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REVLIMID 10MG 21 CAPSULAS DURAS

CELGENE EUROPE LIMITED

FICHA TÉCNICA O RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO

1

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Revlimid 5 mg cápsulas duras


2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada cápsula contiene 5 mg de lenalidomida.

Excipiente:Cada cápsula contiene 147 mg de lactosa anhidra.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.


3. FORMA FARMACÉUTICA

Cápsula dura.

Cápsulas blancas, marcadas con "REV 5 mg".


4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

Revlimid en combinación con dexametasona está indicado en el tratamiento de los pacientes conmieloma múltiple que hayan recibido al menos un tratamiento previo.

4.2 Posología y forma de administración

El tratamiento debe iniciarse y monitorizarse bajo la supervisión de médicos con experiencia en eltratamiento del mieloma múltiple (MM).

AdministraciónLas cápsulas de Revlimid deben tomarse aproximadamente a la misma hora cada día. Las cápsulas nodeben romperse ni masticarse. Las cápsulas deben tomarse enteras, preferiblemente con agua, con osin alimentos. Si han transcurrido menos de 12 horas desde que se dejó de tomar una dosis, el pacientepuede tomarla. Si han transcurrido más de 12 horas desde que se dejó de tomar una dosis a la horahabitual, el paciente no debe tomarla, pero debe tomar la próxima dosis al día siguiente a la horahabitual.

Dosis recomendadaLa dosis inicial recomendada es de 25 mg de lenalidomida, por vía oral, una vez al día, en los días 1 al21 de ciclos repetidos de 28 días. La dosis recomendada de dexametasona es de 40 mg, por vía oral,una vez al día, en los días 1 al 4, 9 al 12 y 17 al 20 de cada ciclo de 28 días, durante los cuatroprimeros ciclos de tratamiento, y en ciclos posteriores 40 mg una vez al día, en los días 1 al 4, cada28 días. La posología se mantiene o modifica en función de los resultados clínicos y de laboratorio(ver sección 4.4).

El tratamiento con lenalidomida no debe iniciarse si el recuento absoluto de neutrófilos (RAN) es< 1,0 x 109/l y/o si el recuento de plaquetas es < 75 x 109/l o si éste último, debido a la infiltración dela médula ósea por células plasmáticas, es < 30 x 109/l.

Ajustes de dosis recomendados durante el tratamiento y el reinicio del tratamientoLos ajustes de dosis, que se recogen a continuación, son los recomendados para controlar laneutropenia o trombocitopenia de grado 3 ó 4, u otra toxicidad de grado 3 ó 4 que se considererelacionada con lenalidomida.

· Etapas de reducción de la dosis

Dosis inicial 25 mg

· Recuento de plaquetas

Trombocitopenia

Cuando las plaquetas Pauta recomendadaPrimera disminución a < 30 x 109/l Interrumpir el tratamiento con lenalidomidaVuelven a 30 x 109/l Reanudar el tratamiento con lenalidomida alCon cada disminución posterior a Interrumpir el tratamiento con lenalidomida< 30 x 109/lVuelven a 30 x 109/l Reanudar el tratamiento con lenalidomida al

· Recuento absoluto de neutrófilos (RAN)

Neutropenia

Cuando los neutrófilos Pauta recomendadaPrimera disminución a < 0,5 x 109/l Interrumpir el tratamiento conVuelven a 0,5 x 109/l y la neutropenia es la Reanudar el tratamiento con lenalidomidaúnica toxicidad observada a la Dosis inicial una vez al díaVuelven a 0,5 x 109/l y se observan otras Reanudar el tratamiento con lenalidomidatoxicidades hematológicas dependientes de la al Nivel de dosis 1 una vez al díadosis distintas a neutropeniaCon cada disminución posterior a < 0,5 x 109/l Interrumpir el tratamiento conVuelven a 0,5 x 109/l Reanudar el tratamiento con lenalidomida

En caso de neutropenia, el médico debe considerar el uso de factores de crecimiento como parte deltratamiento del paciente.

Pacientes pediátricosRevlimid no está recomendado para uso en niños menores de 18 años debido a la ausencia de datossobre seguridad y eficacia.

Pacientes de edad avanzadaNo se han estudiado los efectos de la edad en la farmacocinética de lenalidomida. Lenalidomida se hausado en ensayos clínicos con pacientes con mieloma múltiple de hasta 86 años (ver sección 5.1). Elporcentaje de pacientes de 65 años o más no fue significativamente diferente entre los gruposlenalidomida/dexametasona y placebo/dexametasona. No se observó ninguna diferencia en cuanto a laseguridad y eficacia entre estos pacientes y los de menor edad; sin embargo, no puede descartarse unamayor predisposición en los pacientes de mayor edad. Debido a que los pacientes de edad avanzadatienen mayor probabilidad de presentar un deterioro de la función renal, se debe seleccionarcuidadosamente la dosis y sería prudente monitorizar la función renal.

Uso en pacientes con insuficiencia renalLenalidomida se excreta mayoritariamente a través del riñón; por lo tanto, se debe seleccionarcuidadosamente la dosis y se aconseja monitorizar la función renal.

En pacientes con insuficiencia renal, se recomiendan los siguientes ajustes de la dosis al inicio deltratamiento.

Función renal (CLcr) Ajustes de la dosisInsuficiencia renal leve 25 mg una vez al día (Dosis(CLcr 50 ml/min)Insuficiencia renal moderada 10 mg una vez al día*(30 CLcr < 50 ml/min)Insuficiencia renal grave 15 mg en días alternos(CLcr < 30 ml/min, no requiere diálisis)Insuficiencia renal terminal 15 mg, 3 veces por semana(CLcr < 30 ml/min, requiere diálisis)* La dosis puede aumentarse a 15 mg una vez al día después de 2 ciclos si el paciente no responde altratamiento y lo tolera.

Uso en pacientes con insuficiencia hepáticaNo se ha estudiado formalmente lenalidomida en los pacientes con insuficiencia hepática y no hayninguna recomendación específica acerca de la dosis.

4.3 Contraindicaciones

· Mujeres embarazadas.· Mujeres con capacidad de gestación, a menos que se cumplan todas las condiciones delPrograma de Prevención de Embarazo (ver secciones 4.4 y 4.6).· Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes.

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Advertencia sobre el embarazoLa lenalidomida está relacionada estructuralmente con la talidomida. La talidomida es un principioactivo con acción teratógena conocida en humanos, que causa defectos congénitos de nacimientograves que pueden poner en peligro la vida del niño. Lenalidomida induce en monos malformacionessimilares a las descritas con talidomida (ver secciones 4.6 y 5.3). Si se toma lenalidomida durante elembarazo, se espera un efecto teratógeno de la lenalidomida en los seres humanos.

En todas las pacientes deben cumplirse las condiciones del Programa de Prevención de Embarazo amenos que exista evidencia fiable de que la paciente no tiene capacidad de gestación.

Criterios para definir a las mujeres que no tienen capacidad de gestaciónSe considera que una paciente o la pareja de un paciente varón tiene capacidad de gestación a menosque cumpla por lo menos uno de los siguientes criterios:· Edad 50 años y con amenorrea natural durante 1 año*.· Insuficiencia ovárica prematura confirmada por un ginecólogo especialista.· Salpingo-ooforectomía bilateral o histerectomía previas.· Genotipo XY, síndrome de Turner, agenesia uterina.*La amenorrea que pueda aparecer después de un tratamiento oncológico no descarta la capacidad degestación.

AsesoramientoEn mujeres con capacidad de gestación, lenalidomida está contraindicada a menos que la pacientecumpla todas las condiciones que se indican a continuación:· Comprende el riesgo teratógeno esperado para el feto.· Comprende la necesidad de utilizar métodos anticonceptivos eficaces, sin interrupción, desdecuatro semanas antes de iniciar el tratamiento, durante la duración completa del mismo y cuatrosemanas después de finalizarlo.· Incluso si una mujer con capacidad de gestación tiene amenorrea, debe seguir todos los consejossobre anticoncepción eficaz.· Debe ser capaz de cumplir las medidas anticonceptivas eficaces.· Está informada y comprende las potenciales consecuencias del embarazo, y la necesidad deconsultar rápidamente a un especialista si hay riesgo de embarazo.· Comprende la necesidad de comenzar el tratamiento tan pronto como se le dispenselenalidomida y tras haber obtenido un resultado negativo en la prueba de embarazo.· Comprende la necesidad de realizar pruebas de embarazo y acepta hacérselas cadacuatro semanas, excepto en el caso de que se haya sometido previamente a una ligadura detrompas de eficacia confirmada.· Confirma que comprende los peligros y las precauciones necesarias asociadas al uso delenalidomida.

En el caso de pacientes varones que toman lenalidomida, no se dispone de datos clínicos sobre lapresencia de lenalidomida en el semen humano. Los pacientes varones que tomen lenalidomida debencumplir los siguientes requisitos:· Comprender el riesgo teratógeno esperado si tienen relaciones sexuales con una mujer concapacidad de gestación.· Comprender la necesidad del uso de preservativos si tienen relaciones sexuales con una mujercon capacidad de gestación.

El médico prescriptor debe comprobar que, en el caso de las mujeres con capacidad de gestación:· La paciente cumple las condiciones del Programa de Prevención del Embarazo, incluida laconfirmación de que tiene un nivel de comprensión adecuado.· La paciente ha aceptado las condiciones mencionadas anteriormente.

AnticoncepciónLas mujeres con capacidad de gestación deben usar un método anticonceptivo eficaz desde 4 semanasantes del tratamiento, durante el tratamiento y hasta 4 semanas después del tratamiento conlenalidomida, e incluso en el caso de interrupción de la administración, a menos que la paciente secomprometa a mantener una abstinencia sexual absoluta y continua, que será confirmadamensualmente. Si la paciente no utiliza un método anticonceptivo eficaz, debe ser derivada a unprofesional sanitario debidamente capacitado con objeto de que reciba asesoramiento para empezar autilizar métodos anticonceptivos.

Los siguientes métodos pueden considerarse ejemplos de métodos anticonceptivos adecuados:· Implante· Sistema de liberación intrauterino de levonorgestrel· Sistemas "depot" de liberación de acetato de medroxiprogesterona

5· Ligadura de trompas· Relaciones sexuales sólo con varones vasectomizados; la eficacia de la vasectomía debeconfirmarse mediante dos análisis de semen negativos· Píldoras de sólo progesterona, inhibidoras de la ovulación (desogestrel)

Debido al riesgo aumentado de tromboembolismo venoso en pacientes con mieloma múltiple quetoman lenalidomida y dexametasona, no se recomienda el uso concomitante de anticonceptivos oralescombinados (ver también sección 4.5). Si una paciente está tomando anticonceptivos oralescombinados, deberá cambiar a uno de los métodos anticonceptivos eficaces enumeradosanteriormente. El riesgo aumentado de tromboembolismo venoso se mantiene durante un periodo de 4a 6 semanas después de suspender el tratamiento con anticonceptivos orales combinados. La eficaciade los anticonceptivos esteroideos puede verse reducida durante el tratamiento concomitante condexametasona (ver sección 4.5).

Los implantes y los sistemas de liberación intrauterinos de levonorgestrel se asocian con un mayorriesgo de infección en el momento de la colocación y con hemorragia vaginal irregular. En especial enlas pacientes con neutropenia debe considerarse el uso profiláctico de antibióticos.

En general, los dispositivos intrauterinos de liberación de cobre no están recomendados, debido alpotencial riesgo de infección en el momento de su colocación y a la pérdida de sangre menstrual, quepueden suponer un peligro para las pacientes con neutropenia o trombocitopenia.

Pruebas de embarazoEn las mujeres con capacidad de gestación deben efectuarse pruebas de embarazo con una sensibilidadmínima de 25 mUI/ml bajo supervisión médica y conforme a la práctica habitual, tal como se explica acontinuación. Este requisito incluye a las mujeres con capacidad de gestación que practican unaabstinencia sexual absoluta y continua. Idealmente, la prueba de embarazo, la prescripción y ladispensación deben realizarse el mismo día. La lenalidomida se debe dispensar a las mujeres concapacidad de gestación en un plazo de siete días tras la prescripción.

Antes de iniciar el tratamientoDebe efectuarse una prueba de embarazo bajo supervisión médica durante la consulta, en el momentode recetar lenalidomida o en los tres días anteriores a la visita al médico prescriptor, siempre que lapaciente haya estado usando un método anticonceptivo eficaz durante al menos cuatro semanas. Laprueba debe garantizar que la paciente no esté embarazada cuando inicie el tratamiento conlenalidomida.

Seguimiento y finalización del tratamientoSe debe repetir cada 4 semanas una prueba de embarazo bajo supervisión médica, y realizar otra4 semanas después de la finalización del tratamiento, excepto en el caso de que la paciente se hayasometido a una ligadura de trompas de eficacia confirmada. Estas pruebas de embarazo debenefectuarse el mismo día de la consulta en que se recete el medicamento o en los tres días anteriores a lavisita al médico prescriptor.

VaronesSe desconoce si lenalidomida está presente en el semen. Por lo tanto, todos los pacientes varonesdeben usar preservativos durante todo el tratamiento, en los periodos de descanso (interrupción de laadministración) y hasta una semana después del final del tratamiento, si su pareja tiene capacidad degestación y no está usando ningún método anticonceptivo.

Precauciones adicionalesSe debe indicar a los pacientes que no den nunca este medicamento a otra persona y que devuelvan lascápsulas sin usar al farmacéutico al final del tratamiento.

Los pacientes no deben donar sangre ni semen durante el tratamiento ni en el plazo de 1 semanadespués de la interrupción del tratamiento con lenalidomida.

Material educativoCon objeto de ayudar a los pacientes a evitar la exposición fetal a lenalidomida, el titular de laautorización de comercialización distribuirá material educativo a los profesionales sanitarios,destinado a reforzar las advertencias acerca de la teratogenicidad esperada de la lenalidomida, y aproporcionar asesoramiento sobre anticoncepción antes de iniciar el tratamiento y sobre la necesidadde realizar pruebas de embarazo. El médico debe proporcionar información completa a las mujeres concapacidad de gestación y, si se considera conveniente, a los pacientes varones, acerca del riesgoteratógeno esperado y de las estrictas medidas de prevención de embarazo, especificadas en elPrograma de Prevención de Embarazo.

Otras advertencias y precauciones especiales de empleo

Tromboembolismo venosoEn los pacientes con mieloma múltiple, la combinación de lenalidomida y dexametasona se asocia conun mayor riesgo de trombosis venosa profunda (TVP) y embolia pulmonar (EP) (ver secciones 4.5 y4.8). En estos pacientes, la administración concomitante de agentes eritropoyéticos o los antecedentesde TVP también pueden aumentar el riesgo trombótico. Por lo tanto, en los pacientes con mielomamúltiple tratados con lenalidomida y dexametasona, deben emplearse con precaución los estimulanteseritropoyéticos u otros fármacos que puedan aumentar el riesgo de trombosis, como la terapia dereemplazo hormonal. Se debe interrumpir el tratamiento con agentes eritropoyéticos cuando se alcanceuna concentración de hemoglobina por encima de 13 g/dl. Se aconseja a médicos y pacientes que esténatentos a los signos y síntomas de tromboembolismo. Se debe advertir a los pacientes que solicitenatención médica si presentan síntomas como respiración entrecortada, dolor torácico, o edema de lasextremidades. Se debe recomendar el uso profiláctico de medicamentos antitrombóticos, comoheparinas de bajo peso molecular o warfarina, especialmente en los pacientes con factores de riesgotrombótico adicionales. La decisión de recurrir a medidas profilácticas antitrombóticas deberá tomarsedespués de una valoración meticulosa de los factores de riesgo de cada paciente.

Neutropenia y trombocitopeniaLa combinación de lenalidomida y dexametasona en pacientes con mieloma múltiple se asocia con unaincidencia mayor de neutropenia de grado 4 (5,1% de los pacientes tratados conlenalidomida/dexametasona, en comparación con 0,6% de los tratados con placebo/dexametasona; versección 4.8). En los pacientes tratados con lenalidomida y dexametasona se observaron episodios pocofrecuentes de neutropenia febril de grado 4 (0,6% de los pacientes tratados conlenalidomida/dexametasona, en comparación con 0,0% de los tratados con placebo/dexametasona; versección 4.8). Se debe advertir a los pacientes que informen rápidamente acerca de los episodiosfebriles que presenten. Puede ser necesaria una reducción de la dosis (ver sección 4.2). En caso deneutropenia, el médico debe considerar el uso de factores de crecimiento hematopoyéticos en eltratamiento del paciente.

La combinación de lenalidomida y dexametasona en pacientes con mieloma múltiple se asocia con unaincidencia mayor de trombocitopenia de grado 3 y 4 (9,9% y 1,4%, respectivamente, en los pacientestratados con lenalidomida/dexametasona, en comparación con 2,3% y 0,0% en los tratados conplacebo/dexametasona; ver sección 4.8). Se aconseja a médicos y pacientes que estén atentos a lossignos y síntomas de hemorragia, incluyendo petequias y epistaxis. Puede ser necesario reducir ladosis (ver sección 4.2).

Debe efectuarse un hemograma completo para monitorizar posibles citopenias, incluyendo fórmulaleucocitaria, plaquetas, hemoglobina y hematocrito, al inicio del tratamiento, semanalmente durantelas primeras 8 semanas de tratamiento con lenalidomida, y posteriormente cada mes.

Las principales formas de toxicidad limitantes de dosis de lenalidomida son la neutropenia y latrombocitopenia. Por lo tanto, la administración conjunta de lenalidomida con otros agentesmielosupresores deberá realizarse con cuidado.

Insuficiencia renalLenalidomida se excreta principalmente por el riñón. Por tanto, se debe tener cuidado al seleccionar ladosis y se recomienda monitorizar la función renal en pacientes con insuficiencia renal (versección 4.2).

Función tiroideaSe han descrito casos de hipotiroidismo, por lo que debe considerarse la monitorización de la funcióntiroidea.

Neuropatía periféricaLa lenalidomida está relacionada estructuralmente con la talidomida, que se conoce que induceneuropatía periférica grave. Con los datos disponibles en la actualidad, no se puede descartar elpotencial neurotóxico del uso de lenalidomida a largo plazo.

Síndrome de lisis tumoralDebido a que la lenalidomida tiene actividad antineoplásica, se pueden presentar las complicacionesderivadas del síndrome de lisis tumoral. Los pacientes con riesgo de sufrir dicho síndrome sonaquellos que presentan una carga tumoral elevada antes del tratamiento. Se debe vigilar estrechamentea estos pacientes y se deben adoptar las precauciones adecuadas.

Intolerancia a la lactosaLas cápsulas de Revlimid contienen lactosa. Los pacientes que presenten problemas hereditarios pocofrecuentes de intolerancia a la galactosa, deficiencia de lactasa de Lapp o malabsorción de glucosa-galactosa no deben tomar este medicamento.

Cápsulas sin usarSe debe advertir a los pacientes que no den nunca este medicamento a otra persona y que devuelvanlas cápsulas sin usar al farmacéutico al final del tratamiento.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Los agentes eritropoyéticos u otros agentes que puedan aumentar el riesgo de trombosis, como laterapia de reemplazo hormonal, deberán utilizarse con precaución en pacientes con mieloma múltipletratados con lenalidomida y dexametasona (ver secciones 4.4 y 4.8).

Anticonceptivos oralesNo se ha realizado ningún estudio de interacción con anticonceptivos orales. La dexametasona es uninductor conocido leve a moderado del citocromo CYP3A4 y es probable que también afecte a otrasenzimas así como a transportadores. No puede descartarse que la eficacia de los anticonceptivos oralesse reduzca durante el tratamiento. Se deben tomar medidas eficaces para evitar el embarazo (versecciones 4.4 y 4.6).

Los resultados de estudios de metabolismo humano in vitro indican que lenalidomida no se metabolizapor las enzimas del citocromo P450, lo que sugiere que es improbable que la administración delenalidomida con medicamentos que inhiben las enzimas del citocromo P450 resulte en interaccionesmedicamentosas a nivel metabólico en humanos. Los estudios in vitro indican que lenalidomida notiene ningún efecto inhibitorio sobre las isoformas CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1o CYP3A.

WarfarinaLa coadministración de dosis múltiples de 10 mg de lenalidomida no tuvo ningún efecto sobre lafarmacocinética a dosis única de R-warfarina y S-warfarina. La coadministración de una dosis únicade 25 mg de warfarina no tuvo ningún efecto sobre la farmacocinética de lenalidomida.Sin embargo, se desconoce si puede existir una interacción en condiciones de uso clínico (tratamientoconcomitante con dexametasona). La dexametasona es un inductor enzimático leve a moderado y sedesconoce su efecto sobre la warfarina. Se aconseja realizar una monitorización rigurosa de laconcentración de warfarina durante el tratamiento.

8DigoxinaLa administración concomitante de 10 mg/día de lenalidomida incrementó la exposición plasmática dedigoxina (0,5 mg, dosis única) en un 14%, con un IC (intervalo de confianza) del 90% [0,52%-28,2%].Se desconoce si el efecto puede ser diferente en las condiciones de uso clínico (dosis terapéuticas másaltas de lenalidomida y tratamiento concomitante con dexametasona). Por lo tanto, durante eltratamiento con lenalidomida se recomienda la monitorización de la concentración de digoxina.

4.6 Embarazo y lactancia

Embarazo (ver también secciones 4.3 y 4.4)Lenalidomida está relacionada estructuralmente con la talidomida. La talidomida es un principioactivo con acción teratógena conocida en humanos, que causa defectos congénitos graves que puedenponer en peligro la vida del niño.

Lenalidomida induce en monos malformaciones similares a las descritas con talidomida (versección 5.3). Por lo tanto, se espera un efecto teratógeno de la lenalidomida y, como consecuencia,está contraindicada durante el embarazo (ver sección 4.3).

Las mujeres con capacidad de gestación deben emplear un método anticonceptivo eficaz. Si una mujertratada con lenalidomida se queda embarazada, se debe interrumpir el tratamiento y derivar a lapaciente a un médico especialista o con experiencia en teratología, para su evaluación yasesoramiento. Si un paciente varón toma lenalidomida y su pareja se queda embarazada, serecomienda derivar a la mujer a un médico especialista o con experiencia en teratología, para suevaluación y asesoramiento.

En cuanto a los pacientes varones que toman lenalidomida, no se dispone de datos clínicos sobre lapresencia de lenalidomida en el semen humano. Por lo tanto, los pacientes varones que tomenlenalidomida deben usar preservativos si su pareja tiene capacidad de gestación y no está usando unmétodo anticonceptivo.

LactanciaSe desconoce si lenalidomida se excreta a la leche humana. Por lo tanto, la lactancia materna debesuspenderse durante el tratamiento con lenalidomida.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

No se han realizado estudios de los efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Lainfluencia de lenalidomida sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas podría ser pequeña omoderada. Se han notificado fatiga, mareos, somnolencia y visión borrosa relacionados con el uso delenalidomida. Por lo tanto, se recomienda precaución al conducir o utilizar máquinas.

4.8 Reacciones adversas

En dos ensayos clínicos fase III, controlados con placebo, 353 pacientes con mieloma múltiple fuerontratados con la combinación de lenalidomida/dexametasona, y 351 con la combinación deplacebo/dexametasona. La mediana de la duración del tratamiento objeto de estudio fuesignificativamente mayor (44,0 semanas) en el grupo tratado con lenalidomida/dexametasona, encomparación con placebo/dexametasona (23,1 semanas). La diferencia se atribuyó a la tasa inferior deinterrupción del tratamiento en los pacientes tratados con lenalidomida/dexametasona (39,7%), debidoa una menor progresión de la enfermedad, en comparación con los pacientes tratados conplacebo/dexametasona (70,4%).

325 (92%) pacientes del grupo tratado con lenalidomida/dexametasona sufrieron por lo menos unareacción adversa, en comparación con 288 (82%) del grupo tratado con placebo/dexametasona.

Las reacciones adversas más graves fueron:

9· Tromboembolismo venoso (trombosis venosa profunda, embolia pulmonar) (ver sección 4.4.).· Neutropenia de grado 4 (ver sección 4.4).

Las reacciones adversas observadas con mayor frecuencia y que se produjeron con una frecuenciasignificativamente mayor en el grupo tratado con lenalidomida/dexametasona, en comparación con elgrupo tratado con placebo/dexametasona, fueron neutropenia (39,4%), fatiga (27,2%), astenia(17,6%), estreñimiento (23,5%), calambres musculares (20,1%), trombocitopenia (18,4%), anemia(17,0%), diarrea (14,2%) y erupción cutánea (10,2%).

Las reacciones adversas observadas en los pacientes tratados con lenalidomida/dexametasona seenumeran a continuación, según el sistema de clasificación por órganos y frecuencia. Las reaccionesadversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia. Lasfrecuencias se definen como: muy frecuentes ( 1/10); frecuentes ( 1/100 a < 1/10); poco frecuentes( 1/1.000 a < 1/100); raras ( 1/10.000 a < 1/1.000) y muy raras (< 1/10.000, incluyendonotificaciones aisladas). En la mayoría de los casos, no hubo ninguna diferencia significativa en laincidencia de reacciones adversas específicas entre los dos grupos de tratamiento. Sólo aquellasreacciones adversas marcadas con * se produjeron con una frecuencia significativamente superior en elgrupo tratado con lenalidomida/dexametasona, en comparación con el grupo tratado conplacebo/dexametasona.

Reacciones adversas al medicamento (RAMs) observadas en los pacientes tratados conlenalidomida/dexametasona:

Exploraciones complementariasPoco frecuentes: Prolongación del tiempo de protrombina, prolongación del tiempo detromboplastina parcial activada, aumento del índice normalizado internacional(INR), aumento de la fosfatasa alcalina plasmática, aumento de la lactatodeshidrogenasa, aumento de la proteína C reactiva, seropositividad alCytomegalovirus

Trastornos cardiacosFrecuentes: Fibrilación auricular, palpitacionesPoco frecuentes: Insuficiencia cardiaca congestiva, edema pulmonar, insuficiencia de las válvulascardiacas, aleteo auricular, arritmia, trigeminismo ventricular, bradicardia,taquicardia, prolongación del intervalo QT, taquicardia sinusal

Trastornos congénitos, familiares y genéticosPoco frecuentes: Anomalía cromosómica

Trastornos de la sangre y del sistema linfáticoMuy frecuentes: Neutropenia*, trombocitopenia*, anemia*Frecuentes: Neutropenia febril, pancitopenia, leucopenia*, linfopenia*Poco frecuentes: Granulocitopenia, anemia hemolítica, anemia hemolítica autoinmune, hemólisis,hipercoagulación, coagulopatía, monocitopenia, leucocitosis, linfadenopatía

Trastornos del sistema nerviosoFrecuentes: Accidente cerebrovascular, síncope, neuropatía periférica, neuropatía, neuropatíaPoco frecuentes: Hemorragia intracraneal, trombosis del seno venoso intracraneal, ictus trombótico,

10Trastornos ocularesFrecuentes: Visión borrosa, cataratas, disminución de la agudeza visual, aumento del lagrimeoPoco frecuentes: Ceguera, aterosclerosis retiniana, trombosis de la vena retiniana, queratitis,trastornos de la visión, edema palpebral, conjuntivitis, prurito ocular,enrojecimiento ocular, irritación ocular, sequedad ocular

Trastornos del oído y del laberintoFrecuentes: VértigoPoco frecuentes: Sordera, hipoacusia, tinnitus, dolor ótico, prurito ótico

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicosFrecuentes: Embolia pulmonar, disnea*, disnea de esfuerzo, bronquitis, tos, faringitis,nasofaringitis, ronquera, hipoPoco frecuentes: Bronconeumopatía, asma, distrés respiratorio, congestión pulmonar, dolor pleural,congestión nasal, aumento de las secreciones de la garganta, laringitis, congestiónsinusal, dolor sinusal, rinorrea, sequedad de garganta

Trastornos gastrointestinalesMuy frecuentes: Estreñimiento, diarrea, náuseas, aumento y disminución del pesoFrecuentes: Vómitos, dispepsia, dolor de la parte alta del abdomen, gastritis, distensiónabdominal, dolor abdominal, estomatitis, sequedad de boca, flatulenciaPoco frecuentes: Hemorragia digestiva, hemorragia por úlcera péptica, esofagitis, reflujogastroesofágico, colitis, tiflitis, gastroduodenitis, aptialismo, proctitis,gastroenteritis, dolor esofágico, disfagia, odinofagia, hemorroides, molestiaepigástrica, estomatitis aftosa, queilitis, glosodinia, gingivitis, ulceración labial,ulceración lingual, dolor oral, dolor dental, sensibilidad dental, hemorragiagingival, hipoestesia oral, dolor labial, lengua sucia

Trastornos renales y urinariosFrecuentes: Insuficiencia renalPoco frecuentes: Insuficiencia renal aguda, polaquiuria, necrosis tubular renal, cistitis, hematuria,retención urinaria, disuria, síndrome de Fanconi adquirido, incontinencia urinaria,poliuria, aumento de urea en sangre, aumento de creatinina en sangre, nicturia

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneoMuy frecuentes: Erupción cutánea*Frecuentes: Edema facial, sequedad de piel, prurito*, eritema, foliculitis, hiperpigmentación dePoco frecuentes: Eritema nodoso, urticaria, eczema, eritrosis, erupción eritematosa, erupción

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivoMuy frecuentes: Calambre muscular*, debilidad muscularFrecuentes: Miopatía por esteroides, miopatía, mialgia, artralgia, dolor lumbar, dolor óseo,dolor en las extremidades, dolor de la pared torácica, tumefacción periféricaPoco frecuentes: Osteonecrosis, atrofia muscular, amiotrofia, dolor del pie, espasmos musculares,dolor musculoesquelético, calambres nocturnos, dolor inguinal, dolor demandíbula, dolor del cuello, espondilitis, rigidez articular, tumefacción articular,rigidez musculoesquelética, molestias en las extremidades, deformidades de losdedos de los pies, tumefacción local

Trastornos endocrinosFrecuentes: Síntomas de tipo cushingoide

Poco frecuentes: Supresión suprarrenal, insuficiencia suprarrenal, hipotiroidismo adquirido,

Trastornos del metabolismo y de la nutriciónFrecuentes: Hiperglucemia, anorexia, hipocalcemia, hipopotasemia, deshidratación,hipomagnesemia, retención de líquidosPoco frecuentes: Acidosis metabólica, diabetes mellitus, hiponatremia, hipercalcemia,hiperuricemia, hipoalbuminemia, caquexia, discapacidad de desarrollo, gota,hipofosfatemia, hiperfosfatemia, aumento del apetito

Infecciones e infestacionesFrecuentes: Neumonía*, infección de vías respiratorias bajas, herpes zóster, Herpes simplex,Poco frecuentes: Shock séptico, meningitis, sepsis neutropénica, sepsis, sepsis por Escherichia,

Lesiones traumáticas, intoxicaciones y complicaciones de procedimientos terapéuticosPoco frecuentes: Complicación de las heridas

Neoplasias benignas, malignas y no especificadas (incl. quistes y pólipos)Poco frecuentes: Carcinoma basocelular, glioblastoma multiforme

Trastornos vascularesFrecuentes: Trombosis venosa profunda*, trombosis de las venas de las extremidades,hipotensión*, hipertensión, hipotensión ortostática, rubor.Poco frecuentes: Colapso circulatorio, trombosis, isquemia, isquemia periférica, claudicaciónintermitente, flebitis, palidez, petequias, hematoma, síndrome postflebítico,tromboflebitis, tromboflebitis superficial

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administraciónMuy frecuentes: Fatiga*, astenia*, edema periféricoFrecuentes: Pirexia, temblores, inflamación de la mucosa, edema, letargo, malestarPoco frecuentes: Hiperpirexia, dolor torácico, opresión torácica, dolor, dificultad para caminar,marcha anormal, sed, sensación de compresión torácica, sensación de frío,sensación de nerviosismo, enfermedad de tipo gripal, masa submandibular, caída,alteración de la cicatrización

Trastornos del sistema inmunológicoPoco frecuentes: Hipogammaglobulinemia adquirida

Trastornos hepatobiliaresPoco frecuentes: Pruebas anormales de la función hepática, aumento de la alanina aminotransferasa(ALT/GPT), aumento de la aspartato aminotransferasa (AST/GOT), aumento de labilirrubina en la sangre

Trastornos del aparato reproductor y de la mamaFrecuentes: Disfunción eréctil, ginecomastia, metrorragia, dolor de los pezones

12Trastornos psiquiátricosMuy frecuentes: InsomnioFrecuentes: Estado de confusión, alucinaciones, depresión, agresividad, agitación, alteracióndel estado de ánimo, ansiedad, nerviosismo, irritabilidad, cambios del estado deánimoPoco frecuentes: Trastornos psicóticos, hipomanía, ideas delirantes, cambios del estado mental,trastornos del sueño, sueños anormales, depresión del estado de ánimo, labilidadafectiva, indiferencia, pérdida de la libido, pesadillas, cambios de personalidad,ataque de pánico, intranquilidad

4.9 Sobredosis

No se dispone de información específica sobre el tratamiento de la sobredosis de lenalidomida enpacientes con mieloma múltiple, aunque en ensayos de búsqueda de dosis, algunos pacientes fueronexpuestos a dosis de hasta 50 mg. La toxicidad limitante de la dosis en estos ensayos fueesencialmente hematológica. En caso de sobredosis, se recomienda terapia de soporte.


5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Inmunomodulador. Código ATC: L04 AX04.

El mecanismo de acción de lenalidomida se basa en sus propiedades antineoplásicas, antiangiogénicas,proeritropoyéticas e inmunomoduladoras. Específicamente, lenalidomida inhibe la proliferación dedeterminadas células hematopoyéticas tumorales (incluidas las células plasmáticas tumorales en elmieloma múltiple y las que presentan deleciones en el cromosoma 5), potencia la inmunidad celularmediada por los linfocitos T y por los linfocitos natural killer (NK) y aumenta el número de célulasT/NK, inhibe la angiogénesis mediante el bloqueo de la migración y adhesión de células endoteliales yde la formación de microvasos, aumenta la producción de hemoglobina fetal por las células madrehematopoyéticas CD34+, e inhibe la producción de citocinas proinflamatorias (por ejemplo, TNF- eIL-6) por los monocitos.

Ensayos clínicosDos ensayos fase III (MM-009 y MM-010) múlticentricos, aleatorizados, doble ciego y controladosparalelos, evaluaron la eficacia y seguridad del tratamiento con lenalidomida más dexametasona, encomparación con dexametasona sola, en pacientes con mieloma múltiple que ya habían sido tratadosanteriormente. El 44,6% de los 704 pacientes evaluados en los ensayos MM-009 y MM-010, así comoun 45,6% de los 353 pacientes tratados con lenalidomida/dexametasona en estos mismos ensayos,tenía 65 años o más.

En ambos ensayos, los pacientes del grupo tratado con lenalidomida/dexametasona (len/dex) tomaron25 mg de lenalidomida por vía oral, una vez al día, en los días 1 al 21, y una cápsula de placebo con lamisma apariencia una vez al día, en los días 22 al 28 de cada ciclo de 28 días. Los pacientes del grupotratado con placebo/dexametasona (placebo/dex) tomaron 1 cápsula de placebo en los días 1 al 28 decada ciclo de 28 días. Los pacientes de ambos grupos de tratamiento tomaron 40 mg de dexametasonapor vía oral, una vez al día, en los días 1 al 4, 9 al 12, y 17 al 20 de cada ciclo de 28 días, durante los 4primeros ciclos de tratamiento. La dosis de dexametasona se redujo a 40 mg por vía oral, una vez aldía, en los días 1 al 4 de cada ciclo de 28 días, después de los 4 primeros ciclos de tratamiento. Enambos ensayos, el tratamiento debía continuar hasta la progresión de la enfermedad. En ambosestudios, se permitieron ajustes de la dosis dependiendo de los resultados clínicos y analíticos.

La variable principal de eficacia en ambos ensayos fue el tiempo a progresión (TaP). En el ensayoMM-009 se evaluaron en total 353 pacientes; 177 en el grupo tratado con lenalidomida/dexametasona,y 176 en el tratado con placebo/dexametasona. En el estudio MM-010 se evaluaron en total

351 pacientes; 176 en el grupo tratado con lenalidomida/dexametasona, y 175 en el tratado conplacebo/dexametasona.

En ambos estudios, las características demográficas y las relacionadas con la enfermedad al inicio delensayo eran comparables entre ambos grupos. En ambas poblaciones de pacientes la edad media era de63 años y el índice hombre/mujer comparable. El estado o rendimiento general (Performance Status)según la escala ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) fue comparable entre ambos grupos, aligual que el número y el tipo de tratamientos previos.

Los análisis intermedios planificados a priori de ambos ensayos demostraron la superioridadestadísticamente significativa (p<0,00001) del tratamiento con lenalidomida/dexametasona frente altratamiento con placebo/dexametasona para la variable principal de eficacia del ensayo, el TaP. Lastasas de remisión completa (RC) y de respuesta global (RG) en el grupo tratado conlenalidomida/dexametasona también fueron significativamente más altas que en el grupo tratado conplacebo/dexametasona en ambos ensayos. Los resultados de estos análisis preliminares llevaronposteriormente a romper el ciego en ambos ensayos, a fin de permitir que los pacientes del grupoplacebo/dexametasona recibieran el tratamiento con la combinación lenalidomida/dexametasona.

En la tabla 1 se resumen las tasas de respuesta basadas en la evaluación de la mejor respuesta (bestresponse) correspondientes a ambos ensayos MM-009 y MM-010.

En un análisis de seguimiento agrupado de los ensayos MM-009 y MM-010 (n=704), la mediana delTaP fue de 48,3 semanas (IC 95%: 41,1-60,1) en los pacientes tratados conlenalidomida/dexametasona (n=353), en comparación con 20,1 semanas (IC 95%: 19,9-20,7) en lospacientes tratados con placebo/dexametasona (n=351). La mediana del tiempo de supervivencia librede progresión (SLP) fue de 47,3 semanas (IC 95%: 36,9-58,4) en los pacientes tratados conlenalidomida/dexametasona, en comparación con 20,1 semanas (IC 95%: 18,1-20,3) en los pacientestratados con placebo/dexametasona. La mediana de la duración del tratamiento fue de 28,1 semanas(mín: 0,1; máx: 110,7). En ambos ensayos, las tasas de remisión completa (RC), remisión parcial (RP),y respuesta global (RG) en el grupo tratado con lenalidomida/dexametasona fueron significativamentemás altas que en el grupo tratado con dexametasona/placebo. En el análisis agrupado de los ensayos, lasupervivencia global (SG) al año de iniciar el tratamiento, fue del 82% en los pacientes tratados conlenalidomida/dexametasona, en comparación con el 75% en los pacientes tratados conplacebo/dexametasona, con una mediana de la duración del seguimiento de 98,0 semanas (mín: 0,3;máx: 163,3). A pesar del hecho de que 170 de los 351 pacientes aleatorizados para el tratamiento conplacebo/dexametasona fueron tratados con lenalidomida/dexametasona después de la apertura de losensayos, el análisis agrupado de la supervivencia global demostró una ventaja de supervivenciaestadísticamente significativa en el grupo tratado con lenalidomida/dexametasona en relación con elgrupo tratado con placebo/dexametasona (razón de riesgo [hazard ratio] = 0,75; IC 95% = [0,59-0,95],p = 0,015). La tabla 1 resume los principales resultados de eficacia de los análisis de seguimientoagrupados de los ensayos MM-009 y MM-010.

Tabla 1: Resumen de los resultados de los análisis de eficacia en las fechas de apertura de losensayos-- Datos agrupados de los ensayos MM-009 y MM-010

hazard ratio/odds ratioa,Variable principal len/dex placebo/dexTiempo a progresión [semanas, 48,3 20,1 0,35 [0,29; 0,43]mediana][IC 95%] [41,1; 60,1] [19,9; 20,7]Respuesta global [n, %] 214 (60,6) 77 (21,9)Remisión completa [n, %] 53 (15,0) 7 (2,0)Remisión parcial [n, %] 161 (45,6) 70 (19,9)

14Variable principal len/dex placebo/dexSupervivencia libre de progresión 47,3 20,1 0,38 [0,32; 0,46][semanas, mediana][IC 95%] [36,9; 58,4] [18,1; 20,3]Supervivencia global a 1 año 82% 75% 0,75 [0,59; 0,95]a: La razón de riesgo (hazard ratio) se refiere a TaP, SLP y SG; la razón de probabilidades (odds ratio) a latasa de respuesta/remisión. Un valor por debajo de 1 junto con un p-valor por debajo de 0,025 indica lasuperioridad de len/dex sobre placebo/dexb: Prueba de rangos logarítmicos (log rank) unilateralc: Prueba de chi cuadrado unilateral con corrección de la continuidad

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Lenalidomida tiene un átomo de carbono asimétrico y, por lo tanto, puede existir como formasópticamente activas S(-) y R(+). Lenalidomida se produce como una mezcla racémica. En general,lenalidomida es más soluble en disolventes orgánicos; sin embargo, presenta una solubilidad máximaen un tampón de HCl 0,1 N.

AbsorciónEn voluntarios sanos, lenalidomida se absorbe rápidamente después de la administración por vía oral,alcanzándose las concentraciones plasmáticas máximas entre 0,625 y 1,5 horas después de administrarla dosis. La administración conjunta con alimentos no altera la magnitud de la absorción. Laconcentración máxima (Cmax) y el área bajo la curva (AUC) aumentan proporcionalmente con losincrementos de la dosis. La administración de dosis repetidas no causa una acumulación marcada delfármaco. En el plasma, la exposición relativa de los enantiómeros S- y R- de lenalidomida se aproximaal 56% y 44%, respectivamente.

DistribuciónLa unión in vitro de (14C)-lenalidomida a las proteínas plasmáticas fue baja, con un valor medio de launión a proteínas plasmáticas del 22,7% en los pacientes con mieloma múltiple y del 29,2% envoluntarios sanos.

Metabolismo y excreciónLos estudios in vitro indican que lenalidomida no tiene ningún efecto inhibitorio sobre el CYP1A2,CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 y CYP3A.

La mayor parte de lenalidomida se elimina inalterada por vía renal. La contribución de la excreciónrenal al aclaramiento total en pacientes con función renal normal fue del 65-85%. Se ha observado quela semivida de eliminación aumenta con la dosis, desde aproximadamente 3 horas con 5 mg, hastaaproximadamente 9 horas con dosis de 400 mg (se cree que la dosis más alta proporciona una mejorestimación de la semivida o t½). Las concentraciones en estado estacionario se alcanzan en el día 4.

Los análisis farmacocinéticos en los pacientes con insuficiencia renal indican que, a medida que lafunción renal disminuye (< 50 ml/min), el aclaramiento total del fármaco disminuyeproporcionalmente, resultando en un aumento del AUC. La semivida de lenalidomida aumentó desdeaproximadamente 3,5 horas en los pacientes con un aclaramiento de creatinina > 50 ml/min a más de9 horas en los pacientes con disminución de la función renal < 50 ml/min. Sin embargo, lainsuficiencia renal no alteró la absorción oral de lenalidomida. La Cmax fue similar en los voluntariossanos y en los pacientes con insuficiencia renal. En la sección 4.2 se describen los ajustes de la dosisrecomendados en pacientes con insuficiencia renal.

Los análisis farmacocinéticos basados en diversos ensayos sobre mieloma múltiple indican quelenalidomida se absorbe rápidamente con todos los niveles de dosis, y que se alcanzan concentraciones

15máximas en plasma entre 0,5 y 4,0 horas después de la administración, tanto a día 1 como a día 28. Enlos pacientes con mieloma múltiple, los valores de Cmax y AUC aumentan proporcionalmente con ladosis después de administrar dosis únicas y múltiples. La exposición en los pacientes con mielomamúltiple es ligeramente más alta, como muestran los valores de Cmax y AUC, en comparación con losvoluntarios varones sanos, puesto que la relación aclaramiento/biodisponibilidad de un fármaco(CL/F) en los pacientes con mieloma múltiple es menor (aproximadamente 200 ml/min) que la devoluntarios sanos (300 ml/min). Esto es coherente con la insuficiencia renal en los pacientes conmieloma múltiple, posiblemente una consecuencia de su edad (edad promedio de los pacientes 58años, en comparación con 29 años de los voluntarios sanos) y de su enfermedad.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Se ha realizado un estudio de desarrollo embriofetal en monas a las que se administró lenalidomida adosis de hasta 4 mg/kg al día. Los resultados preliminares de este estudio en curso mostraron que lalenalidomida produjo malformaciones (extremidades cortas, dedos, muñeca o cola curvados, dedossupernumerarios o ausentes) en las crías de monas que recibieron el fármaco durante el embarazo. Latalidomida produjo tipos de malformaciones parecidas en el mismo estudio.

Lenalidomida puede causar toxicidad aguda; en roedores las dosis letales mínimas por vía oral fueron> 2000 mg/kg/día. La administración oral repetida de 75, 150 y 300 mg/kg/día a ratas durante26 semanas produjo un aumento, reversible y relacionado con el tratamiento, en la mineralización dela pelvis renal para las tres dosis, sobre todo en las hembras. La concentración máxima a la que no seobservan efectos adversos (NOAEL, no observed adverse effect level) se consideró inferior a75 mg/kg/día, lo que corresponde aproximadamente a 25 veces la exposición diaria en humanos, segúnel valor de exposición del AUC. La administración oral repetida de 4 y 6 mg/kg/día a monos durante20 semanas resultó en mortalidad y toxicidad significativa (disminución marcada del peso,disminución de los recuentos de hematíes, leucocitos y plaquetas; hemorragia en múltiples órganos,inflamación del tracto gastrointestinal, atrofia linfoide y de la médula ósea). La administración oralrepetida de 1 y 2 mg/kg/día a monos durante un año produjo cambios reversibles en la celularidad dela médula ósea, una ligera disminución de la relación de células mieloides:eritroides y atrofia del timo.Se observó una supresión leve del recuento leucocitario con 1 mg/kg/día, que correspondeaproximadamente a la misma dosis en humanos, basándose en una comparación del AUC.

Los estudios de mutagenicidad in vitro (mutación bacteriana, linfocitos humanos, linfoma de ratón,transformación de células embrionarias de hámster sirio) e in vivo (micronúcleo de rata) no revelaronefectos relacionados con el fármaco a nivel de los genes ni de los cromosomas. No se han realizadoestudios de carcinogénesis con lenalidomida.

Estudios de toxicidad en el desarrollo fueron previamente realizados en conejos. En estos estudios seadministraron a los conejos 3, 10 y 20 mg/kg al día por vía oral. Con dosis de 10 y 20 mg/kg/día seobservaron, de forma dosis-dependiente, casos de ausencia del lóbulo medio del pulmón y dedesplazamiento de los riñones con 20 mg/kg/día. Aunque se observaron a niveles tóxicos para lamadre, podrían atribuirse a un efecto directo sobre el feto. Se observaron también alteraciones en laspartes blandas y en el esqueleto de los fetos con 10 y 20 mg/kg/día.


6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientes

Contenido de las cápsulas: Lactosa anhidra

Cubierta de la cápsula: Gelatina

16Tinta de impresión: Goma laca (Shellac)

6.2 Incompatibilidades

No procede.

6.3 Período de validez

2 años.

6.4 Precauciones especiales de conservación

Conservar por debajo de 25ºC.

6.5 Naturaleza y contenido del envase

Las cápsulas se presentan en envases de cartón. Cada envase contiene tres blísters de polivinilcloruro(PVC) / policlorotrifluoroetileno (PCTFE) / lámina de aluminio, cada uno con siete cápsulas. Estosupone un total de 21 cápsulas por envase.

6.6 Precauciones especiales de eliminación

El medicamento sin usar debe devolverse al farmacéutico.


7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Celgene Europe LimitedMorgan HouseMadeira WalkWindsorBerkshireSL4 1EPReino Unido

8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/07/391/001

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LAAUTORIZACIÓN

14/06/2007

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea delMedicamento (EMEA): http://www.emea.europa.eu/.

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1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Revlimid 10 mg cápsulas duras


2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada cápsula contiene 10 mg de lenalidomida.

Excipiente:Cada cápsula contiene 294 mg de lactosa anhidra.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.


3. FORMA FARMACÉUTICA

Cápsula dura.

Cápsulas azul-verde/amarillo pálido, marcadas con "REV 10 mg".


4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

Revlimid en combinación con dexametasona está indicado en el tratamiento de los pacientes conmieloma múltiple que hayan recibido al menos un tratamiento previo.

4.2 Posología y forma de administración

El tratamiento debe iniciarse y monitorizarse bajo la supervisión de médicos con experiencia en eltratamiento del mieloma múltiple (MM).

AdministraciónLas cápsulas de Revlimid deben tomarse aproximadamente a la misma hora cada día. Las cápsulas nodeben romperse ni masticarse. Las cápsulas deben tomarse enteras, preferiblemente con agua, con osin alimentos. Si han transcurrido menos de 12 horas desde que se dejó de tomar una dosis, el pacientepuede tomarla. Si han transcurrido más de 12 horas desde que se dejó de tomar una dosis a la horahabitual, el paciente no debe tomarla, pero debe tomar la próxima dosis al día siguiente a la horahabitual.

Dosis recomendadaLa dosis inicial recomendada es de 25 mg de lenalidomida, por vía oral, una vez al día, en los días 1 al21 de ciclos repetidos de 28 días. La dosis recomendada de dexametasona es de 40 mg, por vía oral,una vez al día, en los días 1 al 4, 9 al 12 y 17 al 20 de cada ciclo de 28 días, durante los cuatroprimeros ciclos de tratamiento, y en ciclos posteriores 40 mg una vez al día, en los días 1 al 4, cada28 días. La posología se mantiene o modifica en función de los resultados clínicos y de laboratorio(ver sección 4.4).

El tratamiento con lenalidomida no debe iniciarse si el recuento absoluto de neutrófilos (RAN) es< 1,0 x 109/l y/o si el recuento de plaquetas es < 75 x 109/l o si éste último, debido a la infiltración dela médula ósea por células plasmáticas, es < 30 x 109/l.

Ajustes de dosis recomendados durante el tratamiento y el reinicio del tratamientoLos ajustes de dosis, que se recogen a continuación, son los recomendados para controlar laneutropenia o trombocitopenia de grado 3 ó 4, u otra toxicidad de grado 3 ó 4 que se considererelacionada con lenalidomida.

· Etapas de reducción de la dosis

Dosis inicial 25 mg

· Recuento de plaquetas

Trombocitopenia

Cuando las plaquetas Pauta recomendadaPrimera disminución a < 30 x 109/l Interrumpir el tratamiento con lenalidomidaVuelven a 30 x 109/l Reanudar el tratamiento con lenalidomida alCon cada disminución posterior a Interrumpir el tratamiento con lenalidomida< 30 x 109/lVuelven a 30 x 109/l Reanudar el tratamiento con lenalidomida al

· Recuento absoluto de neutrófilos (RAN)

Neutropenia

Cuando los neutrófilos Pauta recomendadaPrimera disminución a < 0,5 x 109/l Interrumpir el tratamiento conVuelven a 0,5 x 109/l y la neutropenia es la Reanudar el tratamiento con lenalidomidaúnica toxicidad observada a la Dosis inicial una vez al díaVuelven a 0,5 x 109/l y se observan otras Reanudar el tratamiento con lenalidomidatoxicidades hematológicas dependientes de la al Nivel de dosis 1 una vez al díadosis distintas a neutropeniaCon cada disminución posterior a < 0,5 x 109/l Interrumpir el tratamiento conVuelven a 0,5 x 109/l Reanudar el tratamiento con lenalidomida

En caso de neutropenia, el médico debe considerar el uso de factores de crecimiento como parte deltratamiento del paciente.

Pacientes pediátricosRevlimid no está recomendado para uso en niños menores de 18 años debido a la ausencia de datossobre seguridad y eficacia.

Pacientes de edad avanzadaNo se han estudiado los efectos de la edad en la farmacocinética de lenalidomida. Lenalidomida se hausado en ensayos clínicos con pacientes con mieloma múltiple de hasta 86 años (ver sección 5.1). Elporcentaje de pacientes de 65 años o más no fue significativamente diferente entre los gruposlenalidomida/dexametasona y placebo/dexametasona. No se observó ninguna diferencia en cuanto a laseguridad y eficacia entre estos pacientes y los de menor edad; sin embargo, no puede descartarse unamayor predisposición en los pacientes de mayor edad. Debido a que los pacientes de edad avanzadatienen mayor probabilidad de presentar un deterioro de la función renal, se debe seleccionarcuidadosamente la dosis y sería prudente monitorizar la función renal.

Uso en pacientes con insuficiencia renalLenalidomida se excreta mayoritariamente a través del riñón; por lo tanto, se debe seleccionarcuidadosamente la dosis y se aconseja monitorizar la función renal.

En pacientes con insuficiencia renal, se recomiendan los siguientes ajustes de la dosis al inicio deltratamiento.

Función renal (CLcr) Ajustes de la dosisInsuficiencia renal leve 25 mg una vez al día (Dosis(CLcr 50 ml/min)Insuficiencia renal moderada 10 mg una vez al día*(30 CLcr < 50 ml/min)Insuficiencia renal grave 15 mg en días alternos(CLcr < 30 ml/min, no requiere diálisis)Insuficiencia renal terminal 15 mg, 3 veces por semana(CLcr < 30 ml/min, requiere diálisis)* La dosis puede aumentarse a 15 mg una vez al día después de 2 ciclos si el paciente no responde altratamiento y lo tolera.

Uso en pacientes con insuficiencia hepáticaNo se ha estudiado formalmente lenalidomida en los pacientes con insuficiencia hepática y no hayninguna recomendación específica acerca de la dosis.

4.3 Contraindicaciones

· Mujeres embarazadas.· Mujeres con capacidad de gestación, a menos que se cumplan todas las condiciones delPrograma de Prevención de Embarazo (ver secciones 4.4 y 4.6).· Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes.

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Advertencia sobre el embarazoLa lenalidomida está relacionada estructuralmente con la talidomida. La talidomida es un principioactivo con acción teratógena conocida en humanos, que causa defectos congénitos de nacimientograves que pueden poner en peligro la vida del niño. Lenalidomida induce en monos malformacionessimilares a las descritas con talidomida (ver secciones 4.6 y 5.3). Si se toma lenalidomida durante elembarazo, se espera un efecto teratógeno de la lenalidomida en los seres humanos.

En todas las pacientes deben cumplirse las condiciones del Programa de Prevención de Embarazo amenos que exista evidencia fiable de que la paciente no tiene capacidad de gestación.

Criterios para definir a las mujeres que no tienen capacidad de gestaciónSe considera que una paciente o la pareja de un paciente varón tiene capacidad de gestación a menosque cumpla por lo menos uno de los siguientes criterios:· Edad 50 años y con amenorrea natural durante 1 año*.· Insuficiencia ovárica prematura confirmada por un ginecólogo especialista.· Salpingo-ooforectomía bilateral o histerectomía previas.· Genotipo XY, síndrome de Turner, agenesia uterina.*La amenorrea que pueda aparecer después de un tratamiento oncológico no descarta la capacidad degestación.

AsesoramientoEn mujeres con capacidad de gestación, lenalidomida está contraindicada a menos que la pacientecumpla todas las condiciones que se indican a continuación:· Comprende el riesgo teratógeno esperado para el feto.· Comprende la necesidad de utilizar métodos anticonceptivos eficaces, sin interrupción, desdecuatro semanas antes de iniciar el tratamiento, durante la duración completa del mismo y cuatrosemanas después de finalizarlo.· Incluso si una mujer con capacidad de gestación tiene amenorrea, debe seguir todos los consejossobre anticoncepción eficaz.· Debe ser capaz de cumplir las medidas anticonceptivas eficaces.· Está informada y comprende las potenciales consecuencias del embarazo, y la necesidad deconsultar rápidamente a un especialista si hay riesgo de embarazo.· Comprende la necesidad de comenzar el tratamiento tan pronto como se le dispenselenalidomida y tras haber obtenido un resultado negativo en la prueba de embarazo.· Comprende la necesidad de realizar pruebas de embarazo y acepta hacérselas cadacuatro semanas, excepto en el caso de que se haya sometido previamente a una ligadura detrompas de eficacia confirmada.· Confirma que comprende los peligros y las precauciones necesarias asociadas al uso delenalidomida.

En el caso de pacientes varones que toman lenalidomida, no se dispone de datos clínicos sobre lapresencia de lenalidomida en el semen humano. Los pacientes varones que tomen lenalidomida debencumplir los siguientes requisitos:· Comprender el riesgo teratógeno esperado si tienen relaciones sexuales con una mujer concapacidad de gestación.· Comprender la necesidad del uso de preservativos si tienen relaciones sexuales con una mujercon capacidad de gestación.

El médico prescriptor debe comprobar que, en el caso de las mujeres con capacidad de gestación:· La paciente cumple las condiciones del Programa de Prevención del Embarazo, incluida laconfirmación de que tiene un nivel de comprensión adecuado.· La paciente ha aceptado las condiciones mencionadas anteriormente.

AnticoncepciónLas mujeres con capacidad de gestación deben usar un método anticonceptivo eficaz desde 4 semanasantes del tratamiento, durante el tratamiento y hasta 4 semanas después del tratamiento conlenalidomida, e incluso en el caso de interrupción de la administración, a menos que la paciente secomprometa a mantener una abstinencia sexual absoluta y continua, que será confirmadamensualmente. Si la paciente no utiliza un método anticonceptivo eficaz, debe ser derivada a unprofesional sanitario debidamente capacitado con objeto de que reciba asesoramiento para empezar autilizar métodos anticonceptivos.

Los siguientes métodos pueden considerarse ejemplos de métodos anticonceptivos adecuados:· Implante· Sistema de liberación intrauterino de levonorgestrel· Sistemas "depot" de liberación de acetato de medroxiprogesterona

21· Ligadura de trompas· Relaciones sexuales sólo con varones vasectomizados; la eficacia de la vasectomía debeconfirmarse mediante dos análisis de semen negativos· Píldoras de sólo progesterona, inhibidoras de la ovulación (desogestrel)

Debido al riesgo aumentado de tromboembolismo venoso en pacientes con mieloma múltiple quetoman lenalidomida y dexametasona, no se recomienda el uso concomitante de anticonceptivos oralescombinados (ver también sección 4.5). Si una paciente está tomando anticonceptivos oralescombinados, deberá cambiar a uno de los métodos anticonceptivos eficaces enumeradosanteriormente. El riesgo aumentado de tromboembolismo venoso se mantiene durante un periodo de 4a 6 semanas después de suspender el tratamiento con anticonceptivos orales combinados. La eficaciade los anticonceptivos esteroideos puede verse reducida durante el tratamiento concomitante condexametasona (ver sección 4.5).

Los implantes y los sistemas de liberación intrauterinos de levonorgestrel se asocian con un mayorriesgo de infección en el momento de la colocación y con hemorragia vaginal irregular. En especial enlas pacientes con neutropenia debe considerarse el uso profiláctico de antibióticos.

En general, los dispositivos intrauterinos de liberación de cobre no están recomendados, debido alpotencial riesgo de infección en el momento de su colocación y a la pérdida de sangre menstrual, quepueden suponer un peligro para las pacientes con neutropenia o trombocitopenia.

Pruebas de embarazoEn las mujeres con capacidad de gestación deben efectuarse pruebas de embarazo con una sensibilidadmínima de 25 mUI/ml bajo supervisión médica y conforme a la práctica habitual, tal como se explica acontinuación. Este requisito incluye a las mujeres con capacidad de gestación que practican unaabstinencia sexual absoluta y continua. Idealmente, la prueba de embarazo, la prescripción y ladispensación deben realizarse el mismo día. La lenalidomida se debe dispensar a las mujeres concapacidad de gestación en un plazo de siete días tras la prescripción.

Antes de iniciar el tratamientoDebe efectuarse una prueba de embarazo bajo supervisión médica durante la consulta, en el momentode recetar lenalidomida o en los tres días anteriores a la visita al médico prescriptor, siempre que lapaciente haya estado usando un método anticonceptivo eficaz durante al menos cuatro semanas. Laprueba debe garantizar que la paciente no esté embarazada cuando inicie el tratamiento conlenalidomida.

Seguimiento y finalización del tratamientoSe debe repetir cada 4 semanas una prueba de embarazo bajo supervisión médica, y realizar otra4 semanas después de la finalización del tratamiento, excepto en el caso de que la paciente se hayasometido a una ligadura de trompas de eficacia confirmada. Estas pruebas de embarazo debenefectuarse el mismo día de la consulta en que se recete el medicamento o en los tres días anteriores a lavisita al médico prescriptor.

VaronesSe desconoce si lenalidomida está presente en el semen. Por lo tanto, todos los pacientes varonesdeben usar preservativos durante todo el tratamiento, en los periodos de descanso (interrupción de laadministración) y hasta una semana después del final del tratamiento, si su pareja tiene capacidad degestación y no está usando ningún método anticonceptivo.

Precauciones adicionalesSe debe indicar a los pacientes que no den nunca este medicamento a otra persona y que devuelvan lascápsulas sin usar al farmacéutico al final del tratamiento.

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