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RIFATER COMPRIMIDOS RECUBIERTOS, 100 comprimidos

MARION MERRELL, S.A.

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

RIFATER comprimidos recubiertos


2. COMPOSICIÓN

Por comprimido:Principio/s activo/s:Rifampicina (DCI), 120 mg; Isoniazida (DCI), 50 mg; Pirazinamida (DCI), 300 mg;Excipientes: Ver sección 6.1.


3. FORMA FARMACÉUTICA

Comprimidos recubiertos ( de color rosa pálido, lisos, brillantes, redondos yconvexos)


4. DATOS CLINICOS

4.1. Indicaciones TerapéuticasRIFATER está indicado en la fase inicial del tratamiento corto o ultracorto de latuberculosis pulmonar.Durante esta fase, que suele durar 2 meses, RIFATER se administra generalmentede forma diaria junto con otro medicamento antituberculoso.Una vez completada esta fase es apropiado un cambio de tratamiento con unmedicamento que tenga rifampicina e isoniazida.

4.2. Posología y Forma de administración

PosologíaComo la dosis de RIFATER debe establecerla el médico de forma individualizada,puede variar de un paciente a otro en función del peso, la edad o el tipo demetabolismo.El paciente debe cumplir estrictamente las instrucciones del médico.El tratamiento con RIFATER no debe ser interrumpido sin autorización del médico.

Adultos: la dosis recomendada es la siguiente:Pacientes de menos de 40 kg de peso: 3 comprimidos recubiertosPacientes de 40-49 kg de peso: 4 comprimidos recubiertosPacientes de 50-64 kg de peso: 5 comprimidos recubiertosPacientes de 65 kg o más de peso: 6 comprimidos recubiertos

Niños: las cantidades y proporciones de los componentes hacen que RIFATER nosea adecuado para su administración en niños debido a que los requerimientos dedosis son distintos.

Ancianos: RIFATER debe emplearse con precaución en personas de edadavanzada debido a la natural disminución de las funciones excretoras del riñón ehígado en este tipo de pacientes.

Normas para la correcta administraciónLa dosis diaria de RIFATER deberá tomarse como mínimo una o dos horas antesde las comidas, para asegurar una absorción rápida y completa.

4.3. ContraindicacionesNo debe administrarse RIFATER:- En pacientes con historia de hipersensibilidad a las rifamicinas, a la isoniazida oa la pirazinamida o a cualquiera de sus componentes.- En pacientes con enfermedad hepática o ictericia.- Embarazo y lactancia.- Niños menores de 12 años.- En combinación con la asociación saquinavir/ritonavir (ver sección 4.5.).

4.4. Advertencias y precauciones especiales de empleo

AdvertenciasEste medicamento contiene 105 mg de sacarosa por comprimido recubierto, lo quedeberá tenerse en cuenta en los enfermos diabéticos.

Rifampicina, isoniazida y pirazinamida son medicamentos hepatotóxicos, habiéndosedescrito la aparición de casos de hepatitis grave, algunos de ellos con desenlace mortalincluso después de varios meses de tratamiento. Por ello, debe informarse al pacienteadecuadamente, advirtiéndole de que en caso de aparición de síntomas tales como fatiga,debilidad, indisposición, anorexia, náuseas o vómitos, acuda inmediatamente a su médico.Si aparecen o se detectan síntomas o signos sugerentes de alteración hepática, se debeinterrumpir cuanto antes el tratamiento. Esta asociación está contraindicada en pacientescon afectación hepática, y solo se administrará en aquellos casos excepcionales en losque el beneficio esperado supere el riesgo potencial de fallo hepático agudo.

Rifampicina:En algunos casos y en los primeros días de tratamiento, puede aparecer unahiperbilirrubinemia resultante de la competición entre rifampicina y bilirrubina por lasrutas excretoras hepáticas a nivel celular. Por ello, un valor aislado que muestre unincremento moderado en el nivel de bilirrubina y/o transaminasas séricas, no sueleconstituir por sí indicación para interrumpir el tratamiento; la decisión debe tomarse

MINISTERIOdespués de repetidas determinaciones, observando la evolución de los valores y lacondición clínica general de los pacientes.Debido a la posibilidad de que ocurran reacciones inmunológicas, incluyendo anafilaxia (Ver"Efectos Adversos"), que tienen lugar con la terapia intermitente (menos de 2 ó 3 veces porsemana), los pacientes tratados deben controlarse estrechamente. Se debe advertir a lospacientes de la importancia de no interrumpir las pautas de dosificación y de los riesgos deltratamiento intermitente.

Pirazinamida:En pacientes con historial de gota, RIFATER debe utilizarse con precaución. Si sepresenta hiperuricemia acompañada de un episodio agudo de gota artrítica, debecambiarse a un tratamiento con un medicamento que no contenga pirazinamida.

PrecaucionesA los pacientes tratados para la tuberculosis conrifampicina/isoniazida/pirazinamida, deben realizárseles mediciones basales de losenzimas hepáticos, bilirrubina, creatinina sérica, recuento sanguíneo completo yrecuento plaquetario antes de comenzar el tratamiento y al menos una vez al mes alo largo del mismo.

Durante el tratamiento los pacientes se deben visitar, como mínimo, una vez al mes y se lesdebe preguntar específicamente acerca de síntomas asociados con reacciones adversas.En caso de detectarse alguna anormalidad, se deberán realizar las pruebas que seconsideren necesarias.

Se debe advertir a las pacientes que estén utilizando anticoncepción hormonalsistémica, de la necesidad de utilizar otros métodos anticonceptivos no hormonalespara el control de la natalidad.

Rifampicina:La rifampicina induce ciertos enzimas hepáticos del citocromo P450, pudiendopotenciar el metabolismo de otros medicamentos (ver sección 4.5) y de substratosendógenos como hormonas adrenales, hormonas tiroideas y vitamina D. Se hannotificado casos aislados de exacerbación de un cuadro de porfiria con el uso derifampicina, como resultado de la inducción de la delta amino levulínico sintetasa.

La rifampicina puede causar una coloración rojiza de orina, sudor, esputo y lágrimascarente de significación clínica. Igualmente, puede provocar una coloraciónpermanente de las lentes de contacto blandas.

Isoniazida:En pacientes de edad avanzada o desnutridos, el tratamiento con isoniazida puederequerir un aporte de vitamina B6 suplementario.

MINISTERIO4.5. Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacciónRifampicina e isoniazida:Interacción de la enzima del citrocromo P-450:Se sabe que la rifampicina induce y la isoniazida inhibe ciertos enzimas hepáticosdel sistema del citocromo P-450. En general, se desconoce el impacto de losefectos competidores de rifampicina e isoniazida sobre el metabolismo de fármacosque sufran biotransformación a través de las enzimas hepáticas sobre las queactúan. Por lo tanto, deber tenerse precaución cuando se prescribe RIFATER confármacos metabolizados por citrocromo P-450.Cuando se inicie o finalice eltratamiento con RIFATER, las dosis de los fármacos metabolizados por estosenzimas pueden requerir ajuste

Rifampicina:INDUCCIÓN ENZIMÁTICA:Ejemplos de fármacos metabolizados por el citrocromo P-450 son:anticonvulsivantes (p.ej.: fenitoína), antiarrítmicos (p.ej.: disopiramida, mexiletina,quinidina, tocainida), antiestrógenos (p.ej.: tamoxifeno, toremifeno), antipsicóticos(p.ej.: haloperidol), anticoagulantes orales (p.ej.: warfarina), antifúngicos (p.ej.:fluconazol, itraconazol, ketoconazol), fármacos antirretrovirales (p.ej.: zidovudina,saquinavir, indinavir, efavirenz), barbituricos, beta-bloqueantes, benzodiazepinas(p.ej.: diazepam), fármacos relacionados con benzadiazepinas (p.ej.:zopiclona,zolpidem) bloqueadores de los canales del calcio (p.ej.: diltiazem, nifedipina,verapamilo), antimicrobianos (cloramfenicol, claritromicina, doxiciclina,fluoroquinolonas, telitromicina), corticosteroides, inmunosupresores (ciclosporina,tacrolimus, sirolimus) preparaciones de glucósidos cardíacos, clofibrato,anticonceptivos hormonales sistémicos, dapsona,, hipoglucemiantes orales(sulfonilureas y tiazolidindionas, rosiglitazona), levotiroxina, losartan, analgésicosnarcóticos, metadona, praziquantel, progestágenos, quinina, antagonistas dereceptores de la serotonina 5HT3 (p.ej.:ondansetrón), estatinas metabolizadas porCYP3A4, teofilina, antidepresivos tricíclicos (p.ej.: amitriptilina, nortriptilina), riluzol,gestrinona, irinotecán y estrógenos Puede ser necesario ajustar las dosis de estosfármacos si se administran concomitantemente con rifampicina.

OTRAS INTERACCIONES:La asociación de rifampicina con isoniazida aumenta el riesgo de toxicidad hepática, por loque debe realizarse una estrecha vigilancia de la función hepática (ver sección 4.4). Debeevitarse la asociación de rifampicina y halotano.

La administración concomitantemente de rifampicina con la combinaciónsaquinavir/ritonavir incrementa el potencial de hepatotoxicidad. Por tanto, estacontraindicado el uso concomitante de rifampicina con la combinaciónsaquinavir/ritonavir (ver sección 4.3.).

MINISTERIOSe observa disminución de la concentración de atovacuona e incremento de laconcentración de rifampicina, cuando los dos fármacos se toman conjuntamente.

El uso concomitante de ketoconazol y rifampicina produce un descenso de lasconcentraciones séricas de ambos fármacos.

El uso conjunto de rifampicina y enalapril produce un descenso de lasconcentraciones de enalaprilato, el metabolito activo del enalapril. Se deberá ajustarla dosis en función de la condición clínica del paciente.

La administración simultánea de antiácidos puede reducir la absorción de rifampicina.Las dosis diarias de rifampicina se deben administrar al menos 1 hora antes de laingestión de los antiácidos.INTERACCIONES CON PRUEBAS DE LABORATORIO:Los niveles terapéuticos de rifampicina inhiben los ensayos microbiológicosestándares para el folato sérico y la vitamina B12. Por tanto, se deben utilizar otrosmétodos de ensayo alternativos.También se ha observado una elevación transitoria de la bilirrubina sérica, (ver también elsección de Advertencias)La rifampicina puede perjudicar la excreción biliar de los métodos de contraste utilizadospara la visualización de la vesícula biliar, debido a la competencia por la excreción biliar.Por lo tanto es aconsejable realizar estas determinaciones antes de la dosis matinalde rifampicina

En los pacientes tratados con rifampicina se han notificado casos de reactividad cruzada yfalsos positivos en los análisis de orina para opiáceos, cuando se utiliza el método ICMS(Interacción Cinética de Micropartículas en Solución). Deberán emplearse para estasdeterminaciones técnicas de cromatografía gaseosa y espectrometría de masas.

Isoniazida:La isoniazida inhibe el metabolismo de carbamacepina y fenitoína, por lo que sedeberá ajustar la dosis de estos últimos.

OTRAS INTERACCIONES: el ácido para-aminosalicílico puede incrementar lasconcentraciones plasmáticas y la vida media de eliminación de la isoniazida porcompetir con enzimas acetilantes.

INTERACCIONES CON ALIMENTOS: debido a actividad inhibidora de lamonoamino-oxidasa que posee la isoniazida, puede producirse una interacción conlos alimentos que contengan tiramina (queso, vino tinto). Puesto que también sepuede inhibir la diamino-oxidasa, se produce una respuesta exagerada (p.ej.:cefalea, sudoración, palpitaciones, enrojecimiento, hipotensión) ante ciertosalimentos que contengan histamina (p.ej.: atún u otros pescados tropicales). Los

MINISTERIOpacientes que reciben tratamiento con RIFATER deben evitar los alimentos quecontengan tiramina e histamina.

4.6. Embarazo y lactanciaNo existen estudios bien controlados en mujeres embarazadas bajo tratamiento conRIFATER. Por tanto, su uso en mujeres embarazadas o en mujeres que pudieranestarlo, está contraindicado.

Posibles efectos teratogénicosRifampicina:Se ha demostrado que la rifampicina es teratogénica en roedores, cuando se administra engrandes dosis.

La rifampicina atraviesa la barrera placentaria y aparece en el cordón umbilical. Sedesconoce su efecto sobre el feto, sola o en combinación con otros fármacosantituberculosos.

Cuando se administra durante las últimas semanas del embarazo, la rifampicina puedeproducir hemorragias post-natales en la madre y en el niño, para los que estaría indicado eltratamiento con vitamina K.

Isoniazida:Tanto en ratas como en conejos la isoniazida puede ejercer un efecto embriocárdico cuandose administra por vía oral durante la gestación, a pesar de que no se han encontradoanomalías congénitas relacionadas con su ingesta en algunos estudios de reproducción endiferentes especies animales (ratones, ratas, conejos).

Efectos sobre la fertilidadNo se conocen datos en humanos del efecto de rifampicina/isoniazida/pirazinamida sobre eldesarrollo potencial de la fertilidad a largo plazo.

LactanciaLa rifampicina/isoniazida/pirazinamida pasan a la leche materna. Por tanto, la lactancia estácontraindicada durante el tratamiento.

4.7. Efectos sobre la capacidad para conducir vehículos y utilizar maquinariaNo se han descrito.

4.8. Reacciones adversasRIFATER es normalmente bien tolerado a las dosis recomendadas.La siguiente información esta basada en datos de ensayos clínicos y en la larga experienciacon el producto. Se ha utilizado la siguiente clasificación según la frecuencia de aparición:

Muy frecuentes: mas del 10 % Raras: de 0,01% a 0,1%Frecuentes: de 1% a 10 % Muy raras: menos de 0,01%Poco frecuentes: de 0,1% a 1%

Reacciones anafilácticas/anafilactoides, reacciones mucocutáneasMuy raras: Reacciones cutáneas, de carácter moderado y que no parecen

Trastornos gastrointestinales y del metabolismoPoco frecuentes: Dolor abdominal, diarrea, náuseas, vómitos.Muy raros: Colitis pseudomembranosa

Trastornos neurológicosRaros: psicosisMuy raros: miopatías, polineuritis con presencia de parestesia, debilidad

Trastornos hepáticosMuy raros: Hepatitis que puede ser grave y en ocasiones mortal.

Trastornos del sistema linfático y sanguíneoMuy raros: Trombocitopenia con o sin púrpura, eosinofilia, leucopenia, edema,

Trastornos metabólicos:Muy raros: insuficiencia adrenal en pacientes con la función adrenal alterada,

Otras reacciones

Raras: Durante su administración intermitente se han descrito las reacciones deMuy raras: pelagra, síndrome similar al lupus eritematoso sistémico.urato),

4.9. Sobredosificación

RifampicinaLa sobredosificación por rifampicina puede producir los siguientes signos y síntomas:náuseas, vómitos, dolor abdominal, prurito, cefalea y somnolencia al poco de la ingestiónaguda de producto; pérdida del conocimiento en caso de enfermedad hepática severa;incrementos transitorios de las enzimas hepáticas y/o bilirrubina; coloración marrón-rojiza oanaranjada de la piel, orina, sudor, saliva, lágrimas y heces siendo su intensidadproporcional a la cantidad ingerida, edema facial o periorbital en pacientes pediátricos. Enalgunos casos se observó hipotensión, taquicardia sinusal, arritmias ventriculares,convulsiones y paro cardíaco.

No se ha establecido la mínima dosis aguda, letal o tóxica. Sin embargo, se hancitado sobredosis agudas no fatales en adultos con dosis oscilando desde 9 a 12gde rifampicina. Se han citado sobredosis agudas fatales en adultos con dosisoscilando desde 14 a 60 g. Algunos de los casos fatales y no fatales estuvieronrelacionados con la ingesta de alcohol o un historial de abuso de alcohol. Con dosisde 100 mg/kg se han citado sobredosis no fatales en niños de edadescomprendidas entre 1 y 4 años.

IsoniazidaLa sobredosificación por isoniazida produce signos y síntomas desde los 30 minutosa las 3 horas desde su ingesta. Entre las manifestaciones más tempranas, seencuentran las náuseas, vómitos, vértigo, dificultad de palabra, visión borrosa yalucinaciones visuales (incluyendo colores brillantes y diseños extraños). Con unasobredosificación más marcada, se observa distress respiratorio y depresión delSNC con rápida progresión del estupor al coma profundo, con convulsiones gravesintratables. Los signos de laboratorio típicos son los siguientes: acidosis metabólicasevera, acetonuria e hiperglicemia.PirazinamidaLa información relativa a la sobredosis por pirazinamida es muy limitada. Puede producirtoxicidad hepática e hiperuricemia.

TratamientoEn caso de sobredosis con rifampicina/isoniazida/pirazinamida se procederá alavado gástrico lo antes posible. Tras la evacuación del contenido gástrico, seinstilará una mezcla de carbón activado en el estómago, lo que puede ayudar aabsorber cualquier resto de fármaco del tracto gastrointestinal. Puede requerirsemedicación antiemética para controlar las náuseas y los vómitos severos.

Se tomarán medidas intensivas de apoyo, incluyendo ventilación de las vías respiratorias ytratamiento individual de los síntomas que se presenten.

En los casos en los que se sospeche una sobredosis aguda por isoniazida, inclusoen los pacientes asintomáticos, se procederá a la administración intravenosa depiridoxina (vitamina B6). En los pacientes con convulsiones no controladas porpiridoxina (vitamina B6), se deberá administrar una terapia anticonvulsiva. Paracontrolar la acidosis metabólica se deberá administrar bicarbonato sódico. Serecomienda la hemodiálisis para los casos refractarios; si no resulta posible, sepuede realizar una diálisis peritoneal con diuresis forzada.


5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades Farmacológicas y Toxicológicas

FarmacologíaActividad antibacteriana: La rifampicina, la isoniazida y la pirazinamida son, todosellos, fármacos con actividad antibacteriana sobre micobacterias y, en particular,sobre Mycobacterium tuberculosis. La rifampicina y la isoniazida sonparticularmente activas frente a microorganismos de rápido crecimiento extracelular.La pirazinamida es activa frente a microorganismos intracelulares, mayoritariamenteen el ambiente de pH ácido de los macrófagos. La rifampicina y la isoniazida tienenuna marcada actividad bactericida intracelular. La rifampicina posee actividad frentea M. tuberculosis, de crecimiento lento e intermitente. Por tanto, los tres agentes(rifampicina, isoniazida y pirazinamida) ejercen la actividad frente a poblaciones deM. tuberculosis, en diferentes fases de su desarrollo.

Toxicología

Rifampicina:

MINISTERIOToxicidad aguda: por vía oral la DL50 (mg/kg) es 858-885 en el ratón, 1668-1720 enla rata y 1500-2120 en el conejo.Toxicidad crónica: es bien tolerada en tratamientos orales repetidos durante 6meses en la rata (50, 100 y 200 mg/kg/día), en el perro (25 mg/kg/día) y en el mono(15, 45, 75 y 105 mg/kg/día), durante 18 meses en la rata (25, 75, 150 mg/kg/día) ydurante 24 meses en el mono (25, 75, 150 mg/kg/día).Toxicidad fetal: ausente en la rata y en el conejo a dosis de 50, 100 mg/kg/día.La rifampicina no ejerce efectos mutagénicos "in vitro".

Isoniazida:Toxicidad aguda: por vía oral la DL50 (mg/kg) es 133-190 en el ratón y 1435 en larata.Toxicidad subaguda y crónica: la tolerancia a la administración de dosis repetidasha sido buena en las siguientes condiciones experimentales: 40-160 mg/kg/día p.o.durante 21 días y 174 mg/kg p.o. durante 30 días en la rata; 10 mg/kg/día p.o.durante 16 semanas y 5 mg/kg/día i.v. durante 13 semanas en el perro (dosis de 20mg/kg/día pueden ocasionar alteraciones gastrointestinales y nutricionales). En elmono, han resultado bien toleradas dosis orales de 5 mg/kg/día, durante 7 mesesconsecutivos. Toxicidad fetal: no provoca efectos teratógenos en el conejo niefectos sobre la reproducción en la rata.

Pirazinamida:Toxicidad aguda: por vía oral, la DL50 (mg/kg) es 2750 y 3800 en el ratón y la rata,respectivamente.Toxicidad subaguda y crónica: ha resultado bien tolerada a dosis orales repetidasde 0,31-0,62 g/kg/día durante 90 días en la rata (dosis superiores influenciaronnegativamente el crecimiento), de 30, 60, 150 y 250 mg/kg/día durante 3 meses enel conejo, de 0,25-0,50 mg/kg/día durante 90 días en el perro (se han evidenciadofenómenos tóxicos en el hígado, con dosis superiores a 0,75 g/kg, mantenidasdurante 2-3 meses). "In vitro" los efectos mutagénicos se observaron con dosis muyelevadas y del orden de 120 mcg/ml. La pirazinamida se muestra carente depropiedades carcinogénicas en la rata y en el perro.

5.2.Propiedades farmacocinéticas y metabolismo

Los estudios de farmacocinética en voluntarios sanos han demostrado que los tresfármacos administrados en asociación (RIFATER) conservan la ampliabiodisponibilidad demostrada en la administración individual de cada principioactivo.

Rifampicina:La rifampicina se absorbe rápidamente en el intestino. La absorción de larifampicina se reduce cuando el fármaco se ingiere con alimento. La máximaconcentración hemática, del orden de 10 mcg/ml, se alcanza después de 2-4 horasde la administración, con el estómago vacío, de una dosis de 10 mg/kg. En sujetosnormales la semivida biológica de la rifampicina en el plasma es de cerca de 3horas después de una dosis de 600mg y aumenta a 5,1 horas después de una dosisde 900mg. En administraciones repetidas, la semivida se reduce y se alcanzanvalores medios de 2-3 horas, aproximadamente. Con una dosis diaria de hasta 600mg/día, la vida media no difiere en los pacientes con insuficiencia renal y,consecuentemente, no se requiere un ajuste de la dosificación.

Tras ser absorbida, la rifampicina se elimina rápidamente a través de la bilis y entraen el círculo enterohepático. Durante este proceso, la rifampicina experimenta unaprogresiva desacetilación, de forma que casi todo el fármaco presente en la bilis,asume esta forma en el transcurso de 6 horas.Este metabolito conserva, de hecho, una actividad antibacteriana completa. Lareabsorción intestinal viene reducida por la desacetilación y cuando se facilita laeliminación. Por orina se elimina hasta el 30% de la dosis y, cerca de la mitad deeste porcentaje, se elimina de forma inalterada. La rifampicina se redistribuyerápidamente en muchos organismos. Se halla presente en concentración eficaz enmuchos órganos y fluidos corporales, incluso en el líquido cerebroespinal. Larifampicina se une a las proteínas plasmáticas en un 80%. La mayor parte de lafracción liberada no está ionizada y , por tanto, difunde libremente a través de lostejidos.

Isoniazida:La isoniazida tras la administración oral alcanza, entre 1-2 horas, el máximo valorhemático, que se reduce al 50% o menos a las 6 horas. La ingesta de isoniazidacon alimentos reduce su absorción. Difunde rápidamente en el organismo y enfluidos orgánicos (líquidos cerebroespinal, pleural, ascítico), tejidos, órganos yproductos de excreción (saliva, sudor, esputo, heces). Atraviesa la barreraplacentaria permaneciendo a concentraciones similares a las plasmáticas. El 50-70% de la dosis administrada se elimina por la orina durante las 24 horas.

La isoniazida se metaboliza, principalmente, a través de la acetilación y ladeshidrazinación. La tasa de acetilación viene determinada genéticamente.Aproximadamente, el 50% de la población blanca europea son "inactivadoreslentos", mientras que la mayoría de asiáticos son "acetiladores rápidos".Pirazinamida:La pirazinamida se absorbe bien a través del tracto gastrointestinal y se distribuyerápidamente en el organismo, alcanzando un nivel plasmático máximo a las 2 horas.Se hidroliza a ácido pirazinoico y se metaboliza a ácido 5-hidroxipirazinoico. Lafiltración glomerular es la principal vía de excreción. Posee actividad bactericida enambiente de pH ácido.

5.3.Datos preclínicos de seguridad

MINISTERIOCarcinogénesis

Rifampicina:No existen datos en humanos acerca del potencial carcinogenético a largo plazo. Se hancitado en humanos algunos casos de crecimiento acelerado de carcinoma pulmonar, perono se ha podido establecer una relación causal con el fármaco. Se ha observado unincremento en la incidencia de hepatomas en ratones hembra (de una cepa de la que sesabe es particularmente susceptible del desarrollo espontáneo de hepatomas) cuando larifampicina se administra en dosis de 2 a 10 veces el promedio diario humano durante 60semanas, seguido de un período de observación de 46 semanas. No se encontró, bajocondiciones experimentales similares, evidencia de carcinogenicidad en ratones o ratasmacho de la misma cepa, o de cepas diferentes.Se sabe que la rifampicina posee potencial inmunosupresor en conejos, ratones, ratas,cobayas, linfocitos humanos in vitro y en humanos. También se ha observado conrifampicina actividad antitumoral in vitro.

Isoniazida:La isoniazida induce tumores pulmonares en cepas de ratón.

Pirazinamida:La pirazinamida no resultó carcinogénica en ratas ni en ratones macho, no siendo posibleextraer conclusiones para los ratones hembra a causa del número insuficiente desupervivientes del grupo control.

MutagenicidadNo existen datos en humanos acerca del potencial mutagénico a largo plazo derifampicina/isoniazida/pirazinamida. No hubo evidencia de mutagenicidad de rifampicina enbacterias, Drosophila melanogaster, o ratones. Cuando los cultivos celulares de sangre setrataron con rifampicina se observó un incremento en la rotura de cromátidas. Se observóuna frecuencia incrementada de aberraciones cromosómicas "in vitro" en los linfocitosobtenidos de pacientes tratados con combinaciones de rifampicina, isoniazida ypirazinamida y combinaciones de estreptomicina, rifampicina, isoniazida y pirazinamida.

Pirazinamida: La pirazinamida no fue mutagénica en el test de Ames.


6. DATOS FARMACEUTICOS

6.1. Lista de excipientesNúcleo: Talco, carboximetilcelulosa sódica, polivinilpirrolidona (K-30), laurilsulfato sódico,estearato cálcico.Recubrimiento: Sacarosa (105 mg/comprimido recubierto), goma arábiga,polivinilpirrolidona (K-30), talco, carbonato magnésico, caolín, dióxido de silicio,hidróxido de aluminio, óxido de hierro,Ceras para el abrillantado: carnauba, colofonia, parafina dura, cera blanca de abeja.

6.2 IncompatibilidadesNo se han descrito

6.3 Período de validez4 años

6.4. Precauciones especiales de conservaciónRIFATER se debe almacenar en lugar seco, a temperatura ambiente.

6.5. Naturaleza y contenido del recipienteBlister de PVC-PVDC, Aluminio PVDCEnvase con 100 comprimido recubiertosEnvase de 500 comprimido recubiertos (envase clínico)

6.6. Instrucciones de uso/manipulaciónNo requiere condiciones especiales de uso/manipulación.


7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Marion Merrell, S.A.Avda. de Leganés, 6228925 Alcorcón (Madrid)


8. NÚMERO DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Nº de Registro: 58.299

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/ RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN11 de Abril de 1989

10. FECHA DE LA REVISIÓN (PARCIAL) DEL TEXTOMayo 2007

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