda el uso de zidovudina conestos pacientes.Los pacientes con hepatitis B o C crónica tratados con terapia antirretrovírica combinada tienenun mayor riesgo de reacciones adversas hepáticas graves y potencialmente mortales. En caso detratamiento antivírico concomitante para hepatitis B o C, por favor consúltese también lainformación relevante del producto para estos fármacos.En pacientes con disfunción hepática preexistente, incluyendo hepatitis crónica activa, existe unincremento en la frecuencia de anormalidades de la función hepática durante el tratamientoantirretroviral combinado, y deberían ser controlados de acuerdo con la práctica clínica habitual.Si existe evidencia de empeoramiento de la enfermedad hepática en estos pacientes, se debeconsiderar la interrupción o suspensión del tratamiento (ver sección 4.2).Síndrome de Reactivación Inmune: Cuando se instaura una terapia antirretroviral combinada, enpacientes infectados por VIH con deficiencia inmune grave, puede aparecer una respuestainflamatoria frente a patógenos oportunistas latentes o asintomáticos y provocar situacionesclínicas graves, o un empeoramiento de los síntomas. Normalmente, estas reacciones se hanobservado en las primeras semanas o meses después del inicio de la terapia antirretroviralcombinada. Algunos ejemplos relevantes de estas reacciones son, retinitis por citomegalovirus,infecciones micobacterianas generalizadas y/o localizadas, y neumonía por Pneumocystis carinii.Se debe evaluar cualquier síntoma inflamatorio y establecer un tratamiento cuando sea necesario.Los pacientes deben ser advertidos sobre el riesgo que supone la automedicación conjunta (versección 4.5).Los pacientes deben ser advertidos de que no se ha demostrado que el tratamiento con Retrovirprevenga la transmisión de VIH a otras personas a través del contacto sexual o contaminación consangre.Osteonecrosis: se han notificado casos de osteonecrosis, especialmente en pacientes con infecciónavanzada por VIH y/o exposición prolongada al tratamiento antirretroviral combinado (TARC),aunque se considera que la etiología es multifactorial (incluyendo uso de corticoesteroides,consumo de alcohol, inmunodepresión grave, índice de masa corporal elevado). Se debe aconsejara los pacientes que consulten al médico si experimentan molestias o dolor articular, rigidezarticular o dificultad para moverse.

4.5. Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Datos limitados sugieren que la administración de zidovudina con rifampicina disminuye el AUC(área bajo la curva de concentración plasmática) de zidovudina en un 48 ± 34%. Esto puede darlugar a una pérdida parcial o total de la eficacia de zidovudina. Debe evitarse la administración dezidovudina junto con rifampicina (ver sección 4.4).Zidovudina administrada en combinación con estavudina resultan antagónicos entre sí in vitro.Deberá evitarse el uso de cualquiera de estos fármacos con zidovudina (ver sección 4.4).Probenecid aumenta el AUC de zidovudina en un 106 % (intervalo 100 a 170 %). Los pacientesque reciban ambos fármacos deberán ser estrechamente vigilados para determinar la aparición detoxicidad hematológica.Se observó un modesto incremento en el valor de Cmax (28 %) para zidovudina al administrarsecon lamivudina, sin embargo, la exposición general (AUC) no se vio alterada de formasignificativa. Zidovudina carece de efecto sobre la farmacocinética de lamivudina.Existen informes sobre los bajos niveles sanguíneos de fenitoína en algunos pacientes tratados conRetrovir, mientras que en un paciente se detectó un nivel elevado. Estas observaciones sugierenque los niveles sanguíneos de fenitoína deben controlarse cuidadosamente en pacientes quereciban ambos fármacos.En un estudio farmacocinético, la administración conjunta de zidovudina y atovacuona, mostróuna disminución del aclaramiento de zidovudina tras su administración por vía oral que condujo aun incremento del 35 % ± 23 % en el AUC de zidovudina en plasma. Se desconoce el mecanismode la interacción y, debido a que se alcanzan mayores concentraciones de atovacuona conatovacuona en suspensión, es posible que los cambios en los valores de AUC de zidovudina seanmayores cuando se administra atovacuona en forma de suspensión. Se desconoce el significadoclínico de este hecho a causa de los datos limitados de los que se dispone.Se ha demostrado que, cuando se administran ácido valproico, fluconazol o metadona conzidovudina, se incrementa el AUC con el correspondiente descenso en el aclaramiento. Aldisponerse sólo de datos limitados, no está claro el significado clínico de estos hallazgos, pero sise administra zidovudina junto con ácido valproico, con fluconazol o con metadona, debecontrolarse estrechamente a los pacientes para detectar una posible toxicidad de la zidovudina.El tratamiento simultáneo, especialmente la terapia aguda, con fármacos potencialmentenefrotóxicos o mielosupresores (por ejemplo, pentamidina sistémica, dapsona, pirimetamina,cotrimoxazol, anfotericina, flucitosina, ganciclovir, interferón, vincristina, vinblastina ydoxorrubicina) puede aumentar el riesgo de reacciones adversas a zidovudina. Si es necesario eltratamiento conjunto con cualquiera de estos fármacos, se deberá tener precaución especial y secontrolará la función renal y los parámetros hematológicos y, si es necesario, se reducirá la dosisde uno o más fármacos.Los datos limitados de los ensayos clínicos controlados no indican un riesgo significativamenteaumentado de reacciones adversas a zidovudina con cotrimoxazol, pentamidina aerosolizada,pirimetadina y aciclovir cuando se usan dosis para profilaxis.

4.6. Embarazo y lactancia

Embarazo: El uso de Retrovir en mujeres embarazadas de más de 14 semanas de gestación, con eltratamiento subsiguiente a sus niños recién nacidos, ha demostrado reducir de forma significativala incidencia de transmisión materno-fetal de VIH en base a cultivos virales en niños.Los resultados del estudio pivotal de USA controlado con placebo, indicaron que Retrovir reducíala transmisión materno-fetal en, aproximadamente, un 70 %. En este estudio, los hijos reciénnacidos cuyas madres tuvieron recuentos de células CD4 de 200 a 1818/mm3 (mediana 560/mm3en el grupo tratado) que empezaron el tratamiento entre las semanas 14 y 34 de gestación sinindicaciones clínicas para el tratamiento con Retrovir, recibieron Retrovir hasta las 6 semanas deedad.La decisión de reducir el riesgo transmisión materno-fetal del VIH se debe basar en el equilibriode los beneficios y el riesgo potenciales. Las embarazadas que consideren el uso de Retrovirdurante el embarazo para la prevención de la transmisión del VIH a sus hijos, deben serinformadas de que la transmisión todavía puede ocurrir en algunos casos a pesar del tratamiento.Se desconoce la eficacia de zidovudina para reducir la transmisión materno-fetal en mujerespreviamente sometidas a un tratamiento prolongado con zidovudina u otros agentes

MINISTERIOantirretrovirales o en mujeres infectadas con cepas de VIH con sensibilidad reducida azidovudina.Se desconoce si existen consecuencias a largo plazo de la exposición in utero y en niños aRetrovir.En base a los hallazgos de carcinogenicidad/mutagenicidad en animales, no se puede excluir unriesgo de carcinogenicidad en humanos (ver sección 5.3). Se desconoce la relevancia de estoshallazgos con respecto tanto a niños infectados como no infectados expuestos a Retrovir. De todasformas, las embarazadas que consideren la utilización de Retrovir durante el embarazo deben serconscientes de estos hallazgos.Dada la existencia de datos limitados sobre el uso general de Retrovir en el embarazo, éste debeutilizarse antes de la semana 14 de gestación sólo cuando el potencial beneficio para la madre y elfeto supere los riesgos. Estudios en ratas y conejas preñadas tratadas con zidovudina por vía oral aniveles de dosis de 450 y 500 mg/kg/día respectivamente durante la fase principal de laorganogénesis, no han revelado evidencia de teratogenicidad. Hubo, sin embargo, un incrementoestadísticamente significativo en las resorciones fetales en ratas tratadas con 150 - 450 mg/kg/díay en conejas tratadas con 500 mg/kg/día.En otro estudio, informado posteriormente, se vio que en ratas tratadas con 3000 mg/kg/día, dosismuy cercana a la dosis letal media por vía oral (3683 mg/kg), originó una marcada toxicidad en lamadre y un incremento en la incidencia de malformaciones fetales. No se tuvo evidencia deteratogenicidad en este estudio a las dosis más bajas estudiadas (600 mg/kg/día o inferiores).

Fertilidad:Zidovudina no produjo ninguna alteración en la fertilidad de ratas machos o hembras a las que seadministraron dosis orales de hasta 450 mg/kg/día. No se dispone de datos sobre el efecto deRetrovir sobre la fertilidad de la mujer. En el hombre, Retrovir no ha mostrado tener efecto sobrela cantidad, morfología o motilidad del esperma.

Lactancia:Profesionales sanitarios recomiendan que las mujeres infectadas con el VIH no amamanten a sushijos para evitar la transmisión del VIH. Tras la administración de una dosis única de 200 mg dezidovudina a mujeres infectadas con el VIH, la concentración media de zidovudina en la lechehumana y en el suero fue similar. Por lo tanto, dado que el fármaco y el virus pasan a la leche, serecomienda que las madres que estén tomando Retrovir no amamanten a sus hijos.

4.7. Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

Retrovir solución para perfusión generalmente se emplea en pacientes hospitalizados, por lo quenormalmente resulta irrelevante la información relativa a la capacidad de conducir vehículos yutilizar maquinaria. No se han realizado estudios que investiguen el efecto de Retrovir sobre lacapacidad para conducir vehículos y manejar maquinaria. Es más, no se puede predecir un efectoen detrimento de tales actividades, a partir de la farmacología del producto. No obstante, sedeberá tener en cuenta el estado clínico del paciente y el perfil de efectos adversos de Retrovir,cuando se considere la capacidad para conducir y utilizar maquinaria del paciente.

4.8. Reacciones adversas

El perfil de reacciones adversas parece similar en niños y en adultos. Las reacciones adversas másgraves incluyen: anemia (puede requerir transfusiones), neutropenia y leucopenia. Estasreacciones ocurrieron con más frecuencia a las dosis más altas (1200 a 1500 mg/día) en lospacientes con la enfermedad avanzada por VIH (especialmente cuando la función de la médulaósea es escasa antes del tratamiento) y particularmente en pacientes con un recuento de célulasCD4 inferior a 100/mm3. Puede ser necesaria la reducción de la dosis o la suspensión deltratamiento (ver sección 4.4).La incidencia de neutropenia se incrementó en aquellos pacientes cuyos recuentos de neutrófilos,niveles de hemoglobina y de vitamina B12 fueron bajos al comenzar la terapia con Retrovir.

Los siguientes acontecimientos han sido notificados en pacientes tratados con Retrovir.Las reacciones adversas que se consideran, al menos posiblemente, relacionadas con eltratamiento (reacciones adversas a medicamentos, RAM) se enumeran a continuación ordenadaspor sistema corporal, órgano y frecuencia absoluta. Las frecuencias se definen de esta forma:Muy frecuentes (mayores del 10%), Frecuentes (1-10%), Poco frecuentes (0,1-1%), Raras (0,01-0,1%) y Muy raras (menos del 0,01%).

Trastornos de la sangre y del sistema linfático y sanguíneoFrecuentes: Anemia, neutropenia y leucopeniaPoco frecuentes: Pancitopenia con hipoplasia de médula osea, trombocitopeniaRaras: aplasia de células rojas puraMuy raras: anemia aplásica.

Trastornos del metabolismo y nutriciónRaras: Acidosis láctica en ausencia de hipoxemia, anorexia.

Trastornos psiquiátricosRaras: Ansiedad y depresión.

Trastornos del sistema nerviosoMuy frecuentes: Dolor de cabezaFrecuentes: MareosRaras: Convulsiones, pérdida de agudeza mental, insomnio, parestesia, somnolencia

Trastornos cardíacosRaras: Cardiomiopatía

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicosPoco frecuentes: DisneaRaras: Tos

Trastornos gastrointestinalesMuy frecuentes: NáuseasFrecuentes: Vómitos, diarrea y dolor abdominalPoco frecuentes: FlatulenciaRaras: Pigmentación de la mucosa oral, alteración del gusto y dispepsia. Pancreatitis.

Trastornos hepatobiliaresFrecuentes: Elevación de los niveles en sangre de enzimas hepáticas y bilirrubinaRaras: Alteraciones hepáticas tales como hepatomegalia grave con esteatosis.

Trastornos de la piel y subcutáneosPoco frecuentes: Erupción y pruritoRaras: urticaria, pigmentación de las uñas y piel y sudoración

MINISTERIOTrastornos musculoesqueléticos y del tejido conectivoFrecuentes: MialgiaPoco frecuentes: Miopatía

Trastornos renales y urinariosRaras: Micción frecuente

Trastornos del sistema reproductor y de la mamaRaras: Ginecomastia

Trastornos generales y condiciones en el punto de administraciónFrecuentes: MalestarPoco frecuentes: Astenia, fiebre, dolor generalizadoRaras: Dolor en el pecho y síndrome gripal, escalofríos

La experiencia con el tratamiento con Retrovir solución para perfusión por periodos superiores ados semanas es limitada, aunque algunos pacientes han recibido tratamiento durante un tiempo dehasta 12 semanas. Las reacciones adversas más frecuentes fueron anemia, neutropenia yleucopenia. Las reacciones locales fueron poco frecuentes.

Los datos disponibles procedentes de estudios con las formas orales de Retrovir indican que laincidencia de náuseas y otras reacciones adversas clínicas frecuentemente informadas, disminuyecon el tiempo durante las primeras semanas de tratamiento con Retrovir.

Reacciones adversas con Retrovir en la prevención de la transmisión materno-fetal:En un estudio controlado con placebo, las anormalidades en las pruebas de laboratorio y lasreacciones adversas clínicas en general fueron similares para las mujeres tratadas con Retrovir ypara los grupos de placebo. Sin embargo, hubo una tendencia a la aparición de anemia leve ymoderada, observada más frecuentemente antes del parto en las mujeres tratadas con zidovudina.

En el mismo ensayo, las concentraciones de hemoglobina en niños expuestos a Retrovir para estaindicación fueron marginalmente menores a las de los niños en el grupo de placebo, noprecisándose transfusión. La anemia se resolvió en las seis semanas siguientes a la terminación dela terapia con Retrovir. Otras reacciones adversas clínicas y alteraciones en los ensayos delaboratorio fueron similares en los grupos de Retrovir y de placebo Se desconoce si existenconsecuencias a largo plazo de la exposición in utero y en niños a Retrovir.

Con el uso de análogos de nucleósidos se ha notificado la aparición de casos de acidosis láctica, aveces fatales, generalmente asociada a hepatomegalia y esteatosis hepática graves (ver sección4.4).El tratamiento antirretroviral combinado se ha asociado con una redistribución de la grasacorporal (lipodistrofia) en pacientes con infección por VIH incluyendo la pérdida de grasaperiférica y subcutánea facial, aumento de la grasa intraabdominal y visceral, ginecomastia yacumulación de grasa dorsocervical (joroba de búfalo).Se ha asociado el tratamiento antirretroviral combinado con alteraciones metabólicas comohipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, resistencia a la insulina, hiperglucemia ehiperlactatemia (ver sección 4.4).Al inicio de la terapia antirretroviral combinada, en los pacientes infectados por VIH condeficiencia inmune grave, puede aparecer una respuesta inflamatoria frente a infeccionesoportunistas latentes o asintomáticas (ver sección 4.4).Se han notificado casos de osteonecrosis, especialmente en pacientes con factores de riesgogeneralmente reconocidos, enfermedad avanzada por VIH o exposición prolongada al tratamientoantirretroviral combinado (TARC). Se desconoce la frecuencia de esta reacción adversa (versección 4.4).

4.9. Sobredosis

Síntomas y signos: Se han administrado dosis de hasta 7,5 mg/kg por infusión, cada 4 horas,durante dos semanas, a cinco pacientes. Un paciente experimentó una reacción de ansiedadmientras que en los otros cuatro no aparecieron efectos.

No se han identificado síntomas o signos específicos tras una sobredosis aguda con zidovudinaaparte de los enumerados como efectos indeseables, es decir, fatiga, dolor de cabeza, vómitos einformes ocasionales de alteraciones hematológicas. Tras la comunicación de que un pacientehabía tomado una cantidad inespecífica de zidovudina, con niveles en sangre que secorrespondían con una sobredosis superior a 17 g, no se identificaron, sin embargo, secuelasclínicas, bioquímicas o hematológicas a corto plazo.

Tratamiento: Los pacientes deben ser observados cuidadosamente para determinar la toxicidad(ver sección 4.8) y se les administrará el tratamiento de apoyo necesario.

La hemodiálisis y la diálisis peritoneal parecen tener un efecto limitado sobre la eliminación dezidovudina, sin embargo favorecen la eliminación del metabolito glucurónido.


5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1. Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico ­ análogo de nucleósido ­ Código ATC J05A F01.

Modo de acción: Zidovudina es un agente antiviral muy activo in vitro frente a los retrovirus,incluyendo el Virus de la Inmunodeficiencia Humana (VIH).La fosforilación de zidovudina al derivado monofosfato (MP) es catalizada por la timidina kinasacelular tanto en células infectadas como en células sanas. El paso de monofosfato a difosfato dezidovudina está catalizado por la timidilato kinasa celular y la formación del trifosfato (TP) porkinasas no específicas. El derivado (TP) actúa como sustrato e inhibidor de la transcriptasainversa del virus, quedando bloqueada la formación del ADN proviral por incorporación dezidovudina-MP a la cadena y posterior terminación de la misma. El efecto competitivo que ejercezidovudina-TP sobre la transcriptasa inversa del VIH es unas cien veces mayor que para laADN polimerasa celular.Virología clínica: Se está investigando la relación entre la sensibilidad in vitro del VIH azidovudina y la respuesta clínica al tratamiento. Las pruebas de sensibilidad in vitro no han sidonormalizadas, por tanto, los resultados pueden variar según la metodología utilizada. Se haregistrado una reducida sensibilidad in vitro a zidovudina para aislados de VIH de pacientes quehan recibido ciclos prolongados de tratamiento con Retrovir. La información disponible indicaque, en caso de enfermedad inicial por VIH, la frecuencia y grado de reducción de la sensibilidadin vitro es notablemente menor que en la enfermedad avanzada.La reducción de la sensibilidad con la aparición de cepas resistentes a zidovudina limitaclínicamente la utilidad de la monoterapia con zidovudina. En los ensayos clínicos, los datoscorrespondientes a los parámetros de eficacia clínica indican que zidovudina, especialmente encombinación con lamivudina, y también con didanosina o zalcitabina, da lugar a una reducciónsignificativa del riesgo de progresión de la enfermedad y mortalidad. El uso de un inhibidor de laproteasa en una combinación de zidovudina y lamivudina, ha demostrado aportar un beneficioadicional retrasando la progresión de la enfermedad y mejorando la supervivencia en comparacióncon la combinación doble.Se está investigando la eficacia antiviral in vitro de combinaciones de agentes antirretrovirales.Estudios clínicos e in vitro de zidovudina en combinación con lamivudina, indican que aislados devirus resistentes a zidovudina pueden convertirse en sensibles a zidovudina cuando adquierensimultáneamente resistencia a lamivudina. Además, existe evidencia clínica de que lacombinación de zidovudina con lamivudina retrasa la aparición de resistencia a zidovudina enpacientes que reciben por primera vez tratamiento antirretroviral.En algunos estudios in vitro, zidovudina ha demostrado actuar aditiva o sinérgicamente con unaserie de agentes anti-VIH como lamivudina, didanosina e interferón alfa, inhibiendo la replicacióndel VIH en cultivo celular. Sin embargo, los estudios in vitro indican que combinaciones triplesde análogos de nucleósido o de dos análogos de nucleósido y un inhibidor de la proteasa son máseficaces en la inhibición de efectos citopáticos inducidos por el VIH-1 que las combinaciones deuno o de dos fármacos.La resistencia a los análogos de timidina (uno de los cuales es zidovudina) está bien caracterizaday se produce debido a una acumulación gradual de hasta seis mutaciones específicas en latranscriptasa inversa del VIH en los codones 41, 67, 70, 210, 215 y 219. Los virus adquierenresistencia fenotípica a los análogos de timidina a través de la combinación de mutaciones en loscodones 41 y 215 o por la acumulación de al menos cuatro de las seis mutaciones. Estasmutaciones de análogos de timidina, solas, no causan resistencias cruzadas de alto nivel acualquiera de los otros nucleósidos, permitiendo el uso posterior de cualquiera de los otrosinhibidores de la transcriptasa inversa autorizados.Dos modelos de mutaciones de resistencia a varios fármacos, el primero caracterizado pormutaciones en la transcriptasa inversa del VIH en los codones 62, 75, 77, 116 y 151 y el segundoimplicando una mutación T69S más la inserción de 6 pares de bases en la misma posición, danlugar a una resistencia fenotípica tanto al AZT como a los demás inhibidores de la transcriptasainversa análogos de nucleósidos autorizados. Ninguno de estos dos modelos de mutación deresistencia a varios análogos de nucleósido limita gravemente futuras opciones terapéuticas.En el ensayo US ACTG076, se demostró que Retrovir era eficaz en la reducción de la incidenciade transmisión materno-fetal del VIH-1 (tasa de infección del 23 % para placebo frente al 8 %para zidovudina), cuando se administró (100 mg cinco veces al día) a mujeres embarazadas VIH-positivas (desde la semana 14-34 de embarazo) y a sus hijos recién nacidos (2 mg/kg cada 6horas) hasta las 6 semanas de edad. En el estudio de más corta duración en el Centro para elControl de Enfermedades de Tailandia de 1998, el uso de terapia oral con Retrovir solamente (300mg dos veces al día), desde la semana 36 de embarazo hasta el parto, también se redujo laincidencia de transmisión materno-fetal del VIH (porcentaje de infección del 19 % con placeborespecto al 9 % con zidovudina). Estos datos, y los datos procedentes de un estudio publicado enel que se compararon regímenes de tratamiento con zidovudina para prevenir la transmisiónmaterno-fetal han demostrado que los tratamientos a corto plazo en las madres (desde la semana36 de embarazo) son menos eficaces que los tratamientos más prolongados en las madres (desdela semana 14-34 de embarazo) en la reducción de la transmisión perinatal del VIH.

5.2. Propiedades farmacocinéticas

Adultos:

AbsorciónSe observó una cinética independiente de la dosis en pacientes tratados con infusiones de una horade duración de 1 a 5 mg/kg 3-6 veces al día. Las concentraciones plasmáticas medias en el estadode equilibrio máxima y mínima (Css max) y (Css min) en adultos tras una infusión de una hora de2,5 mg/kg cada 4 horas fueron de 4,0 y 0,4 µM respectivamente (o 1,1 y 0,1 µg/ml).

DistribuciónLa semivida plasmática terminal media fue de 1,1 horas, el aclaramiento corporal total medio fuede 27,1 ml/min/kg y el volumen aparente de distribución fue de 1,6 litros/kg.En adultos, la media de la relación de la concentración de zidovudina entre el líquidocefalorraquídeo/plasma fue 0,5 aproximadamente, una vez transcurridas de 2 a 4 horas después dela administración de la dosis. Hay datos que indican que la zidovudina atraviesa la placenta y queaparece en el líquido amniótico y sangre fetal. También se ha detectado zidovudina en el semen yen la leche.La unión a proteínas plasmáticas es relativamente baja (34 a 38%) y no se han previstointeracciones medicamentosas que impliquen desplazamiento del lugar de unión.Metabolismo

Zidovudina se elimina principalmente por conjugación hepática en forma de un metabolitoglucuronizado inactivo. El principal metabolito de zidovudina en plasma y orina es el derivado 5'-glucurónido, siendo aproximadamente el 50-80 % de la dosis administrada eliminada porexcreción renal. Se ha identificado 3'-amino-3'-desoxitimidina (AMT) como un metabolito dezidovudina tras la administración intravenosa.EliminaciónEl aclaramiento renal de zidovudina excede ampliamente el aclaramiento de creatinina, de lo quese deduce que hay secreción tubular significativa.

Niños:AbsorciónEn niños mayores de 5-6 meses, el perfil farmacocinético de zidovudina es similar al de adultos.Los niveles Css max fueron de 1,46 µg/ml tras una dosis intravenosa de 80 mg de zidovudina/m2de área de superficie corporal, 2,26 µg/ml tras una dosis de 120 mg de zidovudina /m2 y de 2,96µg/ml tras una dosis de 160 mg/m2.DistribuciónDespués de la administración intravenosa, la semivida plasmática terminal y el aclaramientocorporal total fueron de 1,5 horas y 30,9 ml/min/kg respectivamente.En niños, la media de la relación de la concentración de zidovudina entre el líquidocefalorraquídeo/plasma, osciló entre 0,52-0,85, determinada transcurridas 0,5 - 4 horas después dela administración de la dosis por vía oral, y una media de 0,87 determinada transcurridas 1-5horas de una administración intravenosa de 1 hora de perfusión. Durante la perfusión intravenosacontinua, la media de la relación de la concentración en el líquido cefalorraquídeo/plasma en elestado de equilibrio fue de 0,24.MetabolismoEl principal metabolito es el 5'-glucurónido. Después de la administración intravenosa, el 29% dela dosis administrada se recuperó inalterada en orina y el 45% se excretó como derivadoglucurónido.

MINISTERIOEliminaciónEl aclaramiento renal de zidovudina excede ampliamente el aclaramiento de creatinina, de lo quese deduce que hay secreción tubular significativa.

Los datos disponibles sobre farmacocinética en neonatos y en niños pequeños, indican que laglucuronidación de zidovudina es reducida con un consecuente incremento de labiodisponibilidad, reducción del aclaramiento y una semivida más larga en niños menores de 14días aunque, posteriormente, la farmacocinética es similar a la registrada en adultos.Embarazo:Se ha investigado la farmacocinética de zidovudina en un estudio con ocho mujeres durante elúltimo trimestre del embarazo. A medida que avanzaba la gestación, no se observó acumulacióndel fármaco. La farmacocinética de zidovudina resultó similar a la de mujeres adultas noembarazadas. En concordancia con la transmisión pasiva del fármaco a través de la placenta, lasconcentraciones de zidovudina en el plasma del niño al nacer fueron básicamente iguales a las delplasma materno en el parto.AncianosNo hay datos específicos disponibles sobre la farmacocinética de zidovudina en ancianos.Insuficiencia renalHay datos limitados sobre la farmacocinética de zidovudina en pacientes con insuficiencia renal(ver sección 4.2)Insuficiencia hepáticaHay datos limitados sobre la farmacocinética de zidovudina en pacientes con insuficienciahepática (ver sección 4.2)

5.3. Datos preclínicos sobre seguridad

Mutagenicidad: No se ha observado mutagenicidad en el test de Ames. Sin embargo, zidovudinaresultó débilmente mutagénica en la prueba del linfoma celular del ratón y positiva en las pruebasde transformación celular in vitro. Se observaron efectos clastogénicos (lesiones cromosómicas)en un estudio in vitro en linfocitos humanos y en estudios in vivo de micronúcleos con dosisrepetidas por vía oral en ratas y ratones. Un estudio citogenético in vivo en ratas no mostró lesióncromosómica. Un estudio de los linfocitos en sangre periférica de once pacientes con SIDAmostró una mayor frecuencia de ruptura cromosómica en aquéllos que habían recibido Retrovir encomparación con los que no lo habían recibido. En un estudio piloto se demostró que zidovudinase incorpora en el ADN del núcleo de los leucocitos en adultos, incluyendo mujeres embarazadas,que toman zidovudina para el tratamiento de la infección por VIH-1 o para la prevención de latransmisión viral de madre a hijo. Zidovudina también se incorporó en el ADN de leucocitos ensangre del cordón umbilical procedente de niños de madres tratadas con zidovudina. En unestudio de genotoxicidad transplacentaria realizado en monos se comparó zidovudina sola con lacombinación de zidovudina y lamivudina con exposiciones equivalentes a las humanas. Esteestudio demostró que los fetos expuestos in utero a la combinación mantuvieron una mayorincorporación del análogo de nucleósido al ADN en múltiples órganos fetales, y mostróevidencias de un mayor acortamiento de los telómeros que aquellos expuestos a la zidovudinasola. Se desconoce el significado clínico de estos hallazgos.

Carcinogenicidad: En los estudios de carcinogenicidad con zidovudina por vía oral en ratones yratas, se observaron tumores del epitelio vaginal de aparición tardía. Un estudio posterior decarcinogenicidad intravaginal confirmó la hipótesis de que los tumores vaginales se debían a laexposición local a largo plazo del epitelio vaginal del roedor a concentraciones elevadas dezidovudina no metabolizada en orina. No se observaron otros tumores relacionados con elfármaco en ninguno de los dos sexos de ninguna de las dos especies.Se han realizado, además, dos estudios de carcinogenicidad transplacentaria en ratones. En uno delos estudios, realizado por el Instituto Nacional del Cáncer de USA, se administró zidovudina alas dosis máximas toleradas a ratones desde el día 12 al 18 de la gestación. Un año después delnacimiento, hubo un incremento en la incidencia de tumores en el pulmón, hígado y aparatoreproductor femenino de la descendencia expuesta al nivel de dosis más elevado (420 mg/kg depeso corporal al final de la gestación).En un segundo estudio, se administró zidovudina a dosis de hasta 40 mg/kg a los ratones durante24 meses, comenzando la exposición en periodo prenatal en el día 10 de la gestación. Loshallazgos relacionados con el tratamiento se limitaron a tumores del epitelio vaginal de aparicióntardía, cuya incidencia y tiempo de aparición fueron similares a los del estudio estándar decarcinogenicidad por vía oral. Por lo tanto, el segundo estudio no evidenció el hecho de quezidovudina actuara como un carcinógeno transplacentario.Se concluye que los datos de toxicidad transplacentaria procedentes del primer estudiorepresentan un riesgo hipotético, mientras que la reducción del riesgo de transmisión materno-fetal del VIH al niño no infectado por el uso de zidovudina durante el embarazo ha sidoampliamente probada.


6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1. Lista de excipientes

Acido clorhídricoHidróxido de sodio (para ajuste de pH)Agua para preparaciones inyectables (para ajuste de pH)

6.2. Incompatibilidades

En ausencia de estudios de compatibilidad, este medicamento no debe mezclarse con otrosmedicamentos.

6.3. Periodo de validez

3 años (ver en sección 6.6 el período de validez tras la apertura).

6.4. Precauciones especiales de conservación

No conservar a temperatura superior a 30ºC. Mantener en el envase exterior.

6.5. Naturaleza y contenido del envase

5 Viales de vidrio de color ámbar conteniendo 20 ml.

6.6. Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado encontacto con él, se realizará de acuerdo con las normativas locales.

Retrovir solución para perfusión debe ser diluido antes de su administración. Dado que estapresentación no lleva conservador, la dilución debe realizarse bajo estrictas condiciones asépticas,con preferencia inmediatamente antes de su administración. Cualquier porción del vial que nohaya sido utilizada deberá desecharse.

La dosis necesaria deberá mezclarse con Infusión Intravenosa de Glucosa (5% p/v) para obteneruna concentración final de zidovudina de 2 mg/ml o de 4 mg/ml. Estas diluciones permanecenfísica y químicamente estables durante un periodo de hasta 48 horas a temperaturas de 5ºC y25ºC. Si en el producto aparece una turbidez visible, bien antes bien después de la dilución odurante la infusión, debe desecharse la preparación.


7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

GlaxoSmithKline, S.A.P.T.M. C/ Severo Ochoa, 228760 - Tres Cantos (Madrid)

8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

60.759

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LAAUTORIZACIÓN

Fecha autorización: 5 enero 1996Fecha revalidación: 2 noviembre 2006

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

Junio 2008

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agenciaespañola de Medicamentos y Productos Sanitarios.

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