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RIFINAH 300 mg comprimidos con cubierta pelicular, 60 comprimidos

MARION MERRELL, S.A.

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

RIFINAH comprimidos recubiertos


2. COMPOSICIÓN

Por comprimidos:Principio/s activos/s:Rifampicina (DCI), 300 mg; Isoniazida (DCI), 150 mgExcipientes: Ver apartado 6.1


3. FORMA FARMACÉUTICA

Comprimidos recubiertos (oblongos, de color rosa naranja, con la superficie lisa y brillante).


4. DATOS CLINICOS

4.1. Indicaciones TerapéuticasTuberculosis en todas sus formas.

4.2. Posología y Forma de administración

Posología

Adultos: (más de 50 kg de peso y con función hepática normal):Dos comprimidos en una sola toma diaria por la mañana a estómago vacío (el paciente recibeasí 600 mg de rifampicina y 300 mg de isoniazida).

Niños: las cantidades y proporciones de los componentes hacen que RIFINAH no seaadecuado para su administración en niños. La rifampicina y la isoniazida se prescribirán enasociación libre, según el peso corporal, para los menores de 12 años.

Normas para la correcta administraciónLa dosis diaria de RIFINAH deberá tomarse como mínimo 30 minutos antes (o dos horasdespués) de las comidas, para asegurar una absorción rápida y completa.Hasta que la sensibilidad del microorganismo infectante a la rifampicina y a la isoniazidahaya sido confirmada, puede administrarse simultáneamente otro medicamentoantituberculoso.

4.3. ContraindicacionesNo debe administrarse RIFINAH:- En pacientes con historia de hipersensibilidad a las rifamicinas o a la isoniazida. o acualquiera de sus componentes.- En pacientes con enfermedad hepática e ictericia.- Embarazo y lactancia.

- Niños menores de 12 años.- en combinación con la asociación saquinavir / ritonavir (ver apartado 4.5. Interaccionescon otros medicamentos).

4.4. Advertencias y precauciones especiales de empleo

AdvertenciasEste medicamento contiene 181mg de sacarosa por comprimido recubierto, lo que deberátenerse en cuenta en los enfermos diabéticos.

Tanto rifampicina como isoniazida son medicamentos hepatotóxicos, habiéndose descrito laaparición de casos de hepatitis grave, algunos de ellos con desenlace mortal incluso despuésde varios meses de tratamiento. Por ello, debe informarse al paciente adecuadamente,advirtiéndole de que en caso de aparición de síntomas tales como fatiga, debilidad,indisposición, anorexia, náuseas o vómitos, acuda inmediatamente a su médico. Si aparecen ose detectan síntomas o signos sugerentes de alteración hepática, se debe interrumpir cuantoantes el tratamiento. Esta asociación está contraindicada en pacientes con afectaciónhepática, y solo se administrará en aquellos casos excepcionales en los que el beneficioesperado supere el riesgo potencial de fallo hepático agudo.

Rifampicina:En algunos casos y en los primeros días de tratamiento, puede aparecer unahiperbilirrubinemia resultante de la competición entre rifampicina y bilirrubina por las víasexcretorias hepáticas a nivel celular. Por ello, un valor aislado que muestre un incrementomoderado en el nivel de bilirrubina y/o transaminasas séricas, no suele constituir por síindicación para interrumpir el tratamiento; la decisión debe tomarse después de repetidasdeterminaciones, observando la evolución de los valores y la condición clínica general de lospacientes.

Debido a la posibilidad de que aparezcan reacciones inmunológicas, incluyendo anafilaxia(Ver "Efectos Adversos"), con la terapia intermitente (menos de 2 ó 3 veces por semana), lospacientes tratados deben controlarse estrechamente. Se debe advertir a los pacientes de laimportancia de no interrumpir las pautas de dosificación y de los riesgos del tratamientointermitente.

PrecaucionesA los pacientes tratados con rifampicina/isoniazida, deben realizárseles mediciones basalesde los enzimas hepáticos, bilirrubina, creatinina sérica, recuento sanguíneo completo yrecuento plaquetario antes de comenzar el tratamiento y al menos una vez al mes a lo largodel mismo.Durante el tratamiento, los pacientes se deben visitar, como mínimo, una vez al mes y se lesdebe de preguntar específicamente acerca de síntomas asociados con reacciones adversas. Encaso de detectarse alguna anormalidad, se deberán realizar las pruebas que se considerennecesarias.Se debe advertir a las pacientes que usen anticoncepción hormonal sistémica, de la necesidadde utilizar otros métodos anticonceptivos no hormonales para el control de la natalidad.

Rifampicina:La rifampicina induce ciertos enzimas hepáticos del citocromo P450, pudiendo potenciar elmetabolismo de otros medicamentos (ver sección 4.5) y de substratos endógenos comohormonas adrenales, hormonas tiroideas y vitamina D. Se han notificado casos aislados deexacerbación de un cuadro de porfiria con el uso de rifampicina, como resultado de lainducción de la delta amino ácido levulínico sintetasa.

La rifampicina puede causar una coloración rojiza de orina, sudor, esputo y lágrimas carentede significación clínica. Igualmente, puede provocar una coloración permanente de las lentesde contacto blandas.

Isoniazida:En pacientes de edad avanzada o desnutridos, el tratamiento con isoniazida puede requerir unaporte de vitamina B6 suplementario.

4.5. Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacciónRifampicina e isoniazida:Interacción de la enzima del citocromo P-450Se sabe que la rifampicina induce y la isoniazida inhibe ciertos enzimas hepáticos del sistemacitocromo P-450. En general, se desconoce el impacto de los efectos competidores derifampicina e isoniazida sobre el metabolismo de fármacos que sufran biotransformación através de las enzimas hepáticas sobre las que actúan. Por lo tanto, deben tenerse precaucióncuando se prescribe RIFATER con fármacos metabolizados por el citocromo P-450. Cuandose inicie o finalice el tratamiento con Rifinah, las dosis de los fármacos metabolizados porestos enzimas pueden requerir ajuste.

Rifampicina:INDUCCIÓN ENZIMÁTICA:Ejemplos de fármacos metabolizados por el citocromo P-450 son: anticonvulsivantes (p.ej.:fenitoína), antiarrítmicos (p.ej.: disopiramida, mexiletina, quinidina, tocainida),antiestrógenos (p.ej.: tamoxifeno, toremifeno), antipsicóticos (p.ej.: haloperidol)anticoagulantes orales (p.ej.: warfarina), antifúngicos (p.ej.: fluconazol, itraconazol,ketoconazol), fármacos antiretrovirales (p.ej.: zidovudina, saquinavir, indinavir, efavirenz)barbitúricos, beta-bloqueantes, bloqueadores de los canales del calcio (p.ej.: diltiazem,nifedipina, verapamilo), antimicrobianos (cloranfenicol, claritromicina, doxiciclina,fluoroquinolonas, telitromicina) corticosteroides, inmunosupresores (ciclosporina,tacrolimus, sirolimus) preparaciones de glucósidos cardíacos, clofibrato, anticonceptivoshormonales sistémicos, dapsona, benzodiazepinas (p.ej.: diazepam), fármacos relacionadoscon benzodiazepinas (p.ej.: zolpidem, zopiclona) hipoglucemiantes orales (sulfonilureas ytiazolidindionas, rosiglitazona), levotiroxina, losartan, analgésicos narcóticos, metadona,praziquantel,progestágenos, quinina, antagonistas de receptores de la serotonina 5HT 3(p.ej.:ondansetrón), estatinas metabolizadas por el CYP3A4, teofilina, antidepresivostricíclicos (p.ej.: amitriptilina, nortriptilina), riluzol, gestrinona, irinotecán y estrógenos.Puede ser necesario ajustar las dosis de estos fármacos si se administran concomitantementecon rifampicina.

OTRAS INTERACCIONES:La asociación de rifampicina con isoniazida aumenta el riesgo de toxicidad hepática, por loque debe realizarse una estrecha vigilancia de la función hepática (ver sección 4.4). Debeevitarse la asociación de rifampicina y halotano.

La administración concomitantemente de rifampicina con la combinaciónsaquinavir/ritonavir incrementa el potencial de hepatotoxicidad. Por tanto, estacontraindicado el uso concomitante de rifampicina con la combinación saquinavir/ritonavir(ver apartado 4.3. Contraindicaciones).

El uso concomitante de ketoconazol y rifampicina produce un descenso de lasconcentraciones séricas de ambos fármacos.El uso conjunto de rifampicina y enalapril produce un descenso de las concentraciones deenalaprilato, el metabolito activo del enalapril. Se deberá ajustar la dosis en función de lacondición clínica del paciente.

La administración simultánea de antiácidos puede reducir la absorción de rifampicina. Lasdosis diarias de rifampicina se deben administrar al menos 1 hora antes de la ingestión de losantiácidos.

INTERACCIONES CON PRUEBAS DE LABORATORIO:Los niveles terapéuticos de rifampicina inhiben los ensayos microbiológicos estándares parael folato sérico y la vitamina B12. Por tanto, se deben utilizar otros métodos de ensayoalternativos.También se ha observado una elevación transitoria de la bilirrubina sérica, (ver también elapartado de Advertencias).La rifampicina puede perjudicar la excreción biliar de los métodos de contraste utilizadospara la visualización de la vesícula biliar, debido a la competencia por la excreción biliar.Por lo tanto es aconsejable realizar estas determinaciones antes de la dosis matinal derifampicina.

En los pacientes tratados con rifampicina se han notificado casos de reactividad cruzada yfalsos positivos en los ensayos urinarios para opiáceos, cuando se utiliza el método ICMS(Interacción Cinética de Micropartículas en Solución). Para estas determinaciones deberánemplearse técnicas de cromatografía gaseosa y espectrometría de masas.

Isoniazida:La isoniazida inhibe el metabolismo de carbamacepina y fenitoína, por lo que se deberáajustar la dosis de estos últimos.

OTRAS INTERACCIONES: el ácido para-aminosalicílico puede incrementar lasconcentraciones plasmáticas y la vida media de eliminación de la isoniazida por competir conenzimas acetilantes.

INTERACCIONES CON ALIMENTOS: debido a la actividad inhibidora de la monoamino-oxidasa que tiene la isoniazida, puede aparecer una interacción con los alimentos quecontienen tiramina (queso, vino tinto). Como también puede inhibir la diamino-oxidasa, anteciertos alimentos que contienen histamina (p.ej.: atún u otros pescados tropicales) se produceuna respuesta exagerada (p.ej.: cefalea, sudoración, palpitaciones, enrojecimiento,hipotensión). Por ello los pacientes que estén recibiendo tratamiento conrifampicina/isoniazida deben evitar tomar alimentos que contengan tiramina e histamina.

4.6. Embarazo y lactanciaNo existen estudios controlados en mujeres embarazadas en tratamiento con Rifinah. Portanto está contraindicado su uso en mujeres embarazadas o en mujeres que pudieran estarlo.

Posibles efectos teratogénicos

Rifampicina:Se ha demostrado que la rifampicina es teratogénica en roedores, cuando se administra engrandes dosis.La rifampicina atraviesa la barrera placentaria y aparece en el cordón umbilical; se desconocesu efecto sobre el feto, ya sea sola o en combinación con otros fármacos antituberculosos.

Cuando se administra durante las últimas semanas del embarazo, la rifampicina puedeproducir hemorragias post-natales en la madre y en el niño, para lo que estaría indicado eltratamiento con vitamina K.

Isoniazida:Se ha citado que tanto en ratas como en conejos la isoniazida puede ejercer un efectoembriocárdico cuando se administra por vía oral durante la gestación, a pesar de que no sehan encontrado anomalías congénitas relacionadas con su ingesta en algunos estudios dereproducción en diferentes especies animales (ratones, ratas, conejos).

Efectos sobre la fertilidadNo se conocen datos en humanos del efecto de rifampicina/isoniazida sobre el desarrollopotencial de la fertilidad a largo plazo.

LactanciaTanto la rifampicina como la isoniazida pasan a la leche materna. Por tanto, la lactancia estácontraindicada durante el tratamiento.4.7. Efectos sobre la capacidad para conducir vehículos y utilizar maquinariaNo se han descrito.

4.8. Reacciones adversasRIFINAH normalmente es bien tolerado a las dosis recomendadas.La siguiente información esta basada en datos de ensayos clínicos y en la larga experienciacon el producto. Se ha utilizado la siguiente clasificación según la frecuencia de aparición:

Muy frecuentes: mas del 10 % Raras: de 0,01% a 0,1%Frecuentes: de 1% a 10 % Muy raras: menos de 0,01%Poco frecuentes: de 0,1% a 1%

Reacciones anafilácticas/anafilactoides, reacciones mucocutáneasMuy raras: Reacciones cutáneas, de carácter moderado y que no parecen

Trastornos gastrointestinales y del metabolismoPoco frecuentes: Dolor abdominal, diarrea, náuseas, vómitos.Muy raros: Colitis pseudomembranosa

Trastornos neurológicosRaros: psicosisMuy raros: miopatías, polineuritis con presencia de parestesia, debilidad

Trastornos hepáticosMuy raros: Hepatitis que puede ser grave y en ocasiones mortal.

Trastornos del sistema linfático y sanguíneoMuy raros: Trombocitopenia con o sin púrpura, eosinofilia, leucopenia, edema,

Trastornos metabólicos:

MINISTERIOMuy raros: insuficiencia adrenal en pacientes con la función adrenal alterada,

Otras reaccionesRaras: Durante su administración intermitente se han descrito las reacciones deMuy raras: pelagra, síndrome similar al lupus eritematoso sistémico.

4.9. Sobredosificación

Experiencia en humanos

La información de que se dispone acerca de sobredosis por la combinación de isoniazida yrifampicina es limitada.

RifampicinaLa sobredosificación por rifampicina produce los siguientes signos y síntomas: náuseas,vómitos, dolor abdominal, prurito, cefalea y somnolencia incrementada que aparecen al pocode la ingestión aguda de producto, puede darse pérdida del conocimiento en caso deenfermedad hepática severa.Pueden aparecer incrementos transitorios de las enzimas hepáticas y/o bilirrubina, coloraciónmarrón-rojiza o anaranjada de la piel, orina, sudor, saliva, lágrimas y heces, siendo suintensidad proporcional a la cantidad ingerida.También se han citado casos de edema facial o periorbital en pacientes pediátricos. Enalgunos casos se observó hipotensión, taquicardia sinusal, arritmias ventriculares,convulsiones y paro cardíaco.

No se ha establecido la dosis aguda mínima, letal o tóxica. Sin embargo, se han citadosobredosis agudas no fatales en adultos con dosis que oscilaban de 9 a 12g de rifampicina. Sehan citado sobredosis agudas fatales en adultos con dosis oscilando desde 14 a 60 g.Algunos de los casos fatales y no fatales estuvieron relacionados con el alcohol o un historialde abuso de alcohol. Con dosis de 100 mg/kg se han citado sobredosis no fatales en pacientespediátricos, de edades comprendidas de 1 a 4 años.

IsoniazidaLa sobredosificación por isoniazida produce signos y síntomas desde los 30 minutos a las 3horas desde su ingesta. Entre las manifestaciones más tempranas, se encuentran las náuseas,vómitos, vértigo, dificultad de palabra, visión borrosa y alucinaciones visuales (incluyendocolores brillantes y diseños extraños). Con una sobredosificación más marcada, se observadistress respiratorio y depresión del SNC con rápida progresión del estupor al comaprofundo, con convulsiones graves intratables. Los signos de laboratorio típicos son lossiguientes: acidosis metabólica severa, acetonuria e hiperglicemia.

TratamientoEn caso de sobredosis con rifampicina/isoniazida se procederá a lavado gástrico lo antesposible. Tras la evacuación del contenido gástrico, se instilará una mezcla de carbón activadoen el estómago, lo que puede ayudar a absorber cualquier resto de fármaco del tractogastrointestinal. Puede requerirse medicación antiemética para controlar las náuseas y losvómitos severos.

Se tomarán medidas intensivas de sostén, incluyendo ventilación de las vías respiratorias ytratamiento individual de los síntomas que se presenten.

En los casos en los que se sospeche de sobredosis aguda por isoniazida, incluso en lospacientes asintomáticos, se procederá a la administración intravenosa de piridoxina (vitaminaB6). En los pacientes con convulsiones no controladas por piridoxina (vitamina B6), sedeberá administrar una terapia anticonvulsiva. Para controlar la acidosis metabólica se deberáadministrar bicarbonato sódico. Se recomienda la hemodiálisis para los casos refractarios; sino resulta posible, se puede realizar una diálisis peritoneal con diuresis forzada.


5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades Farmacológicas y Toxicológicas

Farmacodinamia y espectro antimicrobianoActividad antibacteriana: La rifampicina y la isoniazida son, todos ellos, fármacos conactividad antibacteriana sobre micobacterias y, en particular, sobre Mycobacteriumtuberculosis. La rifampicina y la isoniazida son particularmente activas frente amicroorganismos de rápido crecimiento extracelular. La pirazinamida es activa frente amicroorganismos intracelulares, mayoritariamente en el ambiente de pH ácido de losmacrófagos. La rifampicina y la isoniazida tienen una marcada actividad bactericidaintracelular. La rifampicina posee actividad frente a M. tuberculosis, de crecimiento lento eintermitente. Por tanto, los tres agentes (rifampicina, isoniazida y pirazinamida) ejercen laactividad frente a poblaciones de M.tuberculosis, en diferentes fases de su desarrollo.

MINISTERIOToxicología

Rifampicina:Toxicidad aguda:por vía oral la DL50 (mg/kg) es 858-885 en el ratón, 1668-1720 en la rata y1500-2120 en el conejo.Toxicidad crónica: es bien tolerada en tratamientos orales repetidos durante 6 meses en larata (50, 100 y 200 mg/kg/día), en el perro (25 mg/kg/día) y en el mono (15, 45, 75 y 105mg/kg/día), durante 18 meses en la rata (25, 75, 150 mg/kg/día) y durante 24 meses en elmono (25, 75, 150 mg/kg/día).Toxicidad fetal: ausente en la rata y en el conejo a dosis de 50, 100 mg/kg/día.La rifampicina no ejerce efectos mutagénicos "in vitro".

Isoniazida:Toxicidad aguda:por vía oral la DL50 (mg/kg) es 133-190 en el ratón y 1435 en la rata.Toxicidad subaguda y crónica: la tolerancia a la administración de dosis repetidas ha sidobuena en las siguientes condiciones experimentales: 40-160 mg/kg/día p.o. durante 21 días y174 mg/kg p.o. durante 30 días en la rata; 10 mg/kg/día p.o. durante 16 semanas y 5mg/kg/día i.v. durante 13 semanas en el perro (dosis de 20 mg/kg/día pueden ocasionaralteraciones gastrointestinales y nutricionales). En el mono, han resultado bien toleradasdosis orales de 5 mg/kg/día, durante 7 meses consecutivos. Toxicidad fetal: no provocaefectos teratógenos en el conejo ni efectos sobre la reproducción en la rata.

5.2. Propiedades farmacocinéticas y metabolismo

Los estudios de farmacocinética en voluntarios sanos han demostrado que los dos fármacos(rifampicina/isoniazida) presentan una biodisponibilidad comparable tanto si se administranjuntos como separados.

Rifampicina:La rifampicina se absorbe rápidamente en el intestino. La absorción de la rifampicina sereduce cuando el fármaco se ingiere con alimentos. La máxima concentración hemática, delorden de 10 mcg/ml, se alcanza después de 2-4 horas de la administración, con el estómagovacío, de una dosis de 10 mg/kg. En sujetos normales la semivida biológica de la rifampicinaen el plasma es de cerca de 3 horas después de una dosis de 600 mg y aumenta a 5,1 horasdespués de una dosis de 900 mg. En administraciones repetidas, la semivida se reduce y sealcanzan valores medios de 2-3 horas, aproximadamente. Con una dosis diaria de hasta 600mg/día, la vida media no difiere en los pacientes con insuficiencia renal y, consecuentemente,no se requiere un ajuste de la dosificación.

Tras ser absorbida, la rifampicina se elimina rápidamente a través de la bilis y entra en elcírculo enterohepático. Durante este proceso, la rifampicina experimenta una progresivadesacetilación, de forma que casi todo el fármaco presente en la bilis, asume esta forma en eltranscurso de 6 horas.Este metabolito conserva, de hecho, una actividad antibacteriana completa. La reabsorciónintestinal viene reducida por la desacetilación y cuando se facilita la eliminación. Por orina seelimina hasta el 30% de la dosis y, cerca de la mitad de este porcentaje, se elimina de formainalterada. La rifampicina se redistribuye rápidamente en el organismo. Se halla presente enconcentración eficaz en muchos órganos y fluidos corporales, incluso en el líquidocerebroespinal. La rifampicina se une a las proteínas plasmáticas en un 80%. La mayor partede la fracción liberada no está ionizada y , por tanto, difunde libremente a través de lostejidos.

Isoniazida:La isoniazida tras la administración oral alcanza, entre 1-2 horas, el máximo valor hemático,que se reduce al 50% o menos a las 6 horas. La ingesta de isoniazida con alimentos reduce suabsorción. Difunde rápidamente en el organismo y en fluídos orgánicos (líquidoscerebroespinal, pleural, ascítico), tejidos, órganos y productos de excrección (saliva, esputo,heces). Atraviesa la barrera placentaria y también se encuentra en la leche, permaneciendo aconcentraciones similares a las plasmáticas. El 50-70% de la dosis administrada se eliminapor la orina durante las 24 horas.

La isoniazida se metaboliza, principalmente, a través de la acetilación y la deshidrazinación.La tasa de acetilación viene determinada genéticamente. Aproximadamente, el 50% de lapoblación blanca europea son "inactivadores lentos", mientras que la mayoría de asiáticosson "inactivadores rápidos".

5.3. Datos preclínicos de seguridad

Carcinogénesis

Rifampicina:No existen datos en humanos acerca del potencial carcinogenético a largo plazo. Se hancitado en humanos algunos casos de crecimiento acelerado de carcinoma pulmonar, pero nose ha podido establecer una relación causal con el fármaco. Se ha observado un incrementoen la incidencia de hepatomas en ratones hembra (de una cepa de la que se sabe esparticularmente susceptible del desarrollo espontáneo de hepatomas) cuando la rifampicinase administra en dosis de 2 a 10 veces el promedio diario humano durante 60 semanas,seguido de un período de observación de 46 semanas. No se encontró, bajo condicionesexperimentales similares, evidencia de carcinogenicidad en ratones o ratas macho de lamisma cepa, o de cepas diferentes.

Se sabe que la rifampicina posee potencial inmunosupresor en conejos, ratones, ratas,cobayas, linfocitos humanos in vitro y en humanos.También se ha observado con rifampicina actividad antitumoral in vitro.

MINISTERIOIsoniazida:La isoniazida induce tumores pulmonares en cepas de ratón.

Mutagenicidad

No existen datos en humanos acerca del potencial mutagénico a largo plazo derifampicina/isoniazida. No hubo evidencia de mutagenicidad de rifampicina en bacterias,Drosophila melanogaster, o ratones. Cuando los cultivos celulares de sangre se trataron conrifampicina, se observó un incremento en la rotura de cromátidas. Se observó una frecuenciaincrementada de aberraciones cromosómicas "in vitro" en los linfocitos obtenidos depacientes tratados con combinaciones de rifampicina, isoniazida y pirazinamida ycombinaciones de estreptomicina, rifampicina, isoniazida y pirazinamida.


6. DATOS FARMACEUTICOS

6.1. Lista de excipientes

Núcleo: laurilsulfato sódico, estearato magnésico, estearato cálcico, carboximetilcelulosasódica (nymcel ZSB-16), celulosa microcristalina (avicel pH 101).Recubrimiento: goma arábiga, polivinilpirrolidona (K-30), sacarosa (181 mg), talco blanco,carbonato magnésico, bióxido de titanio (E-171), caolín, gelatina, aerosil 200, colorante FDCamarillo nº 6 laca de aluminio 17% (E-110).Ceras para el abrillantado: carnauba, colofonia, parafina dura, cera blanca de abeja.

6.2 IncompatibilidadesNo se han descrito

6.3 Período de validez4 años

6.4. Precauciones especiales de conservaciónRIFINAH se debe almacenar en lugar seco, a temperatura ambiente.

6.5. Naturaleza y contenido del recipienteBlister de PVC-PVDC, Aluminio PVDCEnvase con 60 comprimidos recubiertosEnvase de 500 comprimidos recubiertos (envase clínico)

6.6. Instrucciones de uso/manipulaciónNo requiere condiciones especiales de uso/manipulación.


7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Marion Merrell, S.A.Avda. de Leganés, 6228925 Madrid


8. NÚMERO DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Nº de Registro: 54.213

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/ RENOVACIÓN DE LAAUTORIZACIÓN16 de Septiembre de 1978

10. FECHA DE LA REVISIÓN (PARCIAL) DEL TEXTO

Mayo 2007

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