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SANDIMMUN 50 mg/ml concentrado para solucion para perfusion, 10 AMPOLLAS 1ML

NOVARTIS FARMACEUTICA, S.A.

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

SANDIMMUN 50 mg/ml concentrado para solución para perfusiónSANDIMMUN 250 mg/5 ml concentrado para solución para perfusión


2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

El principio activo es ciclosporina (DOE).

Cada ml de concentrado para solución para perfusión contiene 50 mg de ciclosporina, 278mg de etanol y 650 mg de aceite de ricino polietoxilado.

Para la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.


3. FORMA FARMACÉUTICA

Concentrado para solución para perfusión.

Líquido transparente, amarillo-marronoso y oleaginoso.--


4. DATOS CLÍNICOS

4.1. Indicaciones terapéuticas

Trasplante de órganosPara prevenir el rechazo del injerto en los trasplantes alogénicos de riñón, hígado, corazón,corazón-pulmón, pulmón y páncreas.Tratamiento del rechazo de trasplantes en pacientes que previamente han recibido otrosagentes inmunosupresores.

Trasplante de médula óseaPara prevenir el rechazo del injerto en el trasplante de médula ósea. Profilaxis y tratamientode la enfermedad del injerto contra el huésped (EICH).

4.2. Posología y forma de administración

POSOLOGÍATrasplante de órganosEn esta indicación se utilizará preferentemente la vía oral. Cuando Sandimmun seadministra junto a otros inmunosupresores (con corticosteroides o como parte de unaterapia triple a cuádruple) pueden usarse dosis más bajas (1 mg/kg/día i.v. ó 3 a 6 mg/kg/díap.o. inicialmente administrados en dos dosis).

Si se utiliza Sandimmun concentrado para solución para perfusión, la dosis recomendada esde aproximadamente un tercio de la dosis adecuada de Sandimmun Neoral, pero serecomienda pasar a los pacientes a la terapia oral tan pronto como sea posible.

Trasplante de médula óseaLa dosis inicial debe administrarse el día anterior al trasplante. En esta indicación espreferible la perfusión intravenosa en la mayoría de los casos; la dosis recomendada es de3-5 mg/kg/día. Esta dosis se mantiene durante el periodo inmediatamente posterior altrasplante hasta 2 semanas antes de cambiar a un tratamiento de mantenimiento oral conSandimmun Neoral, con dosis de aproximadamente 12,5 mg/kg/día administrados en dosdosis. La terapia de mantenimiento se continuará durante al menos 3-6 meses(preferiblemente 6 meses) antes de disminuir gradualmente la dosis hasta cero al añodespués del trasplante.

En el caso de alteraciones de tipo gastrointestinal que pueden provocar un descenso en laabsorción, se precisarán dosis orales superiores o el uso del tratamiento vía intravenosa.

En algunos pacientes aparece la EICH tras interrupción del tratamiento con Sandimmun,que suele responder favorablemente al reinstaurarse el tratamiento. Para el tratamiento de laEICH crónica y moderada se usarán dosis más bajas.

FORMA DE ADMINISTRACIÓNLos límites de dosificación descritos sirven únicamente a título de recomendación, siendola dosis recomendada de aproximadamente una tercera parte de la dosis oral utilizada. Paraconseguir la dosificación más adecuada de este fármaco, es preciso monitorizarrutinariamente los niveles de ciclosporina en sangre. Esto puede realizarse mediante RIAbasado en anticuerpos monoclonales. Los resultados obtenidos determinarán la dosificaciónrequerida en cada paciente para conseguir las concentraciones deseadas. (Ver sección 4.4"Advertencias y precauciones especiales de empleo" en lo relacionado con lamonitorización).

Los tipos de envase adecuados para la solución para perfusión se mencionan en la sección6.2 "Incompatibilidades".

Debido al riesgo de anafilaxis, Sandimmun concentrado para solución para perfusión sereservará para aquellos pacientes que no puedan tomar el preparado por vía oral. En estoscasos se recomienda cambiar a la administración oral lo antes posible.

El concentrado debe diluirse entre el 1:20 y el 1:100 en una solución fisiológica salina oglucosada al 5% y administrarse en perfusión intravenosa lenta durante 2 a 6 horasaproximadamente. No se utilizarán las diluciones del concentrado pasadas 24 horas despuésde su preparación.

USO EN PACIENTES DE EDAD AVANZADALa experiencia con Sandimmun en pacientes de edad avanzada es limitada, sin embargo, nose ha informado de problemas particulares tras la administración del fármaco a la dosisrecomendada.

USO EN NIÑOSLa experiencia con Sandimmun en niños es aún limitada. Sin embargo, niños de 1 año deedad han recibido Sandimmun en dosis estándar sin presentar problemas particulares. Ladosis pediátrica recomendada es la misma que la de adultos, aunque en la profilaxis derechazo de transplante de órganos, la dosis requerida eventualmente puede exceder la dosishabitual en adultos.

4.3. Contraindicaciones

Hipersensibilidad conocida a la ciclosporina o a alguno de los excipientes de Sandimmunconcentrado para solución para perfusión, incluyendo hipersensibilidad al aceite de ricinopolietoxilado.

4.4. Advertencias y precauciones especiales de empleo

Sandimmun concentrado para solución para perfusión debe ser usado sólo por médicos conexperiencia en terapia inmunosupresora y que puedan realizar un seguimiento adecuado yregular, que incluya examen físico completo, monitorización de la presión arterial y controlde los parámetros de seguridad de laboratorio (creatinina sérica, urea, ácido úrico,aclaramiento de creatinina, potasio, calcio, magnesio, enzimas hepáticos, bilirrubina,lípidos séricos).

Los pacientes trasplantados tratados con Sandimmun serán controlados en centrosasistenciales debidamente equipados para ello y que cuenten con personal sanitarioexperimentado. El médico responsable del tratamiento de mantenimiento recibirá lainformación completa y necesaria para el seguimiento del paciente.

Sandimmun concentrado para solución para perfusión contiene aceite de ricinopolietoxilado (ver sección 6.1, "Lista de excipientes"), el cual se ha informado que tras suadministración intravenosa puede provocar reacciones anafilactoides. Estas reaccionespueden consistir en enrojecimiento de la cara y parte superior del tórax, y edema pulmonarno cardiogénico, con dificultad respiratoria aguda, disnea, sibilancias y cambios en lapresión sanguínea y taquicardia. Por ello, es necesario tomar una precaución especial enaquellos pacientes que con anterioridad hayan recibido una inyección intravenosa opreparados para perfusión, conteniendo aceite de ricino polietoxilado (p.ej. una preparaciónconteniendo Cremophor® EL), y en pacientes con predisposición alérgica. Por consiguiente,los pacientes que reciban Sandimmun concentrado para solución para perfusión deben sermantenidos bajo observación continua por lo menos durante 30 minutos después del iniciode la administración del preparado y posteriormente a intervalos frecuentes. Si se desarrollaanafilaxis, debe suspenderse la perfusión. Es recomendable disponer de una solución deadrenalina 1:1000 y de una fuente de oxígeno. La administración profiláctica de unantihistamínico (antagonistas H1 + H2) previa la perfusión intravenosa de Sandimmun, hasido utilizada también con éxito para prevenir la aparición de reacciones anafilactoides.

La complicación más frecuente y potencialmente la más grave que puede aparecer durantelas primeras semanas de tratamiento con Sandimmun es un aumento de la creatinina y ureaséricas. Estos cambios funcionales son dosis-dependientes y reversibles y respondengeneralmente a una reducción de la dosis. Durante el tratamiento a largo plazo, algunospacientes pueden desarrollar cambios estructurales en el riñón (por ej. fibrosis intersticial),los cuales en pacientes trasplantados deben diferenciarse de los cambios debidos a unrechazo crónico. Sandimmun puede asimismo provocar aumentos reversibles, dosis-dependientes de la bilirrubina sérica y ocasionalmente de los enzimas hepáticos. Seránecesaria una estricta monitorización de los parámetros adecuada para evaluar la funciónrenal y hepática. Los valores anormales de estas pruebas, pueden precisar una reducción dela dosis.

En pacientes de edad avanzada, deberá prestarse especial atención a la monitorización de lafunción renal.

En este sentido, para realizar la determinación de los niveles plasmáticos del medicamento,es preferible realizar la monitorización en sangre total mediante el uso de anticuerposmonoclonales específicos (determinación del principio activo inalterado), aunque se puedendeterminar también por el método HPLC.

Si la determinación se realiza en plasma o suero, deberá seguirse un protocolo deseparación estándar (tiempo y temperatura). Para la monitorización inicial de los pacientescon trasplante de hígado se usarán los anticuerpos monoclonales específicos o se realizaránmediciones paralelas mediante anticuerpos monoclonales específicos y no específicos paraasegurar una inmunosupresión adecuada.

Debe tenerse en cuenta que la concentración de ciclosporina en sangre, plasma o suero essólo uno de los factores que contribuyen a la valoración del estado clínico del paciente. Losresultados, pues, deberán servir sólo como una guía de tratamiento en el contexto de otrosparámetros clínicos y de laboratorio.

La ciclosporina incrementa el riesgo de desarrollar linfomas y otras patologías malignas,particularmente las de la piel. Este aumento de riesgo parece estar más relacionado con elgrado y duración de la inmunosupresión que con el uso de agentes específicos. Por lo tanto,deberá utilizarse con precaución un régimen de tratamiento conteniendo inmunosupresoresmúltiples ya que puede dar lugar a alteraciones linfoproliferativas y a tumores de órganossólidos, algunos con fatal pronóstico.

En vistas del riesgo potencial de procesos malignos de la piel, los pacientes tratados conSandimmun deben evitar el exceso de exposición a la luz ultravioleta.

La ciclosporina predispone a los pacientes al desarrollo de diversas infecciones bacterianas,fúngicas, parasitarias y víricas, a menudo con patógenos oportunistas. Debido a que estopuede conducir a un desenlace fatal, deberán emplearse estrategias profilácticas yterapéuticas efectivas, particularmente en pacientes sometidos a un tratamientoinmunosupresor múltiple a largo plazo.

Es necesario realizar una monitorización regular de la presión sanguínea durante eltratamiento con Sandimmun; si se desarrolla hipertensión, debe instaurarse tratamientoantihipertensivo adecuado.

Debido a que en raras ocasiones se ha descrito que Sandimmun induce a un aumento ligeroy reversible de los lípidos sanguíneos, se aconseja realizar determinaciones de lípidos antesdel tratamiento y un mes después de iniciado el mismo. En caso de detectarse un aumentode los lípidos sanguíneos debe valorarse una restricción de las grasas en la dieta y si esnecesario, una reducción de la dosis de Sandimmun.

La ciclosporina incrementa el riesgo de hiperkalemia, especialmente en pacientes condisfunción renal. Se requiere asimismo precaución cuando la ciclosporina se administraconjuntamente con fármacos ahorradores de potasio (p.ej. diuréticos ahorradores de potasio,inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina, antagonistas del receptor de laangiotensina II) y fármacos conteniendo potasio, así como en pacientes sometidos a unadieta rica en potasio (ver sección 4.5 "Interacción con otros medicamentos y otras formasde interacción"). En estas situaciones se aconseja controlar los niveles de potasio.

La ciclosporina incrementa el aclaramiento del magnesio. Esto puede conducir a unahipomagnesemia sintomática, especialmente en el periodo peri-trasplante. Por lo tanto, serecomienda controlar los niveles séricos de magnesio en el periodo peri-trasplante,particularmente en presencia de síntomas/signos neurológicos. Si se considera necesario,deberá administrarse un suplemento de magnesio.

Es necesario prestar atención en pacientes con hiperuricemia.

Durante el tratamiento con ciclosporina, el efecto de la vacunación puede verse reducido;asimismo, deberá evitarse el uso de vacunas vivas atenuadas.

Se requiere precaución cuando se administre conjuntamente lercanidipino con ciclosporina(ver sección 4.5 "Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción").

Sandimmun concentrado para solución para perfusión contiene 33,18% de etanol envolumen (alcohol). Perjudicial para personas que padecen alcoholismo. Debe ser tenido encuenta en mujeres embarazadas o lactantes, niños y en grupos de alto riesgo, comopacientes con enfermedades hepáticas o epilepsia.

Por contener aceite de ricino polietoxilado puede provocar reacciones alérgicas graves.

4.5. Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Interacción con otros medicamentosSe describen a continuación las interacciones adecuadamente justificadas, que tienenimplicaciones clínicas.

Se conoce la existencia de varios agentes que aumentan o disminuyen los nivelesplásmaticos o en sangre total de ciclosporina mediante inhibición o inducción de losenzimas que intervienen en el metabolismo de ciclosporina, en concreto de los enzimas delcitocromo P450.

Fármacos que descienden los niveles de ciclosporina:Barbitúricos, carbamazepina, oxcarbazepina, fenitoína; nafcilina, sulfadimidina i.v.;rifampicina; octreotida; probucol; orlistat; hypericum perforatum (hierba de San Juan);ticlopidina, sulfinpirazona, terbinafina, bosentano.

Fármacos que incrementan los niveles de ciclosporina:Antibióticos macrólidos (p.ej. eritromicina, azitromicina y claritromicina); ketoconazol,fluconazol, itraconazol, voriconazol; diltiazem, nicardipino, verapamilo; metoclopramida;contraceptivos orales; danazol; metilprednisolona (dosis elevada); alopurinol; amiodarona;ácido cólico y derivados; inhibidores de la proteasa, imatinib, colchicina.

Otras interacciones medicamentosas relevantesDeberá tenerse precaución cuando se utilice ciclosporina junto con otros fármacos quepueden aumentar el riesgo de nefrotoxicidad: aminoglucósidos (incluidos gentamicina,tobramicina), anfotericina B, ciprofloxacino, vancomicina, trimetoprima (+sulfametoxazol); fármacos antiinflamatorios no esteroideos (incluidos diclofenaco,naproxeno, sulindaco); melfalán, antagonistas del receptor H2 de la histamina (p. ej.cimetidina, ranitidina); metotrexato (ver sección 4.4 "Advertencias y precaucionesespeciales de empleo"); asimismo, deberá realizarse una monitorización cuidadosa de lafunción renal (en particular de la creatinina sérica) si se administra simultáneamenteciclosporina con cualquiera de estos medicamentos. Si se produce un deterioro significativode la función renal, deberá reducirse la dosis del fármaco coadministrado o considerar untratamiento alternativo.

Debe evitarse el uso concomitante con tacrolimus debido a un incremento en el potencial denefrotoxicidad.

Tras la administración concomitante de ciclosporina y lercanidipino, el AUC delercanidipino se incrementó en tres veces y el de ciclosporina en un 21%. Por lo tanto, serecomienda precaución cuando se administra conjuntamente ciclosporina con lercanidipino(ver sección 4.4 "Advertencias y precauciones especiales de empleo").

Se ha observado que el uso concomitante de diclofenaco y ciclosporina produce unincremento significativo en la biodisponibilidad de diclofenaco, potenciando la toxicidadrenal de ciclosporina, por lo que se recomienda monitorizar los niveles circulantes deciclosporina ajustando la dosis si fuera necesario. Si aparecieran signos/síntomas quemanifiesten la aparición de toxicidad renal, se debe suspender la administración delantiinflamatorio.

La administración conjunta de nifedipino con ciclosporina puede dar como resultado unincremento en la proporción de hiperplasia gingival comparado con la observada cuando seadministra ciclosporina sola.

Ciclosporina también puede reducir el aclaramiento de digoxina, colchicina, prednisolona einhibidores de la HMG-CoA reductasa (estatinas).

En varios pacientes que tomaban digoxina se observó toxicidad grave de los digitálicosdurante los primeros días tras iniciar el tratamiento con ciclosporina. Asimismo, laciclosporina puede incrementar los efectos tóxicos de la colchicina, como son miopatía yneuropatía, especialmente en pacientes con disfunción renal. Si la digoxina o colchicina seutilizan conjuntamente con ciclosporina, deberá realizarse una monitorización clínica muyestricta con el fin de poder detectar de forma temprana las manifestaciones tóxicas de ladigoxina o colchicina, y proceder a una reducción de la dosis o a la retirada de dichosmedicamentos.

La administración concomitante de ciclosporina con lovastatina, simvastatina, atorvastatina,pravastatina, y raramente, fluvastatina puede incrementar los efectos tóxicos musculares delas estatinas que se manifiestan como dolor muscular y debilidad, miositis y rabdomiolisis.Cuando se administran conjuntamente con ciclosporina deberá reducirse la dosis de estasestatinas de acuerdo con las recomendaciones de la Ficha Técnica. El tratamiento conestatina deberá ser interrumpido o suspendido temporalmente en pacientes con signos ysíntomas de miopatía o aquellos con factores de riesgo que predispongan a un daño renalgrave, incluyendo insuficiencia renal, secundaria a rabdomiolisis.

Se observaron elevaciones de la creatinina sérica en los estudios en los que se utilizabaeverolimus o sirolimus en combinación con dosis plenas de ciclosporina paramicroemulsión. Este efecto a menudo es reversible con la reducción de la dosis deciclosporina. Everolimus y sirolimus tienen solo una influencia menor sobre lafarmacocinética de ciclosporina. La administración conjunta de ciclosporina, incrementasignificativamente los niveles sanguíneos de everolimus y sirolimus.

Se requiere precaución para el uso concomitante de fármacos ahorradores de potasio (p.ej.diuréticos ahorradores de potasio, inhibidores de la enzima convertidota de angiotensina,antagonistas del receptor de la angiotensina II o fármacos conteniendo potasio, ya quepueden conducir a un aumento significativo del potasio sérico (ver sección 4.4"Advertencias y precauciones especiales de empleo").

RecomendacionesDeberán observarse las siguientes recomendaciones básicas si es inevitable laadministración conjunta de los fármacos que se conoce interaccionan con ciclosporina:

En pacientes trasplantados, se han notificado casos aislados de un considerable peroreversible deterioro de la función renal (con un correspondiente incremento de la creatininasérica) tras la administración concomitante de derivados del ácido fíbrico (p. ej. bezafibrato,fenofibrato). Por lo tanto, deberá monitorizarse estrictamente la función renal de estospacientes. En el caso de que el deterioro de la función renal sea significativo, deberáinterrumpirse la administración de los derivados del ácido fíbrico.

Fármacos que se conoce disminuyen o aumentan la biodisponibilidad de ciclosporina: enpacientes trasplantados se requieren determinaciones frecuentes de los niveles deciclosporina, ajustándose, si es necesario, la dosis de la misma, particularmente durante laintroducción o retirada del fármaco coadministrado.

Debe evitarse el uso concomitante de nifedipino en pacientes en los que se desarrollehiperplasia gingival durante el tratamiento con ciclosporina.

Los fármacos antiinflamatorios no esteroideos que se conoce están sometidos a un fuertemetabolismo de primer paso (p. ej. diclofenaco) deben administrarse a dosis inferiores a lasque se utilizarían en pacientes que no reciben ciclosporina.

Si se utiliza digoxina, colchicina, o inhibidores de la HMG-CoA reductasa (estatinas)conjuntamente con ciclosporina, se requiere una monitorización clínica estrecha con el finde permitir una detección precoz de las manifestaciones tóxicas del fármaco, seguido deuna reducción de su dosis o de su retirada.

4.6. Embarazo y lactancia

Embarazo

Los estudios en animales han demostrado toxicidad reproductiva en ratas y conejos (versección 5.3 "Datos preclínicos sobre seguridad".

La experiencia con Sandimmun en mujeres embarazadas es limitada. Las mujeresembarazadas receptoras de un trasplante y que están siendo tratadas con inmunosupresorestienen un mayor riesgo de parto prematuro.

Se dispone de datos limitados de niños expuestos intraútero a la ciclosporina, hasta quecumplieron 7 años de edad aproximadamente. En estos niños, la función renal y presiónsanguínea fueron normales.

Sin embargo, no existen estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas y,por lo tanto, Sandimmun no deberá utilizarse durante el embarazo a no ser que el beneficiopotencial para la madre justifique el riesgo potencial para el feto.

Lactancia

La ciclosporina pasa a la leche materna por lo que las madres sometidas a este tratamientodeben suspender la lactancia.

4.7. Efectos sobre la capacidad para conducir vehículos y utilizar maquinaria

Ninguno.

4.8. Reacciones adversas

La mayoría de las reacciones adversas asociadas con la terapia de ciclosporina son dosisdependiente y responden a una reducción de la dosis.

Estimación de frecuencias:Muy frecuentes (1/10)Frecuentes (1/100, <1/10)Poco frecuentes (1/1.000, <1/100)Raras (1/10.000, <1/1.000)Muy raras (<1/10.000)

Trastornos renales yurinariosMuy frecuente Disfunción renal (ver sección 4.4 "Advertencias yTrastornos vascularesMuy frecuente Hipertensión.Trastornos del sistemanerviosoMuy frecuente Temblor, cefalea.

Frecuente Parestesia.

Poco frecuente Signos de encefalopatía tales como convulsiones, confusión,Rara Polineuropatía motora.

Muy rara Edema del disco óptico incluyendo papiloedema, con posibleTrastornosgastrointestinalesFrecuente Anorexia, náusea, vómitos, dolor abdominal, diarrea,Trastornos hepatobiliaresFrecuente Disfunción hepática.

Rara Pancreatitis.Trastornos delmetabolismo y de lanutriciónMuy frecuente Hiperlipidemia.

Frecuente Hiperuricemia, hipercaliemia, hipomagnesemia.

Rara Hiperglicemia.Trastornosmusculoesqueléticos y deltejido conjuntivoFrecuente Calambres musculares, mialgia.

Rara Debilidad muscular, miopatía.Trastornos de la sangre ydel sistema linfáticoPoco frecuente Anemia, trombocitopenia.

Rara Anemia hemolítica microangiopática, síndrome hemolíticoTrastornos de la piel y deltejido subcutáneoFrecuente Hipertricosis.

Poco frecuente Erupción cutánea alérgica.Trastornos generales yalteraciones en el lugar deadministraciónFrecuente Fatiga.

Poco frecuente Edema, aumento de peso.Trastornos endocrinosRara Alteración menstrual, ginecomastía.

4.9. Sobredosis

No se dispone de experiencia sobre la sobredosificación aguda de Sandimmun. Puedepresentarse disfunción renal que suele desaparecer al interrumpir la medicación. Si se creenecesario, se instaurarán medidas generales de sostén. La eliminación sólo puedeconseguirse mediante medidas no específicas incluido lavado gástrico, ya que laciclosporina no se elimina totalmente por diálisis ni tampoco por hemoperfusión concarbón.


5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1. Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Inmunosupresor selectivo (código ATC L04A A01)

La ciclosporina (también conocida como ciclosporina A) es un polipéptido cíclico formadopor 11 aminoácidos. Es un potente inmunosupresor que prolonga, en el animal, lasupervivencia de los alotrasplantes de piel, corazón, riñón, páncreas, médula ósea, intestinodelgado y pulmón. Los estudios realizados indican que la ciclosporina inhibe el desarrollode las reacciones mediadas por células tales como la inmunidad frente al aloinjerto, lahipersensibilidad cutánea retardada, la encefalomielitis alérgica experimental, la artritisprovocada por el adyuvante de Freund, la enfermedad del injerto contra el huésped ytambién la producción de anticuerpos T-dependientes. Inhibe asimismo, a nivel celular, laproducción y liberación de linfocinas, incluyendo la interleucina-2 (factor de crecimientode las células T, TCGF). Parece que la ciclosporina bloquea los linfocitos en reposo en lasfases G0 ó G1 del ciclo celular e inhibe la liberación de linfocinas por células T activadas,desencadenada por antígenos.

Todo parece indicar que la ciclosporina actúa sobre los linfocitos de modo específico yreversible. Al contrario de los agentes citostáticos no deprime la hematopoyesis y no ejerceefecto alguno sobre la función de los fagocitos.

Los pacientes tratados con Sandimmun están menos expuestos a las infecciones que los quereciben otro tratamiento inmunosupresor.

Se han realizado trasplantes de órganos y médula ósea en el hombre con éxito, utilizandoSandimmun para prevenir y tratar el rechazo y la enfermedad del injerto contra el huésped.

5.2. Propiedades farmacocinéticas

La ciclosporina se distribuye en gran parte fuera del compartimento sanguíneo. En lasangre, el 33-47% se encuentra en el plasma, el 4-9% en los linfocitos, el 5-12% en losgranulocitos y el 41-58% en los eritrocitos. En plasma, el 90% aprox. está fijado a lasproteínas, principalmente a las lipoproteínas.

La biotransformación de la ciclosporina es amplia y da lugar a la formación de unos 15metabolitos. No existe una vía metabólica única principal. La eliminación se realizaprincipalmente por vía biliar.

Existe una elevada variabilidad en los datos descritos sobre la vida media terminal de laciclosporina, que depende del método aplicado para la determinación de los niveles ensangre de ciclosporina y de la población estudiada. La vida media terminal oscila de 6,3horas en voluntarios sanos a 20,4 horas en pacientes con enfermedad hepática grave.

5.3. Datos preclínicos sobre seguridad

No se han observado pruebas de que la ciclosporina administrada por vía oral, produzcaefectos mutagénicos o teratogénicos (ratas hasta 17 mg/kg y conejos hasta 30 mg/kg pordía, vía oral). A dosis tóxicas (ratas a 30 mg/kg y conejos a 100 mg/kg por día, vía oral), laciclosporina fue embrio- y fetotóxica como indicaba el aumento en la mortalidad prenatal ypostnatal, así como un peso fetal reducido junto con un retraso en la formación delesqueleto.

En dos estudios de investigación publicados, los conejos expuestos a ciclosporina en elútero (10 mg/kg/día vía subcutánea) presentaron un número reducido de nefronas,hipertrofia renal, hipertensión sistémica e insuficiencia renal progresiva hasta la semana 35de edad.

Ratas preñadas que recibieron 12 mg/kg/día de ciclosporina vía intravenosa (dos veces ladosis intravenosa humana recomendada) tuvieron fetos con una mayor incidencia demalformación septal ventricular.

Estos hallazgos no se han observado en otras especies y se desconoce su relevancia para loshumanos.

Se realizaron estudios de carcinogenicidad en ratas y ratones machos y hembras. En elestudio en ratón de 78 semanas, a dosis de 1, 4 y 16 mg/kg por día, se observó unatendencia estadísticamente significativa de linfomas linfocíticos en hembras, y de laincidencia de carcinoma hepatocelular en machos en los niveles de dosis media, queexcedía significativamente el valor control. En el estudio en ratas de 24 meses realizado alas dosis de 0,5, 2 y 8 mg/kg/día, los adenomas de las células del islote pancreáticoexcedieron significativamente el valor control en los animales que recibieron la dosisinferior. Los carcinomas hepatocelulares y los adenomas de las células del islotepancreático no estuvieron relacionados con la dosis.

No se demostró un deterioro en la fertilidad en estudios realizados en ratas macho yhembra.

No se ha observado que la ciclosporina sea mutagénica/genotóxica en la prueba de Ames,prueba del v79-hgprt, prueba del micronúcleo en ratones y hámsters chinos, ensayos deaberración cromosómica en la médula ósea de hámster chino, valoración letal dominantedel ratón y ensayo de reparación del ADN en el esperma de ratones tratados. Un estudio enel que se analiza la inducción del intercambio cromatidio hermano (ICH) por ciclosporina,

MINISTERIOutilizando linfocitos humanos in vitro dió un efecto positivo (es decir, inducción de ICH) aconcentraciones elevadas en este sistema.

Una complicación reconocida de la inmunosupresión en receptores de trasplantes deórganos es una mayor incidencia de procesos malignos. Las formas más comunes deneoplasias son linfoma de Hodgkin y carcinomas de piel. El riesgo de procesos malignosdurante el tratamiento con ciclosporina es más elevado que en la población sana normal,pero similar al de pacientes que reciben otros tratamientos inmunosupresores. Se hainformado que la reducción o interrupción de la inmunosupresión puede causar un retrocesode las lesiones.


6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1. Lista de excipientes

Etanol absolutoAceite de ricino polietoxilado(Ver sección 4.4 "Advertencias y precauciones especiales de empleo")

6.2. Incompatibilidades

Sandimmun concentrado para solución para perfusión contiene aceite de ricinopolietoxilado que puede causar redisolución del ftalato del PVC. A ser posible debeutilizarse un recipiente de cristal para la perfusión. Los frascos de plástico solo se podránutilizar si están conformes a las exigencias de la actual Farmacopea Europea para "Envasesestériles de plástico para sangre humana y hemoderivados" con respecto a "Envases vaciosy estériles de poli(cloruro de vinilo) plastificado para sangre humana y hemoderivados". Loenvases y tapones deben estar libres de aceite de silicona y sustancias grasas.

6.3. Período de validez

4 años.

6.4. Precauciones especiales de conservación

No conservar a temperatura superior a 30 ºC.

No se utilizarán las diluciones del concentrado pasadas 24 horas después de su preparación.

6.5. Naturaleza y contenido del recipiente

Ampollas de vidrio incoloro.

SANDIMMUN 50 mg/ml concentrado para solución para perfusión: envase con 10 ampollas de 1 ml.SANDIMMUN 250 mg/5 ml concentrado para solución para perfusión: envase con 10ampollas de 5 ml.

6.6. Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

Ninguna en especial.

MINISTERIO


7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Novartis Farmacéutica, S.A.Gran Via de les Corts Catalanes, 76408013 ­ BARCELONA


8. NÚMEROS DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

SANDIMMUN 50 mg/ml concentrado para solución para perfusión: 56.800SANDIMMUN 250 mg/5 ml concentrado para solución para perfusión: 56.798

9. FECHA DE LA RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Julio 2003

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTOJulio 2007

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