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SINGULAIR 4 mg granulado, 28 sobres

MERCK SHARP AND DOHME DE ESPAÑA, S.A.

1. DENOMINACIÓN DEL MEDICAMENTO

SINGULAIR® 4 MG GRANULADO


2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Un sobre de granulado contiene montelukast sódico, equivalente a 4 mg de montelukast.Para la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.


3. FORMA FARMACÉUTICA

Granulado.

Granulado blanco.


4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

SINGULAIR está indicado en el tratamiento del asma como terapia adicional en los pacientes conasma persistente leve a moderado no controlados adecuadamente con corticosteroides inhalados yen quienes los agonistas de acción corta "a demanda" proporcionan un control clínicoinsuficiente del asma.

SINGULAIR también puede ser una opción de tratamiento alternativa a los corticosteroidesinhalados a dosis bajas para pacientes de 2 a 5 años de edad con asma persistente leve, que notienen un historial reciente de ataques de asma graves que haya requerido el uso decorticosteroides orales y que hayan demostrado que no son capaces de utilizar los corticosteroidesinhalados (véase la sección 4.2).

SINGULAIR también está indicado en la profilaxis del asma cuyo componente principal es labroncoconstricción inducida por el ejercicio.

4.2 Posología y forma de administración

La dosis para pacientes pediátricos de 6 meses a 5 años de edad es de un sobre de granulado de 4mg diario, que se tomará por la noche. No es necesario ajustar la dosis en este grupo de edad. La

®Marca registrada de MERCK & CO., INC., Whitehouse Station, N.J., U.S.A.COPYRIGHT © MERCK & CO., Inc., 1997-2006Todos los derechos reservados

experiencia en el uso en pacientes pediátricos de 6 a 12 meses de edad es limitada. No se haestablecido la seguridad y la eficacia por debajo de los 6 meses de edad.

Administración de SINGULAIR Granulado:SINGULAIR Granulado puede administrarse directamente en la boca, o mezclado con unacucharada de algún alimento blando frío o a temperatura ambiente (por ej., compota de manzana,helado, zanahorias y arroz). El sobre no debe abrirse hasta el momento de su uso. Después deabrir el sobre, debe administrarse la dosis completa de SINGULAIR Granulado inmediatamente(antes de 15 minutos). Si se mezcla con alimentos, SINGULAIR Granulado no debe conservarsepara su uso posterior. SINGULAIR Granulado no está pensado para disolverse en líquidos para suadministración. Sin embargo, los líquidos pueden tomarse después de su administración.SINGULAIR Granulado puede administrarse sin tener en cuenta el horario de comidas.

Recomendaciones generales. El efecto terapéutico de SINGULAIR sobre los parámetros decontrol del asma se produce en un día. Debe indicarse a los pacientes que continúen tomandoSINGULAIR aunque su asma esté controlado, así como durante los períodos de empeoramientodel asma.

No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal o con insuficiencia hepáticaleve a moderada. No existen datos en pacientes con insuficiencia hepática grave. La dosis es lamisma para varones y mujeres.

SINGULAIR como una opción de tratamiento alternativa a los corticosteroides inhalados a dosisbajas en asma persistente leve:No se recomienda montelukast en monoterapia en pacientes con asma persistente moderado. Eluso de montelukast como una opción de tratamiento alternativa a dosis bajas de corticosteroidesinhalados en pacientes de 2 a 5 años de edad con asma persistente leve sólo debe considerarse enpacientes que no hayan tenido antecedentes recientes de ataques de asma graves que requirieranutilizar corticosteroides orales, y que hayan demostrado que no son capaces de utilizarcorticosteroides inhalados (véase la sección 4.1). El asma persistente leve se define comosíntomas de asma más de una vez a la semana pero menos de una vez al día, síntomas nocturnosmás de dos veces al mes pero menos de una vez a la semana, función pulmonar normal entreepisodios. Si durante el seguimiento no se alcanza un control del asma satisfactorio (por logeneral en un mes), deberá valorarse la necesidad de un tratamiento antiinflamatorio diferente oadicional basado en el sistema escalonado del tratamiento del asma. Los pacientes deben serevaluados periódicamente para el control de su asma.

Tratamiento con SINGULAIR en relación con otros tratamientos para el asma.Cuando el tratamiento con SINGULAIR se utilice como terapéutica adicional a loscorticosteroides inhalados, no deben sustituirse repentinamente los corticosteroides inhalados porSINGULAIR. (Véase la sección 4.4).

Para adultos de 15 años de edad y mayores, hay disponibles comprimidos de 10 mg.Para pacientes pediátricos de 6 a 14 años de edad, hay disponibles comprimidos masticables de 5mg.Para pacientes pediátricos de 2 a 5 años de edad, hay disponibles comprimidos masticables de 4mg como una formulación alternativa.

4.3 Contraindicaciones

MINISTERIOHipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los excipientes.

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Debe indicarse a los pacientes que no utilicen nunca montelukast oral para tratar las crisis agudasde asma y que mantengan disponible su medicación de rescate apropiada habitual. Si se presentauna crisis aguda, se deberá usar un agonista inhalado de acción corta. Los pacientes deben pedirconsejo médico lo antes posible si precisan más inhalaciones de las habituales de un agonista deacción corta.

No deben sustituirse repentinamente los corticosteroides inhalados u orales por montelukast.

No existen datos que demuestren que se pueden reducir los corticosteroides orales cuando seadministra montelukast concomitantemente.

En ocasiones raras, los pacientes en tratamiento con agentes anti-asmáticos, incluyendomontelukast pueden presentar eosinofilia sistémica, que algunas veces presenta característicasclínicas de vasculitis, coherente con el síndrome de Churg-Strauss, situación a menudo tratada concorticosteroides sistémicos. Estos casos generalmente, pero no siempre, se han asociado con lareducción o el abandono de la terapia corticosteroide oral. No puede ni excluirse ni establecerse laposibilidad de que los antagonistas de los receptores de leucotrienos puedan asociarse a laaparición de la enfermedad de Churg-Strauss. Los médicos deberían estar alerta de si suspacientes presentan eosinofilia, rash vasculítico, empeoramiento de los síntomas pulmonares,complicaciones cardíacas, y/o neuropatía. Los pacientes que desarrollen estos síntomas deben serexaminados de nuevo y sus regímenes de tratamiento evaluados.

No se ha establecido todavía la seguridad y la eficacia del granulado de 4 mg en la poblaciónpediátrica menor de 6 meses de edad.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Montelukast puede administrarse con otros tratamientos utilizados sistemáticamente en laprofilaxis y el tratamiento crónico del asma. En estudios de interacciones farmacológicas, la dosisclínica recomendada de montelukast no causó efectos clínicamente importantes sobre lafarmacocinética de los fármacos siguientes: teofilina, prednisona, prednisolona, anticonceptivosorales (etinil estradiol/ noretindrona 35/1), terfenadina, digoxina y warfarina.

El área bajo la curva de concentración plasmática (ABC) de montelukast disminuyóaproximadamente en un 40 % en pacientes que recibían simultáneamente fenobarbital. Puesto quemontelukast se metaboliza por CYP 3A4, debe tenerse cuidado, sobre todo en niños, cuandomontelukast se administre conjuntamente con inductores de CYP 3A4, tales como fenitoína,fenobarbital y rifampicina.

Estudios in vitro han demostrado que montelukast es un inhibidor potente de la CYP 2C8. Sinembargo, datos de un estudio clínico de interacción farmacológica que incluía a montelukast yrosiglitazona (un sustrato de prueba representativo de fármacos metabolizados principalmente porCYP2C8), demostró que montelukast no inhibe la CYP2C8 in vivo. Por tanto, no se prevé quemontelukast altere notablemente el metabolismo de fármacos metabolizados por esta enzima (p.ej. paclitaxel, rosiglitazona y repaglinida).

MINISTERIO4.6 Embarazo y lactancia

Uso durante el embarazo

Los estudios en animales no indican efectos perjudiciales con respecto a los efectos sobre elembarazo o el desarrollo embrionario/fetal.

Los limitados datos de las bases de datos de embarazos disponibles no sugieren una relacióncausal entre SINGULAIR y las malformaciones (p. ej. defectos en las extremidades), las cualeshan sido comunicadas raramente en la experiencia mundial tras la comercialización.

SINGULAIR puede usarse durante el embarazo sólo si se considera claramente necesario.

Uso durante la lactancia

Los estudios en ratas han demostrado que montelukast se excreta en la leche (véase la sección5.3). Se desconoce si montelukast se excreta en la leche humana.

SINGULAIR puede usarse en madres lactantes sólo si se considera claramente necesario.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

No se espera que montelukast afecte a la capacidad del paciente para conducir o utilizarmaquinaria. Sin embargo, en casos muy raros, los individuos han comunicado somnolencia.

4.8 Reacciones adversas

Se ha evaluado montelukast en estudios clínicos tal y como se detalla a continuación:

· Los comprimidos con cubierta pelicular de 10 mg en aproximadamente 4.000 pacientes adultosde 15 años de edad y mayores· Los comprimidos masticables de 5 mg en aproximadamente 1.750 pacientes pediátricos de 6 a14 años de edad· Los comprimidos masticables de 4 mg en 851 pacientes pediátricos de 2 a 5 años de edad y· El granulado de 4 mg en 175 pacientes pediátricos de 6 meses a 2 años de edad.

En estudios clínicos, las siguientes experiencias adversas fueron comunicadas frecuentemente(>1/100, <1/10) como relacionadas con el fármaco en los pacientes tratados con montelukast ycon una incidencia mayor que en pacientes tratados con placebo:

Pacientes adultos Pacientes Pacientes PacientesClasificación por de pediátricos de pediátricos de pediátricos desistemas 15 años de edad 6 a 14 años de 2 a 5 años de 6 meses hasta 2Sistémicas dolor dolor abdominal

MINISTERIOAlteraciones delsistema digestivo sed diarreaSistema nervioso/ psiquiátrico cefalea cefalea hiperquinesiaAlteraciones delsistema asmarespiratorioAlteraciones dela piel/anejos eccema,cutáneos erupción

El perfil de seguridad con tratamientos prolongados en ensayos clínicos con un número limitadode pacientes, hasta 2 años para adultos y hasta 12 meses para pacientes pediátricos de 6 a 14 añosde edad, no cambió.Acumulativamente, 502 pacientes pediátricos de 2 a 5 años de edad fueron tratados conmontelukast durante al menos 3 meses, 338 durante 6 meses o más, y 534 pacientes durante 12meses o más. Con el tratamiento prolongado el perfil de seguridad tampoco cambió en estospacientes.El perfil de seguridad en pacientes pediátricos de 6 meses a 2 años de edad no cambió contratamientos de hasta 3 meses.

Las siguientes reacciones adversas han sido comunicadas muy raramente tras la comercialización:Sistémicas: astenia/fatiga, malestar general, edema, reacciones de hipersensibilidad incluyendoanafilaxia, angioedema, urticaria, prurito, erupción cutánea y un caso aislado de infiltracióneosinofílica hepáticaSistema nervioso/psiquiátrico: mareos, anomalías del sueño incluyendo pesadillas,alucinaciones, somnolencia, insomnio, parestesia/hipoestesia, irritabilidad, excitación incluyendocomportamiento agresivo, inquietud, convulsionesAlteraciones musculoesqueléticas: artralgia, mialgia incluyendo calambres muscularesAlteraciones del sistema digestivo: diarrea, sequedad de boca, dispepsia, náuseas, vómitosAlteraciones hepatobiliares: niveles elevados de transaminasas séricas (ALT y AST), hepatitiscolestáticaAlteraciones cardiovasculares: mayor posibilidad de hemorragia, hematoma, palpitaciones.Se han comunicado casos muy raros del síndrome de Churg-Strauss (SCC) durante el tratamientocon montelukast en pacientes asmáticos (véase la sección 4.4).

4.9 Sobredosis

No se dispone de información específica sobre el tratamiento de las sobredosis de montelukast. Enestudios en asma crónico, se ha administrado montelukast a dosis de hasta 200 mg/día a pacientesadultos durante 22 semanas, y en estudios a corto plazo a dosis de hasta 900 mg/día a pacientesdurante aproximadamente una semana, sin experiencias adversas de importancia clínica.

Ha habido informes de sobredosis aguda en la experiencia tras la comercialización y en estudiosclínicos con montelukast. Estos incluyen informes en adultos y niños con una dosis tan alta como1.000 mg (aproximadamente 61 mg/kg en un niño de 42 semanas de edad). Los hallazgos delaboratorio y clínicos observados fueron coherentes con el perfil de seguridad en adultos ypacientes pediátricos. En la mayoría de los casos de sobredosificación no hubo reaccionesadversas. Las reacciones adversas que se producen con más frecuencia fueron coherentes con el

MINISTERIOperfil de seguridad de montelukast e incluyeron dolor abdominal, somnolencia, sed, cefalea,vómitos e hiperactividad psicomotora.

Se desconoce si montelukast es dializable por diálisis peritoneal o hemodiálisis.


5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Anti-asmáticos para uso sistémico, antagonista de receptor deleucotrienosCódigo ATC: R03D C03

Los leucotrienos cisteinílicos (LTC4, LTD4, LTE4) son potentes eicosanoides inflamatoriosliberados por diversas células, incluidos los mastocitos y los eosinófilos. Estos importantesmediadores proasmáticos se unen a los receptores de los leucotrienos cisteinílicos (CysLT) que seencuentran en las vías respiratorias del hombre y causan varias acciones en ellas, incluidasbroncoconstricción, secreción mucosa, permeabilidad vascular y reclutamiento de eosinófilos.

Montelukast es un compuesto activo por vía oral que se une con una gran afinidad y selectividadal receptor CysLT1. En estudios clínicos, montelukast inhibió la broncoconstricción inducida porLTD4 inhalado a dosis tan bajas como 5 mg. Se observó broncodilatación dentro de las 2 horassiguientes a la administración oral. El efecto de broncodilatación causado por un agonista fueaditivo al producido por montelukast. El tratamiento con montelukast inhibió labroncoconstricción de la fase temprana y la tardía debido al contacto con antígenos. Montelukast,en comparación con placebo, redujo los eosinófilos de la sangre periférica en pacientes adultos ypediátricos. En un estudio distinto, el tratamiento con montelukast redujo significativamente loseosinófilos en las vías aéreas (determinados en el esputo). En pacientes pediátricos de 2 a 14 añosde edad y adultos, montelukast, comparado con placebo, redujo los eosinófilos en la sangreperiférica, al tiempo que mejoraba el control clínico del asma.

En estudios en adultos, al administrar 10 mg de montelukast una vez al día en comparación conun placebo se demostraron mejorías significativas del FEV1 de primera hora de la mañana(cambios respecto a los valores basales del 10,4 y del 2,7 %, respectivamente) y del flujoespiratorio máximo (PEFR) matinal (cambios respecto a los valores basales de 24,5 y 3,3 l/min,respectivamente), así como una reducción significativa del uso total de agonistas (cambiosrespecto a la situación basal de -26,1 y -4,6 %, respectivamente). La mejoría de las puntuacionesde los síntomas de asma diurnos y nocturnos notificadas por los pacientes fue significativamentesuperior a la observada con placebo.

Estudios realizados en adultos demostraron la capacidad de montelukast para complementar elefecto clínico de los corticosteroides inhalados (% de cambio del FEV1 respecto a los valoresbasales con beclometasona inhalada más montelukast y beclometasona sola, respectivamente:5,43 y 1,04%; uso de agonistas : -8,70 % frente a 2,64 %). En comparación con labeclometasona inhalada (200 g dos veces al día con un dispositivo espaciador), montelukastmostró una respuesta inicial más rápida, aunque durante el estudio de 12 semanas beclometasonaproporcionó un mayor efecto promedio del tratamiento (% de cambio del FEV1 respecto a losvalores basales con montelukast y beclometasona, respectivamente: 7,49 y 13,3 %; uso deagonistas : -28,28 % y -43,89%). Sin embargo, en comparación con beclometasona, un elevadoporcentaje de pacientes tratados con montelukast obtuvieron respuestas clínicas similares (p. ej.,el 50 % de los pacientes tratados con beclometasona lograron una mejoría del FEV1 de alrededordel 11 % o más respecto al valor basal, mientras que aproximadamente el 42 % de los tratados conmontelukast consiguieron la misma respuesta).

En un estudio de 8 semanas en pacientes pediátricos de 6 a 14 años de edad, montelukast 5 mguna vez al día, en comparación con un placebo, mejoró significativamente la función respiratoria(cambios del 8,71 y 4,16 % del FEV1 respecto a los valores basales; cambios de 27,9 y 17,8 l/mindel PEFR matinal respecto a los valores basales) y disminuyó el uso de agonistas "a demanda"(cambios de -11,7% y +8,2 % respecto a los valores basales).

En un estudio de 12 meses para comparar la eficacia de montelukast con la de fluticasonainhalada sobre el control del asma en pacientes pediátricos de 6 a 14 años con asma persistenteleve, montelukast no fue inferior a fluticasona a la hora de aumentar el porcentaje de días sinnecesidad de medicación de rescate (DSR) para el asma. En promedio durante el periodo detratamiento de 12 meses, el porcentaje de DSR para el asma aumentó de 61,6 a 84,0 en el grupode montelukast y de 60,9 a 86,7 en el grupo de fluticasona. La diferencia entre grupos en elaumento de la media de mínimos cuadrados en el porcentaje de DSR para el asma fue de -2,8 conun IC del 95% de -4,7, -0,9.Tanto montelukast como fluticasona mejoraron también el control del asma en las variablessecundarias evaluadas durante el periodo de tratamiento de 12 meses:El FEV1 aumentó de 1,83 l a 2,09 l en el grupo de montelukast y de 1,85 l a 2,14 l en el grupo defluticasona. La diferencia entre grupos en el aumento de la media de mínimos cuadrados en elFEV1 fue de -0,02 l con un IC del 95% de -0,06, 0,02. El aumento medio desde el valor inicial enel porcentaje de FEV1 previsto fue del 0,6% en el grupo de tratamiento de montelukast y del 2,7%en el grupo de tratamiento de fluticasona. La diferencia en las medias de mínimos cuadrados parael cambio desde el valor inicial en el porcentaje de FEV1 previsto fue de -2,2% con un IC del95% de -3,6, -0,7.El porcentaje de días con uso de agonistas descendió de 38,0 a 15,4 en el grupo de montelukasty de 38,5 a 12,8 en el grupo de fluticasona. La diferencia entre grupos en las medias de mínimoscuadrados para el porcentaje de días con uso de agonistas fue de 2,7 con un IC del 95% de 0,9,4,5.El porcentaje de pacientes con una crisis asmática (una crisis asmática definida como un periodode empeoramiento del asma que requiere tratamiento con esteroides orales, una visita noprogramada a la consulta del médico, una visita al servicio de urgencias u hospitalización) fue de32,2 en el grupo de montelukast y de 25,6 en el grupo de fluticasona; la odds ratio (IC del 95%)fue igual a 1,38 (1,04, 1,84).El porcentaje de pacientes con uso de corticosteroides sistémicos (principalmente orales) duranteel periodo del estudio fue del 17,8% en el grupo de montelukast y del 10,5% en el grupo defluticasona. La diferencia entre grupos en las medias de mínimos cuadrados fue del 7,3% con unIC del 95% de 2,9, 11,7.

En un estudio controlado con placebo, de 12 semanas de duración en pacientes pediátricos de 2 a5 años de edad, montelukast 4 mg una vez al día mejoró los parámetros de control del asma encomparación con placebo independientemente del tratamiento control concomitante(corticosteroides nebulizados/inhalados o cromoglicato sódico nebulizado/inhalado). El 60% delos pacientes no recibieron ningún otro tratamiento control. Montelukast mejoró los síntomasdiurnos (incluyendo tos, jadeo, problemas respiratorios y limitación de la actividad) y lossíntomas nocturnos en comparación con placebo. Montelukast también redujo el uso de agonistas"a demanda" y de corticosteroides de rescate para el empeoramiento del asma en comparacióncon placebo. Los pacientes en tratamiento con montelukast tuvieron más días sin asma queaquellos que recibían placebo. El efecto terapéutico se alcanzó después de la primera dosis.En un estudio de 12 meses controlado con placebo en pacientes pediátricos de 2 a 5 años conasma leve y exacerbaciones episódicas, montelukast 4 mg una vez al día redujo significativamente(p0,001) la tasa anual de episodios de exacerbaciones (EE) del asma en comparación con elplacebo (1,60 EE frente a 2,34 EE, respectivamente), [EE se definió como 3 días consecutivoscon síntomas diurnos que requerían el uso de agonistas o corticosteroides (orales o inhalados) uhospitalización a causa del asma]. La reducción del porcentaje en la tasa anual de EE fue del31,9%, con un IC del 95% de 16,9, 44,1.

La eficacia de montelukast en pacientes pediátricos de 6 meses a 2 años de edad se soporta porextrapolación de la eficacia demostrada en pacientes con asma de 2 años de edad y mayores, y sebasa en los datos farmacocinéticos similares, así como en la asunción de que el curso de laenfermedad, la fisiopatología y el efecto farmacológico son sustancialmente similares entre estaspoblaciones.

En un estudio en adultos de 12 semanas de duración se demostró una reducción significativa de labroncoconstricción inducida por el ejercicio (BIE) (descenso máximo del FEV1, 22,33 % conmontelukast y 32,40 % con placebo; tiempo hasta la recuperación a un valor diferente en menosdel 5 % del FEV1 basal, 44,22 y 60,64 min, respectivamente). Este efecto fue constante durante latotalidad del período de estudio de 12 semanas. También se demostró la reducción de la BIE enun estudio a corto plazo en pacientes pediátricos de 6 a 14 años de edad (descensos máximos delFEV1, 18,27 y 26,11 %; tiempo hasta la recuperación a un valor diferente en menos del 5 % delFEV1 basal, 17,76 y 27,98 min). El efecto de ambos estudios se demostró al final del intervalo dedosificación de una vez al día.

En pacientes asmáticos sensibles a la aspirina que recibían simultáneamente corticosteroidesinhalados y/o orales, el tratamiento con montelukast, comparado con placebo, causó una mejorasignificativa del control del asma (cambios del FEV1 respecto a los valores basales del 8,55 % y -1,74 % y disminución del uso total de agonistas de -27,78 % en comparación con un 2,09 % decambio respecto al valor basal).

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Absorción. Montelukast se absorbe de forma rápida tras su administración oral. Con elcomprimido con cubierta pelicular de 10 mg, la concentración plasmática máxima media (Cmax) sealcanza 3 horas (Tmax) después de la administración a adultos en ayunas. La biodisponibilidad oralmedia es del 64 %. La biodisponibilidad oral y la Cmax no se ven afectadas por una comidaestándar. La seguridad y la eficacia se demostraron en ensayos clínicos en los que se administróun comprimido con cubierta pelicular de 10 mg, independientemente del momento de la ingestiónde alimentos.

Con el comprimido masticable de 5 mg, la Cmax se alcanzó a las 2 horas de la administración aadultos en ayunas. La biodisponibilidad oral media es del 73 % y disminuye al 63 % con unacomida estándar.

Después de la administración del comprimido masticable de 4 mg a pacientes pediátricos de 2 a 5años de edad en ayunas, la Cmax se alcanzó 2 horas después de la administración. La Cmax media es66% mayor que en adultos que reciben un comprimido de 10 mg, mientras que la Cmin es menor.

La formulación en granulado de 4 mg es bioequivalente al comprimido masticable de 4 mgcuando se administró en adultos en ayunas. En pacientes pediátricos de 6 meses a 2 años de edad,la Cmax se alcanzó 2 horas después de la administración de la formulación en granulado de 4 mg.La Cmax es casi 2 veces superior a la de los adultos que reciben un comprimido de 10 mg. Laadministración conjunta de compota de manzana o una comida estándar rica en grasa con laformulación en granulado no tuvo un efecto clínicamente significativo sobre la farmacocinética demontelukast, determinada mediante el ABC (1.225,7 frente a 1.223,1 ng.hr/ml con y sin compotade manzana, respectivamente, y 1.191,8 frente a 1.148,5 ng.hr/ml con y sin una comida estándarrica en grasa, respectivamente).

Distribución. Montelukast se une en más de un 99 % a las proteínas plasmáticas. El volumen dedistribución en estado de equilibrio de montelukast es en promedio de 8-11 litros. Los estudios enratas con montelukast radiomarcado indican una distribución mínima a través de la barrerahematoencefálica. Además, las concentraciones de material radiomarcado 24 horas después de ladosis fueron mínimas en todos los demás tejidos.

Biotransformación. Montelukast se metaboliza ampliamente. En estudios con dosis terapéuticas,las concentraciones plasmáticas de los metabolitos de montelukast son indetectables en estado deequilibrio en adultos y niños.

Estudios in vitro con microsomas hepáticos humanos indican que las enzimas del citocromo P4503A4, 2A6 y 2C9 participan en el metabolismo de montelukast. Sobre la base de otros resultados invitro en microsomas hepáticos humanos, las concentraciones plasmáticas terapéuticas demontelukast no inhiben los citocromos P450 3A4, 2C9, 1A2, 2A6, 2C19 ó 2D6. La aportación delos metabolitos al efecto terapéutico de montelukast es mínima.

Eliminación. El aclaramiento plasmático promedio de montelukast es de 45 ml/min en adultossanos. Tras una dosis oral de montelukast radiomarcado, el 86 % de la radiactividad se recuperóen recogidas fecales de 5 días y < 0,2 % se recuperó en orina. Este dato, unido a las estimacionesde la biodisponibilidad oral de montelukast, indica que montelukast y sus metabolitos se excretancasi exclusivamente por vía biliar.

Características en los pacientes. No es necesario ajustar la dosis en pacientes de edad avanzada ocon insuficiencia hepática leve a moderada. No se han realizado estudios en pacientes coninsuficiencia renal. Dado que montelukast y sus metabolitos se eliminan por la vía biliar, no es deesperar que sea necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal. No hay datos sobrela farmacocinética de montelukast en pacientes con insuficiencia hepática grave (puntuación deChild-Pugh > 9).

Con dosis elevadas de montelukast (20 y 60 veces la dosis recomendada en adultos), se observóuna disminución de la concentración plasmática de teofilina. Este efecto no se observó a la dosisrecomendada de 10 mg una vez al día.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

En estudios de toxicidad animal, se observaron alteraciones menores de la bioquímica sérica de laALT, glucosa, fósforo y triglicéridos, que fueron de carácter transitorio. Los signos de toxicidaden animales fueron el aumento de excreción de saliva, síntomas gastrointestinales, deposicionessueltas y desequilibrio de iones. Estos se produjeron con dosis que originaban >17 veces laexposición sistémica observada con la dosis clínica. En monos, los efectos adversos aparecieroncon dosis desde 150 mg/kg/día (>232 veces la exposición sistémica observada con la dosisclínica). En estudios sobre animales, montelukast no influyó en la fertilidad ni en la capacidadreproductora con una exposición sistémica que superaba en más de 24 veces la exposición clínicasistémica. En el estudio de fertilidad en ratas hembra con 200 mg/kg/día (> 69 veces la exposiciónclínica sistémica), se observó un ligero descenso del peso corporal de las crías. En estudios enconejos, se observó una incidencia más alta de osificación incompleta en comparación conanimales de control con una exposición sistémica >24 veces a la exposición clínica sistémicaobservada con la dosis clínica. No se observaron anomalías en ratas. Se ha observado quemontelukast atraviesa la barrera placentaria y se excreta en la leche materna de animales.

No se produjeron muertes después de la administración oral única de montelukast sódico a dosisde hasta 5.000 mg/kg en ratones y ratas (15.000 mg/m2 y 30.000 mg/m2 en ratones y ratas,respectivamente), la dosis máxima probada. Esta dosis es equivalente a 25.000 veces la dosisdiaria recomendada en adultos humanos (en base a un paciente adulto de 50 kg de peso).

Se determinó que montelukast no era fototóxico en ratones para espectros de luz UVA, UVB nivisible a dosis de hasta 500 mg/kg/día (alrededor de >200 veces basándose en la exposiciónsistémica).

Montelukast no fue mutágeno en las pruebas in vitro e in vivo ni tumorígeno en especies deroedores.


6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientes

Manitol, hidroxipropil celulosa y estearato magnésico.

6.2 Incompatibilidades

No aplicable.

6.3 Periodo de validez

3 años.

6.4 Precauciones especiales de conservación

Conservar en el envase original.

6.5 Naturaleza y contenido del recipiente

Envasado en sobre de polietileno/aluminio/poliéster en:Envases de 7, 20, 28 y 30 sobres.No todos los envases pueden estar comercializados.

6.6 Precauciones especiales de eliminación

Ninguna especial.


7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

MINISTERIOMERCK SHARP & DOHME DE ESPAÑA, S.A.C/ Josefa Valcárcel, 3828027 - MADRID

8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

65.429

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LAAUTORIZACIÓN

11 de junio de 2003.

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

Julio 2007

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