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REYATAZ 100MG 60 CAPSULAS BLISTER

BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMA EEIG

FICHA TÉCNICA O RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO

1

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

REYATAZ 100 mg cápsulas duras


2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada cápsula contiene 100 mg de atazanavir (como sulfato).

Excipiente: 54,79 mg de lactosa por cápsula.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.


3. FORMA FARMACÉUTICA

Cápsula dura.Cápsula opaca azul y blanca en la que se imprime con tintas azul y blanca en una mitad "BMS 100" yen la otra "3623".


4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

REYATAZ está indicado para el tratamiento de pacientes adultos infectados por el virus de lainmunodeficiencia humana-1 (VIH-1) en combinación con otros fármacos antirretrovirales.

En pacientes tratados previamente con terapia antirretroviral la demostración de la eficacia se basa enun estudio donde se comparó la actividad de 300 mg de REYATAZ una vez al día en combinación con100 mg de ritonavir una vez al día con lopinavir/ritonavir, cada régimen en combinación con tenofovir(ver secciones 4.8 y 5.1). En base a la información clínica y virológica disponible no se esperabeneficio en pacientes con cepas resistentes a múltiples inhibidores de la proteasa ( 4 mutaciones IP).La elección de REYATAZ en pacientes tratados previamente debe basarse en los datos de resistenciaviral individual y el historial de tratamiento de los pacientes (ver sección 5.1).

4.2 Posología y forma de administración

El tratamiento debe iniciarse por un médico con experiencia en el manejo de la infección VIH.

Adultos: la dosis recomendada de REYATAZ es de 300 mg administrados junto con 100 mg deritonavir una vez al día con las comidas. El Ritonavir se utiliza como un potenciador de lafarmacocinética del atazanavir (ver secciones 4.5 y 5.1).

Si REYATAZ con ritonavir se coadministra con didanosina, se recomienda que la didanosina se tome2 horas despues de la administración de REYATAZ con ritonavir. REYATAZ con ritonavir debeadministrarse con la comida (ver sección 4.5).

Lactantes, bebes, niños y adolescentes: no se ha establecido la seguridad y eficacia de REYATAZ enpacientes pediátricos (ver sección 5.2).

Pacientes que presentan insuficiencia renal: no es necesario ajustar la dosis (ver sección 5.2).

Pacientes que presentan insuficiencia hepática: REYATAZ con ritonavir no se ha estudiado enpacientes con induficiencia hepática. REYATAZ con ritonavir debe utilizarse con precaución enpacientes que presentan insuficiencia hepática ligera. REYATAZ no debe administrarse a pacientescon insuficiencia hepática de moderada a grave (ver secciones 4.3, 4.4, y 5.2).

2Método de administración: la administración es oral. Las cápsulas deben tragarse enteras. Para lospacientes que no son capaces de tragar las cápsulas está disponible REYATAZ polvo oral (ver FichaTécnica de REYATAZ polvo oral).

4.3 Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes (ver sección 6.1).

Pacientes que presentan insuficiencia hepática de moderada a grave (ver secciones 4.2 y 4.4).

REYATAZ con ritonavir no debe administrarse en combinación con rifampicina (ver sección 4.5).

REYATAZ con ritonavir no debe administrarse en combinación con medicamentos que son sustratosdel CYP3A4 isoenzima del citocromo P450 y que tengan ventanas terapéuticas estrechas [por ej.astemizol, terfenadina, cisaprida, pimozida, quinidina, bepridil, triazolam, midazolam administradopor vía oral (para las precauciones a tener en cuenta cuando se coadministre con midazolam por víaparenteral, ver sección 4.5) y alcaloides del cornezuelo del centeno, especialmente, ergotamina,dihidroergotamina, ergonovina, metilergonovina] (ver sección 4.5).

REYATAZ no debe administrarse en combinación con preparaciones vegetales que contengan hierbade San Juan o hipérico (Hypericum perforatum) (ver sección 4.5).

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Los pacientes deben ser informados de que la terapia antirretroviral usual no previene el riesgo detransmisión del VIH a otras personas a traves del contacto sexual o por tranfusiones sanguineas. Debecontinuar tomando las precauciones adecuadas.

La coadministración de REYATAZ con dosis de ritonavir mayores de 100 mg una vez al día no hasido evaluada clinicamente. El uso de dosis más altas de ritonavir puede alterar el perfil de seguridadde atazanavir (efectos cardíacos, hiperbilirrubinemia) y por lo tanto no está recomendada.

Pacientes con afecciones coexistentesAtazanavir se metaboliza principalmente por vía hepática y en pacientes con insuficiencia hepática seha observado un aumento de las concentraciones plasmáticas (ver secciones 4.2 y 4.3). La seguridad yeficacia de REYATAZ no ha sido establecida en pacientes con insuficiencia hepática significativa.Los pacientes con hepatitis crónica B o C tratados con terapia antirretroviral de combinación puedensufrir un aumento del riesgo de reacciones adversas hepáticas graves y potencialmente fatales. En elcaso de terapia antirretroviral concomitante en pacientes que presentan hepatitis B o C, se debeconsultar la información de la Ficha técnica (SmPC) de los fármacos que se vayan a administrar(ver sección 4.8)

Los pacientes con insuficiencia hepática preexistente incluyendo hepatitis activa crónica que presentenun aumento de la frecuencia de anomalías en la función hepática durante la terapia antirretroviral decombinación deben ser monitorizados según la práctica estándar. Si se observa evidencia de unempeoramiento en la función hepática de estos pacientes debe considerarse la interrupción deltratamiento.

En los estudios clínicos se ha observado que la dosis de REYATAZ está relacionada conprolongaciones asintomáticas en el intervalo PR. Se deben administrar con precaución todos losmedicamentos capaces de inducir prolongaciones PR. En pacientes con problemas de conducciónpreexistentes (de segundo grado o arteroventricular más elevada o bloqueo completo de la ramaneuromuscular) REYATAZ debe usarse con precaución y solamente si el beneficio compensa el riesgo(ver sección 5.1). Cuando REYATAZ se administra en asociación con medicamentos que tienenpotencial para incrementar el intervalo QT y/o en pacientes con factores de riesgo preexistentes

(bradicardia, alargamiento congénito de QT, desequilibrios electrolíticos), se deben tomarprecauciones especiales (ver secciones 4.8 y 5.3).

Se han notificado casos de aumentos de hemorragia, que incluyen hemartrosis y hematomas de pielespontáneos en pacientes hemofílicos tipos A y B tratados con inhibidores de la proteasa. En algunospacientes se administraron dosis adicionales de factor VIII. En más de la mitad de los casosnotificados, se continuó el tratamiento con inhibidores de la proteasa o se reinstauró si se habíasuspendido. Se ha propuesto una relación de causalidad, aunque se desconoce el mecanismo de acción.Por tanto, los pacientes hemofílicos deben ser informados acerca de la posibilidad de aumento dehemorragias.

Redistribución de las grasas y alteraciones metabólicasLa terapia antirretroviral combinada se ha asociado con una redistribución de la grasa corporal(lipodistrofia) en pacientes con infección por VIH. Actualmente se desconocen las consecuencias deestos acontecimientos a largo plazo. El conocimiento sobre el mecanismo es incompleto. Se hanpropuesto como hipótesis una posible conexión entre lipomatosis visceral y el tratamiento coninhibidores de la proteasa (IPs) y entre lipoatrofia y el tratamiento con los inhibidores nucleosídicos dela transcripasa inversa (INTI). Se ha relacionado un mayor riesgo de lipodistrofia con factores delindividuo tales como la edad avanzada, y con factores relacionados con el fármaco, tales como unalarga duración del tratamiento antirretroviral, y con trastornos metabólicos asociados. El examenclínico debe incluir una evaluación de los signos físicos de redistribución de la grasa.

El tratamiento antirretroviral combinado (TARC) , incluyendo un régimen basado en REYATAZ (cono sin ritonavir), se ha asociado con dislipemia. Se deben tener en cuenta los niveles de lípidos en sueroy de glucosa en sangre, en condiciones de ayuno. Los trastornos lipídicos deben tratarse como seconsidere clinicamente apropiado (ver sección 4.8).

En estudios clínicos, REYATAZ (con o sin ritonavir) ha demostrado que induce dislipemia en menorproporción que los comparadores. El impacto clínico de esta inducción no ha sido demostrado por laausencia de estudios específicos sobre el riesgo cardiovascular. La elección de la terapia antirretroviralse tiene que basar principalmente en la eficacia antiviral. Se recomienda la consulta de guias estándarpara el tratamiento de la dislipemia.

HiperglucemiaSe han notificado nuevas apariciones de diabetes mellitus, hiperglucemia y exacerbación de diabetesmellitus existentes en pacientes que recibían inhibidores de la proteasa. En algunos de estos casos lahiperglucemia fue grave y en algunos casos asociada también con cetoacidosis. Muchos pacientespresentaban condiciones médicas confusas, y algunos de ellos necesitaron tratamiento con fármacosque se han asociado al desarrollo de diabetes o hiperglucemia.

HiperbilirrubinemiaEn pacientes que recibieron REYATAZ se observaron elevaciones reversibles de bilirrubina (noconjugada) relacionadas con la inhibición de UDP-glucuronosil transferasa (UGT) (ver sección 4.8).El aumento de las transaminasas hepáticas que se presentan con bilirrubina elevada en pacientes querecibieron REYATAZ debe evaluarse para etiologias alternativas. Debe considerarse una terapiaantirretroviral alternativa a REYATAZ si el paciente está afectado de ictericia o icterus escleral. No serecomienda una reducción de la dosis porque puede provocar una disminución del efecto terapéutico odesarrollar resistencia.

Indinavir está también asociado con la hiperbilirrubinemia indirecta (no conjugada) debida a lainhibición de UGT. Las combinaciones de REYATAZ e indinavir no han sido estudiadas y la co-administración de estos fármacos no está recomendada. (ver sección 4.5).

NefrolitiasisSe han notificado casos de nefrolitiasis en pacientes tratados con REYATAZ (ver sección 4.8). Debeconsiderarse la interrupción temporal o definitiva del tratamiento si aparecen signos o síntomas denefrolitiasis.

4Síndrome de Reconstitución InmuneCuando se instaura una terapia antirretroviral combinada, en pacientes infectados por VIH condeficiencia inmune grave, puede aparecer una respuesta inflamatoria frente a patógenos oportunistaslatentes o asintomáticos y provocar situaciones clínicas graves, o un empeoramiento de los síntomas.Normalmente, estas reacciones se han observado en las primeras semanas o meses después del iniciode la terapia antirretroviral combinada. Algunos ejemplos relevantes de estas reacciones son, retinitispor citomegalovirus, infecciones micobacterianas generalizadas y/o localizadas, y neumonía porPneumocystis carinii. Se debe evaluar cualquier síntoma inflamatorio y establecer un tratamientocuando sea necesario.

OsteonecrosisSe han notificado casos de osteonecrosis, especialmente en pacientes que presentan infecciónavanzada por VIH y/o exposición prolongada al tratamiento antirretroviral combinado (TARC),aunque se considera que la etiología es multifactorial (incluyendo uso de corticosteroides, consumo dealcohol, inmunodepresión grave, índice de masa corporal elevado). Se debe aconsejar a los pacientesque consulten al médico si experimentan molestias o dolor articular, rigidez articular o dificultad paramoverse.

Interacciones con otros medicamentosLa coadministración de REYATAZ con simvastatina o lovastatina no se recomienda. (ver sección 4.5)

No se recomienda la coadministración de REYATAZ con nevirapina o efavirenz (ver sección 4.5). Sise requiere la coadministración de REYATAZ con un inhibidor de la transcriptasa inversa nonucleósido (INNTI), podría considerarse un aumento de la dosis de ambos REYATAZ y ritonavir dehasta 400 mg y 200 mg, respectivamente, en combinación con efavirenz, junto con una estrechamonitorización clínica.

Atazanavir es metabolizado principalmente por el CYP3A4. La coadministración de REYATAZ conritonavir y fármacos que inducen al CYP3A4 no está recomendado (ver secciones 4.3 y 4.5).

El uso concomitante de REYATAZ y anticonceptivos orales debe evitarse (ver sección 4.5).

No se recomienda la coadministración de voriconazol y REYATAZ con ritonavir a menos que laevaluación del beneficio/riesgo justifique el uso de voriconazol (ver sección 4.5).

No se recomienda el uso concomitante de REYATAZ/ritonavir y fluticasona u otros glucocorticoidesmetabolizados por la CYP3A4, salvo que el beneficio potencial del tratamiento sea mayor que elriesgo de los efectos sistémicos de los corticoesteroides, incluyendo síndrome de Cushing y supresiónadrenal (ver sección 4.5)

La absorción de atazanavir puede reducirse en situaciones donde el pH gástrico esté aumentadoindependientemente de la causa.

No se recomienda la coadministración de REYATAZ con inhibidores de la bomba de protones (versección 4.5). Si la combinación de REYATAZ con un inhibidor de la bomba de protones es inevitablese recomienda realizar una estrecha monitorización clínica de la combinación con un incremento de ladosis de REYATAZ a 400 mg con 100 mg de ritonavir; y controlar que las dosis de los inhibidores dela bomba de protones sean comparables y no excedan de 20 mg de omeprazol.

LactosaLos pacientes que presentan alteraciones hereditarias poco comunes como intolerancia a la galactosa,deficiencia de Lapp a la lactasa o síndrome de mala absorción de glucosa/galactosa, no deben tomareste medicamento.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Cuando REYATAZ y ritonavir son coadministrados, en el perfil de interacción del metabolismo delfármaco el ritonavir es predominante porque ritonavir es un inbihidor del CYP3A4, más potente que elatazanavir. Debe consultarse la Ficha Técnica (Resumen de la características del producto) de ritonavirantes de iniciar la terapia con la combinación de REYATAZ y ritonavir.

Atazanavir se metaboliza en el hígado a través del sistema enzimático CYP3A4, al que inhibe. Por lotanto, REYATAZ con ritonavir está contraindicado con otros fármacos que sean substratos deCYP3A4 y tengan una relación terapéutica estrecha, como astemizol, terfenadina, cisaprida, pimozida,quinidina, bepridil, triazolam, midazolam administrado por vía oral y alcaloides del cornezuelo delcenteno, especialmente ergotamina y dihidroergotamina (ver sección 4.3).

Otras interaccionesLas interacciones entre atazanavir/ritonavir e inhibidores de la proteasa, agentes antirretroviralesdistintos de los inhibidores de la proteasa, y otros medicamentos no antirretrovirales se describen enlas tablas siguientes ("" indica aumento, "" disminución, "" sin cambio, "BID" dos veces al día y"QD" una vez al día). Si está disponible se incluyen entre paréntesis los intervalos de confianza (IC)del 90%. Los estudios presentados en la Tabla 1 se realizaron en sujetos sanos a menos que seespecifique lo contrario. Es importante conocer que muchos estudios se realizaron con atazanavir sinpotenciar, que no es el regimen aprobado de atazanavir.

Tabla 1: Interacciones entre REYATAZ y otros medicamentos

Medicamentos Medicamento AUC Cmax Cmin Recomendacines quecoadministrados evaluado (90% IC) (90% IC) (90% IC) afectan a la(dosis en mg) coadministración

ANTI-INFECCIOSOSAntirretroviralesInhibidores de la proteasa: no se ha estudiado la coadministración de REYATAZ/ritonavir y otros inhibidores de la proteasapero sería de esperar un aumento de la exposición a otros inhibidores de la proteasa. Por lo tanto, no se recomienda estacoadministración.Ritonavir 100 mg QD 100 mg de ritonavir una(atazanavir 300 mg vez al día utilizado comoQD) estudios atazanavir potenciador de larealizados en pacientes farmacocinética deinfectados por VIH atazanavir.

* En un análisis combinado, se comparó atazanavir 300 mg y ritonavirIndinavir Indinavir está asociado con hiperbilirrubinemia indirecta no conjugada, No se recomienda la

Inhibidores de la transcriptasa inversa nucleósidos/nucleótidos (INTIs)Lamivudina 150 mg No se observó ningún efecto significativo en las concentraciones de En base a estos datos yBID + zidovudina lamivudina y zidovudina. porque no se espera que300 mg BID ritonavir tenga un(atazanavir 400 mg impacto significativo enQD) la farmacocinética de losAbacavir No se espera que la coadministración de REYATAZ/ritonavir con

6Medicamentos Medicamento AUC Cmax Cmin Recomendacines quecoadministrados evaluado (90% IC) (90% IC) (90% IC) afectan a la(dosis en mg) coadministración

Didanosina Didanosina debe(comprimidos administrarse en ayunastamponados) 2 horas después de200 mg/estavudina REYATAZ/ritonavir40 mg, ambos en dosis administrados con lasúnica (atazanavir comidas. No se espera400 mg dosis única) que la coadministraciónDidanosina (cápsulas Didanosina (congastrorresistentes) comida)dosis única de 400 mg(300 mg de atazanavirQD con 100 mg de No se observó ningún efecto significativo en las concentraciones deritonavir QD) atazanavir cuando se administró con didanosina gastrorresistente, pero laTenofovir disoproxil 0.78* 0.84* 0.77*fumarato 300 mg QD (0.65, 0.94) (0.70, 1.00) (0.57, 1.02)(atazanavir 300 mg Los pacientes deben serQD con ritonavir * En un análisis combinado de varios ensayos clínicos, se comparó estrechamente100 mg QD), estudios atazanavir/ritonavir 300/100 mg coadministrados con tenofovir monitorizados por lasrealizados en pacientes disoproxil fumarato 300 mg (n=39) con atazanavir/ritonavir 300/100 mg reacciones adversasinfectados por VIH. (n=33). asociadas a tenofovir,Tenofovir disoproxilfumarato 300 mg QD(atazanavir 300 mg 1.37 1.34 1.29QD con ritonavir (1.30, 1.45) (1.20, 1.51) (1.21, 1.36)100 mg QD)

Inhibidores de la transcriptasa inversa no nucleósidos (INNTI's)Efavirenz 600 mg QD No se recomienda la(atazanavir 400 mg atazanavir (pm): coadministración deQD con ritonavir efavirenz con100 mg QD) con las comidas REYATAZ/ ritonavirEfavirenz 600 mg QD atazanavir (pm):(atazanavir 400 QD todo administradocon ritonavir 200 mg con las comidasQD)Nevirapina 200 mg 1.26 1.21 1.35 No se recomienda laBID (atazanavir (1.17, 1.36) (1.11, 1.32) (1.25, 1.47) coadministración de400 mg QD con 0.81* 1.02* 0.41* nevirapina conritonavir 100 mg QD) (0.65, 1.02) (0.85, 1.24) (0.27, 0.60) REYATAZ/ ritonavir

7Medicamentos Medicamento AUC Cmax Cmin Recomendacines quecoadministrados evaluado (90% IC) (90% IC) (90% IC) afectan a la(dosis en mg) coadministración

estudio realizado en (ver sección 4.4)pacientes infectados * Cuando se comparó con REYATAZ 300 mg y ritonavir 100 mg sinpor VIH nevirapina. Esta disminución en la Cmin, de atazanavir podría impactar

AntibióticosClaritromicina 500 mg 1.94 1.50 2.60 En relación a laBID (atazanavir (1.75, 2.16) (1.32, 1.71) (2.35, 2.88) reducción de dosis no se400 mg QD) pueden hacerAntifúngicosKetoconazol 200 mg Debe administrarse conQD (atazanavir precaución ketoconazol400 mg QD) e itraconazol conItraconazol Itraconazol, como ketoconazol, es un potente inhibidor así como un

Voriconazol No se ha estudiado la coadministración de REYATAZ/ ritonavir y No se recomienda laFluconazol 200 mg Las concentraciones de atazanavir y fluconazol no se modificaron No se necesitan ajustesQD (atazanavir significativamente cuando REYATAZ/ ritonavir se coadministró con de dosis para300 mg y ritonavir fluconazol. REYATAZ/ ritonavir y100 mg QD) fluconazol.AntimicobactetrianosRifabutina 150 mg QD Se recomienda una(atazanavir 400 mg 1.15 1.34 1.13 reducción de dosis deQD) rifabutina de hasta elRifabutina 150 mg QD 2.10 1.18 3.43(atazanavir 600 mg (1.57, 2.79) (0.94, 1.48) (1.98, 5.96)QD)Esta no es la dosisterapéutica 25-O-desacetil- 22.01* 8.20* 75.6*recomendada de rifabutina (15.97, 30.34) (5.90, 11.40) (30.1, 190.0)

8Medicamentos Medicamento AUC Cmax Cmin Recomendacines quecoadministrados evaluado (90% IC) (90% IC) (90% IC) afectan a la(dosis en mg) coadministración

atazanavir. dosis para REYATAZ/

Rifampicina En base a los datos de literatura, la rifampicina disminuye las Está contraindicada la

AGENTES ÁCIDO REDUCTORESAntagonistas de receptores H2Famotidina 40 mg BID 0.82 0.86 0.72 No se requiere ajuste de(atazanavir 300 mg (0.75, 0.89) (0.79, 0.94) (0.64, 0.81) dosis de REYATAZ/QD con ritonavir ritonavir cuando se100 mg QD) coadministra con unInhibidores de la bomba de protonesOmeprazol 40 mg QD No se recomienda la(atazanavir 400 mg atazanavir (am): coadministración deQD con ritonavir REYATAZ/ ritonavir100 mg QD) omeprazol con los inhibidores de laOmeprazol 20 mg QD(atazanavir 400 mg atazanavir (am):QD con ritonavir 1 hr después de100 mg QD) omeprazol

AntiácidosAntiácidos y La reducción de las concentraciones plasmáticas de atazanavir pueden ser REYATAZ/ ritonavirmedicamentos que consecuencia del incremento del pH gástrico si se administran antiácidos, deben ser administrados

Medicamentos Medicamento AUC Cmax Cmin Recomendacines quecoadministrados evaluado (90% IC) (90% IC) (90% IC) afectan a la(dosis en mg) coadministración

contienen tampones incluyendo medicamentos tamponados, con REYATAZ/ ritonavir. 2 horas antes o 1 horaANTICOAGULANTESWarfarina La coadministración de REYATAZ/ritonavir tiene el potencial de Se recomiendaproducir un descenso o, con menos frecuencia, un aumento del INR monitorizar(Indice Internacional Normalizado). estrechamente el INRANTINEOPLASICOS E INMUNOSUPRESSORESAntineoplásicosIrinotecan Atazanavir inhibe la UGT y puede interferir con el metabolismo del Si REYATAZ/ ritonaviririnotecan, produciendo un incremento de la toxicidad de irinotecan. se coadministra conInmunosupresoresCiclosporina Las concentraciones de estos inmunosupresores pueden incrementarse Se recomienda unaTacrolimus cuando se coadministran con REYATAZ/ ritonavir debido a la inhibición monitorización másSirolimus del CYP3A4. frecuente de lasAGENTES CARDIOVASCULARESAntiarrítmicosAmiodarona, Las concentraciones de estos antiarrítmicos pueden incrementarse cuando Se deben tomarLidocaina sistémica, se coadministran con REYATAZ/ ritonavir. El mecanismo de interacción precauciones y seQuinidina de la amiodarona o de la lidocaina sistémica / atazanavir es la inhibición recomienda monitorizarBloqueantes de los canales de calcioBepridil REYATAZ/ ritonavir no debe utilizarse en combinación con La coadministración conDiltiazem 180 mg QD 2.25 1.98 2.42 Se recomienda una(atazanavir 400 mg (2.09, 2.41) (1.78, 2.19) (2.14, 2.73) reducción de la dosisQD) inicial de diltiazem alVerapamil Las concentraciones séricas de verapamil pueden estar aumentadas por Debe tenerse precauciónCORTICOSTEROIDESFluticasona propionato Los niveles plasmáticos de fluticasona propionato aumentaron No se recomienda laintranasal 50 µg significativamente, mientras que los niveles intrínsecos de cortisol coadministración de4 veces al día, durante disminuyeron aproximadamente un 86% (90% intervalo de confianza 82- REYATAZ/ ritonavir y

10Medicamentos Medicamento AUC Cmax Cmin Recomendacines quecoadministrados evaluado (90% IC) (90% IC) (90% IC) afectan a la(dosis en mg) coadministración

7 días (ritonavir 89%). Cabe esperar mayores efectos cuando se administra propionato de estos glucocorticoides, a100 mg cápsulas BID) fluticasona inhalado. Se han notificado efectos sistémicos de los menos que el beneficioDISFUNCIÓN ERECTILInhibidores PDE5Sildenafilo El sildenafilo se metaboliza mediante el CYP3A4. La coadministración Los pacientes deben sercon REYATAZ/ ritonavir puede producir un aumento en las advertidos sobre estosconcentraciones de sidenafilo y un aumento de los efectos adversos posibles efectosasociados a sidenafilo, incluyendo hipotensión, cambios en la visión y adversos.priapismo. El mecanismo de la interacción sildenafilo/atazanavir es lainhibición del CYP3A4.

MEDICAMENTOS A BASE DE PLANTAS MEDICINALESHierba de San Juan Puede esperarse que la utilización concomitante de la hierba de San Juan Esta contraindicada la(Hypericum con REYATAZ/ ritonavir origine una reducción significativa en los coadministración deperforatum): niveles plasmáticos de atazanavir. Este efecto puede deberse a una REYATAZ/ ritonavirinducción del CYP3A4. Hay riesgo de pérdida de efecto terapéutico y de con productos quedesarrollo de resistencia (ver sección 4.3). contengan la hierba deANTICONCEPTIVOS HORMONALESEtinil estradiol 35 g + Debe evitarse lanoretindrona coadministración de(atazanavir 400 mg REYATAZ/ ritonavir yQD) los anticonceptivosAGENTES QUE DISMINUYEN EL CONTENIDO LIPÍDICOInhibidores de la hydroxil-metil-glutaril -CoA reductasa (HMG-CoA)Simvastatina Simvastatina y lovastatina son altamente dependientes del CYP3A4 para No se recomienda laLovastatina su metabolismo y la coadministración con REYATAZ/ ritonavir puede coadministración de

Medicamentos Medicamento AUC Cmax Cmin Recomendacines quecoadministrados evaluado (90% IC) (90% IC) (90% IC) afectan a la(dosis en mg) coadministración

sea por el CYP3A, como

Atorvastatina El riesgo de miopatia incluyendo rabdomiolisis puede incrementarse Debe realizarse conOPIOIDESBuprenorfina, QD, buprenorfina 1.67 1.37 1.69dosis demantenimiento estable,(atazanavir 300 mgQD con ritonavir100 mg QD)

Metadona, dosis de No se observó ningún efecto significativo en las concentraciones de la No es necesario unmantenimiento estable metadona. Dado que dosis bajas de ritonavir (100 mg dos veces al día) no ajuste de dosis si la(atazanavir 400 mg han mostrado tener ningún efecto significativo en las concentraciones de metadona seQD) metadona, no se espera interacción si la metadona se coadministra con coadministra conSEDANTESBenzodiazepinasMidazolam Midazolam y triazolam se metabolizan extensamente mediante el REYATAZ/ ritonavir noTriazolam CYP3A4. La coadministración con REYATAZ/ ritonavir puede causar debe coadministrarse

4.6 Embarazo y lactancia

No existen datos suficientes sobre la utilización de atazanavir en mujeres embarazadas. Los estudiosrealizados en animales no mostraron pruebas de toxicidad selectiva durante el desarrollo o efectossobre la función reproductora y fertilidad (ver sección 5.3). REYATAZ debe administrarse durante elembarazo únicamente si el beneficio potencial justifica el riesgo potencial.

Se desconoce si REYATAZ administrado a la madre durante el embarazo exacerbará lahiperbilirrubinemia fisiológica y dará lugar a kernicterus en neonatos y lactantes. Debe considerarseun control adicional y una terapia alternativa a REYATAZ durante el periodo anterior al parto.

Se desconoce si atazanavir se excreta en la leche humana. Los estudios realizados en ratas revelaronque atazanavir se excreta en la leche. Por lo tanto, se recomienda que las madres que recibentratamiento con REYATAZ no den el pecho a sus hijos. Como regla general se recomienda que lasmujeres con infección por VIH no den el pecho a sus hijos para evitar la transmisión del VIH.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

No se han realizado estudios sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Deberá informarsea los pacientes de que se ha notificado la aparición de mareos durante el tratamiento con regímenesque contenían REYATAZ (ver sección 4.8).

4.8 Reacciones adversas

La seguridad de REYATAZ ha sido evaluada en terapia de combinación con otros medicamentosantiretrovirales en ensayos clinicos controlados realizados en 1.806 pacientes adultos tratados conREYATAZ 400 mg una vez al día (1.151 pacientes, 52 semanas de duración media y 152 semanas deduración máxima) o REYATAZ 300 mg con 100 mg de ritonavir una vez al día (655 pacientes, 48semanas de duración media y 101 semanas de duración máxima).

Las reacciones adversas fueron concordantes entre los pacientes que recibieron REYATAZ 400 mguna vez al día y los pacientes que recibieron REYATAZ 300 mg con 100 mg de ritonavir una vez aldía, excepto en la ictericia y los niveles elevados de bilirrubina total, que fueron notificados con másfrecuencia con REYATAZ más ritonavir.

Entre los pacientes que recibieron REYATAZ 400 mg una vez al día o REYATAZ 300 mg conritonavir 100 mg una vez al día, las únicas reacciones adversas de cualquier importancia notificadascon mucha frecuencia con al menos una posible relación con regímenes que contienen REYATAZ yuno o varios NRTIs fueron: naúsea (20%), diarrea (10%), e ictericia (12%). Entre los pacientes querecibieron REYATAZ 300 mg con ritonavir 100 mg, la frecuencia de ictericia fue del 17%. En lamayoría de los casos, la ictericia fue notificada de unos días a unos meses tras el inicio del tratamiento(ver sección 4.4).

La terapia antiretroviral combinada ha sido asociada con la redistribución de grasa corporal(lipodistrofia) en pacientes VIH, incluyendo la pérdida de grasa periférica y facial subcutánea, elaumentado de la grasa intraabdominal y visceral, la hipertrofia de mama, y la acumulación de grasadorso-cervical (joroba de búfalo).

La terapia antiretroviral combinada ha sido asociada con anormalidades metabólicas comohipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, resistencia a la insulina, hiperglucemia, e hiperlactatemia(ver secciones 4.4 y 5.1).

Pacientes adultosTambién se han notificado las siguientes reacciones adversas de intensidad moderada o superior, conal menos una posible relación, con regímenes que contienen REYATAZ y uno o varios NRTIs. Lafrecuencia de reacciones adversas listadas a continuación se ha definido utilizando la siguienteconvención: muy frecuentes ( 1/10), frecuentes ( 1/100 < 1/10), poco frecuentes ( 1/1.000< 1/100), raras ( 1/10.000 < 1/1.000), o muy raras (< 1/10.000). Las reacciones adversas se enumeranen orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia.

raras: edema, palpitacionesTrastornos cardiacos:

Trastornos del sistema nervioso:

frecuentes: ictericia ocularTrastornos oculares

poco frecuentes: disneaTrastornos respiratorios,torácicos y mediastínicos:

frecuentes: vómitos, diarrea, dolor abdominal, naúseas,Trastornos gastrointestinales:

poco frecuentes: nefrolitiasis, hematuria, proteinuria,Trastornos renales y urinarios:

frecuentes: rash;Trastornos de la piel y del tejidosubcutáneo:

poco frecuentes: atrofia muscular, artralgia, mialgia;Trastornos musculoesqueléticos ydel tejido conjuntivo:

poco frecuentes: disminución de peso, aumento de peso,Trastornos del metabolismo y dela nutrición:

poco frecuentes: hipertensiónTrastornos vasculares:

frecuentes: síndrome lipodistrófico, fatiga;Trastornos generales yalteraciones en el lugar deadministración: raras: marcha anormal

poco frecuentes: hipersensibilidadTrastornos del sistemainmunológico:

frecuentes: ictericia;Trastornos hepatobiliares:

poco frecuentes: ginecomastiaTrastornos del aparatoreproductor y de la mama:

poco frecuentes: depresión, desorientación, ansiedad,Trastornos psiquiátricos:

Al inicio de la terapia antirretroviral combinada, en los pacientes infectados por VIH con deficienciainmune grave, puede aparecer una respuesta inflamatoria frente a infecciones oportunistas latentes oasintomáticas (ver sección 4.4).

Se han notificado casos de osteonecrosis, especialmente en pacientes que presentan factores de riesgogeneralmente reconocidos, enfermedad avanzada por VIH o exposición prolongada al tratamientoantirretroviral combinado (TARC). Se desconoce la frecuencia de esta reacción adversa (versección 4.4).

Anormalidades de laboratorio:

14La anomalía de laboratorio notificada con más frecuencia en pacientes que recibieron regímenes detratamiento conteniendo REYATAZ y uno o más NRTIs fue el aumento de la bilirrubina totalnotificada predominantemente como elevación de bilirrubina indirecta [no conjugada] (84% Grado 1,2, 3 ó 4). La elevación de bilirrubina total en Grado 3 ó 4 se detectó en un 35% (5% Grado 4). Entrelos pacientes pretratados con REYATAZ 300 mg una vez al día con ritonavir 100 mg una vez al díadurante una duración media de 95 semanas, un 53% presentó elevaciones de bilirrubina total de Grado3-4. Entre los pacientes naive tratados con REYATAZ 300 mg una vez al día con ritonavir 100 mg unavez al día durante una duración media de 48 semanas, un 39% presentó elevaciones de bilirrubina totalde Grado 3-4 (ver sección 4.4).

Otras anomalías de laboratorio clinicamente significativas (grado 3 ó 4) notificadas en 2% de lospacientes que recibieron regímenes conteniendo REYATAZ y uno ó mas NRTIs incluyeron: elevaciónde creatinkinasa (7%), elevación de alanina aminotransferasa / transaminasa glutámica-pirúvica sérica(ALT/SGPT) (4%), descenso de los neutrófilos (4%), elevación de aspartato aminotransferasa /transaminasa glutámica-oxaloacética sérica (AST/SGOT) (3%), y elevación de lipasa (2%).

El uno por ciento de los pacientes tratados con REYATAZ experimentaron elevaciones de ALT/ASTgrado 3-4 y de bilirrubina total grado 3-4.

Pacientes coinfectados por virus de hepatitis B y/o hepatitis CEntre los 1.151 pacientes que recibieron atazanavir 400mg una vez al día, 177 estaban coinfectadoscon hepatitis B ó C crónica; y entre los 655 pacientes que recibieron atazanavir 300mg una vez al díacon ritonavir 100mg una vez al día, 97 pacientes estaban coinfectados con hepatitis B ó C crónica. Lospacientes coinfectados presentaron más posibilidades de aumento de los niveles basales detransaminasas hepáticas que aquellos sin hepatitis viral crónica. No se observaron diferencias en lafrecuencia de aumento de bilirrubina entre estos pacientes y aquellos que no presentaban hepatitisviral. La frecuencia de tratamiento para los nuevos casos de hepatitis o elevaciones de transaminasasen pacientes co-infectados fue comparable entre REYATAZ y otros regímenes comparadores (versección 4.4).

Experiencia PostcomercializaciónDesde la comercialización se han notificado casos de frecuencia no conocida de "torsades de pointes",prolongación del QTc, diabetes mellitus, hiperglucemia, nefrolitiasis, y trastornos de la vesícula biliarincluyendo colelitiasis, colecistitis, y colestasis).

4.9 Sobredosis

La experiencia en humanos de sobredosis aguda con REYATAZ es limitada. Voluntarios sanos haningerido dosis únicas de hasta 1.200 mg sin que se produjesen efectos indeseables sintomáticos. Adosis altas que pueden provocar exposiciones altas al fármaco, puede observarse ictericia debida ahiperbilirrubinemia indirecta -no conjugada- (sin cambios asociados en las pruebas de funciónhepática) o prolongación del intervalo PR (ver secciones 4.4 y 4.8).

El tratamiento de la sobredosis con REYATAZ debe consistir en medidas generales de apoyo,incluyendo monitorización de los signos vitales y ECG, y observación del estado clínico del paciente.Si está indicado, debe eliminarse el atazanavir no absorbido mediante emésis o lavado gástrico. Puedeutilizarse la administración de carbón activo para ayudar a la eliminación del fármaco no absorbido.No hay un antídoto específico para la sobredosis con REYATAZ. Puesto que atazanavir se metabolizaampliamente en el hígado y se une intensamente a proteínas, es improbable que la diálisis seabeneficiosa para eliminar una parte importante de este medicamento.


5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: inhibidor de la proteasa, código ATC: J05AE08

15Mecanismo de acción: atazanavir es un inhibidor de la proteasa (IP) azapeptídico del VIH-1. Elcompuesto selecciona e inhibe el proceso específico del virus de las proteínas víricas Gag-Pol en lascélulas infectadas por VIH-1, previniendo así la formación de viriones maduros y la infección de otrascélulas.

Actividad antiviral in vitro: atazanavir muestra actividad anti-VIH-1 (EC50 de 2-5 nM) en ausencia desuero humano frente a una serie de aislados del VIH de laboratorio y clínicos. Atazanavir presentaactividad frente a virus del Grupo M del VIH-1, subtipos A, B, C, D, AE, AG, F, G, J aislados decultivos celulares. Atazanavir presenta actividad frente a aislados del VIH-2 (EC50 de 1.9 a 32 nM).Las combinaciones de atazanavir con estavudina, didanosina, lamivudina, zidovudina, nelfinavir,indinavir, ritonavir, saquinavir, amprenavir no produjeron actividad anti-VIH antagonista ni potenciólos efectos citotóxicos a las concentraciones más elevadas utilizadas para la evaluación antiviral.

ResistenciaTratamiento antirretroviral en pacientes naiveEn el tratamiento antirretroviral de pacientes naive, la sustitución I50L, algunas veces en combinacióncon un cambio A71V, es la sustitución característica de resistencia a atazanavir. Se observa unfenotipo de resistencia a atazanavir en todos los clónes víricos recombinantes que contienen lasustitución I50L en varios marcos genéticos. Los niveles de resistencia oscilaron entre 3,5 y 29 veces.No hubo evidencia de resistencia cruzada entre atazanavir y amprenavir, y la presencia de lassustituciones I50L y I50V produjeron resistencia selectiva a atazanavir y amprenavir, respectivamente.La sustitución N88S se ha observado raramente en pacientes con fallo virológico en tratamiento conatazanavir. Aunque puede contribuir a un descenso en la susceptibilidad a atazanavir, cuando se asociaa otras sustituciones de la proteasa, en estudios clínicos, el N88S per sé no produce resistenciafenotípica a atazanavir ni tiene un impacto significativo sobre la eficacia clínica.

Tratamiento antirretroviral en pacientes previamente tratados con antirretroviralesEn el tratamiento de pacientes tratados previamente con antirretrovirales, de los 100 aislados depacientes designados como fracasos virológicos, con una terapia que incluía atazanavir, atazanavirmás ritonavir o atazanavir más saquinavir, se demostró que desarrollaban resistencia al atazanavir. Delos 60 aislados de los pacientes tratados con atazanavir o con atazanavir más ritonavir, 18 (30%)exhibieron el fenotipo I50L descrito previamente en los pacientes sin tratamiento previo. Laresistencia en los pacientes tratados previamente con antirretrovirales se produce predominantementemediante la acumulación de las sustituciones de resistencia primaria y secundaria previamente citadasen relación con la resistencia a los inhibidores de la proteasa. Dichos aislados demostraron niveles másaltos de resistencia a los inhibidores de la proteasa restantes.

Resistencia cruzada in vitro en los virus resistentes a otros inhibidores de la proteasaLa sensibilidad a atazanavir se evaluó en 943 aislados clínicos de pacientes con una variedad ampliade patrones genotípicos y fenotípìcos, procedentes de pacientes sin exposición previa a atazanavir. Seobservó in vitro una tendencia manifiesta de disminución de la sensibilidad a atazanavir cuando losaislados exhibieron niveles altos de resistencia a múltiples inhibidores de la proteasa. Generalmente, lasensibilidad a atazanavir se mantuvo (el 83% de los aislados demostraron una modificación < 2.5veces de la EC50) entre los aislados resistentes a no más de 2 inhibidores de la proteasa.El 18% de los aislados tenían 4 o más de las siguientes 6 sustituciones consideradas críticas para losinhibidores de la proteasa: posiciones L10, M46, I54, V82, I84 y L90. Dichos aislados demostraronuna mediana de cambio de la EC50 para atazanavir de 12,0 veces frente a los aislados tipo natural. Portanto, se considerarían resistentes a atazanavir los aislados víricos que muestran al menos 4 de estasmutaciones específicas.

Resultados clínicos:En pacientes naiveEl estudio 138 es un estudio internacional aleatorizado, abierto, multicéntrico, prospectivo con 883pacientes naive con tratamiento antirretroviral, comparando REYATAZ/ritonavir (300 mg/100 mg unavez al día) con lopinavir/ritonavir (400 mg/100 mg dos veces al día), cada uno en combinación condosis fijas de tenofovir/emtricitabina (300 mg/200 mg comprimidos una vez al día). La media basal

16del recuento de células CD4 fue de 214 células/mm3 (rango: 2 a 810 células mm3) y la media basalplasmática del RNA del VIH-1 fue 4,94 log10 copias /ml (rango: 2,6 a 5,88 log10 copias /ml). El brazode REYATAZ/ritonavir tiene una eficacia antiviral similar (no inferior) comparada con el brazolopinavir/ritonavir, como se evaluó por la proporción de pacientes con RNA de VIH-1 < 50 copias /mlen la semana 48: 78% de los pacientes con REYATAZ/ritonavir comparado con el 76% conlopinavir/ritonavir (diferencia estimada de ATV/RTV-LPV/RTV: 1,7% [95 % IC, -3,8%, 7,1%] deacuerdo a la respuesta virológica confirmada ( RVC) Pacientes que no finalizan el estudio = Fallo(NC= F) definición de respuesta.

En un análisis por protocolo que excluyó a los pacientes que no completaron el estudio (pacientes queinterrumpieron el estudio antes de la evaluación del RNA del VIH-1 en la semana 48) y pacientes condesviaciones significativas del protocolo, la proporción de pacientes con RNA de VIH-1 < 50 copias/ml en la semana 48 fue del 86% (338/392) para REYATAZ/ritonavir y del 89% (332/372) paralopinavir/ritonavir (diferencia estimada de ATV/RTV-LPV/RTV: -3% [95 % IC, -7,6%, 1,5 % .

Tabla 2: Análisis de los resultados de eficacia en la semana 48 ( estudio 138) para RVC(NC=F)

REYATAZ/ritonavira lopinavir/ritonavirbParámetro n=440 n=443ARN VIH < copias/ml, %cTodos los pacientes 78 76Características basalesARN VIH< 100.000 copias/ml 81 (n=218)100.000 copias/ml 74 (n=223) 72 (n=225)Recuento CD4< 50 células/mm3 78 (n=58) 63 (n=48)50 a 100 células/mm3 76 (n=45) 69 (n=29)100 a <200 células/mm3 75 (n=106) 78(n=134)200 células/mm3 80 (n=222) 80 (n=228)Media del cambio del ARN VIH frente al basal, log10 copias/mlTodos los pacientes -3,09 (n=397) -3,13 (n=379)Media del cambio de CD4 frente al basal, células/mm3Todos los pacientes 203 (n=370) 219 (n=363)Características basalesARN VIH< 100.000 copias/ml 179 (n=183) 194 (n=183)100.000 copias/ml 227 (n=187) 245 (n=180)

aREYATAZ/RTV con tenofovir/emtricitabina (dosis fijas 300 mg/200 mg comprimidos una vez al día).bLopinavir/RTV con tenofovir/emtricitabina (dosis fijas 300 mg/200 mg comprimidos una vez al día).cAnalisis por intención de tratar, con valores pérdidos considerados como fallos.dNúmero de pacientes evaluables.

En pacientes tratados previamente con antirretroviralesEl estudio 045 es un estudio aleatorizado, multicéntrico, comparando REYATAZ (300 mg una vez aldía) más ritonavir (100 mg una vez al día) frente a REYATAZ (400 mg una vez al día) más saquinavircápsulas de gelatina blanda (1.200 mg una vez al día) y frente a lopinavir más ritonavir (400/100 mgen una combinación de dosis fija dos veces al día), cada combinación en asociación con tenofovir(ver secciones 4.5 y 4.8) y un NRTI, en 347 (de los 358 asignados aleatoriamente) pacientes confracaso virológico con 2 o más regímenes previos conteniendo como mínimo un IP, un NRTI y unNNRTI. Para los pacientes aleatorizados, el tiempo mediano de exposición previa a antirretroviralesfue de 138 semanas para los IPs, 281 semanas para los NRTIs, y 85 semanas para los NNRTIs. En elmomento basal, el 34% de los pacientes recibián un IP y el 60% un NNRTI. Quince de los 120 (13%)pacientes del brazo de tratamiento REYATAZ más ritonavir y 17 de los 123 (14%) pacientes del brazo

17de tratamiento lopinavir más ritonavir presentaron 4 o más de las sustituciones a IPs L10, M46, I54,V82, I84 y L90. El 32% de los pacientes incluidos en el estudio presentaron una cepa vírica con menosde 2 sustituciones a NRTI. El recuento basal medio de células CD4 fue de 337 células /mm3 (intervalo:15 a 1, 543 células/mm3) y el nivel plasmático basal de ARN del VIH fue de 4,4 log10 copias/ml(intervalo: 2,6 a 5,88 log10 copias/ml). La población incluida en este estudio estaba moderadamentepretratada.

La variable principal de evaluación fue la diferencia promediada en cuanto al tiempo del cambiorespecto al valor basal de ARN del VIH a lo largo de 48 semanas.

A lo largo de las 48 semanas de tratamiento, las reducciones respecto al valor basal de los niveles deARN del VIH (variable principal de evaluación) fueron de 1,93 log10 copias/ml para REYATAZ másritonavir y de 1,87 log10 copias/ml para lopinavir más ritonavir. REYATAZ más ritonavir fue similar(no inferior) a lopinavir más ritonavir en cuanto a esta medida de eficacia (diferencia promediada encuanto al tiempo de 0,13, intervalo de confianza de 97,5% [-0,12, 0,39]). Se obtuvieron resultadosconsistentes utilizando el método de análisis de la última observación acumulada (diferenciapromediada en cuanto al tiempo de 0,11, intervalo de confianza de 97,5% [-0,15, 0,36]). La proporciónde los pacientes con < 400 copias/ml de ARN del VIH en el grupo de REYATAZ más ritonavir y en elgrupo de lopinavir más ritonavir fueron del 53% y del 54% respectivamente, según el análisis porintención de tratar, y considerando los valores ausentes como fracasos. Las proporciones de pacientescon < 50 copias/ml de ARN del VIH en el grupo de REYATAZ más ritonavir y en el grupo delopinavir más ritonavir fueron del 36% y del 42% respectivamente. Mediante el análisis "entratamiento" excluyendo los valores ausentes, las proporciones de pacientes con < 400 copias/ml(< 50 copias/ml) de ARN del VIH en el grupo de REYATAZ más ritonavir y en el grupo de lopinavirmás ritonavir fueron del 55% (40%) y del 56% (46%), respectivamente. Los incrementos medios delos recuentos de células CD4 respecto al valor basal fueron de 110 células/mm3 y de 121 células/mm3en los grupos de REYATAZ más ritonavir y de lopinavir más ritonavir, respectivamente.

El análisis de los datos a lo largo de las 96 semanas de tratamiento demostró la durabilidad de laactividad antiviral. El cambio medio respecto al valor basal de los niveles de ARN del VIH en lasemana 96 (-2,29 log10 copias/ml para REYATAZ más ritonavir y -2,08 log10 copias/ml para lopinavirmás ritonavir, diferencia promediada en cuanto al tiempo de 0,14, intervalo de confianza de 97,5% [-0,13, 0,41]) cumplió los criterios de no inferioridad basados en los casos observados. Se obtuvieronresultados equivalentes utilizando el método de análisis de la última observación arrastrada. Lasproporciones de pacientes con < 400 copias/ml de ARN del VIH (< 50 copias/ml) en el grupo deREYATAZ más ritonavir fueron del 43% (32%) y en el grupo de lopinavir más ritonavir fueron del46% (35%). Los pacientes que presentaban respuesta a la semana 48 dejaron la terapia de estudiofueron excluidos del análisis. Mediante el análisis "en tratamiento", excluyendo los valores ausentes,las proporciones de pacientes con < 400 copias/ml de ARN del VIH (< 50 copias/ml) en el grupo deREYATAZ más ritonavir fueron del 84% (72%) y en el grupo de lopinavir más ritonavir fueron del82% (72%). Es importante resaltar que en el momento del análisis a las 96 semanas, sólo el 48% deltotal de pacientes permanecía en el estudio.

A lo largo de las 48 semanas de tratamiento, se realizaron dos tipos de análisis en base a lasmutaciones genotípicas basales. El primero consistió en valorar el cambio del VIH ARN en base a losdatos del subgrupo de pacientes con < o de 4 de la siguiente serie de mutaciones (10, 20, 24, 32, 33,36, 46, 48, 50, 54, 63, 71, 73, 82, 84 y 90).El segundo consistió en valorar el cambio del ARN VIH en base a los datos del subgrupo de pacientescon < o 4 de la siguiente serie de mutaciones: 10, 46, 54, 82, 84, 90. En el análisis realizado enpacientes con 4 mutaciones del gen proteasa entre la siguiente serie de mutaciones 10, 20, 24, 32, 33,36, 46, 48, 50, 54, 63, 71, 73, 82, 84 y 90, los resultados favorecían significativamente a laadministración conjunta de lopinavir + ritonavir. Hubo muy pocos pacientes con 4 de la segundaserie de mutaciones más específicas (p.e. 10, 46, 54, 82, 84, 90) para valorar la comparabilidad de losregímenes de REYATAZ + ritonavir y lopinavir + ritonavir, pero si se puede anticipar que entre lospacientes con perfil de resistencia se detecta la reducción de la actividad virológica.

REYATAZ más saquinavir demostró ser inferior a lopinavir más ritonavir.

185.2 Propiedades farmacocinéticas

La farmacocinética de atazanavir se evaluó en voluntarios adultos sanos, así como en pacientesinfectados por VIH; no se observaron diferencias significativas entre los dos grupos. Lafarmacocinética de atazanavir exhibe una disposición no lineal. En sujetos sanos, las AUC (áreas bajola curva) de atazanavir obtenidas de las cápsulas y del polvo oral fueron similares.

Absorción: en pacientes infectados por VIH (n= 33, estudios combinados), múltiples dosis deREYATAZ 300 mg una vez al día con ritonavir 100 mg una vez al día con alimentos produjo unamedia geométrica (CV%) para atazanavir, Cmax de 4466 ( 42%) ng/ml, que apareció aproximadamentea las 2,5 horas. La media geométrica (CV %) para atazanavir, Cmin y AUC fue 654 ( 76%) ng/ml, y44185 (51%) ng.h/ml, respectivamente.

Efecto de los alimentos: la coadministración de REYATAZ y ritonavir con alimentos optimiza labiodisponibilidad del atazanavir. La coadministración de una dosis única de 300 mg de REYATAZ yuna dosis de 100 mg de ritonavir junto con una comida ligera produjo un aumento del 33% rn el AUCy un aumento del 40 % tanto de la Cmax como de la concentración a 24 horas de atazanavir conrelación a las condiciones en ayunas. La coadministración con una comida con un alto contenido engrasas no afectó al AUC de atazanavir con relación a las condiciones en ayunas y la Cmax estuvo dentrodel 11% de los valores en ayunas . La concentración a 24 horas tras una comida con alto contenido engrasas se incrementó en aproximadamente un 33% debido al retraso en la absorción; el Tmax medioaumentó de 2,0 a 5,0 horas. La administración de REYATAZ con ritonavir junto con una comidaligera o con un alto contenido en grasas disminuyó el coeficiente de variación de la AUC y de la Cmaxen aproximadamente un 55% comparado con el estado en ayunas. Con el fin de aumentar labiodisponibilidad y minimizar la variabilidad, se deberá administrar REYATAZ junto con alimentos.

Distribución: atazanavir se une aproximadamente en un 86% a las proteínas séricas humanas enconcentraciones que oscilan entre 100 y 10.000 ng/ml. Atazanavir se une tanto a la glicoproteína alfa-1-ácido (AAG) como a la albúmina en un grado similar (89% y 86% respectivamente a 1.000 ng/ml).En un estudio de dosis múltiples de pacientes infectados por VIH administrados 400 mg de atazanaviruna vez al día con una comida ligera durante 12 semanas, se detectó atazanavir en el líquidocerebrorraquídeo y en el semen.

Metabolismo: los estudios en seres humanos y los estudios in vitro utilizando microsomas hepáticoshumanos han demostrado que atazanavir se metaboliza principalmente a los metabolitos oxigenadospor el isozima CYP3A4. Los metabolitos a continuación se eliminan mediante la bilis en forma demetabolitos libres o glucuronidados. Las vias metabólicas menores adicionales consisten en la N-desalquilación y la hidrólisis. Se han descrito dos metabolitos menores de atazanavir en plasma.Ninguno de los dos metabolitos demostró actividad antiviral in vitro.

Eliminación: tras una dosis única de 400 mg de 14C-atazanavir, el 79% y el 13% de la radioactividadtotal se recuperó en las heces y en la orina, respectivamente. El fármaco no modificado representóaproximadamente el 20% y el 7% de la dosis administrada en las heces y en la orina, respectivamente.La eliminación mediante la orina media de fármaco no modificado fue del 7% tras 2 semanas dedosificación a 800 mg una vez al día. La vida media dentro de un intervalo de dosis de atazanavir enpacientes adultos infectados por VIH (n= 33, estudios combinados) fue de 12 horas en estado deequilibrio tras una dosis diaria de 300 mg con ritonavir 100 mg una vez al día con una comida ligera.

Poblaciones especiales

Insuficiencia renal: en sujetos sanos, la eliminación renal de atazanavir no modificado fue deaproximadamente el 7% de la dosis administrada. No existen datos farmacocinéticos disponibles enpacientes con insuficiencia renal (ver sección 4.2); sin embargo, se espera que el impacto de lainsuficiencia renal sobre la eliminación de atazanavir sea mínimo.

19Insuficiencia hepática: atazanavir se metaboliza y elimina principalmente en el hígado. No se hanestudiado los efectos de la insuficiencia sobre la farmacocinética de atazanavir tras una dosis de300 mg más ritonavir. Se espera que las concentraciones de atazanavir con o sin ritonavir se aumentenen pacientes que presentan insuficiencia hepática moderada o grave (ver secciones 4.2, 4.3 y 4.4).

Edad/Sexo: se llevó a cabo un estudio de la farmacocinética de atazanavir en 59 sujetos sanos varonesy mujeres (29 jóvenes, 30 mayores). No se observó ninguna diferencia farmacocinética importantedesde un punto de vista clínico asociada a la edad o al sexo.

Raza: un análisis farmacocinético poblacional de las muestras de los ensayos clínicos de Fase II noindicó ningún efecto de raza sobre la farmacocinética de atazanavir.

Lactantes, niños y adolescentes: se está estudiando actualmente la farmacocinética de atazanavir adosis múltiples en pacientes pediátricos, estratificados según la edad. No existen suficientes datos eneste momento para recomendar una dosis (ver sección 4.2).

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

En estudios de toxicidad con dosis repetidas, realizados en ratones, ratas y perros, los hallazgosrelacionados con atazanavir se limitaron por lo general al hígado y generalmente incluyeron aumentosmínimos a leves en la bilirrubina y enzimas hepáticos, vacuolización hepatocelular e hipertrofia asícomo necrosis hepática en una única célula, sólo en ratones hembra. La exposición sistémica deatazanavir en ratones (machos), ratas y perros a dosis asociadas con alteraciones hepáticas fue almenos igual que la observada en humanos a los que se les administró una dosis de 400 mg una vez aldía. En ratones hembras, la exposición de atazanavir a la dosis que produjo la necrosis hepática fue12 veces superior a la exposición en humanos a los que se les administró la dosis de 400 mg una vez aldía. El colesterol sérico y la glucosa aumentaron de mínima a ligeramente en ratas, pero no en ratoneso perros.

Durante los estudios in vitro, el canal de potasio cardiaco humano clonado, hERG, fue inhibido en un15% con una concentración (30 micromolar, M) de atazanavir correspondiente a 30 veces laconcentración de fármaco libre a la Cmáx en humanos. Concentraciones similares de atazanavirincrementaron en un 13 % la duración de la acción potencial (ADP90) en un estudio con fibras dePurkinje en conejos. Únicamente en un estudio inicial de toxicidad oral durante dos semanas realizadoen perros se observaron cambios electrocardiográficos (bradicardia sinusal, prolongación del intervaloPR, prolongación del intervalo QT y prolongación del complejo QRS). Estudios posteriores detoxicidad oral durante 9 meses en perros no mostraron cambios electrocardiográficos relacionados conel fármaco. No se conoce la relevancia clínica de estos datos preclínicos. No pueden excluirse losSi la información le resultó util, por favor pulse en la publicidad. Gracias.


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