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RIMCURE comprimidos recubiertos con pelicula, 60 comprimidos

SANDOZ GMBH

Nombre del Medicamento

Rimcure®, comprimidos recubiertos con película

Composición cualitativa y cuantitativa

Cada comprimido contiene 150 mg de rifampicina, 75 mg de isoniazida y 400 mg depirazinamida.Para excipientes ver 6.1.

Forma farmacéutica

Comprimido recubierto con película.El comprimido es rosa, ovalado y biconvexo.

Datos clínicos

Indicaciones terapéuticasPara el tratamiento inicial de la tuberculosis de acuerdo a las recomendaciones de la OrganizaciónMundial de la Salud (OMS).

Asimismo, deberán tenerse en cuenta otras recomendaciones oficiales sobre el uso adecuado delos agentes antituberculosos.

Posología y forma de administraciónRimcure deberá administrarse bajo la supervisión de especialistas en el tratamiento de latuberculosis.

La dosis recomendada y el esquema de dosificación de Rimcure se basan en las recomendacionesde la OMS:- Comprimidos de combinación a dosis fija para el tratamiento de la tuberculosis;OMS/CDS/CPC/TB/99.267, 1999- Justificación de la recomendación de los comprimidos de combinación a dosis fija para eltratamiento de la tuberculosis; Boletín de la Organización Mundial de la Salud, 2001,79:61-68.- Consulta informal de la Asociación de Dosis Fija de 4 fármacos, Ginebra 2001- Tratamiento de la tuberculosis: Directrices para programas nacionales;OMS/CDS/TB/2003.313, 2003.

Estas dosis y esquemas de dosificación pueden diferir respecto a otras recomendaciones oficialessobre el uso de agentes antituberculosos.

Rimcure es una asociación fija prevista para utilizarse en la fase inicial intensiva del tratamientoantituberculoso. Rimcure deberá administrarse diariamente, durante los 2 meses de duración deesta fase inicial de tratamiento. Se pueden añadir otros fármacos antituberculosos como laestreptomicina o el etambutol durante esta fase inicial de tratamiento, siempre que esténindicados.

Rimcure es una asociación fija que debe usarse únicamente cuando la proporción fijada de 150mg de rifampicina, 75 mg de isoniazida y 400 mg de pirazinamida permita el tratamiento de unpaciente concreto, de acuerdo a las recomendaciones oficiales y la práctica clínica.

Los comprimidos de Rimcure se administran por vía oral. Los comprimidos deberán administrarsecomo dosis única (el número de comprimidos dependerá del peso corporal del paciente, ver tabla2), en ayunas, al menos 1 hora antes de la comida.

Tabla 1: Fármacos esenciales anti-TB recomendados por la OMS

Fármaco esencial Abreviatura Dosis recomendada (rango de dosis), mg/kgIsoniazida H 5 (4-6)Rifampicina R 10 (8-12)Pirazinamida Z 25 (20-30)Estreptomicina S 15 (12-18)Etambutol E 15 (15-20)

Tabla 2: Número de comprimidos con combinaciones fijas de fármacos anti-TBrecomendado por la OMS en adultos

bien HRZE (75 mg+150 mg+400 mg+275 2 meses 2 3 4 5Rimstar

HRZ (75 mg+150 mg+400 mg) 1o 2 meses 2 3 4 5Rimcure(1)

o HRZE (75 mg+150 mg+400 mg+275 2 meses 2 3 4 5Rimstar + S(2) mg)y (después)Rimstar

Fase de continuación - diariamente

bien HR (75 mg+150 mg) 4 meses 2 3 4 5Rimactazid

o HE (150 mg+400 mg) 6 meses 1,5 2 3 3Fármacosseparados

o HR (75 mg+150 mg) 5 meses 2 3 4 5Rimactazid + E(2)1En pacientes con tuberculosis pulmonar no cavitad con, frotis negativo y HIV negativos confirmados,pacientes infectados con bacilos totalmente susceptibles al fármaco y niños con TB primaria.2En pacientes con tuberculosis pulmonar frotis de esputo positivo, tratados previamente: recaída, tratamientotras la interrupción, fracaso del tratamiento, según la categoría II de las recomendaciones de la OMS.

En casos de tuberculosis crónica y resistente a multifármacos (aún con positividad en el esputotras re-tratamiento supervisado), se sugieren regímenes especialmente diseñados, estandarizados oindividualizados, para esta categoría de pacientes (categoría IV de las recomendaciones de laOMS).

Uso en pacientes con peso corporal inferior a 30 kg:Rimcure no es una forma farmacéutica adecuada para el tratamiento antituberculoso de pacientescon peso inferior a 30 kg (ver 4.4. Advertencias y precauciones especiales de empleo).

Uso en niños:Rimcure no es una forma farmacéutica adecuada para el tratamiento de la tuberculosis en niñoscon un peso inferior a 30 kg. No se recomienda el uso de Rimcure en niños menores de 6 añosdebido al posible riesgo de aspiración (ver 4.4. Advertencias y precauciones especiales deempleo).

Ancianos:No es necesaria una pauta posológica específica para ancianos, aunque debería valorarse laposibilidad de insuficiencia hepática o renal concurrente. La administración de suplementos depiridoxina (vitamina B6) puede ser de utilidad.

Insuficiencia hepáticaSe recomienda utilizar Rimcure con precaución y bajo estricto control médico en caso deinsuficiencia hepática (ver 4.4. Advertencias y precauciones especiales de empleo). Rimcure estácontraindicado en pacientes con antecedentes de hepatitis inducida por fármacos y en pacientescon enfermedades hepáticas agudas (ver 4.3 Contraindicaciones).

Insuficiencia renalSe recomienda utilizar Rimcure con precaución en pacientes con insuficiencia renal moderada(aclaramiento de creatinina 25 - 60 ml/min, ver 4.4. Advertencias y precauciones especiales deempleo). Rimcure está contraindicado en pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento decreatinina < 25 ml/min, ver 4.3 Contraindicaciones).

Interrupción del tratamientoSi el tratamiento antituberculoso inicial se interrumpe por cualquier motivo, incluyendo elincumplimiento del tratamiento por parte del paciente, la reinstauración del tratamiento conproductos de combinación a dosis fijas de principios activos, como Rimcure, está contraindicada.Se deben administrar los principios activos, rifampicina, isoniazida y pirazinamida, por separadoal reanudar el tratamiento, ya que la rifampicina debe reintroducirse en una dosis menor. Se debehacer referencia a las recomendaciones oficiales sobre la correcta reinstauración del tratamientocon fármacos antituberculosos.

ContraindicacionesHipersensibilidad conocida o sospechada a rifamicinas, isoniazida, pirazinamida y/o a alguno delos excipientes.

Antecedentes de hepatitis inducida por fármacos y enfermedades hepáticas agudas,independientemente de su origen.

Porfiria

Artritis gotosa aguda

Insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina <25 ml/min) (ver 4.4. Advertencias yprecauciones especiales de empleo).

MINISTERIOUso concomitante de voriconazol e inhibidores de la proteasa, excepto ritonavir, cuando seadministra una dosis completa o 600 mg, dos veces al día (ver 4.5 Interacción con otrosmedicamentos y otras formas de interacción).

Advertencias y precauciones especiales de empleoAdvertencias

En casos de fenotipos de acetilación conocidos, los pacientes con capacidad de acetilaciónextremadamente rápida o extremadamente lenta deberán recibir los tres componentes porseparado, con el objeto de facilitar el ajuste de la dosis de isoniazida.

El tratamiento con Rimcure deberá interrumpirse inmediatamente si se produce alguna reacciónde hipersensibilidad aguda grave, tal como trombocitopenia, púrpura, anemia hemolítica, disnea yataques de tipo asmático, shock o fallo renal, ya que corresponden a reacciones adversasasociadas, excepcionalmente, a rifampicina. Los pacientes que presenten dichas complicacionesno deberán tratarse nunca de nuevo con rifampicina.

Si aparecieran otros signos de hipersensibilidad, como fiebre o reacciones cutáneas, deberáinterrumpirse el tratamiento con Rimcure. Por motivos de seguridad, el tratamiento conrifampicina no deberá continuarse o iniciarse de nuevo.

Rimcure no está recomendado en niños menores de 6 años, por el riesgo de aspiración.

Rimcure no es una forma farmacéutica adecuada para el tratamiento antituberculoso de pacientescon peso inferior a 30 kg.

Precauciones

Las precauciones de uso de Rimcure son las mismas que se aplican para la administración derifampicina, isoniazida y pirazinamida por separado.

Los pacientes deberán ser advertidos sobre la importancia de no interrumpir el tratamiento.

Insuficiencia hepática, desnutrición, alcoholismo

Rifampicina, isoniazida y pirazinamida se metabolizan en el hígado. Es común la aparición deniveles anormalmente elevados de transaminasas, por encima del límite superior normal (ULN).La posible hepatotoxicidad que aparece durante las primeras semanas de tratamiento remite por logeneral de manera espontánea, habitualmente durante el tercer mes de tratamiento, sin necesidadde suspender la medicación.Aunque con rifampicina es frecuente un ligero aumento de las enzimas hepáticas, tanto la ictericiaclínica como la evidencia de hepatitis son raras. En pacientes tratados simultáneamente conisoniazida y rifampicina, un patrón colestásico con niveles elevados de fosfatasa alcalina sugiereque la rifampicina es el agente causante, mientras que un aumento en las transaminasas puedeestar originado por isoniazida o rifampicina o pirazinamida, o bien por la combinación de los tresfármacos.

Los pacientes con insuficiencia hepática deben tratarse con precaución y bajo estricta supervisiónmédica.

En estos pacientes, se recomienda monitorizar cuidadosamente la función hepática, especialmentela transaminasa glutámico-pirúvica sérica (SGPT/ALAT) y la transaminasa glutámico-oxaloacética sérica (SGOT/ASAT), antes del tratamiento y durante el mismo, cada semana o cadados semanas. Si se observaran signos de daño hepatocelular, se deberá interrumpir el tratamientocon Rimcure.

Un aumento moderado en los niveles de bilirrubina y/o transaminasas no constituye, en sí mismo,un motivo para interrumpir el tratamiento. Esta decisión se deberá tomar tras la repetición de losanálisis, observando la evolución de los niveles y evaluándolos conjuntamente con el estadoclínico del paciente.

Cuando existe ictericia clínica o un nivel de transaminasas que supere 3 veces el límite superiornormal, se recomienda la interrupción del tratamiento con isoniazida. En estas circunstanciasclínicas, la asociación fija de Rimcure deberá sustituirse por formulaciones de rifampicina,isoniazida y pirazinamida por separado, con el fin de facilitar el tratamiento.

Si la función hepática no vuelve a la normalidad o si las transaminasas superan 5 veces el límitesuperior normal, se recomienda suspender el tratamiento con rifampicina y pirazinamida. En estascircunstancias clínicas, la asociación fija de Rimcure deberá sustituirse por cada componente porseparado, con el fin de facilitar el tratamiento.

Deberá controlarse muy estrictamente el uso de isoniazida en pacientes con insuficiencia hepáticacrónica. Puede desarrollarse, incluso al cabo de muchos meses de tratamiento, hepatitis grave, yen ocasiones fatal, debido a la isoniazida. La hepatotoxicidad asociada al tratamiento conisoniazida (debida presumiblemente al metabolito diacetilhidrazina) es rara en pacientes menoresde 20 años de edad, pero es más común según aumenta la edad, afectando al 3% de los pacientespor encima de 50 años. La incidencia de hepatotoxicidad grave puede reducirse mediante uncontrol exhaustivo de la función hepática. Los pacientes deberán ser monitorizados para controlarla aparición de síntomas prodrómicos de hepatitis, tales como cansancio, debilidad, malestar,anorexia, náuseas o vómitos. Si estos síntomas aparecieran o si se detectaran signos de alteraciónhepática, deberá interrumpirse el tratamiento inmediatamente. El uso continuado de Rimcure enestos casos puede causar alteraciones hepáticas aún más graves.

En pacientes con insuficiencia hepática crónica, así como en alcohólicos crónicos y en pacientesdesnutridos, deben evaluarse los beneficios terapéuticos del tratamiento con Rimcure frente a losposibles riesgos.

Si el tratamiento antituberculoso se considerara imprescindible, podría ser necesario modificar ladosificación de rifampicina, isoniazida y pirazinamida, en cuyo caso no debería usarse Rimcureen estos pacientes, ya que la única forma de ajustar la dosis es administrando rifampicina,isoniazida y pirazinamida por separado.

En pacientes desnutridos o ancianos puede ser útil un suplemento de piridoxina (vitamina B6), yaque la isoniazida a dosis altas puede originar una deficiencia de piridoxina (vitamina B6).

Insuficiencia renalEn caso de insuficiencia renal grave, la eliminación de isoniazida y pirazinamida puede estarretrasada, lo que provocaría una mayor exposición sistémica y un aumento de las reaccionesadversas. Rimcure deberá utilizarse con precaución en pacientes con insuficiencia renal moderada(aclaramiento de creatinina 25 - 60 ml/min).

Gota

La pirazinamida deberá utilizarse con precaución en pacientes con antecedentes de gota. Losniveles séricos de ácido úrico deben monitorizarse regularmente. Si apareciera artritis gotosaaguda, el tratamiento con Rimcure deberá interrumpirse.

HematologíaDurante el tratamiento prolongado y en los pacientes con alteraciones hepáticas deberácontrolarse el contaje celular completo . Si apareciera trombocitopenia o púrpura, deberíainterrumpirse permanentemente el tratamiento con rifampicina. En pacientes con hemoptisisdeberá tenerse en cuenta que la pirazinamida puede alterar el tiempo de coagulación sanguínea ola integridad vascular.

Diabetes mellitusSe ha observado un aumento en la dificultad de controlar la diabetes mellitus en diabéticostratados con isoniazida.

EpilepsiaDebido a los efectos neurotóxicos de la isoniazida, los pacientes con alteraciones convulsivasdeberán ser controlados estrictamente durante el tratamiento con Rimcure.

NeuropatíaSe recomienda precaución en pacientes con neuritis periférica. Son necesarios exámenesneurológicos regulares, especialmente en pacientes con antecedentes de abuso de alcohol. El usode piridoxina (vitamina B6) puede prevenir o disminuir la neuropatía asociada a la isoniazida,especialmente en pacientes mal nutridos o ancianos. La piridoxina deberá administrarse siguiendolas recomendaciones oficiales.

ContracepciónDeberán utilizarse medidas adicionales no hormonales de contracepción para evitar la posibilidadde embarazo durante el tratamiento con rifampicina (ver 4.5. Interacción con otros medicamentosy otras formas de interacción).

AlcoholLos pacientes deben abstenerse de ingerir alcohol mientras estén en tratamiento con Rimcure.

Pruebas de laboratorioDeberá realizarse un contaje celular completo, pruebas de funcionalidad hepática (SGPT/ALAT,SGOT/ASAT) y renal y control del ácido úrico sérico, antes del tratamiento y a intervalosregulares durante el mismo.

Medicaciones concomitantesLa rifampicina es un potente inductor del sistema del citocromo P450 y puede aumentarel metabolismo de los fármacos administrados conjuntamente, dando lugar aconcentraciones plasmáticas subterapéuticas y a una ausencia de efectividad. Losfármacos eliminados por metabolismo hepático sólo se utilizarán conjuntamente conRimcure si la concentración plasmática o la respuesta clínica/reacciones adversas puedemonitorizarse y si la dosis se puede ajustar adecuadamente (ver 4.5 Interacción con otrosmedicamentos y otras formas de interacción).

No se recomienda el uso concomitante de los siguientes fármacos con Rimcure:nevirapina, simvastatina, anticonceptivos orales y ritonavir (a dosis bajas, como

MINISTERIOpotenciador, Rimcure puede producir una notable reducción de la concentraciónplasmática) (ver 4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción).

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacciónInfluencia de otros medicamentos sobre RimcureLos antiácidos reducen la biodisponibilidad de rifampicina e isoniazida. Para evitar estainteracción, Rimcure se debe tomar, al menos, 1 hora antes de los antiácidos. Loscorticoesteroides pueden reducir los niveles plasmáticos de isoniazida, aumentando elaclaramiento metabólico y/o renal.

Influencia de Rimcure sobre otros medicamentosLa rifampicina es el inductor más potente del sistema de citocromo P450 (CYP450), incluyendolas dos subfamilias CYP3A y CYP2C, que representan más del 80% de los isoenzimas del sistemaCYP450. Por tanto, la rifampicina puede aumentar el metabolismo de numerosos fármacos queson metabolizados, de forma parcial o total, por estas dos subfamilias de CYP450, si seadministran de manera concomitante. Además, rifampicina también induce la UDP-glucuroniltransferasa, otra enzima implicada en el metabolismo de diversos medicamentos. Ellopuede producir niveles plasmáticos subterapéuticos de los medicamentos que se administrenconjuntamente y provocar un descenso, o incluso una pérdida de efecto de estos últimos.Isoniazida inhibe el metabolismo de diversos medicamentos, dando lugar a un aumento de lasconcentraciones plasmáticas de los mismos.

Además, algunos medicamentos se ven afectados de manera antagónica por rifampicina eisoniazida, por ejemplo, fenitoína, warfarina y teofilina. No se puede predecir el efecto neto y éstepuede cambiar con el tiempo.

Los fármacos eliminados por metabolismo hepático únicamente se utilizarán concomitantementecon Rimcure sólo si la concentración plasmática o la respuesta clínica/ reacciones adversas puedemonitorizarse y si la dosis se puede ajustar adecuadamente. Durante el tratamiento con Rimcurese deberán realizar controles regulares, así como durante las 2-3 semanas siguientes a lainterrupción del mismo.

Los efectos inductores enzimáticos de la rifampicina alcanzan el máximo efecto en 10 días ydisminuyen gradualmente durante un período de 2 ó más semanas tras la interrupción deltratamiento con rifampicina, factores que se deben tener en cuenta si durante el tratamiento conRimcure se ha aumentado la dosis de otros fármacos.

Para valorar el impacto de Rimcure sobre las concentraciones de otros medicamentosadministrados simultáneamente, deberán tenerse en cuenta las siguientes recomendaciones:

Interacciones con rifampicinaEstá contraindicada la administración conjunta de los medicamentos siguientes con Rimcure:voriconazol e inhibidores de proteasas, excepto ritonavir, cuando se administra una dosiscompleta o 600 mg dos veces al día (ver 4.3 Contraindicaciones).

No se recomienda el uso de los siguientes medicamentos de forma concomitante conRimcure: nevirapina, simvastatina, anticonceptivos orales y ritonavir (a dosis bajas, comopotenciador se puede producir una notable reducción de la concentración plasmática) (ver4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo).

El uso concomitante de los siguientes medicamentos requiere precaución, lo cual implica elcontrol de parámetros específicos o la vigilancia clínica: antagonistas del calcio, antiarrítmicosclase Ia (quinidina, disopiramida), anticoagulantes orales, antifúngicos azólicos (exceptovoriconazol), buspirona, carvedilol (debido a su uso en insuficiencia cardíaca y al reducidomargen terapéutico de esta indicación), agentes inmunosupresores (como ciclosporina, tacrolimus,sirolimus), clozapina, corticosteroides, gestrinona, estrógenos y progestágenos administradoscomo terapia hormonal sustitutiva, haloperidol, hormonas tiroideas, metadona, morfina, efavirenz,propafenona, terbinafina, tiagabina, zidovudina, zolpidem, zaleplon, carbamazepina, fenitoína,teofilina, benzodiazepinas, digitalis, dapsona, atovaquona, repaglinida o antidiabéticos orales deltipo sulfonilureas, antagonistas de los beta-receptores (si se metabolizan vía hepática, tales comometoprolol, propranolol), cloranfenicol, claritromicina, telitromicina, antidepresivos tricíclicos,ácido p-aminosalicílico, cimetidina, mexiletina, nevirapina, fluvastatina, etorocoxib, rofecoxib,imidapril, tropisetron.

Interacciones con isoniazida:El uso concomitante de los siguientes medicamentos con Rimcure requiere precaución, mediantemonitorización de parámetros específicos o vigilancia clínica: anestésicos halogenados volátiles,glucocorticoides, ketoconazol, fenitoína, pirazinamida, estavudina, carbamazepina,benzodiazepinas, etosuximida, teofilina.

Interacciones con pirazinamida:El uso concomitante de los siguientes medicamentos con Rimcure requiere precaución, mediantemonitorización de parámetros específicos o vigilancia clínica: probenecid, sulfinpirazona.

La rifampicina puede reducir la efectividad de los anticonceptivos orales y, por tanto, lospacientes tratados con Rimcure deberán utilizar un método anticonceptivo no hormonal.

La vacuna oral tifoidea puede inactivarse por administración concomitante con antibióticos.

Deben evitarse los alimentos con un elevado contenido en tiramina o histamina. La isoniazidapuede inhibir la monoaminoxidasa y la diaminoxidasa. La ingesta de alimentos que contienentiramina (como queso, vino tinto) o histamina (por ejemplo, atún) pueden ocasionar dolores decabeza, palpitaciones, rubor, etc.

Rifampicina puede ralentizar la excreción biliar de medios de contraste durante el examenradiográfico de la vesícula biliar.

Durante el tratamiento con rifampicina, no pueden utilizarse los métodos microbiológicos que seutilizan para determinar las concentraciones plasmáticas de ácido fólico y cianocobalamina(vitamina B12), ya que la rifampicina compite con la bilirrubina y la BSP. Para evitar falsospositivos, el test de BSP debería realizarse la mañana anterior a la administración de rifampicina.

Embarazo y lactanciaEl tratamiento deberá considerarse en cada caso, después de valorar el beneficio de lacombinación de medicamentos. Rimcure no debe administrarse durante el embarazo, a menos quese estime que el beneficio potencial para la madre compensa el posible riesgo sobre el feto.

RifampicinaEn los escasos estudios clínicos de exposición durante el embarazo, no se ha encontrado aumentosignificativo de la tasa de malformaciones fetales. Rifampicina atraviesa la placenta.La administración de rifampicina durante las últimas semanas de embarazo puede causarhemorragias postnatales en la madre y en el neonato. Estudios en animales han demostradoefectos tóxicos sobre la reproducción a dosis > 150 mg/kg (ver 5.3. Datos preclínicos deseguridad).

IsoniazidaEn los escasos ensayos clínicos disponibles, no se ha observado una mayor frecuencia demalformaciones congénitas que la esperada en la población normal. Isoniazida atraviesa laplacenta. Isoniazida puede ejercer efectos neurotóxicos sobre el niño. Los estudios en animaleshan demostrado toxicidad sobre la reproducción (ver 5.3. Datos preclínicos de seguridad).

PirazinamidaNo se han llevado a cabo estudios de reproducción en animales con pirazinamida. Tampoco sesabe si la pirazinamida puede causar efectos perjudiciales sobre el feto cuando se administra a unamujer embarazada.

- En caso de exposición durante el tercer trimestre del embarazo, se recomienda laadministración materna de fitomenadiona oral (vitamina K) durante el último mes de embarazoy neonatal durante el parto, para contrarrestar la posibilidad de hemorragia materna o neonatalasociada a la rifampicina.- Se recomiendan suplementos de piridoxina (vitamina B6) durante el embarazo dado que laisoniazida puede desarrollar posibles efectos neurotóxicos de la isoniacida sobre el niño.

Rifampicina, isoniazida y pirazinamida pasan a la leche materna, pero no se han observadoefectos adversos sobre los lactantes. Sin embargo, teniendo en cuenta los teóricamente posiblesefectos neurotóxicos asociados a la isoniazida, no se recomienda la lactancia natural.

Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar maquinariaRimcure tiene una influencia mínima a moderada sobre la capacidad de conducir y utilizarmaquinaria.

Reacciones adversas

Cálculos de frecuencia: >1/100

Reacciones adversas de rifampicina que pueden surgir durante el tratamiento diariocontinuo o intermitente

Alteraciones de la sangre Raro: Leucopenia transitoria, eosinofilia. La trombocitopenia yy sistema linfático: púrpura trombocitopénica aparecen más frecuentementeAlteraciones endocrinas: Raro: Alteraciones menstruales (en casos extremos

Alteraciones psiquiátricas Raro: Confusión mental

Alteraciones del sistema Frecuentes: Cansancio, somnolencia, cefalea, mareos, vértigos.nervioso central

Alteraciones oculares Frecuentes: Enrojecimiento de los ojos; decoloración permanente de

Raro Alteraciones visuales. Signos y síntomas graves, como

Alteraciones Frecuentes: Anorexia, náuseas, dolor abdominal, hinchazón.gastrointestinales:

Alteraciones de la piel y Frecuentes: Enrojecimiento, picores con o sin erupción cutánea,tejidos subcutáneos: urticaria

Raro: Reacciones cutáneas graves como reacciones de

Alteraciones Frecuentes: Aumento asintomático de las enzimas hepáticas (ver 4.4.hepatobiliares: Advertencias y precauciones especiales de empleo)

Alteraciones renales y Raro: Se han observado elevaciones del BUN (nitrógenourinarias: ureico en sangre) y del ácido úrico sérico. También se ha

Alteraciones generales y Frecuentes: Coloración rojiza de los fluidos y secreciones corporalesrelacionadas con las como orina, esputos, fluido lagrimal, heces, saliva ycondiciones de sudor.administración:

Reacciones adversas de rifampicina que pueden surgir, principalmente, durante eltratamiento intermitente o tras la reanudación del tratamiento tras una interrupcióntemporal

En los pacientes que no toman rifampicina de forma diaria o en los que reanudan el tratamientotras una interrupción temporal, puede aparecer un síndrome griposo, muy probablemente deorigen inmunopatológico. Se caracteriza por fiebre, temblores y, posiblemente, cefalea, vértigos ydolor musculoesquelético. En casos raros, este "síndrome pseudo-gripal" puede ir seguido detrombocitopenia, púrpura, disnea, ataques de tipo asmático, anemia hemolítica, shock einsuficiencia renal aguda. Sin embargo, estas complicaciones graves pueden aparecer también demanera repentina, sin estar precedidas por el "síndrome gripal", generalmente cuando eltratamiento se reanuda tras una interrupción temporal o cuando se administra rifampicina sólo unavez a la semana en dosis altas (25 mg/kg) (ver 4.4. Advertencias y precauciones especiales deempleo).

Reacciones adversas de isoniazida

Alteraciones de la sangre y Raro: Eosinofilia, trombocitopenia, anemia (hemolítica,sistema linfático: sideroblástica)

Muy raro: Agranulocitosis

Alteraciones endocrinas Raro: La isoniazida puede interferir con el metabolismo

Alteraciones psiquiátricas Raro: Psicosis, hiperactividad, euforia, insomnio

Alteraciones del sistema Frecuentes: Neuropatía periférica (dosis-dependiente y más comúnnervioso central: en pacientes desnutridos, alcohólicos, acetiladores lentos

Raro: Lesión del nervio óptico (ver 4.4. Advertencias y

Alteraciones Frecuentes: Náuseas, vómitos, malestar epigástrico.gastrointestinales:Alteraciones hepatobiliares: Frecuentes: Alteraciones de la función hepática (generalmente, una

Alteraciones generales y Frecuentes: Reacciones alérgicas y de otro tipo, como exantemas yrelacionadas con las fiebrecondiciones deadministración:

Reacciones adversas de pirazinamida

Alteraciones de la sangre y Raro: Trombocitopenia, anemia sideroblástica, efectossistema linfático: adversos sobre los mecanismos de coagulaciónAlteraciones Frecuentes: Náuseas, vómitos, anorexia y dolor abdominalgastrointestinales:Alteraciones hepatobiliares: Frecuentes: Aumentos moderados y transitorios en el nivel sérico de

Raro: Hepatotoxicidad grave aparentemente relacionada con la

Alteraciones renales y Frecuentes: Hiperuricemia (a menudo asintomática), gota que precisaurinarias: tratamiento (ver 4.3 Contraindicaciones y 4.4.

Raro: Nefritis intersticial, disuria

Alteraciones generales y Frecuentes: Reacciones alérgicas y de otro tipo, como artralgia leverelacionadas con las y mialgiacondiciones deadministración:

SobredosisRifampicinaToxicidad: Los síntomas de sobredosis y las consecuencias son variables, como demuestra lapráctica clínica: En adultos, dosis de 15 g y 60 g produjeron desenlaces fatales, mientras que 9 gen adultos desencadenaron un cuadro de intoxicación grave y 12 g en adolescentes, unaintoxicación moderada.

Síntomas: Molestias gastrointestinales, vómitos, sudores, disnea, convulsiones, fallo renal,afecciones hepáticas, alteración de la consciencia, prurito generalizado. Coloración rojiza-anaranjada de la orina y la piel, edema facial. Posibilidad de edema pulmonar.Tratamiento: Si procede, lavado de estómago, dosis repetidas de carbón activado. Tratamientosintomático. En caso de fallo renal, puede ser necesaria la diálisis.

IsoniazidaToxicidad: El alcohol potencia la toxicidad. La dosis letal es de 80-150 mg/kg de peso corporal.La administración de 5 g a un paciente de 15 años de edad supuso una intoxicación letal. Laadministración de 900 mg a un paciente de 8 años de edad originó una intoxicación moderada. Laadministración de 2-3 g a un paciente de 3 años de edad originó una intoxicación grave. Laadministración de 3 g a un paciente de 15 años de edad y de 5 - 7,5 g a adultos produjo unaintoxicación extremadamente grave.Síntomas: Los síntomas típicos son convulsiones, acidosis metabólica, cetonuria, hiperglucemia.Además, mioclono periorbital, vértigos, tinnitus, temblores, hiperreflexia, parestesias,alucinaciones, alteración de la consciencia. Depresión respiratoria, apnea. Taquicardia, arritmias,hipotensión. Náuseas, vómitos. Fiebre, rabdomiólisis, DIC, hiperglucemia, hiperkalemia. Lesiónhepática.Dosis de isoniazida superiores a 10 mg/kg pueden producir alteraciones del sistema nervioso, p.ej. En forma de neuropatía periférica, y, por tanto, afectar la capacidad del paciente para conduciro utilizar maquinaria.

Tratamiento: Si procede, lavado de estómago (siempre que el paciente no tenga convulsiones),carbón activado. Se deberán recoger muestras de sangre para la determinación inmediata ensangre de gases, electrólitos, BUN, glucosa, etc. En caso de convulsiones y acidosis metabólica,se administrará 1 g de piridoxina por cada gramo de isoniazida. Si hay convulsiones y sedesconoce la dosis, se administrarán 5 g de piridoxina iv. Si no hay convulsiones, seadministrarán 2-3 g de piridoxina intravenosa como profilaxis. Se deberá diluir la piridoxina parareducir la irritación vascular y se administrará durante 30 minutos, mediante una bomba deinfusión o de jeringa. La dosis se repetirá en caso necesario. Diazepam potencia los efectos de lapiridoxina. Si no se dispone de piridoxina, se puede recurrir a la administración de dosis elevadasde diazepam para combatir las convulsiones. En casos graves, se aplicará terapia respiratoria. Sedebe corregir la acidosis metabólica y las alteraciones de los electrólitos. Se deberá garantizar unadiuresis satisfactoria. En el caso de una intoxicación extremadamente grave, se aplicaráhemodiálisis o hemoperfusión. Tratamiento sintomático.

PirazinamidaPruebas de función hepática anormales, hiperuricemia.

Propiedades farmacológicas

Propiedades farmacodinámicasGrupo farmacoterapéutico: Agentes antituberculosos.Código ATC: J04AM02.

Rifampicina es un antibiótico rifamicínico. Isoniazida y pirazinamida son agentesantituberculosos bactericidas.

Mecanismo de acciónLa rifampicina tiene efectos bactericidas, tanto in vitro como in vivo, sobre Mycobacteriumtuberculosis. También muestra una actividad variable frente a otras especies atípicas deMycobacterium.

In vivo, la rifampicina no sólo ejerce su efecto bactericida sobre los microorganismos en losespacios extracelulares, sino también en los intracelulares.

La rifampicina inhibe la ARN polimerasa dependiente de ADN de las cepas bacterianas sensibles,pero sin afectar los sistemas enzimáticos del huésped.

La isoniazida ejerce un efecto bactericida principalmente sobre aquellas poblaciones deMycobacterium tuberculosis de crecimiento rápido. Probablemente, su mecanismo de acción sebasa, principalmente, en la inhibición de la síntesis del ácido micólico, un importante componentede la pared celular de la micobacteria.

MINISTERIOPirazinamida: El mecanismo exacto de acción se desconoce. Los estudios in vitro e in vivo handemostrado que la pirazinamida sólo es activa a un pH ligeramente ácido (pH 5,5).

Sensibilidad microbiológica

En concentraciones de 0,005 a 0,2 µg/ml, la rifampicina inhibe el crecimiento de M.tuberculosis,in vitro. La rifampicina aumenta la actividad in vitro de la estreptomicina y la de isoniazida frentea M. tuberculosis, pero no la del etambutol.

La isoniazida es un agente bacteriostático para las bacterias "latentes" pero es bactericida frente alos microorganismos en proceso de división activa. La concentración mínima tuberculostática esde 0,025 a 0,05 µg/ml.

La CMI de pirazinamida para M. tuberculosis se ha establecido en el intervalo de 12,5-20 µg/ml.

Una vez completada la fase inicial intensiva del tratamiento, éste puede continuarse con lacombinación rifampicina-isoniazida, administrada a diario.Este régimen (fase inicial intensiva seguida de fase de continuación del tratamiento), es apropiadoen casos de nuevos pacientes tuberculosos, en casos de recaídas y en casos de reinicio detratamiento después de la interrupción o en caso de fracaso terapéutico.

Se han observado las siguientes tasas de resistencia en casos nuevos (pacientes nunca tratados) enel centro y oeste de Europa (datos correspondientes al proyecto EuroTB, Marzo 2002):

Agente ResistenciaIsoniazida 4,1% (rango: 0 - 9,3%)Rifampicina 0,7% (rango: 0 ­ 2,1%)Isoniazida y Rifampicina (Resistencia multi-fármaco) 0,5% (rango: 0 ­ 2,1%)Pirazinamida Datos no proporcionados

Tuberculosis extrapulmonarEl tratamiento de la tuberculosis extrapulmonar con quimioterapia a corto plazo está recomendadopor la OMS, IUATLD y por varios comités nacionales, asi como por la Sociedad TorácicaAmericana, aunque no existen ensayos clínicos tan cuidadosamente controlados como losrealizados en tuberculosis pulmonar.

Propiedades farmacocinéticasRifampicinaLa rifampicina se absorbe bien cuando se administra con el estómago vacío. La velocidady el grado de absorción disminuyen cuando se administra con alimentos. Lasconcentraciones plasmáticas máximas se alcanzan unas 2 h después de la administración.La rifampicina se distribuye rápidamente por todo el organismo. La concentración en ellíquido cefalorraquídeo es, sin embargo, generalmente baja, excepto en los casos demeningitis. El volumen de distribución es de unos 55 L. La unión a proteínas es elevada(80%). La rifampicina se desacetila, dando lugar al metabolito activodesacetilrifampicina. La rifampicina y la desacetilrifampicina se excretan por la bilis y larifampicina sufre un fenómeno de recirculación enterohepática. Aproximadamente, un10% de la dosis se excreta inalterada por orina.Inicialmente, la semivida de eliminación es de 3 a 5 horas, disminuyendo a 2-3 horas durante laadministración repetida. La velocidad de eliminación aumenta durante los primeros 6 - 10 días detratamiento, debido a la autoinducción de las enzimas oxidativas microsomales hepáticas. Trasdosis altas, la excreción puede ser más lenta, por saturación de la excreción biliar.

IsoniazidaLa isoniazida se absorbe rápidamente tras administración oral. La velocidad y el grado deabsorción disminuyen cuando se ingiere con alimentos. Las concentraciones plasmáticas máximasse alcanzan entre 1 y 2 h después de la administración. La isoniazida se distribuye ampliamente enla mayoría de los tejidos y fluidos corporales. El volumen de distribución es de unos 43 L. Launión a proteínas es muy baja, aproximadamente del 0 al 10%. La isoniazida se acetila por la N-acetiltransferasa a N-acetilisoniazida, tras lo cual se biotransforma a ácido isonicotínico y amonoacetilhidrazina. La monoacetilhidrazina se asocia con hepatotoxicidad por formación de unmetabolito reactivo intermedio. La velocidad de acetilación está determinada genéticamente; losacetiladores lentos se caracterizan por una relativa falta de N-acetiltransferasa hepática.Aproximadamente, un 50% de los caucásicos y afroamericanos son acetiladores lentos. Lamayoría de los esquimales y asiáticos de etnia mongol, como japoneses, chinos y vietnamitas, sonacetiladores rápidos.La semivida de eliminación está, generalmente, entre 1 y 4 horas, pero puede variar entre 0,5 a 6horas, dependiendo de la velocidad de acetilación. Aproximadamente, un 75-95% de la dosis seexcreta por los riñones en 24 horas, principalmente como los metabolitos inactivosN-acetilisoniazida y ácido isonicotínico.

PirazinamidaLa pirazinamida se absorbe bien en el tracto gastrointestinal. La absorción no está afectada por laingesta conjunta de alimentos. Las concentraciones plasmáticas máximas se alcanzan,aproximadamente, tras 1-2 horas en adultos y tras unas 3 horas en niños. La pirazinamida sedistribuye rápidamente por todo el organismo. La pirazinamida se hidroliza mediante unadesaminasa microsomal a ácido pirazinoico, un metabolito activo, el cual es posteriormentehidroxilado por la xantina oxidasa a 5-hidroxipirazinoico. La pirazinamida se excreta por víarenal, principalmente en forma de metabolitos. Solamente un 3% de la dosis se excreta inalteradapor orina. La semivida de eliminación es de unas 10 horas.

Características en grupos de riesgo especiales

RifampicinaEn casos de insuficiencia renal, la semivida de eliminación se prolonga con dosis superiores a 600mg diarios (10 mg/kg). La rifampicina no se elimina de la sangre por hemodiálisis.En pacientes con insuficiencia hepática, las concentraciones plasmáticas aumentan y la semividade eliminación se prolonga. Para el tratamiento de los pacientes con insuficiencia hepática, ver4.4. Advertencias y precauciones especiales de empleo.

IsoniazidaEn los acetiladores lentos con insuficiencia renal grave se puede producir acumulación deisoniazida. En estos casos, la concentración sérica de isoniazida se debe monitorizar estrictamentey, si procede, reducir la dosis.

En caso de insuficiencia hepática, la semivida de eliminación de la isoniazida se prolonga. Parauso en pacientes con insuficiencia hepática, consultar 4.4. Advertencias y precauciones especialesde empleo.

PirazinamidaLos pacientes con insuficiencia hepática cirrótica presentan una notable reducción delaclaramiento de pirazinamida y un aumento de su semivida. El área bajo la curva del ácidopirazinoico (el metabolito principal) aumenta tres veces (ver también 4.4. Advertencias yprecauciones especiales de empleo).

No hay información sobre la farmacocinética de la pirazinamida en casos de insuficiencia renal.La pirazinamida se elimina de la sangre por hemodiálisis.

Datos preclínicos de seguridadRifampicinaEn ratones hembra se observó un aumento significativo de hepatomas tras 1 año de tratamientocon rifampicina, en cantidades equivalentes a 2-10 veces las dosis clínicas máximas. En ratonesde otra cepa y en ratas los estudios de carcinogénesis fueron negativos.Rifampicina no parece ser mutagénica en bacterias, Drosophila melanogaster o en ratones in vivo.Se observó un aumento en las roturas de las cromátidas cuando se trataron cultivos de célulassanguíneas con rifampicina. Se ha informado de que la rifampicina posee potencialinmunosupresor en conejos, ratones, ratas, cobayas, linfocitos humanos in vitro y en humanos.En ratas, ratones hembra y conejas preñadas, hubo un efecto embriotóxico tras dosis superiores a150 mg/kg/día. En ratas y ratones se observó un aumento de la incidencia de espina bífida yhendidura palatina con el mismo nivel de dosis.

IsoniazidaLa isoniazida tiene un débil efecto genotóxico directo y es una sustancia promutagénica porformación de los metabolitos tóxicos hidrazina y acetilhidrazina, a través de la activaciónmetabólica. No se han documentado cambios cromosómicos en linfocitos de pacientes tratadoscon isoniazida, mientras que se ha observado un aumento de la frecuencia de los cambioscromosómicos relacionados con el tratamiento de combinación.Existen datos conflictivos sobre la capacidad de la isoniazida de inducir efectos teratogénicos enmodelos animales. La isoniazida puede ejercer un efecto embriotóxico. No se han observadoefectos sobre la fertilidad.Existe una evidencia limitada de que isoniazida produce tumores de pulmón en ratones, tras variasformas de administración. Los datos disponibles respecto a la exposición en humanos no sugierenque la isoniazida sea carcinogénica en humanos, a las dosis aplicables para el tratamiento yprofilaxis de la tuberculosis.

PirazinamidaLa pirazinamida no demostró ser carcinogénica en ratas o en ratones macho, aunque no se pudoconcluir nada respecto a los ratones hembra. La pirazinamida no fue mutagénica en el ensayobacteriano de Ames, pero indujo aberraciones cromosómicas en linfocitos humanos.

Datos farmacéuticos

Relación de excipientesNúcleo del comprimido:Almidón de maíz pregelatinizadoAlmidón de maízLauril sulfato de sodioCrospovidonaEstearato de magnesioTalco

Recubrimiento:CopovidonaHipromelosaTalcoDióxido de titanio (E171)Rosa Opadry 03B54929 [hipromelosa, dióxido de titanio (E171), macrogol 400, óxido de hierrorojo (E172)]Opadry transparente OY-S-29019 [hipromelosa, macrogol 6000]

IncompatibilidadesNo procede.

Periodo de validez30 meses

Precauciones especiales de conservaciónBlisters: No conservar a temperatura superior a 30ºC. Conservar en el envase original paraprotegerlo de la humedad.Envases: No conservar a temperatura superior a 30ºC. Mantener el envase herméticamentecerrado para protegerlo de la humedad.

Naturaleza y contenido del envaseEstuche con 30, 60, 120, 240 ó 1000 comprimidos, en blister de PVC/PE/PVDC-aluminio.Envase blanco de polipropileno, opaco, con una tapa de polietileno, conteniendo 500comprimidos.

Los envases de 500 y 1000 comprimidos corresponden a envases clínicos. No todos losformatos serán comercializados.

Instrucciones de uso y manipulaciónNo se requieren instrucciones especiales.

MINISTERIOTitular de la autorización de comercialización

Sandoz GmbHBiochemiestrasse 10A-6250 KundlAustria

Número de registro de la autorización de comercialización

166639 Fecha de la Primera Autorización/Revalidación de la Autorización de Comercialización23-08-200210 Fecha de la Revisión (parcial) del Texto

20-05-2005

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