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RIMACTAZID 150 / 75 MG COMPRIMIDOS, 500 Comprimidos

SANDOZ GMBH

Nombre del Medicamento

Rimactazid® 150/75 mg comprimidos recubiertos con película

Composición cualitativa y cuantitativa

Cada comprimido contiene 150 mg de rifampicina y 75 mg de isoniazida.Para excipientes ver 6.1.

Forma farmacéutica

Comprimido recubierto con película, rosa oscuro, redondo y biconvexo.

Datos clínicos

Indicaciones terapéuticasTratamiento de mantenimiento de la tuberculosis de acuerdo a las recomendaciones de laOrganización Mundial de la Salud (OMS).

Asimismo, deberán tenerse en cuenta otras recomendaciones oficiales sobre el uso adecuado delos agentes antituberculosos.

Posología y forma de administraciónRimactazid deberá administrarse bajo la supervisión de especialistas en el tratamiento de latuberculosis.

La dosis recomendada y el esquema de dosificación de Rimactazid se basan en lasrecomendaciones de la OMS:- Comprimidos de combinación a dosis fija para el tratamiento de la tuberculosis;OMS/CDS/CPC/TB/99.267, 1999- Justificación de la recomendación de los comprimidos de combinación a dosis fija para eltratamiento de la tuberculosis; Boletín de la Organización Mundial de la Salud, 2001,79:61-68.- Consulta informal de la Asociación de Dosis Fija de 4 fármacos, Ginebra 2001

Estas dosis y esquemas de dosificación pueden diferir respecto a otras recomendaciones oficialessobre el uso de agentes antituberculosos.

Rimactazid es una asociación fija de agentes antituberculosos destinada al tratamientoantituberculoso de mantenimiento. Rimactazid deberá administrarse diariamente durante los 4meses de duración de esta fase de mantenimiento.

Rimactazid es una asociación fija que debe usarse únicamente cuando la proporción de 150 mg derifampicina y 75 mg de isoniazida permita el tratamiento de un paciente concreto, de acuerdo a lasrecomendaciones y la práctica clínica.

Los comprimidos de Rimactazid se administran por vía oral. Deberán administrarse como dosisúnica, en ayunas al menos 1 hora antes de la comida.

La OMS recomienda la siguiente posología para Rimactazid:

Rifampicina 10 mg/Kg

Isoniazida 5 mg/Kg

La dosis diaria es la siguiente:

Número de comprimidos Peso corporal del paciente (Kg)2 comprimidos 30-373 comprimidos 38-544 comprimidos 55-705 comprimidos

Uso en pacientes con peso corporal inferior a 30 Kg:La forma farmacéutica de Rimactazid no es adecuada para el tratamiento antituberculoso depacientes con peso inferior a 30 Kg (ver 4.4. Advertencias y precauciones especiales de empleo).

Uso en niños:La forma farmacéutica de Rimactazid no es adecuada para el tratamiento de la tuberculosis enniños con un peso inferior a 30 Kg. No se recomienda el uso de Rimactazid en niños menores de 6años debido al posible riesgo de aspiración (ver 4.4. Advertencias y precauciones especiales deempleo).

Ancianos:No es necesaria una pauta posológica específica para ancianos, aunque debería valorarse laposibilidad de insuficiencia hepática o renal concurrente. La administración de suplementos depiridoxina (vitamina B6) puede ser de utilidad.

Insuficiencia hepáticaSe recomienda utilizar Rimactazid con precaución y bajo estricto control médico en caso deinsuficiencia hepática (ver 4.4. Advertencias y precauciones especiales de empleo). Rimactazidestá contraindicado en pacientes con antecedentes de hepatitis inducida por fármacos y enpacientes con enfermedades hepáticas agudas (ver 4.3 Contraindicaciones).

Insuficiencia renalSe recomienda utilizar Rimactazid con precaución en pacientes con insuficiencia renal moderada(aclaramiento de creatinina 25-60 ml/min, ver 4.4. Advertencias y precauciones especiales deempleo). Rimactazid está contraindicado en pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramientode creatinina < 25 ml/min, ver 4.3 Contraindicaciones).

Interrupción del tratamientoSi el tratamiento antituberculoso de mantenimiento se interrumpe por cualquier motivo,incluyendo el incumplimiento del tratamiento por parte del paciente, la reinstauración deltratamiento con productos de combinación a dosis fijas de principios activos, como Rimactazid,está contraindicada.Se deben administrar los principios activos, rifampicina e isoniazida, por separado al reanudar eltratamiento, ya que la rifampicina debe reintroducirse con dosis menores. Se debe hacer referenciaa las recomendaciones oficiales sobre la correcta reinstauración del tratamiento con fármacosantituberculosos.

ContraindicacionesHipersensibilidad conocida o sospechada a rifamicinas, isoniazida y/o a alguno de los excipientes.

Antecedentes de hepatitis inducida por fármacos y enfermedades hepáticas agudas,independientemente de su origen.

Porfiria

Insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina < 25 ml/min) (ver 4.4. Advertencias yprecauciones especiales de empleo).

Uso concomitante de voriconazol e inhibidores de la proteasa, excepto ritonavir, cuando seadministra una dosis completa o 600 mg dos veces al día (ver 4.5 Interacción con otrosmedicamentos y otras formas de interacción).

Advertencias y precauciones especiales de empleoAdvertenciasEn casos de fenotipos de acetilación conocidos, los pacientes con capacidad de acetilaciónextremadamente rápida o extremadamente lenta deberán recibir los dos componentes por separadocon objeto de facilitar el ajuste de la dosis de isoniazida.

El tratamiento con Rimactazid deberá interrumpirse inmediatamente si se produce alguna reacciónde hipersensibilidad aguda grave, tal como trombocitopenia, púrpura, anemia hemolítica, disnea yataques de tipo asmático, shock o fallo renal, ya que corresponden a reacciones adversasasociadas excepcionalmente a rifampicina. Los pacientes que presenten dichas complicaciones nodeberán tratarse nunca de nuevo con rifampicina.

Si aparecieran otros signos de hipersensibilidad, como fiebre o reacciones cutáneas, deberáinterrumpirse el tratamiento con Rimactazid. Por motivos de seguridad, el tratamiento conrifampicina no deberá continuarse o iniciarse de nuevo.

Rimactazid no está recomendado en niños menores de 6 años, por el riesgo de aspiración.La forma farmacéutica de Rimactazid no es adecuada para el tratamiento antituberculoso depacientes con peso inferior a 30 Kg.

PrecaucionesLas precauciones de uso de Rimactazid son las mismas que las asociadas a cada uno de loscomponentes por separado.

Los pacientes deberán ser advertidos sobre la importancia de no interrumpir el tratamiento.

Insuficiencia hepática, desnutrición, alcoholismoRifampicina e isoniazida se metabolizan vía hepática. Es común la aparición de nivelesanormalmente elevados de transaminasas. La posible hepatotoxicidad que aparece durante lasprimeras semanas de tratamiento remite por lo general de manera espontánea, habitualmentedurante el tercer mes de tratamiento, sin necesidad de suspender la medicación.Aunque con rifampicina es frecuente un ligero aumento de los enzimas hepáticos, tanto la ictericiaclínica como la evidencia de hepatitis son raros. En pacientes tratados simultáneamente conisoniazida y rifampicina, un patrón colestásico con niveles elevados de fosfatasa alcalina sugierela rifampicina como agente causante, mientras que un aumento en las transaminasas estáoriginado por isoniazida o rifampicina o bien por la combinación de ambos fármacos.

Los pacientes con insuficiencia hepática deben tratarse con precaución y bajo estricta supervisiónmédica.

Se recomienda monitorizar cuidadosamente la función hepática de estos pacientes, especialmentelas transaminasas séricas, glutámico-pirúvica (SGPT/ALAT) y glutámico-oxaloacética(SGOT/ASAT), antes del tratamiento y durante el mismo, cada semana o cada dos semanas. Si seobservaran signos de daño hepatocelular, se deberá interrumpir el tratamiento con Rimactazid.

Un aumento moderado en los niveles de bilirrubina y/o transaminasas no constituye en sí mismoun motivo para interrumpir el tratamiento. Esta decisión se deberá tomar tras la repetición de losanálisis, observando la evolución de los niveles y evaluándolos conjuntamente con el estadoclínico del paciente.

Se recomienda la interrupción del tratamiento con isoniazida cuando existe ictericia clínica o unnivel de transaminasas que supere 3 veces el límite superior normal. En estas circunstanciasclínicas, la asociación fija de Rimactazid deberá sustituirse por cada componente por separadocon el fin de facilitar el tratamiento.

Si la función hepática no vuelve a la normalidad o si las transaminasas superan 5 veces el límitesuperior normal, se recomienda suspender el tratamiento con rifampicina. En estas circunstanciasclínicas, la asociación fija de Rimactazid deberá sustituirse por cada componente por separadocon el fin de facilitar el tratamiento.

Deberá controlarse muy estrictamente el uso de isoniazida en pacientes con insuficiencia hepáticacrónica. Puede desarrollarse, incluso al cabo de muchos meses de tratamiento, hepatitis grave yen ocasiones fatal, debido a la isoniazida. La hepatotoxicidad asociada al tratamiento conisoniazida (debida presumiblemente al metabolito diacetilhidrazina) es rara en pacientes menoresde 20 años de edad, pero es más común según aumenta la edad, afectando al 3% de los pacientespor encima de 50 años. La incidencia de hepatotoxicidad grave puede reducirse mediante uncontrol exhaustivo de la función hepática. Deberá controlarse la aparición de síntomasprodrómicos de hepatitis, como fatiga, debilidad, malestar, anorexia, náuseas o vómitos. Si estossíntomas aparecieran o si se detectaran signos de alteración hepática, se deberá interrumpir eltratamiento inmediatamente. El uso continuado de Rimactazid en estos casos puede causaralteraciones hepáticas aún más graves.

En pacientes con insuficiencia hepática crónica, así como en alcohólicos crónicos y en pacientesdesnutridos, deben evaluarse los beneficios terapéuticos del tratamiento con Rimactazid frente alos posibles riesgos.

Si el tratamiento antituberculoso se considerara imprescindible, podría ser necesario modificar ladosificación de rifampicina e isoniazida, en cuyo caso no debería usarse Rimactazid ya que laúnica forma de ajustar la dosis es administrando rifampicina e isoniazida por separado.

En pacientes desnutridos o ancianos puede ser útil un suplemento de piridoxina (vitamina B6), yaque la isoniazida a dosis altas puede originar una deficiencia de la vitamina.

Insuficiencia renal

MINISTERIOEn caso de insuficiencia renal grave, la eliminación de isoniazida puede verse disminuida, lo queprovocaría una mayor exposición sistémica y un aumento de las reacciones adversas.

HematologíaDeberá controlarse el recuento sanguíneo durante el tratamiento prolongado y en los pacientes conalteraciones hepáticas. Si apareciera trombocitopenia o púrpura, debería interrumpirse eltratamiento con rifampicina permanentemente.

Diabetes mellitusSe ha observado un aumento en la dificultad de controlar la diabetes mellitus en diabéticostratados con isoniazida.

EpilepsiaDebido a los efectos neurotóxicos de la isoniazida, los pacientes con alteraciones convulsivasdeberán ser controlados estrictamente durante el tratamiento con Rimactazid.

NeuropatíaSe recomienda precaución en pacientes con neuritis periférica. Son necesarios exámenesneurológicos regulares, especialmente en pacientes con antecedentes de abuso de alcohol. El usode piridoxina (vitamina B6) puede prevenir o disminuir la neuropatía asociada a la isoniazida,especialmente en pacientes desnutridos o ancianos. La piridoxina deberá administrarse siguiendolas recomendaciones oficiales.

ContracepciónDeberán utilizarse otras medidas no hormonales de contracepción para evitar la posibilidad deembarazo durante el tratamiento con rifampicina (ver 4.5. Interacción con otros medicamentos yotras formas de interacción).

AlcoholLos pacientes deben abstenerse de ingerir alcohol mientras estén sometidos a tratamiento conRimactazid.

Pruebas de laboratorioDeberá realizarse un recuento sanguíneo y pruebas de funcionalidad hepática (SGPT/ALAT,SGOT/ASAT), antes del tratamiento y a intervalos regulares durante el mismo.

Tratamientos concomitantesLa rifampicina es un potente inductor del sistema del citocromo P450 y puede aumentarel metabolismo de los fármacos administrados conjuntamente, dando lugar aconcentraciones plasmáticas subterapéuticas y una ausencia de efectividad. Losfármacos eliminados por metabolismo hepático únicamente se utilizaránconcomitantemente con Rimactazid si la concentración plasmática o la respuesta clínica/reacciones adversas puede monitorizarse y si la dosis se puede ajustar adecuadamente(ver 4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción).

No se recomienda el uso concomitante de los siguientes fármacos con Rimactazid:nevirapina, simvastatina, anticonceptivos orales y ritonavir (a dosis bajas, como dosis derecuerdo, Rimactazid puede producir una reducción marcada de la concentraciónplasmática) (ver 4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción).

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacciónInfluencia de otros medicamentos sobre RimactazidLos antiácidos reducen la biodisponibilidad de rifampicina e isoniazida. Para evitar estainteracción, Rimactazid se debe tomar al menos 1 hora antes de los antiácidos. Loscorticoesteroides pueden reducir los niveles plasmáticos de isoniazida, aumentando elaclaramiento metabólico y/o renal.

Influencia de Rimactazid sobre otros medicamentosLa rifampicina es el inductor más potente del sistema de citocromo P450 (CYP450), incluyendolas dos subfamilias CYP3A y CYP2C, que representan más del 80% de los isoenzimas deCYP450. Por tanto rifampicina puede aumentar el metabolismo de numerosos fármacos que sonmetabolizados de forma parcial o total por estas dos subfamilias de CYP450, si se administran demanera concomitante. Además, rifampicina también induce la UDP-glucuroniltransferasa, otraenzima implicada en el metabolismo de diversos medicamentos. Ello puede producir nivelesplasmáticos subterapéuticos de los medicamentos que se administren conjuntamente, y provocarun descenso o incluso una pérdida de efecto. Isoniazida inhibe el metabolismo de diversosmedicamentos, lo que se traduce en un aumento de las concentraciones plasmáticas de losmismos.

Además, algunos medicamentos se ven afectados de manera antagónica por rifampicina eisoniazida, por ejemplo, fenitoína, warfarina y teofilina. No se puede predecir el efecto neto y éstepuede cambiar con el tiempo.

Los fármacos eliminados por metabolismo hepático únicamente se utilizarán concomitantementecon Rimactazid si la concentración plasmática o la respuesta clínica/ reacciones adversas puedemonitorizarse y si la dosis se puede ajustar adecuadamente. Durante el tratamiento conRimactazid se deberán realizar controles regulares, así como durante las 2-3 semanas siguientes ala interrupción del mismo.

Los efectos inductores enzimáticos de la rifampicina alcanzan el máximo efecto en 10 días ydisminuyen gradualmente durante un periodo de 2 o más semanas tras la interrupción deltratamiento con rifampicina, factor que se debe tener en cuenta si la dosis de otros fármacos se haaumentado durante el tratamiento con Rimactazid.

Para considerar el impacto de Rimactazid sobre las concentraciones de otros medicamentosadministrados de forma simultánea deberán tenerse en cuenta las siguientes recomendaciones:

Interacciones con rifampicinaEstá contraindicada la administración conjunta de los medicamentos siguientes con Rimactazid:voriconazol e inhibidores de proteasas, excepto ritonavir cuando se administra una dosis completao 600 mg dos veces al día (ver 4.3 Contraindicaciones).

No se recomienda el uso de los siguientes medicamentos de forma concomitante conRimactazid: nevirapina, simvastatina, anticonceptivos orales y ritonavir (a dosis bajas,como dosis de recuerdo, Rimactazid puede producir una reducción marcada de laconcentración plasmática) (ver 4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo).El uso concomitante de los siguientes medicamentos requiere precaución, lo cual implica elcontrol de parámetros específicos o la vigilancia clínica: antagonistas del calcio, antiarrítmicosclase Ia (quinidina, disopiramida), anticoagulantes orales, antifúngicos azólicos (exceptovoriconazol), buspirona, carvedilol (debido a su uso en insuficiencia cardíaca y al reducidomargen terapéutico de esta indicación), inmunosupresores (tales como ciclosporina, tacrolimus,sirolimus), clozapina, corticosteroides, gestrinona, estrógenos y progestágenos administradoscomo terapia hormonal sustitutiva, haloperidol, hormonas tiroideas, metadona, morfina, efavirenz,propafenona, terbinafina, tiagabina, zidovudina, zolpidem, zaleplon, carbamazepina, fenitoína,teofilina, benzodiazepinas, digitalis, dapsona, atovaquona, repaglinida o antidiabéticos orales deltipo sulfonilureas, antagonistas de los beta-receptores (si se metabolizan vía hepática tales comometoprolol, propranolol), cloranfenicol, claritromicina, telitromicina, antidepresivos tricíclicos,ácido p-aminosalicílico, cimetidina, mexiletina, nevirapina, fluvastatina, etorocoxib, rofecoxib,imidapril, tropisetron.

Interacciones con isoniazida:El uso concomitante de los siguientes medicamentos con Rimactazid requiere precaución, lo cualimplica el control de parámetros específicos o la vigilancia clínica: anestésicos halogenadosvolátiles, glucocorticoides, ketoconazol, fenitoína, pirazinamida, estavudina, carbamazepina,benzodiazepinas, etosuximida, teofilina.

La rifampicina puede reducir la efectividad de los anticonceptivos orales y por tanto, los pacientestratados con Rimactazid deberán utilizar un método anticonceptivo no hormonal adicional.

La vacuna oral tifoidea puede inactivarse por administración concomitante con antibióticos.

Se deben evitar los alimentos con un elevado contenido en tiramina o histamina. La isoniazidapuede inhibir la monoaminoxidasa y la diaminoxidasa. La ingesta de alimentos que contienentiramina (por ejemplo, queso, vino tinto) o histamina (por ejemplo, atún) pueden ocasionardolores de cabeza, palpitaciones, rubor, etc.

Rifampicina puede ralentizar la excreción biliar de medios de contraste durante el examenradiográfico de la vesícula biliar.

No pueden utilizarse los métodos microbiológicos que se utilizan para determinar lasconcentraciones plasmáticas de ácido fólico y cianocobalamina (vitamina B12) durante eltratamiento con rifampicina, ya que la rifampicina compite con la bilirrubina y la BSP. Paraevitar falsos positivos, debería llevarse a cabo el test de BSP por la mañana antes de laadministración de rifampicina.

Embarazo y lactanciaEl tratamiento deberá considerarse caso por caso tras determinar el beneficio de la combinaciónde medicamentos. Rimactazid no se debe administrar durante el embarazo a menos que se estimeque el beneficio potencial para la madre compensa el posible riesgo sobre el feto.

RifampicinaEn los escasos estudios clínicos de exposición durante el embarazo, no se ha hallado aumentosignificativo de la tasa de malformaciones fetales. Rifampicina atraviesa la placenta.La administración de rifampicina durante las últimas semanas de embarazo puede causarhemorragias postnatales en la madre y en el neonato. Estudios en animales han demostradoefectos tóxicos sobre la reproducción a dosis > 150 mg/Kg (ver 5.3. Datos preclínicos deseguridad).

IsoniazidaEn los escasos ensayos clínicos disponibles no se ha observado una mayor frecuencia demalformaciones congénitas que la esperada en la población normal. Isoniazida atraviesa laplacenta. Isoniazida puede ejercer efectos neurotóxicos sobre el niño. Los estudios en animaleshan demostrado toxicidad sobre la reproducción (ver 5.3. Datos preclínicos de seguridad).- En caso de exposición durante el tercer trimestre del embarazo, se recomienda laadministración materna de fitomenadiona oral (vitamina K) durante el último trimestre deembarazo, para contrarestar la posibilidad de hemorragia materna o neonatal asociada a larifampicina.- Se recomiendan suplementos de piridoxina (vitamina B6) durante el embarazo para paliar losposibles efectos neutotóxicos de la isoniacida sobre el niño.

Rifampicina e isoniazida pasan a la leche materna, pero no se han observado efectos adversossobre los lactantes. Sin embargo, teniendo en cuenta los teóricamente posibles efectosneurotóxicos asociados a la isoniazida, no se recomienda la lactancia natural.

Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar maquinariaRimactazid puede afectar de mínima a moderadamente la capacidad de conducir y utilizarmaquinaria.

Reacciones adversas

Frecuencias estimadas: > 1/100

Reacciones adversas de la rifampicina que pueden surgir durante el tratamiento diariocontinuo o intermitenteAlteraciones de la sangre Raro: Leucopenia transitoria, eosinofilia. La trombocitopenia yy sistema linfático: púrpura trombocitopénica aparecen más frecuentemente

Alteraciones endocrinas: Raro: Alteraciones menstruales (en casos extremos amenorrea);

Alteraciones psiquiátricas Confusión mental

Alteraciones del sistema Frecuente: Cansancio, somnolencia, dolores de cabeza, mareos,nervioso central vértigos.

Raro: Ataxia, debilidad muscular

Alteraciones oculares Frecuente: Enrojecimiento de los ojos; coloración permanente de las

Raro Alteraciones visuales. Signos y síntomas graves como

Alteraciones Frecuente: Anorexia, náuseas, dolor abdominal, hinchazón.gastrointestinales:

Alteraciones de la piel y Frecuente: Enrojecimiento, picores con o sin erupción cutánea,tejidos subcutáneos: urticaria

Raro: Reacciones cutáneas graves tales como reacciones de

Alteraciones Frecuente: Aumento asintomático de las enzimas hepáticas (ver 4.4.hepatobiliares: Advertencias y precauciones especiales de empleo).

Alteraciones renales/ Raro: Se han observado elevaciones del BUN (nitrógeno ureicourinarias: en sangre) y del ácido úrico sérico. También se ha

Alteraciones generales y Frecuente: Coloración rojiza de los fluidos y secreciones corporalesrelacionadas con las como orina, esputos, fluidos lagrimales, heces, saliva ycondiciones de sudor.administración:

Reacciones adversas de la rifampicina que pueden surgir principalmente durante eltratamiento intermitente o tras la reanudación del tratamiento tras una interrupcióntemporal

En los pacientes que no toman rifampicina de forma diaria o en los que reanudan el tratamientotras una interrupción temporal, puede aparecer un síndrome similar a una gripe, muyprobablemente de origen inmunopatológico. Se caracteriza por fiebre, temblores y posiblementedolor de cabeza, vértigos y dolor musculosquelético. En casos raros este "síndrome pseudo-gripal" puede ir seguido de trombocitopenia, púrpura, disnea, ataques de tipo asmático, anemiahemolítica, shock e insuficiencia renal aguda. Sin embargo, estas complicaciones graves puedenaparecer también de manera repentina, sin estar precedidas por el "síndrome gripal", generalmentecuando el tratamiento se reanuda tras una interrupción temporal o cuando se administrarifampicina una sola vez a la semana en dosis altas ( 25 mg/Kg) (ver 4.4. Advertencias yprecauciones especiales de empleo)

Reacciones adversas de la isoniazida

Alteraciones de la sangre y Raro: Eosinofilia, trombocitopenia, anemia (hemolítica,sistema linfático: sideroblástica)

MINISTERIO

Alteraciones endocrinas Raro La isoniazida puede interferir en el metabolismo hepático

Alteraciones psiquiátricas Raro Psicosis, hiperactividad, euforia, insomnio

Alteraciones del sistema Frecuente Neuropatía periférica (dosis-dependiente y más común ennervioso central: pacientes desnutridos, alcohólicos, acetiladores lentos y

Raro: Lesión del nervio óptico (ver 4.4. Advertencias y

Alteraciones Frecuente Náuseas, vómitos, dolor epigástrico.gastrointestinales:Alteraciones hepatobiliares: Frecuente Alteraciones de la función hepática (generalmente una

Raro: Hepatitis, hepatitis grave

Alteraciones generales y Frecuente Reacciones alérgicas y de otro tipo, como exantemas yrelacionadas con las fiebrecondiciones deadministración:

4.9 Sobredosis

RifampicinaToxicidad: La administración de 100 mg/Kg a niños (1-4 años) originó síntomascutáneos típicos. La administración de 15 g a adultos originó una intoxicación letal, 12 ga adultos originaron una intoxicación moderada y 60 g a adultos originaron unaintoxicación extremadamente grave.

MINISTERIOSíntomas: Molestias gastrointestinales, vómitos, sudores, disnea, ataques, fallo renal,afecciones hepáticas, alteración de la consciencia, prurito generalizado. Coloraciónrojiza-anaranjada de la orina y la piel, edema facial. Posibilidad de edema pulmonar.

Tratamiento: Si procede, lavado de estómago, dosis repetidas de carbón activado.Tratamiento sintomático. Puede ser necesaria la diálisis en caso de fallo renal.

IsoniazidaToxicidad: El alcohol potencia la toxicidad. La dosis letal es de 80-150 mg/Kg de pesocorporal. La administración de 5 g a un paciente de 15 años de edad produjo unaintoxicación letal. La administración de 900 mg a un paciente de 8 años de edad originóuna intoxicación moderada. La administración de 2-3 g a un paciente de 3 años de edadoriginó una intoxicación grave. La administración de 3 g a un paciente de 15 años deedad y de 5 - 7,5 g a adultos produjo una intoxicación extremadamente grave.

Síntomas: Los síntomas típicos son ataques, acidosis metabólica, cetonuria,hiperglucemia. Además, mioclono periorbital, vértigos, tinnitus, temblores, hiperreflexia,parestesias, alucinaciones, alteración de la consciencia. Depresión respiratoria, apnea,taquicardia, arritmias, hipotensión. Náuseas, vómitos. Fiebre, rabdomiólisis, DIC,hiperglucemia, hipercalemia. Afectación hepática.Dosis de isoniazida superiores a 10 mg/Kg pueden producir alteraciones del sistemanervioso, p. ej. neuropatía periférica, y por tanto afectar la capacidad del paciente paraconducir o utilizar maquinaria.

Tratamiento: Si procede, lavado de estómago (asumiendo que el paciente no estéexperimentando ataques), carbón activado. Se deberán recoger muestras de sangrepara la determinación inmediata en sangre de gases, electrólitos, BUN, glucosa, etc. Encaso de ataques y acidosis metabólica se administrará 1 g de piridoxina por cada gramode isoniazida. En el caso de que se produzcan ataques y que se desconozca la dosis,se administrarán 5 g de piridoxina iv. En ausencia de ataques, se administrarán 2 - 3 gde piridoxina intravenosa como profilaxis. Se deberá diluir la piridoxina para reducir lairritación vascular y se administrará durante 30 minutos mediante una bomba de infusióno jeringa. La dosis se repetirá en caso necesario. Diazepam potencia los efectos de lapiridoxina. Si no se dispone de piridoxina, se puede recurrir a la administración dediazepam a dosis elevadas para combatir los ataques. En casos graves, se aplicaterapia respiratoria. Se debe corregir la acidosis metabólica y las alteraciones de loselectrólitos. Se deberá garantizar una diuresis satisfactoria. Se aplicará hemodiálisis ohemoperfusión en el caso de una intoxicación extremadamente grave. Tratamientosintomático.


5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Agentes antituberculosos.Código ATC: J04A M02.

La rifampicina es un antibiótico rifamicínico y la isoniazida es un agente antituberculosobactericida.

Mecanismo de acciónLa rifampicina ejerce, tanto in vitro como in vivo efectos bactericidas sobreMycobacterium tuberculosis. También muestra una actividad variable frente a otrasespecies atípicas de Mycobacterium.

In vivo, la rifampicina no sólo ejerce su efecto bactericida sobre los microorganismos enlos espacios extracelulares sino también en los intracelulares.

La rifampicina inhibe la ARN polimerasa dependiente de ADN de las cepas bacterianassensibles, sin afectar los sistemas enzimáticos del huésped.

La isoniazida ejerce un efecto bactericida principalmente sobre aquellas poblaciones deMycobacterium tuberculosis con crecimiento acelerado. Probablemente su mecanismode acción se basa principalmente en la inhibición de la síntesis del ácido micólico, unimportante componente de la pared celular de la micobacteria.

Sensibilidad microbiológicaLa rifampicina a concentraciones de 0,005 a 0,2 µg/ml inhibe el crecimiento deM. tuberculosis in vitro. La rifampicina aumenta la actividad in vitro de la estreptomicina yla de isoniazida frente a M. tuberculosis, pero no la del etambutol.

La isoniazida es un agente bacteriostático para las bacterias "latentes" pero es bactericida frente amicroorganismos en proceso de división activa. La concentración mínima tuberculostática es de0,025 a 0,05 µg/ml.

Se han observado las siguientes tasas de resistencia en casos nuevos (pacientes nunca tratados) enEuropa central y del oeste (datos correspondientes al proyecto EuroTB, Marzo 2002):

Agente ResistenciaIsoniazida 4,1% (rango: 0 - 9,3%)Rifampicina 0,7% (rango: 0 ­ 2,1%)Isoniazida y Rifampicina (Resistencia multi-fármaco) 0,5% (rango: 0 ­ 2,1%)

Tuberculosis extrapulmonarEl tratamiento de la tuberculosis extrapulmonar con quimioterapia a corto plazo estárecomendado por la OMS, IUATLD y por varios comités nacionales como la SociedadTorácica Americana, aunque no existen ensayos clínicos cuidadosamente controladoscomo los realizados en tuberculosis pulmonar.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

RifampicinaLa rifampicina se absorbe bien cuando se administra con el estómago vacío. Lavelocidad y el grado de absorción disminuyen cuando se administra junto con alimentos.Las concentraciones plasmáticas máximas se alcanzan aproximadamente unas 2 h trasla administración. La rifampicina se distribuye rápidamente por todo el organismo. Laconcentración en el líquido cefalorraquídeo es, sin embargo, generalmente baja, exceptoen los casos de meningitis. El volumen de distribución es de unos 55 L. La unión aproteínas es elevada (80%). La rifampicina se desacetila dando el metabolito activodesacetilrifampicina. La rifampicina y la desacetilrifampicina se excretan por la bilis y larifampicina sufre ciclo enterohepático. Aproximadamente un 10% de la dosis se excretainalterada por orina.La semivida de eliminación es inicialmente de 3 a 5 horas, disminuyendo a 2-3 horasdurante la administración repetida. La velocidad de eliminación aumenta durante losprimeros 6 a 10 días de tratamiento, debido a la autoinducción de las enzimas oxidativasmicrosomales hepáticas. Tras dosis altas, la excreción puede ser más lenta porsaturación de la excreción biliar.

IsoniazidaLa isoniazida se absorbe rápidamente tras la administración oral. La velocidad y el gradode absorción disminuyen cuando se ingiere con alimentos. Las concentracionesplasmáticas máximas se alcanzan entre 1 y 2 h después de la administración. Laisoniazida se distribuye ampliamente en la mayoría de los tejidos y fluidos corporales. Elvolumen de distribución es de unos 43 L. La unión a proteínas es muy baja,aproximadamente de 0 a 10%. La isoniazida se acetila mediante la N-acetiltransferasa aN-acetilisoniazida, tras lo cual se biotransforma a ácido isonicotínico y amonoacetilhidrazina. La monoacetilhidrazina se asocia a hepatotoxicidad debido a laformación de un metabolito reactivo intermedio. La velocidad de acetilación estádeterminada genéticamente; los acetiladores lentos se caracterizan por una relativa faltade N-acetiltransferasa hepática. Aproximadamente un 50% de los caucásicos yafroamericanos son acetiladores lentos. La mayoría de los esquimales y asiáticos deetnia mongol como japoneses, chinos y vietnamitas son acetiladores rápidos.La semivida de eliminación es generalmente de 1 - 4 horas, pero puede variar entre 0,5a 6 horas, dependiendo de la velocidad de acetilación. Aproximadamente un 75-95% dela dosis se excreta por los riñones en 24 horas, principalmente como los metabolitosinactivos N-acetilisoniazida y ácido isonicotínico.

Características en grupos de riesgo especiales

RifampicinaEn casos de insuficiencia renal, la semivida de eliminación se ve prolongada con dosissuperiores a 600 mg diarios (10 mg/Kg). La rifampicina no se elimina de la sangre porhemodiálisis.

En pacientes con insuficiencia hepática, las concentraciones plasmáticas aumentan y lasemivida de eliminación se ve prolongada. Para el tratamiento de los pacientes coninsuficiencia hepática, ver 4.4. Advertencias y precauciones especiales de empleo.

IsoniazidaEn los acetiladores lentos con insuficiencia renal grave se puede producir acumulaciónde isoniazida. En tales casos, la concentración sérica de isoniazida se debe monitorizarestrictamente y, si procede, reducir la dosis.

En presencia de insuficiencia hepática, la semivida de eliminación de la isoniazida seprolonga. Para su uso en pacientes con insuficiencia hepática, consultar 4.4.Advertencias y precauciones especiales de empleo.

5.3 Datos preclínicos de seguridad

RifampicinaEn ratones hembra se observó un aumento significativo de hepatomas tras 1 año detratamiento con rifampicina en cantidades equivalentes a 2-10 veces las dosis clínicasmáximas. En ratones de otra cepa y en ratas los estudios de carcinogénesis fueronnegativos.Rifampicina no parece ser mutagénica en bacterias, Drosophila melanogaster o enratones in vivo. Se observó un aumento en las roturas de las cromátidas cuando setrataron cultivos de células sanguíneas con rifampicina. Se ha informado de que larifampicina posee potencial inmunosupresor en conejos, ratones, ratas, cobayas,linfocitos humanos in vitro y en humanos.

IsoniazidaLa isoniazida tiene un débil efecto genotóxico directo y es una sustancia promutagénicapor formación de los metabolitos tóxicos hidrazina y acetilhidrazina a través de laactivación metabólica. No se han documentado cambios cromosómicos en linfocitos depacientes tratados con isoniazida, mientras que se ha observado un aumento de lafrecuencia de los cambios cromosómicos relacionados con el tratamiento decombinación.Existen datos conflictivos sobre la capacidad de la isoniazida de inducir efectosteratogénicos en modelos animales. La isoniazida puede ejercer un efecto embriotóxico.No se han observado efectos sobre la fertilidad.Existe una evidencia limitada de que isoniazida produce tumores de pulmón en ratonestras varias formas de administración. Los datos disponibles respecto a la exposición enhumanos no sugieren que la isoniazida sea carcinogénica en humanos a las dosis detratamiento y profilaxis de la tuberculosis.


6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Relación de excipientes

Núcleo del comprimido:Almidón pregelatinizadoAlmidón de maízLauril sulfato de sodioCrospovidonaEstearato de magnesioTalco

Recubrimiento:CopovidonaHipromelosaTalcoDióxido de titanio (E171)Rosa Opadry 03B54929 [hipromelosa, dióxido de titanio (E171), macrogol 400, óxido dehierro rojo (E172)]Opadry transparente OY-S-29019 [hipromelosa, macrogol 6000]

6.2 IncompatibilidadesNo procede.

6.3 Periodo de validez2 años

6.4 Precauciones especiales de conservaciónBlisters: No conservar a temperatura superior a 30ºC. Conservar en el envase original.Envase: No conservar a temperatura superior a 30ºC. Conservar en el envase original.

6.5 Naturaleza y contenido del envaseEstuche con 30, 60, 120, 240 ó 1000 comprimidos en blister de PVC/PE/PVDC-aluminio.Envase blanco de polipropileno opaco con una tapa de polietileno conteniendo 500comprimidos.Los envases de 500 y 1000 comprimidos corresponden a envases clínicos.

No todos los formatos serán comercializados.

6.6 Instrucciones de uso y manipulaciónNo se requieren instrucciones especiales.

7 Titular de la autorización de comercializaciónSandoz GmbHBiochemiestrasse 10A-6250 KundlAustria

8 Número de Registro de la Autorización de Comercialización65.851

9 Fecha de la Primera Autorización/Revalidación de la Autorización de ComercializaciónFebrero 2004

10 Fecha de la Revisión (parcial) del Texto

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