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SIMDAX 2,5 mg/ml concentrado para solucion para perfusion, 1 VIAL 10ML

ABBOTT LABORATORIES, S.A.

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

SIMDAX 2.5 mg/ml de concentrado para solución para perfusión.


2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada ml de concentrado contiene 2,5 mg de levosimendan.Un vial de 5 ml contiene 12,5 mg de levosimendan.Un vial de 10 ml contiene 25 mg de levosimendan.Para lista completa de excipientes consultar sección 6.1.


3. FORMA FARMACÉUTICA

Concentrado para solución para perfusión.El concentrado es una solución clara, de color amarillo o naranja, para dilución antes de suadministración.


4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

Simdax está indicado para el tratamiento a corto plazo de la descompensación agudasevera de la insuficiencia cardiaca crónica en situaciones donde el tratamientoconvencional no es suficiente o en casos donde se considere apropiado un soporteinotrópico (ver sección 5.1).

4.2. Posología y forma de administración

Simdax es sólo de uso hospitalario. Se debe administrar en una unidad dehospitalización donde existan instalaciones de monitorización y experiencia con el usode agentes inotrópicos.

Método de administraciónSimdax se debe diluir antes de su administración (ver sección 6.6).La perfusión debe realizarse exclusivamente por vía intravenosa, tanto por víaperiférica como por vía central.

PosologíaLa dosis y la duración de la terapia deben ser individualizadas de acuerdo con la situaciónclínica y la respuesta del paciente.

El tratamiento se debe iniciar con una dosis de carga de 6-12 microgramos/kg perfundidadurante 10 minutos y se debe continuar con una perfusión continua de 0,1microgramos/kg/min (ver sección 5.1). La dosis de carga mínima recomendada es de 6microgramos/kg, en pacientes sometidos a tratamientos concomitantes con vasodilatadoresintravenosos, inotropos o ambos al comienzo de la perfusión. Dentro de este rango, dosis decarga superiores producirían una respuesta hemodinámica más intensa pero que puede estar

asociada con un aumento transitorio de la incidencia de reacciones adversas. Se debe deevaluar la respuesta del paciente a la dosis de carga o en el plazo de 30 a 60 minutos tras elajuste de la dosis y tal y como esté indicado clínicamente. Si la respuesta se consideraseexcesiva (hipotensión, taquicardia), se debe disminuir la velocidad de perfusión a 0,05microgramos/kg/min o suspenderla (ver sección 4.4). Si la dosis inicial es tolerada y senecesita un mayor efecto hemodinámico, la velocidad de perfusión se puede aumentar a 0,2microgramos/kg/min.

La duración de la perfusión que se recomienda a pacientes con descompensación aguda de unainsuficiencia cardiaca crónica severa es de 24 horas. No se han observado signos de desarrollode tolerancia ni efecto rebote después de suspender la perfusión de Simdax. Los efectoshemodinámicos persisten durante al menos 24 horas y se pueden observar durante 9 díasdespués de suspender una perfusión de 24 horas (ver sección 4.4).

La experiencia de administración repetida de Simdax es limitada. La experiencia de usosimultáneo con otros agentes vasoactivos, incluyendo agentes inotrópicos (excepto digoxina)es limitada. En el programa REVIVE, se administró la dosis de carga inferior (6microgramos/kg) simultáneamente con agentes vasoactivos (ver secciones 4.4, 4.5 y 5.1)

Monitorización del tratamiento

De acuerdo con la práctica médica actual, durante el tratamiento se debe monitorizar elelectrocardiograma, la tensión arterial, la frecuencia cardiaca, así como realizar unacuantificación de la diuresis. Es recomendable hacer una monitorización de estos parámetrosdurante al menos 3 días después del final de la perfusión o hasta que el paciente estéclínicamente estable (ver sección 4.4). En pacientes con daño renal o hepático leve amoderado, se recomienda la monitorización durante al menos 5 días.

AncianosNo se requiere ajuste de dosis en ancianos.

Insuficiencia renalSimdax se debe utilizar con precaución en pacientes con insuficiencia renal leve o moderada.Simdax no se debe utilizar en pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento decreatinina < 30 ml/min) (ver secciones 4.3, 4.4 y 5.2).

Insuficiencia hepática

Simdax se debe utilizar con precaución en pacientes con insuficiencia hepática leve omoderada. Simdax no se debe utilizar en pacientes con insuficiencia hepática grave (versecciones 4.3, 4.4 y 5.2).

NiñosSimdax no se debe administrar a niños y adolescentes menores de 18 años (ver secciones 4.4 y5.2)

La siguiente tabla proporciona las velocidades de perfusión detalladas para las dosis decarga y de mantenimiento de la preparación de Simdax para perfusión de 0,05 mg/ml :

MINISTERIOTabla 1:Peso del La dosis de carga se da para Velocidad de perfusión continua (ml/h)paciente la perfusión durante 10 min(kg) con la velocidad (ml/h)40 29 58 2 5 1050 36 72 3 6 1260 43 86 4 7 1470 50 101 4 8 1780 58 115 5 10 1990 65 130 5 11 22100 72 144 6 12 24110 79 158 7 13 26120 86 173 7 14 29

La siguiente tabla proporciona las velocidades de perfusión detalladas para dosis de cargay de mantenimiento de la preparación de Simdax para perfusión de 0,025 mg/ml:Tabla 2:Peso del La dosis de carga se da para la Velocidad de perfusión continua (ml/h)paciente perfusión durante 10 min con(kg) la velocidad (ml/h) indicadaabajo.Dosis de carga Dosis de carga 0,05 0,1 0,2microgramos/ microgramos/ kg/min kg/min kg/min40 58 115 5 10 1950 72 144 6 12 2460 86 173 7 14 2970 101 202 8 17 3480 115 230 10 19 3890 130 259 11 22 43100 144 288 12 24 48110 158 317 13 26 53120 173 346 14 29 58

4.3 Contraindicaciones

Hipersensibilidad a levosimendan o a cualquiera de los excipientes.

Hipotensión grave y taquicardia (ver secciones 4.4 y 5.1). Obstrucciones mecánicassignificativas que afecten al llenado o al vaciado ventricular o a ambos. Insuficiencia renalgrave (aclaramiento de creatinina < 30ml/min) e insuficiencia hepática grave. Historia deTorsades de Pointes.4.4. Advertencias y precauciones especiales de empleo

Un descenso en la tensión arterial sistólica y diastólica puede ser un efectohemodinámico inicial del levosimendan, por lo tanto levosimendan debe usarse conprecaución en pacientes con tensión arterial sistólica y diastólica bajas, o en aquellosen riesgos de episodios hipotensivos. Para estos pacientes se recomienda un régimende dosificación más conservador. El médico debe adaptar la dosis y duración deltratamiento a las condiciones y la respuesta del paciente (ver secciones 4.2, 4.5 y 5.1).

La hipovolemia severa debe corregirse antes de la perfusión con Levosimendan. Si seobservan cambios excesivos en la tensión arterial o en la frecuencia cardiaca, se debereducir o suspender la perfusión.

Los efectos hemodinámicos favorables sobre el gasto cardiaco y sobre la presióncapilar pulmonar de enclavamiento persisten durante al menos 24 horas después desuspender la perfusión (de 24 horas). No se ha determinado la duración exacta de todoslos efectos hemodinámicos. Sin embargo, los efectos sobre la tensión arterial durangeneralmente 3-4 días y los efectos sobre la frecuencia cardiaca 7-9 días. Esto esdebido en parte a la presencia de un metabolito activo, que alcanza su concentraciónplasmática máxima alrededor de 48 horas después de detener la perfusión. Lasinteracciones con la eliminación del metabolito activo no se pueden predecir y puedendar lugar a un efecto más pronunciado y prolongado en la frecuencia cardiaca. Serecomienda la monitorización no invasiva durante al menos 3 días después del final dela perfusión o hasta que el paciente está clínicamente estable. En pacientes coninsuficiencia renal o hepática leve o moderada se recomienda la monitorizacióndurante al menos 5 días.

Simdax se debe utilizar con precaución en pacientes con insuficiencia hepática o renalleve a moderada. La eliminación del metabolito activo no se ha investigado enpacientes con afectación de la función hepática y sólo hay datos limitados en pacientescon función renal alterada. El daño en la función renal o hepática puede llevar a unaumento de las concentraciones del metabolito, que puede resultar en un efecto másprolongado y pronunciado sobre la frecuencia cardiaca (ver sección 5.2).

La perfusión de Simdax puede producir una disminución en la concentración depotasio sérico. Por lo tanto, las concentraciones bajas de potasio sérico debencorregirse antes de la administración de Simdax y, durante el tratamiento se debemonitorizar el potasio sérico. Como con otros medicamentos que se utilizan en el fallocardiaco, las perfusiones de Simdax pueden ir acompañadas de descensos en lahemoglobina y el hematocrito y debe ponerse especial precaución en pacientes conenfermedad cardiovascular isquémica y anemia coincidentes.

La perfusión con Simdax se debe utilizar con precaución en pacientes con taquicardia,o fibrilación auricular con respuesta ventricular rápida o arritmias potencialmentemortales.

La experiencia de administración repetida de Simdax es limitada. La experiencia deluso simultaneo con otros agentes vasoactivos, inluyendo agentes inotrópicos (exceptocon digoxina), es limitada. Se debe evaluar el beneficio y el riesgo de formaindividualizada para cada paciente.

Simdax se debe utilizar con precaución y bajo una estricta monitorizaciónelectrocardiográfica en pacientes con isquemia coronaria en curso, con alargamientodel intervalo QT independientemente de su etiología, o cuando se administra junto conmedicamentos que prolongan el intervalo QT (ver sección 4.9).

No se ha estudiado el uso de levosimendan en el shock cardiogénico. No hayinformación disponible sobre el uso de Simdax en las siguientes patologías:miocardiopatía restrictiva, miocardiopatía hipertrófica, insuficiencia valvular mitralgrave, rotura miocárdica, taponamiento cardiaco e infarto de ventrículo derecho.

No hay experiencia del uso de Simdax en niños y adolescentes menores de 18 años.

Sólo hay una experiencia limitada con el uso de Simdax en pacientes con fallocardiaco después de cirugía, y fallo cardiaco grave en pacientes en espera detransplante cardíaco.4.5. Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

De acuerdo con la práctica médica actual, levosimendan debe usarse con precaución cuando seadministre con otros medicamentos vasoactivos intravenosos debido a un potencial incrementodel riesgo de hipotensión (ver sección 4.4).

No se ha evaluado completamente la eliminación del metabolito activo y no se pueden predecirlas posibles interacciones con la eliminación de este metabolito activo. Una posible interacciónpodría dar lugar a un efecto más pronunciado y prolongado sobre la frecuencia cardiaca. Laduración de este efecto podría ser superior a los 7-9 días que normalmente se ven después de laperfusión con Simdax.

No se han visto interacciones farmacocinéticas en el análisis de pacientes que recibierondigoxina y perfusión de Simdax. Se puede utilizar la perfusión de Simdax en pacientes quereciban agentes beta-bloqueantes, sin pérdida de eficacia. La administración conjunta demononitrato de isosorbide y levosimendan en voluntarios sanos, dio como resultado unapotenciación significativa de la respuesta hipotensora ortostática.

4.6. Embarazo y lactancia

EmbarazoNo hay experiencia en la utilización de levosimendan en mujeres embarazadas. Estudios enanimales han mostrado efectos tóxicos en la reproducción (ver sección 5.3). Por lo tanto, sólose debe utilizar levosimendan en mujeres embarazadas si el beneficio para la madre superacualquier riesgo potencial para el feto.

LactanciaSe desconoce si levosimendan es excretado a la leche humana.

MINISTERIO4.7. Efectos sobre la capacidad para conducir vehículos y utilizar máquinas

No aplicable.

4.8. Reacciones adversas

En ensayos clínicos controlados con placebo para descompensación aguda de la insuficienciacardiaca (programa REVIVE), el 53% de los pacientes presentaron reacciones adversas. Lasmás frecuentes fueron taquicardia ventricular, hipotensión y cefalea.

En un ensayo clínico controlado con dobutamina para descompensación aguda de lainsuficiencia cardiaca (SURVIVE), el 18% de los pacientes presentaron reacciones adversas.Las más frecuentes fueron taquicardia ventricular, fibrilación auricular, hipotensión,extrasístoles ventriculares, taquicardia y cefalea.

La siguiente tabla describe los efectos adversos observados en un 1% o más de los pacientesdurante los ensayos clínicos REVIVE I, REVIVE II, SURVIVE, LIDO, RUSSLAN, 300105 y3001024. En los casos en los que la incidencia de un evento particular en un ensayo individualfue superior a la obtenida en los otros ensayos, la incidencia mostrada en la tabla es la másalta.

Las reacciones adversas posiblemente relacionadas con levosimendan se presentan por clase deórgano o sistema y frecuencia según la siguiente clasificación: muy frecuente ( 1/10),frecuente ( 1/100, < 1/10), poco frecuentes ( 1/1000, < 1/100), raras ( 1/10000, < 1/1000),muy raras (< 1/10000).

Organo o Sistema Frecuencia Término preferenteTrastornos del metabolismo y la nutrición Frecuente HipocaliemiaTrastornos Psiquiátricos Frecuente InsomnioTrastornos del Sistema Nervioso Muy frecuente Cefalea

Trastornos cardiacos Muy frecuente Taquicardia ventricularTrastornos Vasculares Muy frecuente HipotensiónTrastornos Gastrointestinales Frecuente Nauseas.Exploraciones Complementarias Frecuente Disminución de la hemoglobina

Reacciones adversas postcomercialización:

En la experiencia postcomercialización se ha referido muy raramente fibrilación ventricular enpacientes que estaban siendo tratados con Simdax.

4.9. Sobredosis

Una sobredosis de Simdax puede provocar hipotensión y taquicardia. En los ensayos clínicoscon Simdax, la hipotensión fue tratada con éxito con vasopresores (por ejemplo dopamina enpacientes con insuficiencia cardiaca congestiva y adrenalina en pacientes tras cirugía cardiaca).Descensos excesivos en las presiones de llenado cardiacas pueden limitar la respuesta aSimdax y pueden tratarse con fluidos parenterales. Dosis altas (hasta o por encima de 0,4microgramos/kg/min) y perfusiones de más de 24 horas, aumentan la frecuencia cardiaca y aveces están asociadas con prolongaciones del intervalo QT-. En caso de una sobredosis deSimdax, se debe llevar a cabo una continua monitorización electrocardiográfica, repetidasdeterminaciones de los electrolitos séricos y monitorización hemodinámica invasiva. Lasobredosis por Simdax conlleva un aumento de las concentraciones plasmáticas de sumetabolito activo, que puede dar lugar a un efecto más pronunciado y prolongado en lafrecuencia cardiaca requiriendo la correspondiente extensión del periodo de observación.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

MINISTERIOGrupo farmacoterapéutico: otros estimulantes cardiacos (sensibilizadores del calcio), códigoATC: C01CX08

Efectos farmacodinámicosLevosimendan potencia la sensibilidad al calcio de las proteínas contráctiles, mediante la unióna la troponina C cardiaca, por un mecanismo calcio-dependiente. Levosimendan aumenta lafuerza de contracción pero sin afectar a la relajación ventricular. Además, levosimendan abrelos canales de potasio sensibles al ATP en el músculo liso vascular, provocando lavasodilatación de los vasos arteriales de resistencia sistémicos y coronarios, así como los vasosvenosos sistémicos de capacidad. In vitro, levosimendan es un inhibidor selectivo de lafosfodiesterasa III. No está clara la importancia de esto a concentraciones terapéuticas. Enpacientes con fallo cardiaco, las acciones inotrópica positiva y vasodilatadora de levosimendanproducen un aumento de la fuerza contráctil y una reducción, tanto de la precarga como de lapostcarga, sin afectar de forma negativa a la función diastólica. Levosimendan activa elmiocardio aturdido en pacientes que han sufrido angioplastia coronaria transluminalpercutanea o trombolisis.

Los estudios hemodinámicos realizados en voluntarios sanos y en pacientes con insuficienciacardiaca estable e inestable, han mostrado un efecto dosis-dependiente de levosimendanadministrado por vía intravenosa con una dosis de carga (3 microgramos/kg a 24 microgramos/kg) seguida de una perfusión continua (0.05 a 2 microgramos/kg/min). Comparado conplacebo, levosimendan aumenta el gasto cardiaco, volumen de eyección, la fracción deeyección y la frecuencia cardiaca, y reduce la tensión arterial sistólica, la tensión arterialdiastólica, la presión capilar pulmonar de enclavamiento, presión de la aurícula derecha yresistencia vascular periférica.

Dentro del rango de dosis recomendada, levosimendan genera un metabolito terapéuticamenteactivo que produce un efecto hemodinámico similar a levosimendan. Estos efectos duran hasta7-9 días después de suspender la perfusión de 24 horas de Simdax.

La perfusión de Simdax aumenta el flujo sanguíneo coronario en pacientes que se recuperan deuna operación coronaria y mejora la perfusión miocárdica en pacientes con fallo cardiaco.Estos beneficios se consiguen sin causar un aumento significativo en el consumo de oxígenodel miocardio. El tratamiento con perfusión de Simdax disminuye significativamente losniveles circulantes de endotelina-1 en pacientes con insuficiencia cardiaca congestiva. A lasvelocidades de perfusión recomendadas no se produce un aumento los niveles decatecolaminas plasmáticas.

Ensayos clínicosSimdax ha sido evaluado en ensayos clínicos que incluían 2800 pacientes con insuficienciacardiaca. Se ha evaluado la eficacia y seguridad de Simdax para el tratamiento de ladescompensación aguda de la insuficiencia cardiaca en los siguientes ensayos clínicos,aleatorizados, doble-ciego, multinacionales.

Programa REVIVE:

REVIVE IEn un estudio piloto doble-ciego controlado con placebo, 100 pacientes condescompensación aguda de insuficiencia cardiaca recibieron una perfusión de Simdaxdurante 24 horas. Se observó una respuesta beneficiosa valorada por el objetivo

MINISTERIOcompuesto del estudio en los pacientes tratados con Simdax frente a los pacientestratados con placebo junto con el tratamiento estándar.

REVIVE IIEn el estudio pivotal doble-ciego controlado con placebo, se administró a 600 pacientes unadosis de carga de 6-12 microgramos/kg durante 10 minutos, seguido de un protocoloespecifico de dosificación escalonada de levosimendan de 0.05-2 microgramos/kg/minuto,proporcionando una mejora en el estado clínico de los pacientes con descompensación agudade la insuficiencia cardiaca que continuaban disneicos tras ser tratados con diuréticosintravenosos.

El programa clínico REVIVE se diseñó para comparar la eficacia de levosimendan mástratamiento estándar frente a placebo más tratamiento estándar, en el tratamiento dedescompensación aguda de la insuficiencia cardiaca.

Los criterios de inclusión fueron pacientes hospitalizados con descompensación aguda de lainsuficiencia cardiaca, fracción de eyección del ventrículo izquierdo inferior o igual a 35%dentro de los 12 meses previos y disnea en reposo. Se permitieron todos los tratamientosbasales, con la excepción de milrinona intravenosa. Como criterios de exclusión se incluyeronobstrucciones severas del tracto de salida ventricular, shock cardiogénico, tensión arterialsistólica 90 mmHg o frecuencia cardiaca 120 latidos por minuto (persistente como mínimodurante 5 minutos), o requerimiento de ventilación mecánica.

Los resultados del objetivo primario demostraron que una proporción mayor de pacientes seconsideraron como mejoría respecto a una proporción menor de pacientes que empeoraron(valor p 0.015) reflejando beneficios sustanciales de su estado clínico en tres tiempos: 6 horas,24 horas y durante 5 días. El péptido natriurético tipo-B disminuyó de forma significativafrente placebo y tratamiento estándar a las 24 horas, y durante 5 días (valor p =0.001)

La tasa de mortalidad en el grupo del Simdax fue ligeramente mayor, aunque en comparacióncon el grupo control a los 90 días (15% vs. 12%), esta diferencia no fue estadísticamentesignificativa. Los análisis realizados a posteriori identificaron como factores que incrementanel riesgo de mortalidad a los valores basales de la tensión arterial sistólica < 100 mmHg o de latensión arterial diastólica < 60 mmHg.

SURVIVESe realizó un estudio multicéntrico doble-ciego, doble-enmascararado con grupos paralelos detratamiento comparando levosimendan frente a Dobutamina evaluando la mortalidad tras 180días en 1327 pacientes con descompensación aguda de una insuficiencia cardiaca querequerían tratamientos adicionales después de una respuesta inadecuada a diuréticosintravenosos o vasodilatadores. Los pacientes fueron, en términos generales similares a los delestudio REVIVE II, aunque se incluyeron pacientes sin historia previa de insuficienciacardiaca (por ejemplo infarto agudo de miocardio) y pacientes que requerían ventilaciónmecánica. Aproximadamente el 90% de los pacientes entraron en el estudio debido a disnea enreposo.

Los resultados del SURVIVE no demostraron diferencias estadísticamente significativas entrelevosimendan y dobutamina en la mortalidad por cualquier causa a los 180 días {Hazard ratio= 0.91 (95% CI [0.74, 1.13] valor p 0.401)}, aunque había una ventaja numérica en cuanto a lamortalidad en el día 5 (4% levosimendan frente a 6% dobutamina) para levosimendan. Estadiferencia persistió durante el periodo de 31 días (12% levosimendan frente a 14%dobutamina) y fue más importante en aquellos individuos que habían recibido un tratamientode partida con beta-bloqueantes. En ambos grupos de tratamiento, los pacientes con unatensión arterial sanguínea basal baja experimentaron mayores tasas de mortalidad que aquellosque tenían una mayor tensión arterial basal.

LIDOLevosimendan ha demostrado dar lugar a un incremento dosis-dependiente del gasto cardiacoy de la fuerza de eyección y a una disminución dosis-dependiente de la presión capilarpulmonar de enclavamiento, la presión arterial media y la resistencia periférica total.

En un estudio clínico multicéntrico, doble-ciego, 203 pacientes con fallo cardiaco graveasociado a bajo gasto (fracción de eyección <0,35, índice cardiaco < 2,5 l/min/m2, presióncapilar pulmonar de enclavamiento (PCWP)>15mmHG) y con necesidad de soporteinotrópico, recibieron levosimendan (dosis de carga de 24 microgramos/kg durante 10 minutosseguidos de perfusión continua de 0,1-0,2 microgramos/kg/min) o dobutamina (5-10microgramos/kg/min) durante 24 horas. La etiología de la insuficiencia cardiaca era isquémicaen el 47% de los pacientes; el 45% tenían una miocardiopatía dilatada idiopática. El 76% delos pacientes tenían disnea en reposo. Los criterios mayores de exclusión fueron presiónsistólica sanguínea por debajo de 90 mmHg y frecuencia cardiaca por encima de 120 latidosminuto. La variable principal de valoración fue el aumento del gasto cardiaco 30% y eldescenso simultaneo de PCWP >25% a las 24 horas. Esto se alcanzó en el 28% de lospacientes tratados con levosimendan, comparado con el 15% de los pacientes tratados condobutamina (p=0,025). El 68% de los pacientes sintomáticos tuvieron una mejoría en su disneadespués del tratamiento con levosimendan, comparado con el 59% después del tratamiento condobutamina. La mejoría en los parámetros de fatiga fue del 63% y 47% después deltratamiento con levosimendan y dobutamina, respectivamente. La mortalidad por cualquiercausa a los 31 días fue del 7,8% para levosimendan y del 17% para el grupo tratado condobutamina.

RUSSLANEn otro ensayo multicéntrico doble-ciego, que se llevó a cabo principalmente para evaluar laseguridad, se trataron con levosimendan o placebo durante 6 horas, 504 pacientes condescompensación cardiaca tras infarto agudo de miocardio, en los que se determinó querequerían soporte inotrópico. No hubo diferencias significativas en la incidencia dehipotensión e isquemia entre los grupos de tratamiento.

En un análisis retrospectivo de los ensayos clínicos LIDO y RUSSLAN no se observaronefectos adversos sobre la supervivencia durante el periodo evaluado de 6 meses.

5.2. Propiedades farmacocinéticas

GeneralLa farmacocinética de levosimendan es lineal en el rango terapéutico de dosis 0,05-0,2microgramos/kg/min.

DistribuciónEl volumen de distribución de levosimendan (Vss) es aproximadamente 0,2 l/kg.Levosimendan se une a proteínas plasmáticas en un 97-98%, principalmente aalbúmina. La unión a proteínas del metabolito activo (OR-1896) es del 40%.

MetabolismoLevosimendan se metaboliza completamente y cantidades insignificantes de productose eliminan en la orina o heces sin modificar. Levosimendan se metabolizaprincipalmente mediante conjugación a conjugados cíclicos o de N-acetiladocisteinilglicina y cisteínaAproximadamente el 5% de la dosis se metaboliza en elintestino por reducción a aminofenilpiridazinona (OR-1855), que después de lareabsorción se metaboliza por la N-acetiltransferasa hasta el metabolito activo OR-1896. El nivel de acetilación se determina genéticamente. En acetiladores rápidos, lasconcentraciones del metabolito OR-1896 son visiblemente mayores que en losacetiladores lentos. Sin embargo, esto no tiene implicaciones en el efectohemodinámico clínico a las dosis recomendadas.

Estudios in vitro, han demostrado que levosimendan podría tener un efecto inhibitorioleve de CYP2D6 (Ki: 5 microM), mientras que levosimendan, OR-1855 y OR-1896 noinhiben CYP1A2, 2A6, 2C19, 2E1 ó 3A4 a las concentraciones que se alcanzan conlas dosis recomendadas. Además levosimendan no inhibe CYP1A1, y ni OR-1855 niOR-1896 inhiben CYP2C9 ó CYP2D6. Los resultados de los estudios de interaccióncon fármacos en humanos con warfarina, felodipino e itraconazol, confirmaron quelevosimendan no inhibe el CYP3A4 ó CYP2C9.

Eliminación y excreciónEl aclaramiento es de unos 3,0 ml/min/kg y la semivida de aproximadamente 1 hora.El 54% de la dosis se elimina en la orina, y el 44% en las heces. Más del 95% de ladosis se elimina en 1 semana. Cantidades insignificantes (<0,05% de la dosis) seeliminan como levosimendan intacto en orina. Los metabolitos circulantes OR-1855 yOR-1896 se forman y se eliminan lentamente. Las concentraciones plasmáticasmáximas se alcanzan aproximadamente 2 días después de terminar la perfusión conlevosimendan. Las semividas de los metabolitos son aproximadamente de 75-80horas. La eliminación del metabolito activo OR-1896 no se ha investigadocompletamente. No se pueden predecir las posibles interacciones.

Poblaciones especialesNiños: Datos limitados indican que la farmacocinética de levosimendan después deuna dosis única en niños (entre 3 meses ­ 6 años de edad) es similar a la de adultos. Nose ha investigado la farmacocinética del metabolito activo en niños. No se debeadministrar levosimendan en niños.

Insuficiencia renal: La farmacocinética de levosimendan es similar en sujetos sanos yen sujetos con insuficiencia renal de leve a moderada . No se han determinado losefectos de la hemodiálisis en la farmacocinética de levosimendan. Hay datos limitadosde la farmacocinética del metabolito activo en caso de insuficiencia renal.

Insuficiencia hepática: La eliminación de levosimendan está ligeramente reducida enpacientes con insuficiencia hepática leve debido a cirrosis. No se ha evaluado elefecto de la insuficiencia hepática de moderada a grave, en la farmacocinética delevosimendan. La farmacocinética del metabolito activo en la insuficiencia hepática,no se ha investigado.

Los análisis de población han demostrado que ni la edad, ni la raza, ni el sexo influyen en lafarmacocinética de levosimendan. Sin embargo, el mismo análisis reveló que el volumen dedistribución y el aclaramiento total dependen del peso.

5.3. Datos preclínicos sobre seguridad.

Los estudios convencionales de toxicidad general y genotoxicidad no han revelado un peligroespecial para humanos en el uso a corto plazo.

En estudios en animales, levosimendan no fue teratogénico, pero causó una reduccióngeneralizada en el grado de osificación en fetos de rata y conejo con desarrollo anormal delhueso supraoccipital en el conejo. Cuando se administra antes o durante las primeras etapas delembarazo, levosimendan disminuye el número de cuerpos luteos, de implantaciones y de críaspor camada y aumenta el número de resorciones tempranas y pérdidas post implantación enratas hembras. Los efectos se vieron a niveles de exposición clínicos.En estudios en animales, levosimendan se excretó a través de la leche materna.


6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientes

PovidonaÁcido cítrico, anhidroEtanol, anhidro

6.2 Incompatibilidades

Este medicamento no se debe mezclar con otros medicamentos o diluyentes, excepto losindicados en la sección 6.6.

6.3. Periodo de validez

2 años

Después de la diluciónSe ha demostrado la estabilidad química y física durante el uso durante 24 horas a 25ºC.Desde el punto de vista microbiológico, el producto se debe utilizar inmediatamente. Si no seutiliza inmediatamente, los tiempos de almacenamiento durante el uso y las condiciones antesde su uso, son responsabilidad del que lo utiliza y normalmente no será mayor de 24 horas a 2-8ºC, a menos que la dilución se haga en condiciones asépticas controladas y validadas. Elalmacenamiento y el tiempo de uso después de la dilución no debe exceder nunca las 24 horas.

6.4. Precauciones especiales de conservación

Conservar entre 2ºC y 8ºC (en nevera). No congelar.El color del concentrado puede cambiar a naranja durante el almacenamiento, pero no hay unapérdida de potencia y si se siguen las instrucciones de almacenamiento, el producto se puedeutilizar hasta la fecha de caducidad indicada en el envase.

6.5. Naturaleza y contenido del recipiente

MINISTERIO- Vial de vidrio tipo I, de 8 ó 10 ml.- Cierre de goma clorobutil con cubierta de fluoropolimero

Presentaciones- 1, 4, 10 viales de 5 ml- 1, 4, 10 viales de 10 ml

No todos los envases van a ser comercializados. En España se va a comercializar en envasesde 1 vial de 5 ml.

6.6. Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

El concentrado de Simdax 2.5 mg/ml para solución para perfusión está diseñadoexclusivamente para uso único.Como con otros productos parenterales hay que inspeccionar la solución diluida paraver si hay partículas y decoloración antes de su administración.Para preparar una perfusión de 0,025 mg/ml, mezclar 5 ml de concentrado Simdax 2.5 mg/mlpara solución para perfusión con 500 ml de solución de glucosa al 5%.Para preparar una perfusión de 0,05 mg/ml, mezclar 10 ml de concentrado Simdax 2.5 mg/mlpara solución para perfusión con 500 ml de solución de glucosa al 5%.Los siguientes medicamentos se pueden utilizar simultáneamente con Simdax en líneasintravenosas conectadas:- Furosemida 10 mg/ml- Digoxina 0,25 mg/ml- Gliceril trinitrato 0,1 mg/ml

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Abbott Laboratories, S.A.Avda. de Burgos, 9128050 - Madrid

8. NUMERO DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

64.154

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LAAUTORIZACIÓN

22/09/2005

10. FECHA DE REVISIÓN DEL TEXTO:

Noviembre 2006

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