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SINGULAIR 10 mg comprimidos recubiertos con pelicula, 28 comprimidos

MERCK SHARP AND DOHME DE ESPAÑA, S.A.

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

SINGULAIR 10 MG COMPRIMIDOS RECUBIERTOS CON PELÍCULA


2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Un comprimido recubierto con película contiene montelukast sódico, equivalente a 10 mg demontelukast.Excipiente: lactosa monohidrato 89,3 mg por comprimido.Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.


3. FORMA FARMACÉUTICA

Comprimido recubierto con película

Beige, cuadrado redondeado, recubierto con película, 7,9 mm x 7,9 mm de tamaño conSINGULAIR grabado en un lado, MSD 117 en el otro.


4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

SINGULAIR está indicado en el tratamiento del asma como terapia adicional en los pacientes conasma persistente leve a moderada no controlados adecuadamente con corticosteroides inhalados yen quienes los agonistas de acción corta "a demanda" proporcionan un control clínicoinsuficiente del asma. En aquellos pacientes asmáticos en los que SINGULAIR está indicado parael asma, SINGULAIR también puede proporcionar alivio sintomático de la rinitis alérgicaestacional.

SINGULAIR también está indicado en la profilaxis del asma cuyo componente principal es labroncoconstricción inducida por el ejercicio.

4.2 Posología y forma de administración

La dosis para adultos a partir de 15 años de edad con asma, o con asma y rinitis alérgica estacionalconcomitante, es de un comprimido de 10 mg al día, que se tomará por la noche.

Recomendaciones generales. El efecto terapéutico de SINGULAIR sobre los parámetros decontrol del asma se produce en un día. SINGULAIR puede tomarse con o sin alimentos. Debeindicarse a los pacientes que continúen tomando SINGULAIR aunque su asma esté controlada,

así como durante los períodos de empeoramiento del asma. SINGULAIR no debe utilizarseconcomitantemente con otros productos que contengan el mismo principio activo, montelukast.

No es necesario ajustar la dosis en personas de edad avanzada, ni en pacientes con insuficienciarenal o con insuficiencia hepática leve o moderada. No existen datos en pacientes coninsuficiencia hepática grave. La dosis es la misma para varones y mujeres.

Tratamiento con SINGULAIR en relación con otros tratamientos para el asma.SINGULAIR puede añadirse al régimen de tratamiento actual del paciente.Corticosteroides inhalados: El tratamiento con SINGULAIR puede utilizarse como terapéuticaadicional en los pacientes cuando los corticosteroides inhalados más los agonistas de accióncorta "a demanda" no consigan un control clínico suficiente. No deben sustituirse loscorticosteroides inhalados por SINGULAIR (ver sección 4.4).

Para pacientes pediátricos de 6 a 14 años hay disponibles comprimidos masticables de 5 mg.

4.3 Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes.

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Debe indicarse a los pacientes que no utilicen nunca montelukast oral para tratar las crisis agudasde asma y que mantengan disponible su medicación de rescate apropiada habitual. Si se presentauna crisis aguda, se deberá usar un agonista inhalado de acción corta. Los pacientes deben pedirconsejo médico lo antes posible si precisaran más inhalaciones de las habituales de un agonistade acción corta.

No deben sustituirse los corticosteroides inhalados u orales por montelukast.

No existen datos que demuestren que se pueden reducir los corticosteroides orales cuando seadministra montelukast concomitantemente.

En ocasiones raras, los pacientes en tratamiento con agentes anti-asmáticos, incluyendomontelukast pueden presentar eosinofilia sistémica, que algunas veces presenta característicasclínicas de vasculitis, coherente con el síndrome de Churg-Strauss, situación a menudo tratada concorticosteroides sistémicos. Estos casos generalmente, pero no siempre, se han asociado con lareducción o el abandono de la terapia corticosteroide oral. No puede ni excluirse ni establecerse laposibilidad de que los antagonistas de los receptores de leucotrienos puedan asociarse a laaparición de la enfermedad de Churg-Strauss. Los médicos deberían estar alerta de si suspacientes presentan eosinofilia, rash vasculítico, empeoramiento de los síntomas pulmonares,complicaciones cardíacas, y/o neuropatía. Los pacientes que desarrollen estos síntomas deben serexaminados de nuevo y sus regímenes de tratamiento evaluados.

El tratamiento con montelukast no altera la necesidad de que los pacientes con asma sensible a laaspirina eviten tomar aspirina y otros fármacos antiinflamatorios no esteroideos.

No deben tomar este medicamento los pacientes con problemas hereditarios raros de intoleranciaa la galactosa, intolerancia a la lactosa Lapp o absorción insuficiente de glucosa-galactosa.

MINISTERIO4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Montelukast puede administrarse con otros tratamientos utilizados sistemáticamente en la profilaxis y eltratamiento crónico del asma. En estudios de interacciones farmacológicas, la dosis clínica recomendada demontelukast no causó efectos clínicamente importantes sobre la farmacocinética de los fármacos siguientes:teofilina, prednisona, prednisolona, anticonceptivos orales (etinil estradiol/noretindrona 35/1), terfenadina,digoxina y warfarina.

El área bajo la curva de concentración plasmática (ABC) de montelukast disminuyóaproximadamente en un 40 % en pacientes que recibían simultáneamente fenobarbital. Puesto quemontelukast se metaboliza por CYP 3A4, debe tenerse cuidado, sobre todo en niños, cuando seadministre conjuntamente con inductores de CYP 3A4, tales como fenitoína, fenobarbital yrifampicina.

Estudios in vitro han demostrado que montelukast es un inhibidor potente de CYP 2C8. Sinembargo, datos de un estudio clínico de interacción farmacológica que incluía a montelukast yrosiglitazona (un sustrato de prueba representativo de fármacos metabolizados principalmente porCYP2C8), demostró que montelukast no inhibe CYP2C8 in vivo. Por tanto, no se prevé quemontelukast altere notablemente el metabolismo de fármacos metabolizados por esta enzima (p.ej. paclitaxel, rosiglitazona, repaglinida).

4.6 Embarazo y lactancia

Uso durante el embarazo

Los estudios en animales no indican efectos perjudiciales con respecto a los efectos sobre elembarazo o el desarrollo embrionario/fetal.

Los limitados datos de las bases de datos de embarazos disponibles no sugieren una relacióncausal entre SINGULAIR y las malformaciones (p. ej. defectos en las extremidades), las cualeshan sido comunicadas raramente en la experiencia mundial tras la comercialización.

SINGULAIR puede usarse durante el embarazo sólo si se considera claramente necesario.

Uso durante la lactancia

Los estudios en ratas han demostrado que montelukast se excreta en la leche (ver sección 5.3). Sedesconoce si montelukast se excreta en la leche humana.

SINGULAIR puede usarse en madres lactantes sólo si se considera claramente necesario.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizarmáquinas

No se espera que montelukast afecte a la capacidad del paciente para conducir un coche o utilizar máquinas.Sin embargo, en casos muy raros, los individuos han comunicado somnolencia o mareo.

4.8 Reacciones adversas

Se ha evaluado montelukast en estudios clínicos tal y como se detalla a continuación:· los comprimidos recubiertos con película de 10 mg en aproximadamente 4.000 pacientesadultos asmáticos de 15 años de edad o mayores.· los comprimidos recubiertos con película de 10 mg en aproximadamente 400 pacientes adultosasmáticos de 15 años de edad o mayores, con rinitis alérgica estacional.· los comprimidos masticables de 5 mg en aproximadamente 1.750 pacientes pediátricosasmáticos de 6 a 14 años de edad.

En ensayos clínicos, se notificaron frecuentemente (>1/100, <1/10) las siguientes reaccionesadversas relacionadas con el fármaco en pacientes asmáticos tratados con montelukast y con unaincidencia mayor que en pacientes tratados con placebo:

Pacientes pediátricosClasificación por sistemas (un estudio de 8 semanas; n=201)Trastornos del sistema nerviosoTrastornos gastrointestinales

El perfil de seguridad con tratamientos prolongados en ensayos clínicos con un número limitadode pacientes, hasta 2 años para adultos y hasta 6 meses para pacientes pediátricos de 6 a 14 añosde edad, no cambió.

Las siguientes reacciones adversas han sido notificadas tras la comercialización:Trastornos de la sangre y del sistema linfático: mayor posibilidad de hemorragiaTrastornos del sistema inmunológico: reacciones de hipersensibilidad incluyendo anafilaxia,infiltración eosinofílica hepáticaTrastornos psiquiátricos: anomalías del sueño incluyendo pesadillas, alucinaciones, insomnio,irritabilidad, inquietud, excitación incluyendo comportamiento agresivoTrastornos del sistema nervioso: mareo, somnolencia, parestesia/hipoestesia, convulsionesTrastornos cardiacos: palpitacionesTrastornos gastrointestinales: diarrea, sequedad de boca, dispepsia, náuseas, vómitosTrastornos hepatobiliares: niveles elevados de transaminasas séricas (ALT, AST), hepatitiscolestásicaTrastornos de la piel y del tejido subcutáneo: angioedema, hematoma, urticaria, prurito,erupción cutáneaTrastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo: artralgia, mialgia incluyendocalambres muscularesTrastornos generales y alteraciones en el lugar de administración: astenia/fatiga, malestargeneral, edemaCasos muy raros del Síndrome de Churg-Strauss (SCS) han sido notificados durante eltratamiento con montelukast en pacientes asmáticos (ver sección 4.4).

4.9 Sobredosis

No se dispone de información específica sobre el tratamiento de la sobredosis de montelukast. Enestudios en asma crónica, se ha administrado montelukast a dosis de hasta 200 mg/día a pacientesdurante 22 semanas, y en estudios a corto plazo a dosis de hasta 900 mg/día a pacientes duranteaproximadamente una semana, sin experiencias adversas de importancia clínica.

Ha habido informes de sobredosis aguda en la experiencia tras la comercialización y en estudiosclínicos con montelukast. Estos incluyen informes en adultos y niños con una dosis tan alta como1.000 mg (aproximadamente 61 mg/kg en un niño de 42 semanas de edad). Los hallazgos clínicosy de laboratorio observados fueron consistentes con el perfil de seguridad en pacientes adultos ypediátricos. En la mayoría de los casos de sobredosis no hubo reacciones adversas. Lasexperiencias adversas que se producen con más frecuencia fueron coherentes con el perfil deseguridad de montelukast e incluyeron dolor abdominal, somnolencia, sed, cefalea, vómitos ehiperactividad psicomotora.

Se desconoce si montelukast es dializable por diálisis peritoneal o hemodiálisis.


5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Antiasmáticos de uso sistémico, antagonista de los receptores deleucotrienos.Código ATC: R03D C03

Los leucotrienos cisteinílicos (LTC4, LTD4, LTE4) son potentes eicosanoides inflamatorios liberados pordiversas células, incluidos los mastocitos y los eosinófilos. Estos importantes mediadores proasmáticos seunen a los receptores de los leucotrienos cisteinílicos (CysLT). El receptor CysLT tipo 1 (CysLT1) seencuentra en las vías respiratorias del hombre (incluyendo las células del músculo liso de las víasrespiratorias y los macrófagos de las vías respiratorias) y en otras células proinflamatorias (incluyendoeosinófilos y ciertas células madre mieloides). Se ha relacionado a los CysLTs con la fisiopatología delasma y la rinitis alérgica. En el asma, los efectos mediados por los leucotrienos incluyenbroncoconstricción, secreción mucosa, permeabilidad vascular y reclutamiento de eosinófilos. En la rinitisalérgica, los CysLTs se liberan de la mucosa nasal después de la exposición a los alergenos durante lasreacciones de la fase temprana y tardía y se asocian con los síntomas de la rinitis alérgica. Se ha demostradoque la exposición intranasal con CysLTs aumenta la resistencia nasal de las vías respiratorias y los síntomasde la obstrucción nasal.

Montelukast es un compuesto activo por vía oral que se une con una gran afinidad y selectividadal receptor CysLT1. En estudios clínicos, montelukast inhibió la broncoconstricción inducida porLTD4 inhalado a dosis tan bajas como 5 mg. Se observó broncodilatación dentro de las 2 horassiguientes a la administración oral. El efecto de broncodilatación causado por un agonista fueaditivo al producido por montelukast. El tratamiento con montelukast inhibió labroncoconstricción de la fase temprana y la tardía debida al contacto con antígenos. Montelukast,en comparación con placebo, redujo los eosinófilos de la sangre periférica en pacientes adultos ypediátricos. En un estudio distinto, el tratamiento con montelukast redujo significativamente loseosinófilos en las vías aéreas (determinados en el esputo) y en la sangre periférica, al tiempo quemejoraba el control clínico del asma.

En estudios en adultos, al administrar 10 mg de montelukast una vez al día en comparación conplacebo se demostraron mejorías significativas del FEV1 de primera hora de la mañana (cambiosrespecto a los valores basales del 10,4 y del 2,7 %, respectivamente) y del flujo espiratoriomáximo (PEFR) matinal (cambios respecto a los valores basales de 24,5 y 3,3 l/min,respectivamente), así como una reducción significativa del uso total de agonistas (cambiosrespecto a los valores basales de -26,1 y -4,6 %, respectivamente). La mejoría de las puntuacionesde los síntomas de asma diurnos y nocturnos notificadas por los pacientes fue significativamentesuperior a la observada con placebo.

Estudios realizados en adultos demostraron la capacidad de montelukast para complementar elefecto clínico de los corticosteroides inhalados (% de cambio del FEV1 respecto a los valoresbasales con beclometasona inhalada más montelukast y beclometasona sola, respectivamente:5,43 y 1,04%; uso de agonistas : -8,70 % frente a 2,64 %). En comparación con labeclometasona inhalada (200 g dos veces al día con un dispositivo espaciador), montelukastmostró una respuesta inicial más rápida, aunque durante el estudio de 12 semanas beclometasonaproporcionó un mayor efecto promedio del tratamiento (% de cambio del FEV1 respecto a losvalores basales con montelukast y beclometasona, respectivamente: 7,49 y 13,3 %; uso deagonistas : -28,28 % y -43,89%). Sin embargo, en comparación con beclometasona, un elevadoporcentaje de pacientes tratados con montelukast obtuvieron respuestas clínicas similares (p. ej.,el 50 % de los pacientes tratados con beclometasona lograron una mejoría del FEV1 de alrededordel 11 % o más respecto al valor basal, mientras que aproximadamente el 42 % de los tratados conmontelukast consiguieron la misma respuesta).

Se realizó un estudio clínico para evaluar montelukast en el tratamiento sintomático de la rinitisalérgica estacional en pacientes adultos asmáticos de 15 años de edad y mayores con rinitisalérgica estacional concomitante. En este estudio, los comprimidos de montelukast 10 mg,administrados una vez al día, demostraron una mejoría estadísticamente significativa en el índicede Síntomas Diarios de Rinitis, comparados con placebo. El índice de Síntomas Diarios de Rinitises el promedio del índice de los Síntomas Nasales Diurnos (media de congestión nasal, rinorrea,estornudos, picor nasal) y el índice de Síntomas Nocturnos (media de índices de congestión nasalal despertarse, de dificultad al ir a dormir y de despertares nocturnos). Las evaluaciones globalesde rinitis alérgica por pacientes y médicos mejoraron significativamente, comparadas con placebo.La evaluación de la eficacia en el asma no era un objetivo primario en este estudio.

En un estudio de 8 semanas en pacientes pediátricos de 6 a 14 años de edad, 5 mg de montelukastuna vez al día, en comparación con placebo, mejoraron significativamente la función respiratoria(cambios del 8,71 y 4,16 % del FEV1 respecto a los valores basales; cambios de 27,9 y 17,8 l/mindel PEFR matinal respecto a los valores basales) y disminuyeron el uso de agonistas "ademanda" (cambios de -11,7% y +8,2 % respecto a los valores basales).

En un estudio en adultos de 12 semanas de duración se demostró una reducción significativa de labroncoconstricción inducida por el ejercicio (BIE) (descenso máximo del FEV1, 22,33 % conmontelukast y 32,40 % con placebo; tiempo hasta la recuperación a un valor diferente en menosdel 5 % del FEV1 basal, 44,22 y 60,64 min, respectivamente). Este efecto fue constante durante latotalidad del período de estudio de 12 semanas. También se demostró la reducción de la BIE enun estudio a corto plazo en pacientes pediátricos (descensos máximos del FEV1, 18,27 y 26,11 %;tiempo hasta la recuperación a un valor diferente en menos del 5 % del FEV1 basal, 17,76 y 27,98min). El efecto de ambos estudios se demostró al final del intervalo de dosificación de una vez aldía.

En pacientes asmáticos sensibles a la aspirina que recibían simultáneamente corticosteroidesinhalados, orales o de ambos tipos, el tratamiento con montelukast, comparado con placebo, causóuna mejora significativa del control del asma (cambios del FEV1 respecto a los valores basales del8,55 % y -1,74 % y disminución del uso total de agonistas de -27,78 % en comparación con un2,09 % de cambio respecto al valor basal).

MINISTERIO5.2 Propiedades farmacocinéticas

Absorción. Montelukast se absorbe de forma rápida tras su administración oral. Con elcomprimido recubierto con película de 10 mg, la concentración plasmática máxima media (Cmax)se obtiene en 3 horas (Tmax) tras la administración a adultos en ayunas. La biodisponibilidad oralmedia es del 64 %. La biodisponibilidad oral y la Cmax no se ven afectadas por una comidaestándar. La seguridad y la eficacia se demostraron en ensayos clínicos en los que se administróun comprimido recubierto con película de 10 mg, independientemente del momento de laingestión de alimentos.

Con el comprimido masticable de 5 mg, la Cmax se alcanzó a las 2 horas de la administración aadultos en ayunas. La biodisponibilidad oral media es del 73 % y disminuye al 63 % con unacomida estándar.

Distribución. Montelukast se une en más de un 99 % a las proteínas plasmáticas. El volumen dedistribución en estado de equilibrio de montelukast es en promedio de 8-11 litros. Los estudios enratas con montelukast radiomarcado indican una distribución mínima a través de la barrerahematoencefálica. Además, las concentraciones de material radiomarcado 24 horas después de ladosis fueron mínimas en todos los demás tejidos.

Biotransformación. Montelukast se metaboliza ampliamente. En estudios con dosis terapéuticas,las concentraciones plasmáticas de los metabolitos de montelukast son indetectables en estado deequilibrio en adultos y niños.

Estudios in vitro con microsomas hepáticos humanos indican que las enzimas del citocromo P4503A4, 2A6 y 2C9 participan en el metabolismo de montelukast. Sobre la base de otros resultados invitro en microsomas hepáticos humanos, las concentraciones plasmáticas terapéuticas demontelukast no inhiben los citocromos P450 3A4, 2C9, 1A2, 2A6, 2C19 ó 2D6. La aportación delos metabolitos al efecto terapéutico de montelukast es mínima.

Eliminación. El aclaramiento plasmático promedio de montelukast es de 45 ml/min en adultossanos. Tras una dosis oral de montelukast radiomarcado, el 86 % de la radiactividad se recuperóen recogidas fecales de 5 días y < 0,2 % se recuperó en orina. Este dato, unido a las estimacionesde la biodisponibilidad oral de montelukast, indica que montelukast y sus metabolitos se excretancasi exclusivamente por vía biliar.

Características en los pacientes. No es necesario ajustar la dosis en pacientes de edad avanzada ocon insuficiencia hepática leve a moderada. No se han realizado estudios en pacientes coninsuficiencia renal. Dado que montelukast y sus metabolitos se eliminan por la vía biliar, no es deesperar que sea necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal. No hay datos sobrela farmacocinética de montelukast en pacientes con insuficiencia hepática grave (puntuación deChild-Pugh > 9).

Con dosis elevadas de montelukast (20 y 60 veces la dosis recomendada en adultos), se observóuna disminución de la concentración plasmática de teofilina. Este efecto no se observó a la dosisrecomendada de 10 mg una vez al día.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

En estudios de toxicidad animal, se observaron alteraciones menores de la bioquímica sérica de laALT, glucosa, fósforo y triglicéridos, que fueron de carácter transitorio. Los signos de toxicidaden animales fueron el aumento de excreción de saliva, síntomas gastrointestinales, deposicionessueltas y desequilibrio de iones. Estos se produjeron con dosis que originaban >17 veces laexposición sistémica observada con la dosis clínica. En monos, los efectos adversos aparecieroncon dosis desde 150 mg/kg/día (>232 veces la exposición sistémica observada con la dosisclínica). En estudios sobre animales, montelukast no influyó en la fertilidad ni en la capacidadreproductora con una exposición sistémica que superaba en más de 24 veces la exposición clínicasistémica. En el estudio de fertilidad en ratas hembra con 200 mg/kg/día (> 69 veces la exposiciónclínica sistémica), se observó un ligero descenso del peso corporal de las crías. En estudios enconejos, se observó una incidencia más alta de osificación incompleta en comparación conanimales de control con una exposición sistémica >24 veces superior a la exposición clínicasistémica observada con la dosis clínica. No se observaron anomalías en ratas. Se ha demostradoque montelukast cruza la barrera placentaria y se excreta en la leche materna de animales.

No se produjeron muertes tras la administración oral única de montelukast sódico a dosis de hasta5.000 mg/kg en ratones y ratas (15.000 mg/m2 y 30.000 mg/m2 en ratones y ratas,respectivamente), la dosis máxima probada. Esta dosis es equivalente a 25.000 veces la dosisdiaria recomendada en adultos humanos (basado en un paciente adulto de 50 kg de peso).

Se determinó que montelukast no era fototóxico en ratones para espectros de luz UVA, UVB nivisible a dosis de hasta 500 mg/kg/día (alrededor de >200 veces basándose en la exposiciónsistémica).

Montelukast no fue mutagénico en las pruebas in vitro e in vivo ni tumorigénico en especies deroedores.


6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientes

Celulosa microcristalinaLactosa monohidratoCroscarmelosa sódicaHiprolosa (E 463)Estearato magnésico.

Recubrimiento:HipromelosaHiprolosa (E 463)Dióxido de titanio (E 171)Óxido férrico rojo y amarillo (E 172)Cera carnauba.

6.2 Incompatibilidades

No aplicable.

6.3 Periodo de validez

3 años.

MINISTERIO6.4 Precauciones especiales de conservación

Conservar en el embalaje original para protegerlo de la luz y la humedad.

6.5 Naturaleza y contenido delenvase

Envasado en envase blister de aluminio/PVC/poliamida en:Blisters (con los días de la semana marcados), en envases de: 7, 14, 28, 56, 84, 98 y 140comprimidos.Blisters (sin los días de la semana marcados), en envases de: 10, 20, 28, 30, 50, 90, 100 y 200comprimidos.Blisters (unidosis), en envases de: 49, 50 y 56 comprimidos.

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

6.6 Precauciones especiales de eliminación

Ninguna especial.

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado encontacto con él, se realizará de acuerdo con las normativas locales.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN De COMERCIALIZACIÓN

MERCK SHARP & DOHME DE ESPAÑA, S.A.C/ Josefa Valcárcel, 3828027 MADRID

8. NUMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

61.980

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Fecha de autorización: 31 de julio de 2002.Fecha de revalidación: 25 de agosto de 2007.

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

Mayo 2007

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