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0-9 A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

ROXITROMICINA EDIGEN 300MG COMPRIMIDOS RECUBIERTOS, 7 COMPRIMIDOS

LABORATORIOS EDIGEN, S.A

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

FLUCONAZOL CHEMOTAG 50 mg Cápsulas EFGFLUCONAZOL CHEMOTAG 100 mg Cápsulas EFGFLUCONAZOL CHEMOTAG 150 mg Cápsulas EFGFLUCONAZOL CHEMOTAG 200 mg Cápsulas EFG


2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

FLUCONAZOL CHEMOTAG 50 mg CápsulasCada cápsula contiene:Fluconazol (D.O.E.), 50 mg

FLUCONAZOL CHEMOTAG 100 mg CápsulasCada cápsula contiene:Fluconazol (D.O.E.), 100 mg

FLUCONAZOL CHEMOTAG 150 mg CápsulasCada cápsula contiene:Fluconazol (D.O.E.), 150 mg

FLUCONAZOL CHEMOTAG 200 mg CápsulasCada cápsula contiene:Fluconazol (D.O.E.), 200 mg

Para excipientes, ver apartado 6.1.


3. FORMA FARMACÉUTICA

Cápsulas duras de gelatina. Cada cápsula tiene un tamaño distinto y unos coloresespecíficos, siendo éstos los siguientes:

- Cápsulas de 50 mg: tapa y cuerpo de color amarillo opaco- Cápsulas de 100 mg: tapa y cuerpo de color blanco opaco- Cápsulas de 150 mg: tapa y cuerpo de color amarillo opaco- Cápsulas de 200 mg: tapa de color azul opaco y cuerpo blanco opaco


4. DATOS CLÍNICOS

4.1. INDICACIONES TERAPÉUTICAS

Fluconazol está indicado en el tratamiento de los siguientes procesos:

1. Candidiasis de las mucosas. Se incluyen las candidiasis orofaríngeas, esofágicas,infecciones broncopulmonares no invasivas, candiduria, candidiasis mucocutáneas ycandidiasis oral atrófica crónica (asociada al uso de prótesis dentales). Se puedentratar tanto huéspedes normales como pacientes inmunocomprometidos.

Prevención de las recaídas de candidiasis orofaríngea en pacientes con SIDA.

2. Candidiasis sistémicas, incluyendo candidemia, candidiasis diseminada y otrasformas de infecciones invasivas por Candida, entre las que se incluyen infeccioneslocalizadas en el peritoneo, endocardio, aparato respiratorio, urinario y ojos.

Pueden tratarse también, pacientes con neoplasias, pacientes en unidades de cuidadosintensivos, pacientes sometidos a tratamiento con citostáticos o coninmunosupresores o en cualquier otra situación predisponente a infecciones porCandida.

3. Criptococosis, incluyendo la meningitis criptococócica e infecciones en otraslocalizaciones (pulmonares, cutáneas, etc.).

Pueden ser tratados tanto huéspedes normales, como pacientes con SIDA,trasplantados de órganos o pacientes con otras causas de inmunodepresión.Fluconazol puede utilizarse como tratamiento de mantenimiento para prevenirrecidivas de la criptococosis en pacientes con SIDA.

4. Candidiasis genital. Candidiasis vaginal, aguda o recurrente y profilaxis para reducirla incidencia de candidiasis vaginal recurrente (3 o más episodios al año). Balanitispor Candida.

5. Prevención de infecciones fúngicas en pacientes con neoplasias que esténpredispuestos a tales infecciones como consecuencia de la quimioterapia oradioterapia.

6. Dermatomicosis, entre las que se incluyen infecciones tales como Tinea pedis, Tineacorporis, Tinea cruris, Tinea versicolor, Tinea ungium (onicomicosis), e infeccionesdérmicas por Candida.

7. Micosis endémicas profundas, en pacientes inmunocompetentes tales comococcidiomicosis, paracoccidiomicosis, esporotricosis e histoplasmosis.

4.2. POSOLOGÍA Y FORMA DE ADMINISTRACIÓN

La dosis diaria de fluconazol dependerá de la naturaleza y gravedad de la infección fúngica.La mayoría de los casos de candidiasis vaginal responden a un tratamiento de dosis única.El tratamiento de aquellos tipos de infección que requieran múltiples dosis del fármaco sedeberá continuar hasta que los parámetros clínicos o los tests de laboratorio indiquen que lainfección fúngica activa ha desaparecido.

Un periodo de tratamiento inadecuado puede provocar recurrencia de la infección activa.Los pacientes con SIDA y meningitis criptococócica o candidiasis orofaríngea recurrente,habitualmente, requieren tratamiento de mantenimiento para prevenir la recaída.

Adultos

1. En el tratamiento de la candidiasis orofaríngea, la dosis habitual es de 50 a 100 mgdiarios durante 7 a 14 días. Si fuera necesario, el tratamiento puede continuarsedurante periodos más prolongados en pacientes con compromiso grave de la funcióninmunitaria. En la candidiasis oral atrófica crónica asociada al uso de prótesisdentales, la dosis habitual es de 50 mg de fluconazol una vez al día durante 14 días,junto con medidas antisépticas locales.

Para otras candidiasis mucosas (excepto la candidiasis vaginal, ver a continuación),como esofagitis, infecciones broncopulmonares no invasivas, candiduria, candidiasismucocutánea, etc., la dosis habitualmente eficaz es de 50 a 100 mg al día,administrada durante 14 a 30 días.

Para la prevención de las recaídas de candidiasis orofaríngea en pacientes con SIDA,una vez que el paciente ha recibido el tratamiento primario completo, puedeadministrarse una única dosis semanal de 150 mg de fluconazol.

2. Para el tratamiento de las candidemias, candidiasis diseminadas u otras infeccionesinvasivas por Candida, la dosis usual es de 400 mg el primer día seguidos de 200 mgdiarios. Según la respuesta clínica, la dosis puede aumentarse a 400 mg diarios. Laduración del tratamiento se basa en la respuesta clínica del paciente.

3a. Para el tratamiento de la meningitis criptococócica y otras localizaciones de lainfección por criptococos, la dosis usual es de 400 mg el primer día, seguida de 200-400 mg una vez al día. La duración del tratamiento de las infecciones criptococócicasdependerá de la respuesta clínica y micológica del paciente, pero habitualmenteoscila entre 6-8 semanas como mínimo para la meningitis criptococócica.

3b. Para la prevención de las recidivas de la meningitis criptococócica en pacientes conSIDA, una vez que hayan recibido un ciclo completo de tratamiento primario, puedeadministrarse fluconazol indefinidamente a una dosis diaria de 200 mg.

4. Para el tratamiento de la candidiasis vaginal se administrará una dosis única de 150mg de fluconazol (utilizar preferentemente la presentación de envase monodosis deFluconazol 150 mg cápsulas).

Para reducir la incidencia de candidiasis vaginal recurrente, puede utilizarse unaúnica dosis mensual de 150 mg. La duración del tratamiento debe individualizarse,pero variará entre 4 y 12 meses. Algunas pacientes pueden requerir unaadministración más frecuente.

Para la balanitis por Candida, debe administrarse una dosis única de 150 mg defluconazol.

5. La dosis recomendada de fluconazol para la prevención de las candidiasis es de 50-400 mg una vez al día, basado en el riesgo del paciente para desarrollar la infecciónfúngica. Para el tratamiento profiláctico de la candidiasis orofaríngea, la dosisrecomendada es de 50-100 mg diarios. Para el tratamiento profiláctico de infeccionesfúngicas en pacientes neutropénicos, la dosis recomendada es de 50-200 mg diarios.Para pacientes con riesgo elevado de infección sistémica, por ejemplo, pacientes enlos que se espera que presenten una neutropenia profunda o prolongada, la dosisrecomendada es de 400 mg una vez al día. La administración de fluconazol debeiniciarse varios días antes de la aparición de la neutropenia y continuarse durante los7 días posteriores a la fecha en la que el recuento de neutrófilos supere el valor de1000 células por mm3.

6. Para el tratamiento de las dermatomicosis, entre las que se incluyen las infeccionescomo Tinea pedis, corporis, cruris e infecciones por Candida, la dosis recomendadaes una dosis diaria de 50 mg o una dosis de 150 mg a la semana. La duración deltratamiento es, normalmente, de 2 a 4 semanas, aunque las Tinea pedis puedenrequerir tratamiento durante un periodo máximo de 6 semanas. Para el tratamiento delas Tinea versicolor, la dosis recomendada es una dosis diaria de 50 mg durante 2 a 4semanas, o una dosis semanal de 300 mg durante 2 semanas y en algunos pacientespuede ser necesaria una dosis semanal adicional.

Para Tinea ungium, la dosis recomendada es de 150 mg una vez a la semana. Eltratamiento debe continuarse hasta que se sustituya la uña infectada (crezca una uñasana). El crecimiento de una nueva uña en las manos o en los pies habitualmenterequiere entre 3 y 6 meses y entre 6 y 12 meses, respectivamente. Sin embargo, lastasas de crecimiento pueden variar enormemente entre los individuos y en función dela edad. Tras un tratamiento con éxito a largo plazo de infecciones crónicas, las uñaspueden ocasionalmente quedar desfiguradas.

7. Para las micosis endémicas profundas, pueden requerirse dosis diarias de 200 a 400mg durante y hasta 2 años. La duración del tratamiento debe individualizarse, perovaría entre 11 y 24 meses para la coccidiomicosis, 2-17 meses para laparacoccidiomicosis, 1-16 meses para la esporotricosis y 3-17 meses para lahistoplasmosis.

Niños

Fluconazol posee un amplio índice terapéutico y no presenta problemas de seguridad enniños a las dosis propuestas a continuación; en este tipo de población debe utilizarseúnicamente en los casos debidamente justificados.

Al igual que en las infecciones de adultos la duración del tratamiento se basa en larespuesta clínica y micológica. En los niños no debe sobrepasarse la dosis máxima diaria deadultos. Fluconazol se administrará en una dosis única diaria.

La dosis recomendada de fluconazol para las candidiasis mucosas es de 3 mg/kg/día. Puedeutilizarse una dosis de choque de 6 mg/kg el primer día, para obtener más rápidamente losniveles plasmáticos de estado estacionario.

Para el tratamiento de candidiasis sistémicas y de infecciones criptococócicas, la dosisrecomendada es de 6-12 mg/kg/día, dependiendo de la gravedad de la infección.

Para la prevención de infecciones fúngicas en pacientes inmunocomprometidos con riesgodebido a neutropenia tras quimioterapia citotóxica o radioterapia, la dosis debe ser de 3-12mg/kg/día dependiendo del grado y la duración de la neutropenia inducida (ver dosificaciónde adultos). (Para niños con función renal comprometida ver dosificación en pacientes coninsuficiencia renal)

MINISTERIOLos neonatos excretan fluconazol lentamente. En las primeras dos semanas de vida debenutilizarse las mismas dosis en mg/kg que en niños mayores, pero administradas cada 72horas. En las semanas tercera y cuarta de vida la dosis debe administrarse cada 48 horas.

Ancianos

Cuando no haya signos de insuficiencia renal, se deben administrar las dosis normales.

En los pacientes con insuficiencia renal (aclaramiento de creatinina inferior a 50 ml/min) ladosificación se ajustará como se indica a continuación.

En pacientes con insuficiencia renal

Fluconazol se excreta predominantemente por orina, como fármaco inalterado. En caso deadministrar una sola dosis de fluconazol no es necesario ajustarla.

En pacientes (incluyendo niños) con alteración de la función renal a los que seadministrarán dosis múltiples de fluconazol, debe administrarse una dosis inicial de 50 a400 mg. Tras esta dosis, la dosificación diaria (dependiendo de la indicación) debe basarseen la tabla siguiente:

Aclaramiento de creatinina (ml/min) Porcentaje de dosis recomendado> 50 100%50 50%Pacientes sometidos a hemodiálisis 100% después de cada sesión de diálisis

4.3. CONTRAINDICACIONES

Fluconazol está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida al fármaco o aotros compuestos azólicos relacionados. En base a los resultados de un estudio deinteracciones con dosis múltiples, la administración concomitante de terfenadina estácontraindicada en pacientes que reciben fluconazol a dosis múltiples de 400 mg al día osuperiores. La coadministración de cisaprida o astemizol está contraindicada en pacientesque estén recibiendo fluconazol (ver apartado 4.5., Interacción con otros medicamentos yotras formas de interacción).

4.4. ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES ESPECIALES DE EMPLEO

En raras ocasiones, fluconazol se ha asociado con toxicidad hepática grave, incluyendomuerte, principalmente en pacientes con graves patologías médicas subyacentes. En loscasos en que la hepatotoxicidad estuvo asociada a fluconazol, no se observó una relacióncon la dosis diaria total, duración del tratamiento, sexo o edad del paciente. Lahepatotoxicidad de fluconazol ha sido normalmente reversible tras la interrupción deltratamiento. Los pacientes que presenten alteraciones de las pruebas de función hepáticadurante el tratamiento con fluconazol deben ser controlados para evitar el desarrollo de unaalteración hepática más grave. La administración de fluconazol deberá interrumpirse si

aparecen signos o síntomas consistentes con enfermedad hepática, valorando la relaciónbeneficio/riesgo.

Con escasa frecuencia, algunos pacientes han desarrollado reacciones cutáneas exfoliativas,como Síndrome de Stevens-Johnson y necrolisis epidérmica tóxica, durante el tratamientocon fluconazol. Los pacientes con SIDA están más predispuestos a presentar reaccionescutáneas graves frente a muchos fármacos.

Si un paciente tratado con fluconazol por infección fúngica superficial presenta exantema,que se considera atribuible a fluconazol, se deberá interrumpir el tratamiento con estefármaco. Si los pacientes con infecciones fúngicas invasivas o sistémicas desarrollanexantemas, deberán ser controlados y el tratamiento con fluconazol deberá ser interrumpidosi se desarrollan lesiones bullosas o eritema multiforme.

La administración concomitante de fluconazol a dosis inferiores a 400 mg al día yterfenadina debería ser controlada cuidadosamente (ver apartado 4.5., Interacción conotros medicamentos y otras formas de interacción).

En casos raros, y al igual que con otros azoles, se ha descrito anafilaxia.

Las presentaciones de Fluconazol 50 mg Cápsulas, 100 mg Cápsulas, 150 mg Cápsulas y200 mg Cápsulas contienen lactosa. Se han descrito casos de intolerancia a estecomponente en niños y adolescentes. Aunque la cantidad presente en el preparado no es,probablemente, suficiente para desencadenar los síntomas de intolerancia, en caso de queaparecieran diarreas, téngalo en cuenta.

4.5. INTERACCIÓN CON OTROS MEDICAMENTOS Y OTRAS FORMAS DEINTERACCIÓN

Fluconazol inhibe los isoenzimas CYP3A4 y CYP2C9 del citocromo P450. El usoconcomitante con fármacos que se metabolicen por esta vía puede producir incrementos enlos niveles séricos de estos fármacos.

Alfentanilo: En un estudio de interacción en voluntarios sanos controlado con placebo ycruzado, la administración de una dosis de 400 mg de fluconazol oral o intravenoso, previoa la administración intravenosa de alfentanilo 20 g/kg produjo un descenso delaclaramiento de alfentanilo del 55% al inhibir su metabolismo, por lo tanto sus efectospueden prolongarse. Si es necesario el tratamiento concomitante con alfentanilo enpacientes que estén siendo tratados con fluconazol, habrá que considerar el disminuir ladosis de alfentanilo, y los pacientes deberían ser monitorizados adecuadamente.

Anticoagulantes: En un estudio de interacción, fluconazol prolongó el tiempo deprotrombina (12%) después de la administración de warfarina, en sujetos sanos. Tras sucomercialización, como con otros antifúngicos azólicos, se han comunicadoacontecimientos con sangrado (hematoma, epistaxis, hemorragia gastrointestinal, hematuriay melena), asociados con incrementos en el tiempo de protrombina en pacientes recibiendofluconazol de forma concomitante con warfarina. El tiempo de protrombina en pacientesque reciban anticoagulantes tipo cumarínico debería ser cuidadosamente monitorizado.

Anticonceptivos orales: Se han desarrollado dos estudios farmacocinéticos conanticonceptivos orales y fluconazol a dosis múltiples. En el estudio en el que se utilizaron50 mg de fluconazol, no hubo efectos relevantes sobre los niveles hormonales. Sinembargo, utilizando 200 mg diarios de fluconazol, las áreas bajo la curva (AUCs) deletinilestradiol y de levonorgestrel, se incrementaron un 40% y un 24%, respectivamente.Por ello, la utilización de múltiples dosis de fluconazol a las dosis anteriormente citadas espoco probable que afecte la eficacia de los contraceptivos orales combinados.

Astemizol: Fluconazol inhibe la isoenzima 3A4 del citocromo P450, lo que puedeincrementar los niveles séricos de astemizol y, por lo tanto, el riesgo de arritmiaspotencialmente mortales, por lo que está contraindicado su uso concomitante (ver apartado4.3., Contraindicaciones).

Benzodiacepinas (midazolam, lorazepam, oxacepam, temazepam, lormetazepam, etc.):Después de la administración oral de midazolam, fluconazol produjo aumentos sustancialesde las concentraciones de midazolam y efectos psicomotores. Este efecto sobre midazolamparece ser mayor tras la administración oral de fluconazol que con la administraciónendovenosa. Si es necesario el tratamiento concomitante con benzodiacepinas en pacientesen tratamiento con fluconazol, habrá que considerar el disminuir la dosis debenzodiacepinas, y los pacientes deberían ser monitorizados adecuadamente.

Ciclosporina: En un estudio farmacocinético realizado en pacientes trasplantados renales, secomprobó que una dosis de 200 mg diarios de fluconazol incrementó ligeramente lasconcentraciones de ciclosporina. Sin embargo, en otro estudio de dosis múltiples, utilizando100 mg diarios de fluconazol, no se afectaron los niveles de ciclosporina en pacientestrasplantados de médula ósea. Por ello, se recomienda la monitorización de laconcentración plasmática de ciclosporina en pacientes que estén recibiendo fluconazol.

Cisaprida: En pacientes a los que se administró conjuntamente fluconazol y cisaprida hansido descritas alteraciones cardiológicas entre las que se incluye la torsade de pointes. Lacoadministración de cisaprida está contraindicada en pacientes que estén recibiendofluconazol (ver apartado 4.3., Contraindicaciones).

Fenitoína: La administración concomitante de fluconazol y fenitoína puede incrementar losniveles de fenitoína hasta un grado clínicamente significativo. Si es necesario administrarconcomitantemente ambos fármacos, los niveles de fenitoína deberán ser monitorizados yajustar la dosis de fenitoína para mantener los niveles terapéuticos.

Hidroclorotiazida: En un estudio de interacción farmacocinética, la coadministración demúltiples dosis de hidroclorotiazida a voluntarios sanos que estaban recibiendo fluconazolincrementó las concentraciones plasmáticas de fluconazol hasta un 40%. Un efecto de estetipo no necesitará un cambio en el régimen de dosificación de fluconazol, en pacientes queestén recibiendo simultáneamente diuréticos, aunque el prescriptor deberá tenerlo encuenta.

Rifabutina: Se ha descrito que existe una interacción cuando fluconazol se administra deforma concomitante con rifabutina, produciéndose una elevación de los niveles séricos derifabutina. Se han comunicado episodios de uveítis en pacientes a quienes se les administróconjuntamente fluconazol y rifabutina. Los pacientes que reciban rifabutina y fluconazol deforma concomitante deberían ser controlados cuidadosamente.

Rifampicina: La administración simultánea de fluconazol y rifampicina provocó unadisminución en un 25% del área bajo la curva (AUC) y un 20% de acortamiento de la

MINISTERIOsemivida de fluconazol. Por ello, en pacientes que están recibiendo rifampicina de maneraconcomitante, se deberá considerar un incremento en la dosis de fluconazol.

Sulfonilureas: Se ha demostrado que fluconazol prolonga la semivida sérica desulfonilureas (clorpropamida, glibenclamida, glipizida y tolbutamida), administradas deforma concomitante, en voluntarios sanos. Fluconazol y las sulfonilureas pueden seradministrados conjuntamente a pacientes diabéticos, pero debe considerarse la posibilidadde que pueda producirse un episodio hipoglucémico.

Tacrolimus: Se han descrito casos de interacción cuando fluconazol se administra de formaconcomitante con tacrolimus, produciéndose una elevación de los niveles séricos detacrolimus. Se han descrito casos de nefrotoxicidad en pacientes a quienes se les administróconjuntamente fluconazol y tacrolimus. Los pacientes que reciban tacrolimus y fluconazolde forma concomitante deberían ser controlados cuidadosamente.

Teofilina: En un estudio de interacción controlado con placebo, la administración de 200mg diarios de fluconazol durante 14 días provocó un descenso de un 18% de la cifra mediade aclaramiento plasmático de teofilina. Por ello, los pacientes que estén recibiendo altasdosis de teofilina, o sean pacientes con alto riesgo de presentar toxicidad por teofilina,deberán ser observados mientras estén recibiendo fluconazol, por si aparecen signos detoxicidad por teofilina, en cuyo caso se deberá modificar apropiadamente el tratamiento.

Terfenadina: Dada la aparición de disrritmias cardiacas graves secundarias a laprolongación del intervalo QTc en pacientes que estaban recibiendo antifúngicos azólicos almismo tiempo que terfenadina, se han realizado estudios de interacción. Un estudiorealizado con dosis diarias de 200 mg de fluconazol no demostró prolongación del intervaloQTc. Otro estudio en el que se utilizaron dosis diarias de 400 y 800 mg de fluconazoldemostró que fluconazol a dosis de 400 mg al día o mayores incrementa significativamentelos niveles plasmáticos de terfenadina cuando ésta se recibe de forma concomitante. El usocombinado de fluconazol a dosis de 400 mg o superiores conjuntamente con terfenadinaestá contraindicado (ver apartado 4.3., Contraindicaciones). La administraciónconcomitante de terfenadina y fluconazol a dosis inferiores a 400 mg al día deberíacontrolarse cuidadosamente (ver apartado 4.4., Advertencias y precauciones especiales deempleo).

Zidovudina: Dos estudios farmacocinéticos han mostrado unos incrementos de los nivelesde zidovudina, causados muy probablemente por la disminución de la conversión dezidovudina en su principal metabolito. Un estudio determinó los niveles de zidovudina enpacientes con SIDA o con CRS antes y después de la administración de 200 mg defluconazol al día durante 15 días. Se observó un incremento significativo del área bajo lacurva de zidovudina (20%). Un segundo estudio randomizado, de dos periodos, cruzado,con dos tratamientos, estudió los niveles de zidovudina en pacientes infectados con el VIH.En dos ocasiones, con un intervalo de 21 días, los pacientes recibieron 200 mg dezidovudina cada 8 horas con o sin 400 mg de fluconazol diarios durante 7 días. El AUC dezidovudina aumentó significativamente (74%) durante la administración conjunta confluconazol. Aquellos pacientes que estén recibiendo esta asociación, deben ser controladosen cuanto a la aparición de reacciones adversas relacionadas con zidovudina.

El uso de fluconazol en aquellos pacientes que estén recibiendo concomitantementeinhibidores de la HMGCoA reductasa (como lovastatina y simvastatina), inhibidores de laVIH proteasa (como ritonavir e indinavir) u otros fármacos metabolizados por la isoenzimaCYP3A4 del sistema del citocromo P-450 puede asociarse con elevaciones de los nivelesséricos de dichos fármacos. Al carecer de información definitiva, ha de tenerse precaucióncuando se administre de forma concomitante fluconazol.

Estudios de interacción han demostrado que, cuando se administra fluconazol oralconjuntamente con alimentos, cimetidina, antiácidos o en pacientes sometidos aradioterapia por trasplante de médula ósea, no se produce afectación clínicamentesignificativa en la absorción de fluconazol.

Aunque no se han realizado estudios de interacción con otros fármacos, no se descarta laposible aparición de otras interacciones farmacológicas similares.

4.6. EMBARAZO Y LACTANCIA

Uso durante el embarazo: No existen estudios adecuados y bien controlados en mujeresgestantes. Se han descrito casos de múltiples anomalías congénitas en niños cuyas madresfueron tratadas durante 3 meses o más con altas dosis de fluconazol (400-800 mg/día) porcoccidioidomicosis. La relación entre el uso de fluconazol y estos acontecimientos no esclara. Se han visto efectos adversos fetales en animales pero sólo con grandes dosis,asociadas con toxicidad materna. No hubo efectos fetales con 5 ó 10 mg/kg; se observaronincrementos en variantes anatómicas fetales (costillas supernumerarias, dilatación de lapelvis renal) y retrasos en la osificación con 25 y 50 mg/kg o dosis superiores. Con dosisentre 80 mg/kg (aproximadamente 20-60 veces la dosis recomendada en humanos) y 320mg/kg aumentó la embrioletalidad en ratas y las anormalidades fetales incluyendoalteraciones costales, paladar hendido y osificación craneofacial anormal. Estos efectos sonconsistentes con la inhibición de la síntesis de estrógenos en ratas y puede ser resultado delos efectos conocidos del descenso de estrógenos en el embarazo, organogénesis y parto.Deberá evitarse la administración durante el embarazo, excepto en pacientes coninfecciones fúngicas graves o potencialmente fatales, si el efecto beneficioso previsto por eluso de fluconazol puede superar los posibles riesgos para el feto.

Uso durante la lactancia: Las concentraciones de fluconazol en leche materna son similaresa las concentraciones plasmáticas, por lo que no se recomienda el empleo de fluconazoldurante el periodo de lactancia.

4.7. EFECTOS SOBRE LA CAPACIDAD PARA CONDUCIR VEHÍCULOS YUTILIZAR MAQUINARIA

La experiencia con fluconazol indica que el tratamiento con este fármaco es poco probableque afecte la capacidad del paciente para conducir o manejar máquinas.

4.8. REACCIONES ADVERSAS

Fluconazol generalmente se tolera bien.

Los efectos adversos más frecuentes observados en los ensayos clínicos y asociados confluconazol son:

Sistema Nervioso Central y Periférico: cefalea

MINISTERIOPiel: exantema

Gastrointestinal: dolor abdominal, diarrea, flatulencia, náuseas

En algunos pacientes, particularmente en aquellos que presentan enfermedades gravessubyacentes tales como cáncer o SIDA, se han observado, durante el tratamiento confluconazol y fármacos comparativos, alteraciones en los resultados de las pruebas defunción renal y hematológica y anomalías hepáticas (ver apartado 4.4., Advertencias yprecauciones especiales de empleo), aunque su significado clínico y su relación con elfármaco es dudosa.

Hepato-biliar: toxicidad hepática incluyendo algunos casos excepcionales mortales,incremento de fosfatasa alcalina, aumento de bilirrubina, aumento de SGOT, aumento deSGPT

Además, tras la comercialización han ocurrido los siguientes acontecimientos adversos:

Sistema Nervioso Central y Periférico: mareos, convulsiones

Piel: alopecia, trastornos exfoliativos de la piel, incluyendo Síndrome de Stevens-Johnson ynecrolisis tóxica epidérmica

Gastrointestinal: dispepsia, vómitos

Hematológico y linfático: leucopenia incluyendo neutropenia y agranulocitois,trombocitopenia

Sistema inmune: anafilaxia (incluyendo angioedema, edema facial, prurito)

Hepático/Biliar: insuficiencia hepática, hepatitis, necrosis hepatocelular, ictericia

Metabólico/Nutricional: hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia, hipokaliemia

Otros sentidos: alteración del gusto

4.9. SOBREDOSIFICACIÓN

Se han comunicado casos de sobredosis con fluconazol y un caso de un paciente de 42 añosinfectado con el virus de la inmunodeficiencia humana, presentó alucinaciones y uncomportamiento paranoide tras comunicar que había ingerido 8.200 mg de fluconazol. Elpaciente fue ingresado en el hospital y el cuadro se resolvió en 48 horas.

En caso de sobredosis puede ser adecuado un tratamiento sintomático, con mantenimientode las constantes vitales y lavado gástrico si es necesario.

Fluconazol se elimina predominantemente por la orina; por ello, la diuresis forzadaincrementará, muy probablemente, la velocidad de eliminación. Una sesión de hemodiálisisde tres horas disminuye los niveles plasmáticos aproximadamente al 50%.


5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1. PROPIEDADES FARMACODINÁMICAS

Grupo farmacoterapéutico: antimicótico de uso sistémico, derivado triazólico.Código ATC: J02AC01

Propiedades generales

Fluconazol es un fármaco antifúngico bis-triazólico, perteneciente a la nueva clase deantifúngicos triazólicos.

Fluconazol es un inhibidor potente y específico de la síntesis fúngica de esteroles.Fluconazol es altamente específico para los enzimas fúngicos dependientes del citocromoP-450. Una dosis diaria de 50 mg de fluconazol, administrada durante un periodo máximode hasta 28 días, ha demostrado que no afecta las concentraciones plasmáticas detestosterona en varones ni las concentraciones de esteroides en mujeres en edad fértil.

Una dosis diaria de 200-400 mg de fluconazol no tiene efecto clínicamente significativosobre los niveles de esteroides endógenos ni sobre su respuesta a la estimulación conACTH en voluntarios sanos. Estudios de interacción con antipirina indican que fluconazol,a dosis únicas o múltiples de 50 mg, no afecta su metabolismo.

La mayoría de los hongos muestran in vivo sensibilidad a fluconazol superior a la quemuestran in vitro. Éste es un problema común a todos los fármacos antifúngicos azólicos.

Fluconazol, tanto por vía oral como por vía intravenosa, ha demostrado ser activo en unaamplia variedad de modelos animales de infección fúngica. Dicha actividad ha quedadodemostrada en micosis oportunistas, tales como infecciones por Candida spp., entre las quese incluyen candidiasis sistémicas en animales inmunocomprometidos; infecciones porCryptococcus neoformans, entre las que se incluyen infecciones intracraneales; infeccionespor Microsporum spp., e infecciones por Trichophyton spp.

Fluconazol también ha demostrado ser activo en modelos animales de micosis endémicas,entre las que se incluyen infecciones por Blastomyces dermatitidis; infecciones porCoccidioides immitis, incluyendo infección intracraneal; e infecciones por Histoplasmacapsulatum en animales normales e inmunocomprometidos.

Se han comunicado casos aislados ocasionales de Candida albicans resistentes a fluconazolen pacientes con SIDA recibiendo tratamientos prolongados. Como con anfotericina B ycualquier otro fármaco antiinfeccioso, pueden aparecer casos aislados resistentes a untratamiento específico especialmente en pacientes inmunocomprometidos que recibentratamiento con ese fármaco.

5.2. PROPIEDADES FARMACOCINÉTICAS

Absorción

Las propiedades farmacocinéticas de fluconazol son similares tras su administración oral ointravenosa. Por vía oral fluconazol es bien absorbido, con niveles plasmáticos (ybiodisponibilidad sistémica) superiores al 90%, respecto a los niveles alcanzados trasadministración intravenosa. La absorción por vía oral no se ve afectada por laadministración conjunta de alimentos. Las concentraciones plasmáticas máximas en ayunasse obtienen entre 0,5 y 1,5 horas postdosis con una semivida de eliminación deaproximadamente 30 horas.

Distribución

Las concentraciones plasmáticas son proporcionales a la dosis. Un 90% de los niveles enestado de equilibrio se alcanzan a los 4 ó 5 días tras dosis múltiples una vez al día. Laadministración de una dosis más alta el primer día, doble de la dosis diaria habitual, elevalos niveles plasmáticos al 90% de los niveles en estado de equilibrio, ya al segundo día. Elvolumen aparente de distribución se aproxima al total del agua corporal. La unión aproteínas plasmáticas es baja (11-12%).

La penetración de fluconazol en todos los fluidos corporales estudiados es alta. Los nivelesde fluconazol en saliva y esputo son similares a los niveles plasmáticos. En pacientes conmeningitis fúngica, la concentración de fluconazol en el líquido cefalorraquídeo esaproximadamente el 80% de la plasmática.

Se alcanzan elevadas concentraciones de fluconazol, por encima de las concentracionesséricas, en el estrato córneo, en la dermis y epidermis y en el sudor ecrino. Fluconazol seacumula en el estrato córneo. A la dosis de 50 mg una vez al día, la concentración defluconazol tras doce días fue 73 g/g, y siete días tras la interrupción del tratamiento aúnera de 5,8 g/g. A la dosis de 150 mg una vez a la semana, la concentración de fluconazolen el estrato córneo en el día siete era 23,4 g/g y siete días tras la segunda dosis aún era de7,1 g/g.

La concentración de fluconazol en las uñas tras cuatro meses de administración de 150 mguna vez a la semana, fue de 4,05 g/g en uñas sanas y de 1,8 g/g en uñas enfermas;fluconazol era aún medible en muestras de uñas tomadas seis meses tras la finalización deltratamiento.

Metabolismo-Eliminación

Su eliminación es preferentemente renal, apareciendo en la orina el 80% de la dosis sinmodificar. El aclaramiento de fluconazol es proporcional al aclaramiento de creatinina. Nohay evidencia de metabolitos circulantes.

Su larga semivida de eliminación permite la administración de una dosis única en eltratamiento de la candidiasis genital y de una dosis diaria o una dosis semanal en eltratamiento del resto de las micosis donde esté indicado.

Un estudio comparó las concentraciones en plasma y saliva tras una dosis única de 100 mgde fluconazol administrado en suspensión oral (mediante enjuague y retención en la bocadurante dos minutos y tragado), o en cápsula. La concentración máxima de fluconazol ensaliva con la suspensión se observó a los cinco minutos de la ingestión, y fue 182 vecessuperior a la concentración máxima en saliva tras la administración de la cápsula, la cual sealcanzó cuatro horas después de la ingestión. Tras aproximadamente cuatro horas, lasconcentraciones de fluconazol en saliva fueron similares. El AUC media (0-96) en salivafue significativamente superior tras la administración de la suspensión comparado con lacápsula. No se produjeron diferencias significativas en la tasa de eliminación desde lasaliva o en los parámetros farmacocinéticos plasmáticos para ambas formulaciones.

5.3. DATOS PRECLÍNICOS SOBRE SEGURIDAD

Carcinogénesis

Fluconazol no mostró evidencias de potencial carcinogénico en ratas y ratones tratados porvía oral durante 24 meses con dosis de 2,5, 5 ó 10 mg/kg/día (aproximadamente 2-7 vecesla dosis recomendada en humanos). Ratas macho tratadas con 5 y 10 mg/kg/día presentaronuna incidencia elevada de adenomas hepatocelulares.

Mutagénesis

Fluconazol, con o sin activación metabólica, fue negativo en pruebas de mutagenicidadrealizadas en 4 cepas de S. typhimurium, y en el sistema L5178Y de linfoma de ratón.Estudios citogenéticos in vivo (en células de médula ósea murinas, tras administración oralde fluconazol), e in vitro (linfocitos humanos expuestos a 1000 g/ml de fluconazol), nomostraron evidencias de mutaciones cromosómicas.

Alteración de la fertilidad

Fluconazol no alteró la fertilidad de ratas machos o hembras tratadas por vía oral con dosisdiarias de 5, 10 ó 20 mg/kg o tratadas por vía parenteral con dosis de 5, 25 ó 75 mg/kg,aunque el parto se retrasó ligeramente con dosis de 20 mg/kg, p.o. En un estudio perinatalpor vía intravenosa en ratas, con dosis de 5, 20 y 40 mg/kg, se observó distocia yprolongación del parto en algunas hembras tratadas con dosis de 20 mg/kg(aproximadamente 5-15 veces la dosis recomendada en humanos) y de 40 mg/kg, pero nocon dosis de 5 mg/kg. Las alteraciones del parto se reflejaron en un ligero incremento en elnúmero de abortos fetales y en una disminución en la supervivencia neonatal con esosniveles de dosificación. Los efectos sobre el parto en ratas son consistentes con lapropiedad específica de la especie de disminución de estrógenos con altas dosis defluconazol. Dicho cambio hormonal no ha sido observado en mujeres tratadas confluconazol (ver apartado 5.1., Propiedades farmacodinámicas).


6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1. RELACIÓN DE EXCIPIENTES

FLUCONAZOL CHEMOTAG 50 mg CápsulasLactosa monohidrato, almidón de maíz, dióxido de sílice coloidal, estearato de magnesio ylaurilsulfato de sodio.

Cápsulas duras de gelatina: amarillo de quinoleína (E104), dióxido de titanio (E171), aguay gelatina.

FLUCONAZOL CHEMOTAG 100 mg CápsulasLactosa monohidrato, almidón de maíz, dióxido de sílice coloidal, estearato de magnesio ylaurilsulfato de sodio.

Cápsulas duras de gelatina: dióxido de titanio (E171), agua y gelatina.

FLUCONAZOL CHEMOTAG 150 mg CápsulasLactosa monohidrato, almidón de maíz, dióxido de sílice coloidal, estearato de magnesio ylaurilsulfato de sodio.

Cápsulas duras de gelatina: óxido de hierro amarillo (E172), dióxido de titanio (E171),agua y gelatina.

FLUCONAZOL CHEMOTAG 200 mg CápsulasLactosa monohidrato, almidón de maíz, dióxido de sílice coloidal, estearato de magnesio ylaurilsulfato de sodio.

Cápsulas duras de gelatina: indigotina (E132), dióxido de titanio (E171), agua y gelatina.

6.2. INCOMPATIBILIDADES

Ninguna conocida.

6.3. PERIODO DE VALIDEZ

El periodo de validez es de 2 años.

6.4. PRECAUCIONES ESPECIALES DE CONSERVACIÓN

No se precisan condiciones especiales de conservación.

Conservar en el envase original.

6.5. NATURALEZA Y CONTENIDO DEL ENVASE

FLUCONAZOL CHEMOTAG 50 mg Cápsulas: Envase con 7 ó 500 (EC) cápsulas enblister de Aluminio/AluminioFLUCONAZOL CHEMOTAG 100 mg Cápsulas: Envase con 7 ó 100 (EC) cápsulas enblister de Aluminio/AluminioFLUCONAZOL CHEMOTAG 150 mg Cápsulas: Envase con 1, 4 ó 100 (EC) cápsulasen blister de Aluminio/AluminioFLUCONAZOL CHEMOTAG 200 mg Cápsulas: Envase con 7 ó 100 (EC) cápsulas enblister de Aluminio/Aluminio

6.6. INSTRUCCIONES DE USO Y MANIPULACIÓN

Las cápsulas deben ser tragadas enteras.

MINISTERIO


7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

LICONSA, S.A.Gran Vía Carlos III, 98, 7ª planta08028 Barcelona (España)


8. NÚMEROS DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LAAUTORIZACIÓNMarzo 2002

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

Febrero de 2002

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