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AMPHOCIL 100 mg, 1 vial

FARMATEC INVESTIGACION, S.L.

AMPHOCIL®100

1.- DENOMINACIÓN DE LA ESPECIALIDAD FARMACÉUTICA

AMPHOCIL®

2.- COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada vial liofilizado para reconstitución contiene: Anfotericina B ..................... 5,060%(p/p)

3.- FORMA FARMACÉUTICA

Anfotericina B USP, al 5%(p/p), liofilizada para reconstitución. Cada vial contiene 50 mg (50.000U.I.) o 100 mg (100.000 U.I.) de Anfotericina B USP, formando un complejo con el sulfatosódico de colesterilo.

4.- DATOS CLÍNICOS

4.1.- Indicaciones terapéuticas.

Tratamiento de aspergillosis invasiva en pacientes con insuficiencia renal o toxicidad inaceptablelo que impide el uso de Anfotericina B en dosis efectivas y en pacientes donde el anteriortratamiento sistémico antifúngico ha fallado.

4.2.- Posología y forma de administración.

Posología:Vía intravenosa.El tratamiento pude comenzar con una dosis diaria de 1,0 mg/kg de peso corporal, que iráaumentando hasta alcanzar la dosis recomendada de 3,0-4,0 mg/kg según precise. En algunospacientes se han llegado a alcanzar dosis de 6 mg/kg. La posología debe ajustarse a lasnecesidades individuales de cada paciente. La dosis acumulada media en estudios clínicos fue de3,5g, siendo la mediana de la duración de los tratamientos de 16 días. Un 10% de los pacientesrecibieron 13 g o más Amphocil durante un periodo de 27 a 409 días.

Administración:Amphocil se administra mediante infusión intravenosa a una velocidad de 1-2mg/kg/hora. Si elpaciente experimenta reacciones agudas o no puede tolerar el volumen de infusión, puedeampliarse el tiempo de administración. Los pacientes que hayan sufrido con anterioridadreacciones adversas relacionadas con la infusión pueden ser tratados previamente con p.ej.,paracetamol, antihistamínicos, antieméticos.

Pacientes pediátricos:Se ha tratado un número limitado de pacientes pediátricos con Amphocil a dosis diarias (mg/kg)similares a las utilizadas en los adultos. No se han comunicado acontecimientos adversosinhabituales.

Pacientes ancianosSe ha tratado un número limitado de pacientes ancianos con Amphocil. Los datos existentes noindican la necesidad de tomar precauciones especiales o de recomendar una posología especificaen estos pacientes.

4.3.- Contraindicaciones.Amphocil no debe administrarse a pacientes con hipersensibilidad conocida a cualquiera de suscomponentes, salvo que, en opinión de su médico, las ventajas de utilizar Amphocil superen losriesgos de hipersensibilidad.

4.4.- Advertencias y precauciones especiales de uso.Es aconsejable, al igual que al comenzar todo nuevo tratamiento, utilizar una dosis de pruebainmediatamente antes de administrar la primera dosis; se debe administrar durante 10 minutos unapequeña cantidad del fármaco (p. ej. 20 ml de una solución que contenga 0,1 g por litro) yobservar cuidadosamente al paciente durante los 30 minutos siguientes.

En el tratamiento de pacientes diabéticos:Debe tenerse en cuenta que cada vial de Amphocil contiene lactosa monohidrato.

En el tratamiento de pacientes sometidos a diálisis renal:Amphocil debe administrarse solo al final de cada periodo de diálisis. Es conveniente realizar conregularidad un control de los electrolitos séricos, especialmente de potasio y magnesio.

4.5.- Interacciones con otros medicamentos y otras formas de interacción.

No se han comunicado interacciones entre Amphocil y otros fármacos, incluida la ciclosporina.Sin embargo, debe administrarse con precaución en pacientes que están siendo tratadosconcomitantemente con fármacos que han demostrado su capacidad de interacción con laAnfotericina B convencional, tales como los fármacos nefrotóxicos (aminoglucósidos, cisplatinoy pentamidina), los corticosteroides y la corticotropina (ACTH) que pueden aumentar lahipocalcemia y los glucósidos digitálicos, los relajantes musculares y los agentes antiarritmicos,cuyos efectos pueden potenciarse en presencia de hipocalcemia.

No se ha estudiado el empleo de Amphocil con flucitosina. En el caso de la Anfotericina B, se hapublicado la existencia de un sinergismo entre ésta y la flucitosina, produciendo la Anfotericina Bun aumento de la toxicidad de la flucitosina al incrementar su captación celular e impedir suexcreción renal.

4.6- Embarazo y lactancia.

Embarazo:Los estudios toxicológicos de reproducción animal no han puesto de manifiesto signos de dañofetal. Aunque el principio activo, la Anfotericina B, se utiliza ampliamente desde hace muchosaños sin que hayan manifestado consecuencias patológicas, no se dispone de datos adecuadossobre la seguridad de Amphocil en el embarazo humano. Por consiguiente, se recomienda evitarel empleo de Amphocil durante el período de gestación, a menos que los beneficios esperadossuperen el riesgo potencial para el feto.

MINISTERIOMadres lactantes:Se desconoce si la Anfotericina B se excreta en la leche materna humana. Debe considerarse laposibilidad de interrumpir la lactancia mientras dure el tratamiento con Amphocil.

4.7.- Efectos sobre la capacidad de conducir vehículos y utilizar maquinaria.

No procede en la indicación actual o uso esperado

4.8.- Reacciones adversas.

En general, el médico debe controlar al paciente en busca de cualquier efecto adverso asociado ala Anfotericina B convencional. La aparición de reacciones adversas no suele impedir lafinalización del tratamiento. Deben tomarse precauciones en aquellos casos en los que estáindicada la aplicación de dosis elevadas o de un tratamiento prolongado.

Pueden producirse reacciones agudas como fiebre, escalofríos y rigidez. También se ha publicadola presentación de reacciones anafilactoides, como hipertensión, taquicardia, broncoespasmo,disnea, hipoxia e hiperventilación. La mayoría de las reacciones agudas se tratansatisfactoriamente reduciendo la velocidad de infusión y administrando rápidamenteantihistamínicos y corticosteroides adrenales. Los efectos anafilactoides graves pueden requerir lasuspensión del tratamiento con Amphocil y la aplicación de un tratamiento adicional de apoyo(p.ej. adrenalina).

Los estudios clínicos realizados hasta el momento han puesto de manifiesto que Amphocil esmenos nefrotóxico que la Anfotericina B convencional. Los niveles séricos de creatinina tienden amantenerse estables a lo largo del tratamiento, incluso en pacientes con insuficiencia renal. Lossujetos que desarrollaron una insuficiencia renal durante el tratamiento con Anfotericina Bconvencional se estabilizaron o mejoraron al sustituir este fármaco por Amphocil. Los casos dereducción de la función renal imputable a Amphocil fueron escasos. Sin embargo, al igual que conla Anfotericina B convencional, es preciso controlar con particular atención la función renal de lospacientes que estén siendo tratados simultáneamente con fármacos nefrotóxicos.

No existen datos que demuestren inequívocamente la inducción de toxicidad hepática por parte deAmphocil. Las variaciones de los niveles de fosfatasa alcalina y bilirrubina fueron infrecuentes.

En ocasiones se observaron variaciones de la coagulación, trombocitopenia e hipomagnesemia. Laanemia, que es solo un efecto adverso muy común durante el tratamiento con Anfotericina Bconvencional, se desarrollo sólo en el 2,5% de los pacientes tratados con Amphocil.

Otros efectos adversos registrados fueron náuseas, vómitos, hipertensión, cefalea, dolor deespalda, diarrea y dolor abdominal.

4.9.- Sobredosificación.

En caso de sobredosificación, debe suspenderse la administración de Amphocil, evaluandocuidadosamente la situación clínica del paciente (función renal, hepática y cardíaca, estadohematológico, electrolitos séricos) e instaurando un tratamiento sintomático.

5.- PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1.- Propiedades farmacodinámicasLa Anfotericina B es un antibiótico poliénico macrocielico aislado a partir de cultivos deStreptomyces nodosus. Tiene una alta afinidad por el ergosterol, el principal esterol de lasmembranas celulares de los hongos, y una menor afinidad por el colesterol, el esterolpredominante en las membranas celulares de los mamíferos. La unión Anfotericina B al ergosterolproduce la lesión de la membrana citoplasmática del hongo, aumentando la permeabilidad de lamembrana y ocasionando finalmente la muerte celular. Las membranas de las células de losmamíferos también contienen esteroles, por lo que se ha sugerido que el daño causado por laAnfotericina B a las células humanas se produce siguiendo un modo de acción similar al que tienelugar en las células micóticas. Se considera que Amphocil presenta el mismo modo de acción dela Anfotericina B convencional, pero con menor toxicidad.

Amphocil es una nueva formulación de la Anfotericina B basada en su afinidad singular por losesteroles. Amphocil es un complejo estable de Anfotericina B y sulfato monosódico de colesterol,un metabolito del colesterol de origen natural. La Anfotericina B y el sulfato monosódico decolesterol se unen a una proporción casi equimolar para formar micropartículas uniformesdiscoides. Amphocil no es una formulación liposómica, sino una dispersión coloidal deAnfotericina B y sulfato sódico de colesterol.

Estudios farmacológicos han indicado que, en general, Amphocil es equivalente in vitro a laAnfotericina B convencional frente a una serie de hongos patógenos. Se toleran dosis máselevadas de Amphocil, es decir que generalmente es más eficaz en la erradicación de infeccionesproducidas por hongos que la Anfotericina B convencional en distintos modelos in vivo.

5.2.- Propiedades farmacocinéticas

Estudios farmacocinéticos realizados en animales demuestran que Amphocil y Anfotericina Bconvencional se distribuyen de manera notablemente diferente. Se han observado menores nivelesplasmáticos pico de Anfotericina B y mayores valores del área total bajo la curva después deltratamiento con Amphocil, en relación con dosis comparables de Anfotericina B convencional. Elhallazgo de concentraciones más elevadas de Anfotericina B en hígado, bazo y médula ósea trasla administración de Amphocil no se acompaño de un aumento de la toxicidad en dichos órganos.Los niveles en riñón, uno de los órganos más sensibles a la toxicidad de la Anfotericina Bconvencional, fueron 4 o 5 veces menores tras el tratamiento con Amphocil y se correlacionaroncon una reducción de la nefrotoxicidad, en comparación con la anfotericina convencional. Lasconcentraciones plasmáticas máximas de anfotericina B fueron menores en los animales tratadoscon Amphocil. La semivida terminal fue más larga en los animales tratados con Amphocil debidoa la acumulación de anfotericina B en el hígado y a su lenta liberación posterior.

En los pacientes con trasplante de médula ósea tratados con Amphocil a dosis de 0,5 a 8,0mg/kg/día, se observó un aumento del volumen de distribución (VD) y del aclaramientoplasmático total (Clt) a medida que se incrementaba la dosis. Los valores medios de VD, Clt ysemivida terminal con dosis <2,0 mg/kg fueron 2,25 l/kg, 0,0855 l/h/kg y 22,1 h, respectivamente.Los valores medios con dosis >2,0 mg/kg fueron 3,61 l/kg, 0,116 l/h/kg y 27,2 h, respectivamente.Las concentraciones máximas de estado de equilibrio alcanzadas con distintas posologíasoscilaron entre 658 y 6212 g/l con dosis de 0,5 a 8,0 mg/kg, respectivamente. No se observaronindicios de acumulación continuada de Amphocil a la dosis de 8,0 mg/kg/día. No se apreció uncambio neto en la función renal a lo largo del tratamiento con Amphocil (de 1 a 108 días, con unamediana de 28 días).5.3.- Datos preclínicos sobre seguridad (Propiedades toxicológicas)

5.3.1. Potencial mutagénico.

Se demostró que Amphocil era en general menos tóxico que la anfotericina B convencional enuna serie de estudios realizados administrando dosis agudas y repetidas, con un aumento de 4 a 5veces en el margen de seguridad. No se observaron toxicidades específicas tras el tratamiento conAmphocil en relación con la Anfotericina B convencional. La nefrotoxicidad se redujo durante eltratamiento con Amphocil, incluso con dosis 4 a 5 veces mayores que la dosis tóxicas de laanfotericina B convencional. Se apreció la acumulación de anfotericina B en el hígado tras laadministración de Amphocil; sin embargo, no se encontraron signos asociados de un aumento dela hepatotoxicidad en comparación con la anfotericina B convencional. Los ensayos in vivo e invitro sobre la inducción de mutaciones génicas y cromosómicas resultaron negativos para laanfotericina B. No se han realizado estudios de carcinogenicidad con la anfotericina B ni conAmphocil. Hasta el momento no hay informes clínicos de carcinogenicidad asociada con laadministración de anfotericina B. En estudios embriofetales en ratas y conejos, a dosis de 2,5mg/kg/día o superiores, se observó toxicidad en las madres, evidenciada por reducción delaumento de peso y pérdida de apetito. No se produjeron efectos adversos sobre el desarrolloembriofetal con dosis de hasta 10 mg/kg/día. No existen datos específicos respecto al efecto deAmphocil sobre la fertilidad humana, pero en estudios de toxicidad de hasta 13 semanas deduración (en ratas y perros) administrando dosis múltiples no se observó ningún efecto sobre lahistología ovárica ni testicular. Aunque no se dispone de estudios sobre Amphocil, la anfotericinaB no se asocia con la aparición de efectos peri o postnatales.

6.- DATOS FARMACÉUTICOS

6.1.- Relación de excipientes

Cada vial del producto liofilizado contiene los siguientes excipientes:

Sulfato sódico de colesteriloTrometaminaEdetato disódicoÁcido clorhídricoLactosa monohidrato

6.2.- Incompatibilidades

No reconstituir el polvo liofilizado con suero salino o soluciones de dextrosa. No añadir suerosalino o electrolitos al concentrado reconstituido, ni mezclar con otros fármacos.

Si se administra a través de una vía intravenosa ya existente, se debe lavar ésta con dextrosa al 5%para inyectables antes de proceder a la infusión de Amphocil, o bien utilizar una vía distinta.La utilización de una solución diferente a las recomendadas o la presencia de un agentebacteriostático (p.ej. alcohol bencílico) en la solución puede causar la precipitación de Amphocil.

No se debe utilizar una solución que muestre signos de precipitación o presencia de partículas.Debe practicarse siempre una técnica aséptica estricta durante el proceso de reconstitución y

MINISTERIOdilución, ya que en el fármaco liofilizado o en las soluciones utilizadas para la reconstitución ydilución no se incluyen conservantes.

6.3.- Periodo de validez

Los viales no abiertos del material liofilizado tienen un periodo de validez de 24 meses y debenconservarse a menos de 30ºC. Una vez reconstituido, el fármaco debe refrigerarse a 2-8ºC yutilizarse dentro de las 24 horas siguientes. No se debe congelar. Después de su dilución condextrosa al 5% para inyectables, la infusión debe conservarse en frigorífico (2-8ºC) y utilizarseantes de 24 horas. Deben desecharse los viales utilizados parcialmente.

6.4.- Precauciones especiales de almacenamiento

Conservar a temperaturas inferiores a 30ºC.

6.5.- Naturaleza y contenido del envase

El envase es un vial de vidrio moldeado de tipo I, el tapón es de butilo gris del tipo empleado enel proceso de liofilización, y la tapa es un anillo de aluminio por cuya parte superior, depolipropileno verde o amarillo, se puede abrir.

6.6.- Instrucciones de uso/manipulación

Amphocil se debe reconstituir añadiendo agua estéril para inyectables, utilizando una jeringuillaestéril y una aguja de calibre 20.A continuación se debe inyectar rápidamente dentro del vial:

50 mg/vial - 10 ml de agua estéril para inyectables100 mg/vial -20 ml de agua estéril para inyectables

Agitar el vial suavemente con la mano haciéndolo rotar al mismo tiempo, hasta que el líquidoamarillo se haga transparente. Debe tenerse en cuenta que el líquido puede ser opalescente. Ellíquido de cada vial reconstituido debe contener 5 mg de anfotericina B por ml. Para la infusión,diluir hasta obtener una concentración final de 0,625 mg/ml mediante la dilución de 1 volumen deAmphocil reconstituido con 7 volúmenes de dextrosa al 5% para inyectables.

6.7.- Nombre o razón social y domicilio permanente o sede social del titular de laautorización decomercialización.

LABORATORIOS FARMATEC INVESTIGACIÓN, S.L.C/ París 120 1º 2ª08036 Barcelona

7.- FECHA DE APROBACIÓN DE LA FICHA TÉCNICA

I.B. ­MATERIAL DE ACONDICIONAMIENTO PROPUESTO

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