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RIMSTAR comprimidos, 60 comprimidos

SANDOZ GMBH

Nombre del Medicamento

Rimstar®, comprimidos recubiertos con película

Composición cualitativa y cuantitativa

Cada comprimido contiene 150 mg de rifampicina, 75 mg de isoniazida, 400 mg depirazinamida y 275 mg de etambutol hidrocloruro.Para excipientes ver 6.1.

Forma farmacéutica

Comprimido recubierto con película, marrón, ovalado y biconvexo.

Datos clínicos

Indicaciones terapéuticasTratamiento inicial de la tuberculosis de acuerdo a las recomendaciones de laOrganización Mundial de la Salud (OMS).

Asimismo, deberán tenerse en cuenta otras recomendaciones oficiales sobre el usoadecuado de los agentes antituberculosos.

Posología y forma de administraciónRimstar deberá administrarse bajo la supervisión de especialistas en el tratamiento de latuberculosis.

La dosis recomendada y el esquema de dosificación de Rimstar se basan en lasrecomendaciones de la OMS:- Comprimidos de combinación a dosis fija para el tratamiento de la tuberculosis;OMS/CDS/CPC/TB/99.267, 1999- Justificación de la recomendación de los comprimidos de combinación a dosisfija para el tratamiento de la tuberculosis; Boletín de la Organización Mundial dela Salud, 2001, 79:61-68.- Consulta informal de la Asociación de Dosis Fija de 4 fármacos, Ginebra 2001

Estas dosis y esquemas de dosificación pueden diferir respecto a otrasrecomendaciones oficiales sobre el uso de agentes antituberculosos.

Rimstar es una asociación fija de agentes antituberculosos destinada al tratamientoantituberculoso inicial. Rimstar deberá administrarse diariamente durante los 2 meses deduración de esta fase inicial. Se pueden añadir otros fármacos antituberculosos como laestreptomicina durante esta fase inicial de tratamiento, siempre que estén indicados.

Rimstar es una asociación fija que debe usarse únicamente cuando la proporción de150 mg de rifampicina, 75 mg de isoniazida, 400 mg de pirazinamida y 275 mg deetambutol hidrocloruro permita el tratamiento de un paciente concreto de acuerdo a lasrecomendaciones y la práctica clínica.

Los comprimidos de Rimstar se administran por vía oral. Deberán administrarse comodosis única, en ayunas al menos 1 hora antes de la comida.

La OMS recomienda la siguiente posología para Rimstar:

Diariamente

Rifampicina 10 mg/Kg

Isoniazida 5 mg/Kg

Pirazinamida 25 mg/Kg

Etambutol hidrocloruro 15 mg/Kg

La dosis diaria es la siguiente:

Número de comprimidos Peso corporal del paciente (Kg)2 comprimidos 30-373 comprimidos 38-544 comprimidos 55-705 comprimidos

Uso en pacientes con peso corporal inferior a 30 Kg:La forma farmacéutica de Rimstar no es adecuada para el tratamiento antituberculosode pacientes con peso inferior a 30 Kg (ver 4.4. Advertencias y precauciones especialesde empleo).

Uso en niños:La forma farmacéutica de Rimstar no es adecuada para el tratamiento de la tuberculosisen niños con un peso inferior a 30 Kg. No se recomienda el uso de Rimstar en niñosmenores de 8 años debido al posible riesgo de aspiración y la posible complicación en laevaluación de los cambios de la agudeza visual (ver 4.4. Advertencias y precaucionesespeciales de empleo).

Ancianos:No es necesaria una pauta posológica específica para ancianos, aunque deberíavalorarse la posibilidad de insuficiencia hepática o renal concurrente. La administraciónde suplementos de piridoxina (vitamina B6) puede ser de utilidad.

Insuficiencia hepáticaSe recomienda utilizar Rimstar con precaución y bajo estricto control médico en caso deinsuficiencia hepática (ver 4.4. Advertencias y precauciones especiales de empleo).Rimstar está contraindicado en pacientes con antecedentes de hepatitis inducida porfármacos y en pacientes con enfermedades hepáticas agudas (ver 4.3Contraindicaciones).MINISTERIODE SANIDADY CONSUMOAgencia Española deMedicamentos yProductos SanitariosInsuficiencia renalSe recomienda utilizar Rimstar con precaución en pacientes con insuficiencia renalmoderada (aclaramiento de creatinina 30-60 ml/min, ver 4.4. Advertencias yprecauciones especiales de empleo). Rimstar está contraindicado en pacientes coninsuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina < 30 ml/min, ver 4.3Contraindicaciones).

Interrupción del tratamientoSi el tratamiento antituberculoso inicial se interrumpe por cualquier motivo, incluyendo elincumplimiento del tratamiento por parte del paciente, la reinstauración del tratamientocon productos de combinación a dosis fijas de principios activos, como Rimstar, estácontraindicada.Se deben administrar los principios activos, rifampicina, isoniazida, pirazinamida yetambutol hidrocloruro, por separado al reanudar el tratamiento, ya que la rifampicinadebe reintroducirse con dosis menores. Se debe hacer referencia a lasrecomendaciones oficiales sobre la correcta reinstauración del tratamiento con fármacosantituberculosos.

ContraindicacionesHipersensibilidad conocida o sospechada a rifamicinas, isoniazida, pirazinamida,etambutol hidrocloruro y/o a alguno de los excipientes.

Antecedentes de hepatitis inducida por fármacos y enfermedades hepáticas agudasindependientemente de su origen.

Porfiria

Artritis gotosa aguda

Insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina < 30 ml/min) (ver 4.4. Advertenciasy precauciones especiales de empleo).

Uso concomitante de voriconazol e inhibidores de la proteasa, excepto ritonavir, cuandose administra una dosis completa o 600 mg dos veces al día (ver 4.5 Interacción conotros medicamentos y otras formas de interacción).

Advertencias y precauciones especiales de empleoAdvertenciasEn casos de fenotipos de acetilación conocidos, los pacientes con capacidad deacetilación extremadamente rápida o extremadamente lenta deberán recibir los trescomponentes por separado con objeto de facilitar el ajuste de la dosis de isoniazida.

El tratamiento con Rimstar deberá interrumpirse inmediatamente si se produce algunareacción de hipersensibilidad aguda grave, tal como trombocitopenia, púrpura, anemiahemolítica, disnea y ataques de tipo asmático, shock o fallo renal, ya que correspondena reacciones adversas asociadas excepcionalmente a rifampicina. Los pacientes quepresenten dichas complicaciones no deberán tratarse nunca de nuevo con rifampicina.

Si aparecieran otros signos de hipersensibilidad, como fiebre o reacciones cutáneas,deberá interrumpirse el tratamiento con Rimstar. Por motivos de seguridad, eltratamiento con rifampicina no deberá continuarse o iniciarse de nuevo.

Rimstar debe utilizarse con precaución en pacientes con alteraciones visuales. Serecomiendan exámenes oculares que incluyan agudeza, discriminación de los colores ycampo visual antes de empezar el tratamiento y periódicamente durante el mismo,especialmente si se utilizan dosis elevadas. En cada visita se le debe preguntar alpaciente por su visión y aconsejarles la interrupción del tratamiento con Rimstar hastaque se les examine clínicamente en caso de que aparezca cualquier molestia visual.

Rimstar no está recomendado en niños menores de 8 años, por el riesgo de aspiración ydebido al contenido en etambutol hidrocloruro. Es difícil diagnosticar las alteracionesvisuales producidas por etambutol, que requieren la inmediata interrupción deltratamiento en niños.

La forma farmacéutica de Rimstar no es adecuada para el tratamiento antituberculosode pacientes con peso inferior a 30 Kg.

PrecaucionesLas precauciones de uso de Rimstar son las mismas que las asociadas a cada uno delos componentes por separado.

Los pacientes deberán ser advertidos sobre la importancia de no interrumpir eltratamiento.

Insuficiencia hepática, desnutrición, alcoholismoRifampicina, isoniazida, pirazinamida y etambutol se metabolizan vía hepática. Escomún la aparición de niveles anormalmente elevados de transaminasas. La posiblehepatotoxicidad que aparece durante las primeras semanas de tratamiento remite por logeneral de manera espontánea, habitualmente durante el tercer mes de tratamiento, sinnecesidad de suspender la medicación.Aunque con rifampicina es frecuente un ligero aumento de los enzimas hepáticos, tantola ictericia clínica como la evidencia de hepatitis son raros. En pacientes tratadossimultáneamente con isoniazida y rifampicina, un patrón colestásico con niveleselevados de fosfatasa alcalina sugiere la rifampicina como agente causante, mientrasque un aumento en las transaminasas está originado por isoniazida o rifampicina opirazinamida o bien por la combinación de los tres fármacos.

Los pacientes con insuficiencia hepática deben tratarse con precaución y bajo estrictasupervisión médica.

Se recomienda monitorizar cuidadosamente la función hepática de estos pacientes,especialmente las transaminasas séricas, glutámico-pirúvica (SGPT/ALAT) y glutámico-oxaloacética (SGOT/ASAT), antes del tratamiento y durante el mismo, cada semana ocada dos semanas. Si se observaran signos de daño hepatocelular, se deberáinterrumpir el tratamiento con Rimstar.

Un aumento moderado en los niveles de bilirrubina y/o transaminasas no constituye ensí mismo un motivo para interrumpir el tratamiento. Esta decisión se deberá tomar tras larepetición de los análisis, observando la evolución de los niveles y evaluándolosconjuntamente con el estado clínico del paciente.Se recomienda la interrupción del tratamiento con isoniazida cuando existe ictericiaclínica o un nivel de transaminasas que supere 3 veces el límite superior normal. Enestas circunstancias clínicas, la asociación fija de Rimstar deberá sustituirse por cadacomponente por separado con el fin de facilitar el tratamiento.

Si la función hepática no vuelve a la normalidad o si las transaminasas superan 5 vecesel límite superior normal, se recomienda suspender el tratamiento con rifampicina,pirazinamida y etambutol. En estas circunstancias clínicas, la asociación fija de Rimstardeberá sustituirse por cada componente por separado con el fin de facilitar eltratamiento.

Deberá controlarse muy estrictamente el uso de isoniazida en pacientes coninsuficiencia hepática crónica. Puede desarrollarse, incluso al cabo de muchos mesesde tratamiento, hepatitis grave y en ocasiones fatal, debido a la isoniazida. Lahepatotoxicidad asociada al tratamiento con isoniazida (debida presumiblemente almetabolito diacetilhidrazina) es rara en pacientes menores de 20 años de edad, pero esmás común según aumenta la edad, afectando al 3% de los pacientes por encima de 50años. La incidencia de hepatotoxicidad grave puede reducirse mediante un controlexhaustivo de la función hepática. Deberá controlarse la aparición de síntomasprodrómicos de hepatitis, como fatiga, debilidad, malestar, anorexia, náuseas o vómitos.Si estos síntomas aparecieran o si se detectaran signos de alteración hepática, sedeberá interrumpir el tratamiento inmediatamente. El uso continuado de Rimstar enestos casos puede causar alteraciones hepáticas aún más graves.

En pacientes con insuficiencia hepática crónica, así como en alcohólicos crónicos y enpacientes desnutridos, deben evaluarse los beneficios terapéuticos del tratamiento conRimstar frente a los posibles riesgos. Si el tratamiento antituberculoso se consideraraimprescindible, podría ser necesario modificar la dosificación de rifampicina, isoniazida,pirazinamida y etambutol en cuyo caso no debería usarse Rimstar ya que la única formade ajustar la dosis es administrando rifampicina, isoniazida, pirazinamida y etambutolpor separado.

En pacientes desnutridos o ancianos puede ser útil un suplemento de piridoxina(vitamina B6), ya que la isoniazida a dosis altas puede originar una deficiencia de lavitamina.

Insuficiencia renalEn caso de insuficiencia renal grave, la eliminación de isoniazida, pirazinamida yetambutol puede verse disminuida, lo que provocaría una mayor exposición sistémica yun aumento de las reacciones adversas. Rimstar deberá utilizarse con precaución enpacientes con insuficiencia renal moderada (aclaramiento de creatinina 30-60 ml/min).

GotaLa pirazinamida y el etambutol deberán utilizarse con precaución en pacientes conantecedentes de gota. Los niveles séricos de ácido úrico deben monitorizarseregularmente. Si apareciera artritis gotosa aguda, el tratamiento con Rimstar deberáinterrumpirse.

HematologíaDeberá controlarse el recuento sanguíneo durante el tratamiento prolongado y en lospacientes con alteraciones hepáticas. Si apareciera trombocitopenia o púrpura, deberíainterrumpirse el tratamiento con rifampicina permanentemente. En pacientes conhemoptisis deberá tenerse en cuenta que la pirazinamida puede alterar el tiempo decoagulación sanguínea o la integridad vascular.

Diabetes mellitusSe ha observado un aumento en la dificultad de controlar la diabetes mellitus endiabéticos tratados con isoniazida.

EpilepsiaDebido a los efectos neurotóxicos de la isoniazida y del etambutol hidrocloruro, lospacientes con alteraciones convulsivas deberán ser controlados estrictamente durante eltratamiento con Rimstar.

NeuropatíaSe recomienda precaución en pacientes con neuritis periférica u óptica. Son necesariosexámenes neurológicos regulares, especialmente en pacientes con antecedentes deabuso de alcohol. El uso de piridoxina (vitamina B6) puede prevenir o disminuir laneuropatía asociada a la isoniazida, especialmente en pacientes desnutridos oancianos. La piridoxina deberá administrarse siguiendo las recomendaciones oficiales.

ContracepciónDeberán utilizarse otras medidas no hormonales de contracepción para evitar laposibilidad de embarazo durante el tratamiento con rifampicina (ver 4.5. Interacción conotros medicamentos y otras formas de interacción).

AlcoholLos pacientes deben abstenerse de ingerir alcohol mientras estén sometidos atratamiento con Rimstar.

Pruebas de laboratorioDeberá realizarse un recuento sanguíneo, pruebas de funcionalidad hepática(SGPT/ALAT, SGOT/ASAT) y renal y control del ácido úrico sérico, antes del tratamientoy a intervalos regulares durante el mismo. Se recomiendan exámenes oculares duranteel tratamiento con etambutol hidrocloruro.

Tratamientos concomitantesLa rifampicina es un potente inductor del sistema del citocromo P450 y puede aumentarel metabolismo de los fármacos administrados conjuntamente, dando lugar aconcentraciones plasmáticas subterapéuticas y una ausencia de efectividad. Losfármacos eliminados por metabolismo hepático únicamente se utilizaránconcomitantemente con Rimstar si la concentración plasmática o la respuesta clínica/reacciones adversas puede monitorizarse y si la dosis se puede ajustar adecuadamente(ver 4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción).

No se recomienda el uso concomitante de los siguientes fármacos con Rimstar:nevirapina, simvastatina, anticonceptivos orales y ritonavir (a dosis bajas, como dosis derecuerdo, Rimstar puede producir una reducción marcada de la concentraciónplasmática) (ver 4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción).

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacciónInfluencia de otros medicamentos sobre RimstarLos antiácidos reducen la biodisponibilidad de rifampicina, isoniazida y etambutol. Paraevitar esta interacción, Rimstar se debe tomar al menos 1 hora antes de los antiácidos.Los corticoesteroides pueden reducir los niveles plasmáticos de isoniazida, aumentandoel aclaramiento metabólico y/o renal.

Influencia de Rimstar sobre otros medicamentosLa rifampicina es el inductor más potente del sistema de citocromo P450 (CYP450),incluyendo las dos subfamilias CYP3A y CYP2C, que representan más del 80% de losisoenzimas de CYP450. Por tanto rifampicina puede aumentar el metabolismo denumerosos fármacos que son metabolizados de forma parcial o total por estas dossubfamilias de CYP450, si se administran de manera concomitante. Además, rifampicinatambién induce la UDP-glucuroniltransferasa, otra enzima implicada en el metabolismode diversos medicamentos. Ello puede producir niveles plasmáticos subterapéuticos delos medicamentos que se administren conjuntamente, y provocar un descenso o inclusouna pérdida de efecto. Isoniazida inhibe el metabolismo de diversos medicamentos, loque se traduce en un aumento de las concentraciones plasmáticas de los mismos.

Además, algunos medicamentos se ven afectados de manera antagónica por rifampicinae isoniazida, por ejemplo, fenitoína, warfarina y teofilina. No se puede predecir el efectoneto y éste puede cambiar con el tiempo.

Los fármacos eliminados por metabolismo hepático únicamente se utilizaránconcomitantemente con Rimstar si la concentración plasmática o la respuesta clínica/reacciones adversas puede monitorizarse y si la dosis se puede ajustar adecuadamente.Durante el tratamiento con Rimstar se deberán realizar controles regulares, así comodurante las 2-3 semanas siguientes a la interrupción del mismo.

Los efectos inductores enzimáticos de la rifampicina alcanzan el máximo efecto en 10días y disminuyen gradualmente durante un período de 2 ó más semanas tras lainterrupción del tratamiento con rifampicina, factor que se debe tener en cuenta si ladosis de otros fármacos se ha aumentado durante el tratamiento con Rimstar.

Para considerar el impacto de Rimstar sobre las concentraciones de otrosmedicamentos administrados de forma simultánea deberán tenerse en cuenta lassiguientes recomendaciones:

Interacciones con rifampicinaEstá contraindicada la administración conjunta de los medicamentos siguientes conRimstar: voriconazol e inhibidores de proteasas, excepto ritonavir cuando se administrauna dosis completa o 600 mg dos veces al día (ver 4.3 Contraindicaciones).

No se recomienda el uso de los siguientes medicamentos de forma concomitante conRimstar: nevirapina, simvastatina, anticonceptivos orales y ritonavir (a dosis bajas, comodosis de recuerdo, Rimactazid puede producir una reducción marcada de laconcentración plasmática) (ver 4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo).

El uso concomitante de los siguientes medicamentos requiere precaución, lo cualimplica el control de parámetros específicos o la vigilancia clínica: antagonistas delcalcio, antiarrítmicos clase Ia (quinidina, disopiramida), anticoagulantes orales,antifúngicos azólicos (excepto voriconazol), buspirona, carvedilol (debido a su uso eninsuficiencia cardíaca y al reducido margen terapéutico de esta indicación),inmunosupresores (tales como ciclosporina, tacrolimus, sirolimus), clozapina,corticosteroides, gestrinona, estrógenos y progestágenos administrados como terapiahormonal sustitutiva, haloperidol, hormonas tiroideas, metadona, morfina, efavirenz,propafenona, terbinafina, tiagabina, zidovudina, zolpidem, zaleplon, carbamazepina,fenitoína, teofilina, benzodiazepinas, digitalis, dapsona, atovaquona, repaglinida oantidiabéticos orales del tipo sulfonilureas, antagonistas de los beta-receptores (si semetabolizan vía hepática tales como metoprolol, propranolol), cloranfenicol,claritromicina, telitromicina, antidepresivos tricíclicos, ácido p-aminosalicílico, cimetidina,mexiletina, nevirapina, fluvastatina, etorocoxib, rofecoxib, imidapril, tropisetron.

Interacciones con isoniazida:El uso concomitante de los siguientes medicamentos con Rimstar requiere precaución,lo cual implica el control de parámetros específicos o la vigilancia clínica: anestésicos

MINISTERIOhalogenados volátiles, glucocorticoides, ketoconazol, fenitoína, pirazinamida,estavudina, carbamazepina, benzodiazepinas, etosuximida, teofilina.

Interacciones con pirazinamida:El uso concomitante de los siguientes medicamentos con Rimstar requiere precaución,lo cual implica el control de parámetros específicos o la vigilancia clínica: probenecid,sulfinpirazona.

La rifampicina puede reducir la efectividad de los anticonceptivos orales y por tanto, lospacientes tratados con Rimstar deberán utilizar un método anticonceptivo no hormonaladicional.

La vacuna oral tifoidea puede inactivarse por administración concomitante conantibióticos.

Se deben evitar los alimentos con un elevado contenido en tiramina o histamina. Laisoniazida puede inhibir la monoaminoxidasa y la diaminoxidasa. La ingesta dealimentos que contienen tiramina (por ejemplo, queso, vino tinto) o histamina (porejemplo, atún) pueden ocasionar dolores de cabeza, palpitaciones, rubor, etc.

Rifampicina puede ralentizar la excreción biliar de medios de contraste durante elexamen radiográfico de la vesícula biliar.

No pueden utilizarse los métodos microbiológicos que se utilizan para determinar lasconcentraciones plasmáticas de ácido fólico y cianocobalamina (vitamina B12) duranteel tratamiento con rifampicina ya que la rifampicina compite con la bilirrubina y la BSP.Para evitar falsos positivos, debería llevarse a cabo el test de BSP por la mañana antesde la administración de rifampicina.

Embarazo y lactanciaEl tratamiento deberá considerarse caso por caso tras determinar el beneficio de lacombinación de medicamentos. Rimstar no se debe administrar durante el embarazo amenos que se estime que el beneficio potencial para la madre compensa el posibleriesgo sobre el feto.

RifampicinaEn los escasos estudios clínicos de exposición durante el embarazo, no se ha halladoaumento significativo de la tasa de malformaciones fetales. Rifampicina atraviesa laplacenta.La administración de rifampicina durante las últimas semanas de embarazo puedecausar hemorragias postnatales en la madre y en el neonato. Estudios en animales handemostrado efectos tóxicos sobre la reproducción a dosis > 150 mg/Kg (ver 5.3. Datospreclínicos de seguridad).

IsoniazidaEn los escasos ensayos clínicos disponibles no se ha observado una mayor frecuenciade malformaciones congénitas que la esperada en la población normal. Isoniazidaatraviesa la placenta. Isoniazida puede ejercer efectos neurotóxicos sobre el niño. Losestudios en animales han demostrado toxicidad sobre la reproducción (ver 5.3. Datospreclínicos de seguridad).

PirazinamidaNo se han llevado a cabo estudios de reproducción en animales con pirazinamida.Tampoco se conoce si la pirazinamida puede causar efectos dañinos sobre el fetocuando se administra a una mujer embarazada.EtambutolEl etambutol atraviesa la placenta y puede originar concentraciones plasmáticas fetalesde aproximadamente el 30% de los niveles plasmáticos maternos. Los datos clínicoslimitados en embarazadas expuestas no sugieren aumento en la tasa demalformaciones fetales en humanos. Los estudios en animales han demostrado unpotencial teratogénico (ver 5.3. Datos preclínicos de seguridad).

- En caso de exposición durante el tercer trimestre del embarazo, se recomienda laadministración materna de fitomenadiona oral (vitamina K) durante el último trimestrede embarazo, para contrarestar la posibilidad de hemorragia materna o neonatalasociada a la rifampicina.- Se recomiendan suplementos de piridoxina (vitamina B6) durante el embarazo parapaliar los posibles efectos neutotóxicos de la isoniacida sobre el niño.

Rifampicina, isoniazida, pirazinamida y etambutol pasan a la leche materna, pero no sehan observado efectos adversos sobre los lactantes. Sin embargo, teniendo en cuentalos teóricamente posibles efectos neurotóxicos asociados a la isoniazida y al etambutol,no se recomienda la lactancia natural.

Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar maquinariaRimstar puede afectar de mínima a moderadamente la capacidad de conducir y utilizarmaquinaria.Las reacciones adversas asociadas a etambutol, como confusión, desorientación,alucinaciones, vértigo, malestar y alteraciones visuales (visión borrosa, ceguera de colorrojo-verde, pérdida de visión) pueden afectar la capacidad del paciente para conducir outilizar maquinaria.

Reacciones adversasFrecuencias estimadas: > 1/100

Reacciones adversas de la rifampicina que pueden surgir durante el tratamientodiario continuo o intermitente

Alteraciones de la Raro: Leucopenia transitoria, eosinofilia. La trombocitopeniasangre y sistema y púrpura trombocitopénica aparecen máslinfático: frecuentemente durante el tratamiento intermitente

Alteraciones Raro: Alteraciones menstruales (en casos extremosendocrinas: amenorrea); inducción de crisis en pacientes con

Alteraciones Confusión mentalpsiquiátricas

Alteraciones del Frecuente: Cansancio, somnolencia, dolores de cabeza, mareos,sistema nervioso vértigos.central

Alteraciones oculares Frecuente: Enrojecimiento de los ojos; coloración permanente de

Raro Alteraciones visuales. Signos y síntomas graves como

Alteraciones Frecuente: Anorexia, náuseas, dolor abdominal, hinchazón.gastrointestinales:

Alteraciones de la piel y Frecuente: Enrojecimiento, picores con o sin erupción cutánea,tejidos subcutáneos: urticaria

Raro: Reacciones cutáneas graves tales como reacciones

Alteraciones Frecuente: Aumento asintomático de las enzimas hepáticas (verhepatobiliares: 4.4. Advertencias y precauciones especiales de

Raro: Hepatitis o ictericia, inducción de porfiria (ver 4.3

Alteraciones renales/ Raro: Se han observado elevaciones del BUN (nitrógenourinarias: ureico en sangre) y del ácido úrico sérico. También se

Alteraciones generales Frecuente: Coloración rojiza de los fluidos y secrecionesy relacionadas con las corporales como orina, esputos, fluidos lagrimales,condiciones de heces, saliva y sudor.administración:

Reacciones adversas de la rifampicina que pueden surgir principalmente duranteel tratamiento intermitente o tras la reanudación del tratamiento tras unainterrupción temporal

MINISTERIOEn los pacientes que no toman rifampicina de forma diaria o en los que reanudan eltratamiento tras una interrupción temporal, puede aparecer un síndrome similar a unagripe, muy probablemente de origen inmunopatológico. Se caracteriza por fiebre,temblores y posiblemente dolor de cabeza, vértigos y dolor musculosquelético. En casosraros este "síndrome pseudo-gripal" puede ir seguido de trombocitopenia, púrpura,disnea, ataques de tipo asmático, anemia hemolítica, shock e insuficiencia renal aguda.Sin embargo, estas complicaciones graves pueden aparecer también de manerarepentina, sin estar precedidas por el "síndrome gripal", generalmente cuando eltratamiento se reanuda tras una interrupción temporal o cuando se administrarifampicina una sola vez a la semana en dosis altas ( 25 mg/Kg) (ver 4.4. Advertenciasy precauciones especiales de empleo)

Reacciones adversas de la isoniazida

Alteraciones de la Raro: Eosinofilia, trombocitopenia, anemia (hemolítica,sangre y sistema sideroblástica)linfático:

Alteraciones endocrinas Raro La isoniazida puede interferir el metabolismo

Alteraciones Raro Psicosis, hiperactividad, euforia, insomniopsiquiátricasAlteraciones del sistema Frecuente: Neuropatía periférica (dosis-dependiente y másnervioso central: común en pacientes desnutridos, alcohólicos,

Raro: Lesión del nervio óptico (ver 4.4. Advertencias y

Alteraciones Frecuente: Náuseas, vómitos, dolor epigástrico.gastrointestinales:Alteraciones Frecuente: Alteraciones de la función hepática (generalmentehepatobiliares: una ligera y transitoria elevación de los niveles de

MINISTERIO

Alteraciones generales y Frecuente: Reacciones alérgicas y de otro tipo, comorelacionadas con las exantemas y fiebrecondiciones deadministración:

Reacciones adversas de la pirazinamida

Alteraciones de la Raro: Trombocitopenia, anemia sideroblástica, efectossangre y sistema adversos sobre los mecanismos de coagulaciónlinfático: sanguínea, esplenomegalia

Alteraciones Frecuente: Náusea, vómitos, anorexia y dolor abdominalgastrointestinales:Alteraciones Frecuente: Aumentos moderados y transitorios en el nivel séricohepatobiliares: de transaminasas durante la fase inicial del

Raro: Hepatotoxicidad grave aparentemente relacionada

Alteraciones renales/ Frecuente: Hiperuricemia (a menudo asintomática), gota queurinarias: precisa tratamiento (ver 4.3 Contraindicaciones y 4.4.

Raro: Nefritis intersticial, disuria

Alteraciones generales y Frecuente: Reacciones alérgicas y de otro tipo, como artralgia yrelacionadas con las mialgiacondiciones deadministración:

Reacciones adversas del etambutol

Alteraciones de la Raro: Trombocitopenia, leucopeniasangre y sistemalinfático:Alteraciones Poco frecuente: AlucinacionespsiquiátricasAlteraciones del Poco frecuente: Vértigo, malestar, desorientación, confusión, dolorsistema nervioso de cabezacentral:

Alteraciones oculares: Raro: Neuritis óptica retrobulbar dosis-dependiente (visión

Alteraciones Poco frecuente: Dolor abdominal, pérdida de apetito, náuseas ygastrointestinales: vómitos, anorexia

Alteraciones de la piel Poco frecuente: Prurito, urticaria y rashy tejidos subcutáneos:

Alteraciones renales/ Poco frecuente: Hiperuricemia que puede producir artritis gotosaurinarias: aguda (escalofríos; dolor e hinchazón de las

Alteraciones Hipersensibilidad (erupción cutánea, fiebre, dolor engenerales y las articulaciones), reacciones anafilácticasrelacionadas con lascondiciones deadministración:

SobredosisRifampicinaToxicidad: La administración de 100 mg/Kg a niños (1-4 años) originó síntomascutáneos típicos. La administración de 15 g a adultos originó una intoxicación letal, 12 ga adultos originaron una intoxicación moderada y 60 g a adultos originaron unaintoxicación extremadamente grave.

Síntomas: Molestias gastrointestinales, vómitos, sudores, disnea, ataques, fallo renal,afecciones hepáticas, alteración de la consciencia, prurito generalizado. Coloraciónrojiza-anaranjada de la orina y la piel, edema facial. Posibilidad de edema pulmonar.

Tratamiento: Si procede, lavado de estómago, dosis repetidas de carbón activado.Tratamiento sintomático. Puede ser necesaria la diálisis en caso de fallo renal.

IsoniazidaToxicidad: El alcohol potencia la toxicidad. La dosis letal es de 80-150 mg/Kg de pesocorporal. La administración de 5 g a un paciente de 15 años de edad produjo unaintoxicación letal. La administración de 900 mg a un paciente de 8 años de edad originóuna intoxicación moderada. La administración de 2-3 g a un paciente de 3 años de edadoriginó una intoxicación grave. La administración de 3 g a un paciente de 15 años deedad y de 5 - 7,5 g a adultos produjo una intoxicación extremadamente grave.

Síntomas: Los síntomas típicos son ataques, acidosis metabólica, cetonuria,hiperglucemia. Además, mioclono periorbital, vértigos, tinnitus, temblores, hiperreflexia,parestesias, alucinaciones, alteración de la consciencia. Depresión respiratoria, apnea,taquicardia, arritmias, hipotensión. Náuseas, vómitos. Fiebre, rabdomiólisis, DIC,hiperglucemia, hipercalemia. Afectación hepática.Dosis de isoniazida superiores a 10 mg/Kg pueden producir alteraciones del sistemanervioso, p. ej. neuropatía periférica, y por tanto afectar la capacidad del paciente paraconducir o utilizar maquinaria.

Tratamiento: Si procede, lavado de estómago (asumiendo que el paciente no estéexperimentando ataques), carbón activado. Se deberán recoger muestras de sangrepara la determinación inmediata en sangre de gases, electrólitos, BUN, glucosa, etc. Encaso de ataques y acidosis metabólica se administrará 1 g de piridoxina por cada gramode isoniazida. En el caso de que se produzcan ataques y que se desconozca la dosis,se administrarán 5 g de piridoxina iv. En ausencia de ataques, se administrarán 2 - 3 gde piridoxina intravenosa como profilaxis. Se deberá diluir la piridoxina para reducir lairritación vascular y se administrará durante 30 minutos mediante una bomba de infusióno jeringa. La dosis se repetirá en caso necesario. Diazepam potencia los efectos de lapiridoxina. Si no se dispone de piridoxina, se puede recurrir a la administración dediazepam a dosis elevadas para combatir los ataques. En casos graves, se aplicaterapia respiratoria. Se debe corregir la acidosis metabólica y las alteraciones de loselectrólitos. Se deberá garantizar una diuresis satisfactoria. Se aplicará hemodiálisis ohemoperfusión en el caso de una intoxicación extremadamente grave. Tratamientosintomático.

PirazinamidaPruebas de función hepática anormales, hiperuricemia.

EtambutolPérdida de apetito, alteraciones gastrointestinales, fiebre, dolor de cabeza, vértigos,confusión, alucinaciones.

Propiedades farmacológicas

Propiedades farmacodinámicasGrupo farmacoterapéutico: Agentes antituberculosos.Código ATC: J04A M02.

La rifampicina es un antibiótico rifamicínico y la isoniazida, la pirazinamida y el etambutolson agentes antituberculosos bactericidas.

Mecanismo de acciónLa rifampicina ejerce, tanto in vitro como in vivo efectos bactericidas sobreMycobacterium tuberculosis. También muestra una actividad variable frente a otrasespecies atípicas de Mycobacterium.

In vivo, la rifampicina no sólo ejerce su efecto bactericida sobre los microorganismos enlos espacios extracelulares sino también en los intracelulares.La rifampicina inhibe la ARN polimerasa dependiente de ADN de las cepas bacterianassensibles, sin afectar los sistemas enzimáticos del huésped.

La isoniazida ejerce un efecto bactericida principalmente sobre aquellas poblaciones deMycobacterium tuberculosis con crecimiento acelerado. Probablemente su mecanismode acción se basa principalmente en la inhibición de la síntesis del ácido micólico, unimportante componente de la pared celular de la micobacteria.

Pirazinamida: El mecanismo exacto de acción es desconocido. Los estudios in vitro e invivo han demostrado que la pirazinamida solamente es activa a un pH ligeramente ácido(pH 5,5).

Etambutol: El mecanismo de acción no se conoce completamente. Difunde en el interiorde la micobacteria y parece que suprime la multiplicación al interferir en la síntesis deARN. Únicamente es efectivo contra micobacterias en proceso de división activa.

Sensibilidad microbiológica

La rifampicina a concentraciones de 0,005 a 0,2 µg/ml inhibe el crecimiento deM. tuberculosis in vitro. La rifampicina aumenta la actividad in vitro de la estreptomicina yla de isoniazida frente a M. tuberculosis, pero no la del etambutol.

La isoniazida es un agente bacteriostático para las bacterias "latentes" pero esbactericida frente a los microorganismos en proceso de división activa. La concentraciónmínima tuberculostática es de 0,025 a 0,05 µg/ml.

La CMI de la pirazinamida para M. tuberculosis se ha establecido en el intervalo de 12,5-20 µg/ml.

La CMI del etambutol para M. tuberculosis determinada en varios tipos de medios decultivo líquidos y sólidos se ha establecido en el intervalo de 0,5 a 2 µg/ml. El efectoantimicrobiano del etambutol se retrasa durante al menos 24 horas y el grado deinhibición se atribuye más al tiempo de exposición que a las concentraciones crecientesen el medio.

Una vez que la fase inicial intensiva del tratamiento se ha completado, el tratamientopuede proseguirse con la combinación rifampicina-isoniazida administrada a diario.Este régimen (fase inicial intensiva de tratamiento seguida de fase de seguimiento detratamiento), es apropiado en casos de nuevos pacientes tuberculosos, de recaídas, dereinicio de tratamiento después de la interrupción o en caso de fracaso terapéutico.

Se han observado las siguientes tasas de resistencia en casos nuevos (pacientes nuncatratados) en Europa central y del oeste (datos correspondientes al proyecto EuroTB,Marzo 2002):

Agente ResistenciaIsoniazida 4,1% (rango: 0 - 9,3%)Rifampicina 0,7% (rango: 0 ­ 2,1%)Isoniazida y Rifampicina (Resistencia multi-fármaco) 0,5% (rango: 0 ­ 2,1%)Etambutol 0,5% (rango: 0 ­ 2,1%)Pirazinamida Datos no proporcionadosTuberculosis extrapulmonarEl tratamiento de la tuberculosis extrapulmonar con quimioterapia a corto plazo estárecomendado por la OMS, IUATLD y por varios comités nacionales como la SociedadTorácica Americana aunque no existen ensayos clínicos cuidadosamente controladoscomo los realizados en tuberculosis pulmonar.

Propiedades farmacocinéticasRifampicinaLa rifampicina se absorbe bien cuando se administra con el estómago vacío. Lavelocidad y el grado de absorción disminuyen cuando se administra junto con alimentos.Las concentraciones plasmáticas máximas se alcanzan aproximadamente unas 2 h trasla administración. La rifampicina se distribuye rápidamente por todo el organismo. Laconcentración en el líquido cefalorraquídeo es, sin embargo, generalmente baja, exceptoen los casos de meningitis. El volumen de distribución es de unos 55 L. La unión aproteínas es elevada (80%). La rifampicina se desacetila dando el metabolito activodesacetilrifampicina. La rifampicina y la desacetilrifampicina se excretan por la bilis y larifampicina sufre ciclo enterohepático. Aproximadamente un 10% de la dosis se excretainalterada por orina.La semivida de eliminación es inicialmente de 3 a 5 horas, disminuyendo a 2-3 horasdurante la administración repetida. La velocidad de eliminación aumenta durante losprimeros 6 a 10 días de tratamiento, debido a la autoinducción de las enzimas oxidativasmicrosomales hepáticas. Tras dosis altas, la excreción puede ser más lenta porsaturación de la excreción biliar.

IsoniazidaLa isoniazida se absorbe rápidamente tras la administración oral. La velocidad y el gradode absorción disminuyen cuando se ingiere con alimentos. Las concentracionesplasmáticas máximas se alcanzan entre 1 y 2 h después de la administración. Laisoniazida se distribuye ampliamente en la mayoría de los tejidos y fluidos corporales. Elvolumen de distribución es de unos 43 L. La unión a proteínas es muy baja,aproximadamente de 0 a 10%. La isoniazida se acetila mediante la N-acetiltransferasa aN-acetilisoniazida, tras lo cual se biotransforma a ácido isonicotínico y amonoacetilhidrazina. La monoacetilhidrazina se asocia a hepatotoxicidad debido a laformación de un metabolito reactivo intermedio. La velocidad de acetilación estádeterminada genéticamente; los acetiladores lentos se caracterizan por una relativa faltade N-acetiltransferasa hepática. Aproximadamente un 50% de los caucásicos yafroamericanos son acetiladores lentos. La mayoría de los esquimales y asiáticos deetnia mongol como japoneses, chinos y vietnamitas son acetiladores rápidos.La semivida de eliminación es generalmente de 1 - 4 horas, pero puede variar entre 0,5a 6 horas, dependiendo de la velocidad de acetilación. Aproximadamente un 75-95% dela dosis se excreta por los riñones en 24 horas, principalmente como los metabolitosinactivos N-acetilisoniazida y ácido isonicotínico.

PirazinamidaLa pirazinamida se absorbe bien en el tracto gastrointestinal. La absorción no se veafectada por la ingesta conjunta de alimentos. Las concentraciones plasmáticasmáximas se alcanzan aproximadamente tras 1-2 horas en adultos y tras unas 3 horas enniños. La pirazinamida se distribuye rápidamente por todo el organismo. La pirazinamidase hidroliza mediante una desaminasa microsomal a ácido pirazinoico, un metabolitoactivo, el cual es posteriormente hidroxilado por la xantina oxidasa a 5-hidroxipirazinoico. La pirazinamida se excreta por vía renal, principalmente en forma demetabolitos. Solamente un 3% de la dosis se excreta inalterada por orina. La semividade eliminación es de unas 10 horas.

EtambutolEl etambutol se absorbe rápidamente tras la administración oral. La biodisponibilidad esde aproximadamente el 80%. La absorción no se ve afectada por la ingesta conjunta dealimentos. Las concentraciones plasmáticas máximas se alcanzan 2-4 horas después dela administración. El etambutol se distribuye ampliamente en la mayoría de los tejidos.No se distribuye en el líquido cefalorraquídeo. Sin embargo, en pacientes con meningitistuberculosa la concentración en líquido cefalorraquídeo puede alcanzar nivelesterapéuticos. Las concentraciones en los eritrocitos son 2-3 veces superiores a las delsuero. La unión a proteínas es baja (20 a 30%). El volumen de distribución es de unos20 L. El etambutol se metaboliza vía hepática, originando hasta un 15% de metabolitosinactivos. La semivida de eliminación del etambutol es de 3 a 4 horas, pero aumentahasta 8 horas en pacientes con insuficiencia renal. Hasta un 80% se excreta por víarenal en 24 horas (al menos un 50% en forma inalterada y un 15% como metabolitosinactivos). Aproximadamente un 20% se excreta de forma inalterada en las heces.

Características en grupos de riesgo especiales

RifampicinaEn casos de insuficiencia renal, la semivida de eliminación se ve prolongada con dosissuperiores a 600 mg diarios (10 mg/Kg). La rifampicina no se elimina de la sangre porhemodiálisis.

En pacientes con insuficiencia hepática, las concentraciones plasmáticas aumentan y lasemivida de eliminación se ve prolongada. Para el tratamiento de los pacientes coninsuficiencia hepática, ver 4.4. Advertencias y precauciones especiales de empleo.

IsoniazidaEn los acetiladores lentos con insuficiencia renal grave se puede producir acumulaciónde isoniazida. En tales casos, la concentración sérica de isoniazida se debe monitorizarestrictamente y, si procede, reducir la dosis.

En presencia de insuficiencia hepática, la semivida de eliminación de la isoniazida seprolonga. Para su uso en pacientes con insuficiencia hepática, consultar 4.4.Advertencias y precauciones especiales de empleo.

PirazinamidaLos pacientes con insuficiencia hepática cirrótica presentan una marcada reducción delaclaramiento de pirazinamida y un aumento de su semivida. El área bajo la curva delácido pirazinoico (el metabolito principal) aumenta tres veces (ver también 4.4.Advertencias y precauciones especiales de empleo).

No se dispone de información sobre la farmacocinética de la pirazinamida en casos deinsuficiencia renal. La pirazinamida se elimina de la sangre por hemodiálisis.

EtambutolLa semivida de eliminación del etambutol aumenta en pacientes con insuficiencia renal,pudiendo requerir un ajuste de la dosis. El etambutol no se elimina de la sangre porhemodiálisis.

Datos preclínicos de seguridadRifampicinaEn ratones hembra se observó un aumento significativo de hepatomas tras 1 año detratamiento con rifampicina en cantidades equivalentes a 2-10 veces las dosis clínicasmáximas. En ratones de otra cepa y en ratas los estudios de carcinogénesis fueronnegativos.Rifampicina no parece ser mutagénica en bacterias, Drosophila melanogaster o enratones in vivo. Se observó un aumento en las roturas de las cromátidas cuando setrataron cultivos de células sanguíneas con rifampicina. Se ha informado de que larifampicina posee potencial inmunosupresor en conejos, ratones, ratas, cobayas,linfocitos humanos in vitro y en humanos.

IsoniazidaLa isoniazida tiene un débil efecto genotóxico directo y es una sustancia promutagénicapor formación de los metabolitos tóxicos hidrazina y acetilhidrazina a través de laactivación metabólica. No se han documentado cambios cromosómicos en linfocitos depacientes tratados con isoniazida, mientras que se ha observado un aumento de la

MINISTERIOfrecuencia de los cambios cromosómicos relacionados con el tratamiento decombinación.Existen datos conflictivos sobre la capacidad de la isoniazida de inducir efectosteratogénicos en modelos animales. La isoniazida puede ejercer un efecto embriotóxico.No se han observado efectos sobre la fertilidad.Existe una evidencia limitada de que isoniazida produce tumores de pulmón en ratonestras varias formas de administración. Los datos disponibles respecto a la exposición enhumanos no sugieren que la isoniazida sea carcinogénica en humanos a las dosis detratamiento y profilaxis de la tuberculosis.

PirazinamidaLa pirazinamida no demostró ser carcinogénica en ratas o en ratones macho aunque nose pudo concluir nada respecto a los ratones hembra. La pirazinamida no fuemutagénica en el ensayo bacteriano de Ames, pero indujo aberraciones cromosómicasen linfocitos humanos.

EtambutolExisten datos conflictivos disponibles sobre la genotoxicidad (negativo en cultivoscelulares de linfocitos humanos, positivo en micronúcleo de ratón). En ratones, eletambutol administrado junto a nitrito de sodio originó un aumento de la frecuencia delinfomas y de tumores pulmonares, mientras que el etambutol solo, no causó ningúnaumento en la frecuencia de los tumores.Se ha observado fisura palatina, exencefalia y malformaciones de la columna vertebralen estudios de toxicidad sobre la reproducción en ratones que recibieron dosis altas deetambutol. Los estudios en ratas y conejos han demostrado que el etambutol a dosiselevadas produce anormalidades menores de las vértebras cervicales y monoftalmia,alteraciones con reducción de miembros, labio leporino y fisura palatina en la camada.

Datos farmacéuticos

Relación de excipientesNúcleo del comprimido:Almidón pregelatinizadoAlmidón de maízLaurilsulfato sódicoCelulosa microcristalinaPovidona K 30CrospovidonaEstearato de magnesioTalco

Recubrimiento:CopovidonaHipromelosaTalcoDióxido de titanio (E171)Marrón Opadry 03B56510 [hipromelosa, dióxido de titanio (E171), macrogol 400, óxidode hierro rojo (E172)]Opadry transparente OY-S-29019 [hipromelosa, macrogol 6000]

MINISTERIOIncompatibilidadesNo procede.

Periodo de validez2 años

Precauciones especiales de conservaciónBlisters: No conservar a temperatura superior a 30ºC. Conservar en el envase original.Envase: No conservar a temperatura superior a 30ºC. Conservar en el envase original.

Naturaleza y contenido del envaseEstuche con 30, 60, 120, 240 ó 1000 comprimidos en blisters de PVC/PE/PVDC-aluminio.Estuche con 30, 60, 120, 240 ó 1000 comprimidos en blisters de aluminio-aluminio.Envase blanco de polipropileno opaco con una tapa de polietileno conteniendo 500comprimidos.

Los envases de 500 y 1000 comprimidos corresponden a envases clínicos.

No todos los formatos serán comercializados.

Instrucciones de uso y manipulaciónNo se requieren instrucciones especiales.

Titular de la autorización de comercialización

Sandoz GmbHBiochemiestrasse 106250 KundlAustria

Número de registro de la autorización de comercialización

65.9049 Fecha de la Primera Autorización/Revalidación de la Autorización de ComercializaciónFebrero 200410 Fecha de la Revisión (parcial) del Texto

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