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SANDOSTATIN 0,5 mg/ml solucion inyectable; 5 ampollas

NOVARTIS FARMACEUTICA, S.A.

1. DENOMINACIÓN DEL MEDICAMENTO

Sandostatin 0,5 mg/ml solución inyectable


2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada ampolla de 1 ml contiene: 0,5 mg de octreotida.Lista de excipientes, en 6.1.


3. FORMA FARMACÉUTICA

Solución inyectable


4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

- AcromegaliaPara el control sintomático y reducción de los niveles plasmáticos de hormona delcrecimiento y Somatomedina-C en pacientes con acromegalia que respondeninadecuadamente al tratamiento convencional. El tratamiento con Sandostatin® tambiénestá indicado en pacientes acromegálicos que presentan malas condiciones físicas o semuestran poco dispuestos a sufrir una intervención quirúrgica, o en el período intermediohasta que la radioterapia resulte completamente efectiva.

- Tumores gastroenteropancreáticosPara la mejoría de los síntomas asociados a tumores endocrinos gastroenteropancreáticos:- Tumores carcinoides.- VIPomas.- Otros tumores gastroenteropancreáticos: glucagonomas, gastrinomas, insuli-nomas, GRFomas.Sandostatin® no es un tratamiento antitumoral y no resulta curativo en estos pacientes.

- Prevención de las complicaciones surgidas tras la cirugía pancreáticaPara la prevención de las complicaciones surgidas tras la cirugía pancreática.

- Varices gastro-esofágicas sangrantesEn el tratamiento de urgencia para detener la hemorragia y proteger de una hemorragiarecurrente debido a varices gastro-esofágicas en pacientes afectos de cirrosis.Sandostatin® debe ser utilizado en asociación con un tratamiento específico, como es, laescleroterapia endoscópica.

4.2 Posología y forma de administración

- AcromegaliaInicialmente, 0,05-0,1 mg por inyección subcutánea cada 8 ó 12 horas. El ajuste de dosisdebe realizarse en base a una valoración mensual de los niveles de GH y a los síntomasclínicos, así como a la tolerancia. En la mayoría de los pacientes la dosis diaria óptima esde 0,2 a 0,3 mg. No debe sobrepasarse una dosis máxima de 1,5 mg al día.Si a los 3 meses de tratamiento con Sandostatin® no se ha conseguido una reducciónrelevante de los niveles de GH ni una mejoría de los síntomas clínicos, debe considerarsela interrupción del tratamiento.

- Tumores endocrinos gastroenteropancreáticosInicialmente, 0,05 mg una o dos veces al día mediante inyección subcutánea. La dosispuede incrementarse gradualmente a 0,1-0,2 mg tres veces al día, según la respuestaclínica, efecto sobre los niveles de hormonas producidas por tumores (en casos detumores carcinoides, sobre la excreción urinaria del ácido 5-hidroxiindol acético), y sobrela tolerancia.En circunstancias excepcionales, pueden requerirse dosis superiores. Las dosis demantenimiento son variables.

- Prevención de las complicaciones surgidas tras la cirugía pancreática0,1 mg tres veces al día mediante inyección subcutánea durante 7 días consecutivos,empezando en el día de la operación al menos 1 hora antes de la laparotomía.

- Varices gastro-esofágicas sangrantes25 microgramos/hora durante 5 días mediante perfusión intravenosa continua.Sandostatin® puede utilizarse en dilución con solución salina fisiológica.En pacientes cirróticos con varices gastro-esofágicas sangrantes, Sandostatin® ha sidobien tolerado a dosis de hasta 50 microgramos/hora durante 5 días administrado enperfusión i.v. continua.

Nota: Sandostatin® puede administrarse por vía intravenosa en perfusión continua a dosismedias de 0,025 a 0,05 mg/hora.

MINISTERIOLos pacientes que se administran ellos mismos el fármaco mediante inyección subcutáneadeben recibir instrucciones precisas del médico o ATS. Para reducir las molestias locales,se recomienda que la solución alcance la temperatura ambiente antes de su inyección.Deben evitarse las inyecciones múltiples en intervalos cortos y en el mismo lugar. Paraprevenir la contaminación, se recomienda no pinchar más de 10 veces el tapón del vialmultidosis.En pacientes de edad avanzada tratados con Sandostatin® no existe evidencia de unatolerancia reducida o de exigencias posológicas diferentes. La experiencia conSandostatin® en niños es muy limitada.

4.3 Contraindicaciones

Hipersensibilidad a la octreotida o a cualquiera de los componentes contenidos en lasespecialidades.

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Debido a que los tumores de la hipófisis secretores de GH pueden, en algunas ocasiones,expandirse produciendo con ello graves complicaciones (ej.: defectos del campo visual),resulta esencial que todos los pacientes sean monitorizados cuidadosamente. Si existenmuestras de una expansión del tumor deben considerarse procedimientos alternativos.En el 10-20% de los pacientes tratados con Sandostatin® a largo plazo se ha descrito laformación de cálculos biliares. Por consiguiente, se recomienda realizar un examenecográfico de la vesícula biliar antes y a intervalos de 6 a 12 meses, durante el tratamientocon Sandostatin®. Cuando se forman cálculos biliares, éstos son normalmenteasintomáticos; los cálculos sintomáticos deberán tratarse para su disolución con ácidosbiliares o mediante cirugía.En los tumores endocrinos gastroenteropancreáticos tratados con Sandostatin® puedeproducirse, de forma excepcional, un fenómeno de escape del control sintomático con unarápida recurrencia de los síntomas graves.En pacientes con insulinomas, Sandostatin® puede incrementar la intensidad y prolongarla duración de la hipoglucemia, debido a su mayor potencia relativa para inhibir lasecreción de la hormona de crecimiento y del glucagón, que la de insulina, y a su cortaduración de acción en la inhibición de la última. Tales pacientes deben ser observadosminuciosamente al inicio de tratamiento con Sandostatin® y en los cambios de dosis. Lasfluctuaciones importantes de concentración de glucosa sanguínea pueden reducirseposiblemente mediante la administración más frecuente de Sandostatin®.Los pacientes con diabetes mellitus que precisan de un tratamiento con insulina puedenreducir las necesidades de la misma, tras la administración de Sandostatin®.Durante los episodios de una hemorragia en pacientes cirróticos, existe un riesgoincrementado de desarrollo de diabetes insulino-dependiente o de cambios en la exigenciade insulina en pacientes con diabetes pre-existente, por lo que es obligatoria unamonitorización apropiada de los niveles de glucosa en sangre.

MINISTERIO4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Sandostatin® reduce la absorción intestinal de ciclosporina y retarda la de cimetidina.

4.6 Embarazo y lactancia

No se dispone de experiencia en la administración de Sandostatin® durante el embarazo ola lactancia. Solamente se administrará el fármaco a estos pacientes, cuando lascircunstancias lo hagan necesario.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

Ninguno.

4.8 Reacciones adversas

Las principales reacciones adversas encontradas tras la administración de Sandostatin®son locales y gastrointestinales.Las reacciones locales tras la administración s.c. de Sandostatin® incluyen dolor,sensación de picor, escozor o ardor en el lugar de la inyección con enrojecimiento einflamación. En raras ocasiones la duración de estos síntomas es superior a 15 minutos.Las molestias locales pueden reducirse permitiendo que la solución alcance latemperatura ambiente antes de su inyección o inyectando un volumen inferior utilizandola solución más concentrada.Las reacciones adversas gastrointestinales incluyen anorexia, náuseas, vómitos, espasmosabdominales, distensión abdominal, flatulencia, deposiciones líquidas, diarrea yesteatorrea. Aunque la medición de la excreción grasa fecal puede aumentar, no existeevidencia hasta la fecha de que el tratamiento a largo plazo con Sandostatin® produzcauna deficiencia nutricional debida a una malabsorción.En raras ocasiones, las reacciones adversas gastrointestinales pueden parecerse a unaobstrucción intestinal aguda con distensión abdominal progresiva, dolor epigástricointenso con resistencia.A fin de reducir la aparición de las reacciones adversas gastrointestinales, se recomiendaadministrar Sandostatin® entre las comidas o antes de acostarse.El uso prolongado de Sandostatin® puede dar como resultado la formación de cálculosbiliares (ver "Advertencias y Precauciones especiales de empleo").Debido a su acción inhibidora sobre la hormona de crecimiento, glucagón e insulina,Sandostatin® puede afectar en la regulación de la glucosa. Puede alterarse la tolerancia ala glucosa postprandial y, en raras ocasiones, con la administración crónica puedeinducirse un estado de hiperglucemia persistente. También se han observado casos de

MINISTERIOhipoglicemia. Raramente se ha observado pérdida de cabello en pacientes tratados conSandostatin®.En raras ocasiones se han notificado casos de pancreatitis aguda. Generalmente, esteefecto se observa durante las primeras horas o días del tratamiento con Sandostatin®, yrevierte tras la retirada del fármaco. Además, la pancreatitis puede desarrollarse enpacientes que han sido sometidos a un tratamiento con Sandostatin® a largo plazo y handesarrollado colelitiasis.Se han descrito casos aislados de disfunción hepática o biliar asociada a la administraciónde Sandostatin®, consistente en lo siguiente:Hepatitis aguda sin colestasis que al suspender la administración de Sandostatin®-ha producido una normalización de los valores de las transaminasas.- Desarrollo lento de hiperbilirrubinemia asociado a la elevación de fosfatasaalcalina, gamma-glutamil transferasa y, en menor proporción, detransaminasas.

4.9 Sobredosis

Después de una sobredosificación masiva, no se han descrito reacciones que pongan enpeligro la vida del paciente. La dosis única máxima administrada hasta el momento, hasido 1,0 mg mediante inyección intravenosa.Los síntomas y signos observados fueron una breve caída en la frecuencia cardíaca,ruborización facial, calambres abdominales, diarrea, sensación de vacío en el estómago ynáuseas, que se corrigieron durante las 24 horas siguientes a la administración delfármaco.Se ha descrito un paciente que recibió una sobredosificación accidental de Sandostatin®mediante perfusión continua (0,25 mg por hora durante 48 horas en lugar de 0,025 mgpor hora). El paciente no experimentó reacciones adversas.El tratamiento de la sobredosificación es sintomático.


5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: inhibidores de la hormona del crecimiento, código ATC:H01CB02Sandostatin® es un octapéptido sintético derivado de la somatostatina de origen natural,con efectos farmacológicos similares, pero con una duración de acción considerablementesuperior. Inhibe la secreción basal y patológicamente aumentada de la hormona delcrecimiento (GH), y de péptidos y serotonina producidos en el sistema endocrinogastroenteropancreático (GEP).En animales, Sandostatin® es un inhibidor más potente de la hormona del crecimiento, delglucagón y de la liberación de insulina, que la somatostatina, con mayor selectividad parala GH y supresión del glucagón. La administración crónica (26 semanas) de una dosismáxima de 1 mg/kg al día (por vía intraperitoneal) en rata y de una dosis máxima de 0,5mg/kg al día (por vía intravenosa) en perro, ha sido bien tolerada.En individuos sanos normales Sandostatin® ha producido inhibición de:- Liberación de la hormona del crecimiento (GH) estimulada por: arginina,ejercicio e hipoglucemia inducida por insulina.- Liberación postprandial de insulina, glucagón, gastrina, otros péptidos del sistemaGEP, y liberación de insulina y glucagón estimulada por arginina.- Respuesta de la hormona estimulante del tiroides (TSH) inducida por la hormonaliberadora de tirotropina (TRH).En pacientes con acromegalia (incluyendo los que no han respondido a cirugía, radiacióno tratamiento con agonistas dopaminérgicos) Sandostatin® reduce los niveles plasmáticosde hormona del crecimiento y/o de Somatomedina-C. Una reducción clínicamenterelevante de GH (un 50% o más) tiene lugar en casi todos los pacientes, y unanormalización (GH plasmática < 5 ng/ml) puede obtenerse en aproximadamente la mitadde los casos. En la mayoría de los pacientes Sandostatin® reduce de forma muy notablelos síntomas clínicos de la enfermedad tal como la cefalea, infiltración de la piel y tejidosblandos, hiperhidrosis, artralgia y parestesias. En pacientes con macroadenomahipofisario, el tratamiento con Sandostatin® puede producir alguna reducción del tejidotumoral.

En pacientes con tumores del sistema endocrino gastroenteropancreático,Sandostatin® debido a sus diversos efectos endocrinos, modifica diferentes característicasclínicas produciéndose una mejoría clínica y sintomática en pacientes que presentansíntomas relacionados con sus tumores, a pesar de tratamientos anteriores que puedenincluir cirugía, embolización arterial hepática y quimioterapias diversas, por ej.:estreptozotocina y 5-fluorouracilo.Los efectos de Sandostatin® en los distintos tipos de tumores son los siguientes:

- Tumor carcinoideLa administración de Sandostatin® puede producir una mejoría de los síntomas,concretamente de los episodios de rubor y de la diarrea. Esto va acompañado de unadisminución de los niveles de serotonina plasmática y de una disminución en la excreciónurinaria del ácido 5-hidroxiindol acético. En el caso de que no se produzca respuestadurante el tratamiento con Sandostatin®, se recomienda no proseguir con el tratamientomás de una semana, aunque no se hayan registrado reacciones adversas graves ypersistentes en ningún paciente.

- VIPomasLa característica bioquímica de estos tumores es la superproducción de péptido intestinalvasoactivo (VIP).En la mayoría de los casos la administración de Sandostatin® produce un alivio de ladiarrea secretora grave, típica de esta afección, con la consecuente mejoría en la calidadde vida. Esto va acompañado de una mejoría de las anormalidades electrolíticasasociadas, por ej.: hipokaliemia, permitiendo suprimir el fluido parenteral, enteral y elsuplemento electrolítico. En algunos pacientes el TAC (tomografía axial computerizada)revela una interrupción o disminución de la progresión del tumor, incluso la reducción delmismo, fundamentalmente de las metástasis hepáticas. La mejoría clínica va acompañadageneralmente de una reducción en los niveles plasmáticos de VIP, que pueden descenderhasta niveles normales de referencia.

- Otros tumores gastroenteropancreáticosGlucagonomas: En la mayor parte de los casos, la administración de Sandostatin®produce una mejoría notable de la erupción migratoria necrolítica, característica de estaafección.El efecto de Sandostatin® en la diabetes mellitus moderada, que frecuentemente seproduce, no es notable, y en general no conduce a una reducción de las necesidades deinsulina o agentes hipoglucemiantes orales. Sandostatin® produce una mejoría de ladiarrea en los pacientes afectados y un aumento de peso.Aunque la administración de Sandostatin®, conduce a menudo a una reducción immediatade los niveles de glucagón plasmáticos, esta disminución no se mantiene generalmentedurante un período prolongado de administración, a pesar de la mejoría sintomática.Gastrinomas/Síndrome de Zollinger-Ellison: Aunque el tratamiento con bloqueantes H2-selectivos y antiácidos controla la ulceración péptica recurrente, resultante de lahipersecreción crónica de ácido gástrico estimulada por la gastrina, este control resultainsuficiente. La diarrea también es un síntoma importante que no se alivia con estetratamiento. Sandostatin® en monoterapia o en combinación con antagonistas de losreceptores H2, puede reducir la hipersecreción de ácido gástrico y mejorar los síntomas,incluyendo la diarrea. También pueden mejorarse otros síntomas posiblemente debidos ala producción de péptido por el tumor, por ej.: episodios de rubor.En algunos pacientes se produce un descenso de los niveles de gastrina en plasma.

Insulinomas: La administración de Sandostatin® produce un descenso en la insulinainmunorreactiva circulante que puede ser, sin embargo, de corta duración (aprox. doshoras). En los pacientes con tumores operables, puede ayudar a restaurar y mantener lanormoglucemia del pre-operatorio. En pacientes con tumores malignos o benignos nooperables, el control de la glucemia puede mejorarse sin una reducción sostenidaconcomitante de los niveles de insulina circulantes.GRFomas (tumores secretores de GRF): Estos tumores especiales se caracterizan poruna producción del factor de liberación de la hormona del crecimiento (GRF) única o encombinación con otros péptidos activos. Sandostatin® produce una mejoría de lascaracterísticas y síntomas de la acromegalia resultante. Esto se debe a la inhibición delGRF y de la secreción de la hormona de crecimiento.Para pacientes sometidos a cirugía pancreática, la administración pre- y post-operatoriade Sandostatin®, reduce la incidencia de complicaciones post-operatorias típicas (p.ej.fístula pancreática, absceso y sepsis subsiguiente, pancreatitis aguda post-operatoria).En pacientes que presentan varices gastro-esofágicas sangrantes debido a una cirrosissubyacente, la administración de Sandostatin® en combinación con un tratamientoespecífico (p.ej. escleroterapia), está asociada con un mejor control de la hemorragia y dela hemorragia recurrente temprana, una necesidad de transfusión reducida y un aumentode la supervivencia a los 5 días.Aunque el modo de acción exacto de Sandostatin® no está completamente dilucidado, seha postulado que Sandostatin® reduce el flujo sanguíneo esplácnico inhibiendo lashormonas vasoactivas (p.ej. VIP, glucagón).5.2 Propiedades farmacocinéticas

Sandostatin® se absorbe de forma rápida y por completo tras la administraciónsubcutánea. Las concentraciones plasmáticas máximas se alcanzan en 30 minutos. Laeliminación después de administración subcutánea tiene lugar con una vida media de 100minutos. Después de la administración intravenosa la eliminación es bifásica con vidasmedias de 10 y 90 minutos, respectivamente. El volumen de distribución es de 0,27 l/kgde peso corporal y el aclaramiento corporal total es de 160 ml/min. La unión a lasproteínas plasmáticas alcanza el 65%. La cantidad de Sandostatin® unida a las célulassanguíneas no es significativa.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Toxicidad aguda

Estudios de toxicidad aguda con octreotida en ratones revelaron valores de DL50 de 72mg/kg por vía intravenosa y de 470 mg/kg por vía subcutánea. El valor agudo de DL50intravenosa fue determinado a 18 mg/kg. Acetato octreotida fue bien tolerado por perrosque recibieron hasta 1 mg/kg de peso corporal mediante inyección intravenosa por bolo.

Toxicidad de dosis repetidasEn un estudio de toxicidad por administración intravenosa en perros durante 26 semanasrealizado con dosis de hasta 0,5 mg/kg dos veces al día revelaron cambios progresivos lascélulas acidófilas secretoras de prolactina en la pituitaria. Nuevos estudios demostraronque estos valores se encontraban dentro del rango fisiólogico, aparentemente sin relacióncon la somatostatina administrada exógenamente. No hubo alteraciones significativas enlos niveles de hormona en plasma. Monos Rhesus hembra que recibían dosis de 0,5 mg/kgdos veces al día durante 3 semanas no mostraron cambios en la pituitaria y no huboalteraciones en los niveles plasmáticos basales de la hormona del crecimiento, prolactinani de la glucosa.Mientras que el vehículo ácido produjo inflamación y fibroplasia en inyeccionessubcutáneas repetidas en ratas, no hubo evidencia de que acetato octreotida causarareacciones de hipersensibilidad retardada al inyectarla intradérmicamente en cobayasmediante un solución al 0,1% solución salina fisiológica al 0,9%

Mutagenicidad

Octreotida y/o sus metabolitos no mostraron potencial mutagénico cuando se investigaronin vitro en sistemas validados de tests de células bacteriológicas y de mamíferos. Seobservó un aumento en la frecuencia de cambios cromosómicos en células de hámsterchinos V79 in vitro, aunque sólo a altas concentraciones y citotóxicas. Sin embargo, lasaberraciones cromosómicas no aumentaron en los linfocitos humanos incubados conacetato octreotida in vitro. In vivo, no se observó actividad clastogénica en la médula óseadel ratón tratado con octreotida intravenosa (test del micronúcleo) y no se obtuvoevidencia de genotoxicicidad en las ratas macho mediante un test de reparación de DNAen las cabezas de los espermas. Las microesferas no mostraron potencial mutagénico alprobarse en un ensayo en batería in vitro validado.

Cancerogénesis/ Toxicidad crónica

En estudios realizados en ratas que recibieron octreotida en dosis diarias de hasta 1,25mg/kg de peso corporal, se observaron fibrosarcomas, sobre todo en un cierto número deanimales macho, en el punto de inyección subcutánea a las 52, 104 y 113/116 semanas.También aparecieron tumores en las ratas control, sin embargo, el desarrollo de estostumores fue atribuido a la fibroplasia desordenada, producida por los efectos irritantescontinuados en los puntos de inyección, aumentados por el vehículo ácido de ácidoláctico/manitol. Esta reacción del tejido no específica resultó ser característica en ratas.No se observaron lesiones neoplásicas ni en ratones que recibieron inyeccionessubcutáneas diarias de octreotida hasta 2 mg/kg durante 98 semanas, ni en perros tratadoscon dosis subcutáneas de fármaco durante 52 semanas.

El estudio de carcinogenicidad de 116 semanas en ratas con octreotida subcutáneatambién reveló adenocarcinomas de endometrio, alcanzando su incidencia significanciaestadística a la dosis subcutánea más alta de 1,25 mg/kg por día. Este hecho fue asociadocon una mayor incidencia de endometritis, un menor número de cuerpos lúteos ováricos,una reducción de los adenomas mamarios y la presencia de dilatación luminal y glandularuterina, sugiriendo un estado de desequilibrio hormonal. La información disponiblemuestra claramente que los tumores de tipo endocrino hallados en rata son específicos dela especie y no tienen significancia alguna para el uso del fármaco en el hombre.

Reproducción

En estudios de fertilidad así como estudios pre-, peri- y postnatales realizados en ratashembras no se observaron efectos adversos en el rendimiento reproductivo ni en eldesarrollo de los niños, al administrar dosis subcutáneas de hasta 1 mg/kg de pesocorporal por día. Se observó cierto retraso en el crecimiento fisiológico de los cachorrosque fue pasajero y atribuido a la inhibición de la GH originada por un exceso de actividadfarmacodinámica.


6. DATOS FARMACÉUTICOS

MINISTERIO6.1 Lista de excipientes

Ampolla (0,5 mg/ml): ácido láctico, manitol, bicarbonato de sodio, dióxido de carbono,agua para inyección.

6.2 Incompatibilidades

Ninguna.

6.3 Periodo de validez

3 años.

6.4 Precauciones especiales de conservación

Las ampollas de Sandostatin® deben conservarse a temperaturas entre 2-8ºC (en nevera) yprotegerse de la luz. Para su utilización diaria pueden mantenerse a temperatura nosuperior a 30ºC hasta un máximo de 2 semanas.

6.5 Naturaleza y contenido del recipiente

Envase con 5 ampollas de 0,5 mg/ml.

6.6 Instrucciones de uso y manipulación

Nueva ampolla rompible. Colocar el pulgar por encima del puntoLínea de ruptura por debajo coloreado y romper la ampollapresionandodel punto coloreado. hacia atrás.


7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

NOVARTIS FARMACÉUTICA, S.A.Gran Via de les Corts Catalanes, 76408013 - Barcelona

8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

60.275

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LAAUTORIZACIÓN

Octubre 2003

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

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