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SOLIFENACINA YAMANOUCHI 5 mg comprimidos; 30 comprimidos

ASTELLAS PHARMA EUROPE, B.V.

1. DENOMINACIÓN DEL MEDICAMENTO

Solifenacina Astellas 5 mg comprimidos


2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Solifenacina Astellas 5 mg comprimidos recubiertos con película:El comprimido contiene 5 mg de succinato de solifenacina, equivalente a 3,8 mg desolifenacina.

Lista de excipientes, ver apartado 6.1.


3. FORMA FARMACÉUTICA

Comprimidos recubiertos con película

Solifenacina Astellas 5 mg comprimidos recubiertos con película:Cada comprimido de 5 mg es redondo, de color amarillo claro marcado con un logotriangular y "150" en la misma cara.


4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticasTratamiento sintomático de la incontinencia de urgencia y/o aumento de la frecuenciaurinaria y la urgencia que puede producirse en pacientes con síndrome de vejigahiperactiva.

4.2 Posología y forma de administración

PosologíaAdultos, incluidos ancianosLa dosis recomendada es de 5 mg de succinato de solifenacina una vez al día. En casonecesario, se puede aumentar la dosis a 10 mg de succinato de solifenacina una vez aldía.

Niños y adolescentesNo se ha establecido la seguridad y eficacia en niños. Por tanto, Solifenacina Astellas nodebe ser usado en niños.

Poblaciones especialesPacientes con insuficiencia renalNo es necesario el ajuste de la dosis en pacientes con insuficiencia renal leve amoderada (aclaramiento de creatinina > 30 ml/min). Los pacientes con insuficienciarenal grave (aclaramiento de creatinina 30 ml/min) deben tratarse con precaución y nodeben recibir más de 5 mg una vez al día (ver apartado 5.2).

Pacientes con insuficiencia hepáticaNo es necesario el ajuste de la dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve. Lospacientes con insuficiencia hepática moderada (Puntuación de Child-Pugh de 7 a 9)deben ser tratados con precaución y no deben recibir más de 5 mg una vez al día (verapartado 5.2).

Pacientes en tratamiento con inhibidores potentes del citocromo P450 3A4La dosis máxima de Solifenacina Astellas deberá limitarse a 5 mg cuando se administresimultáneamente con ketoconazol o con dosis terapéuticas de otros potentes inhibidoresdel CYP3A4 por ejemplo ritonavir, nelfinavir, itraconazol (ver apartado 4.5).

Forma de administraciónSolifenacina Astellas se debe tomar por vía oral y debe tragarse entero con líquidos.Puede tomarse con o sin alimentos.

4.3 Contraindicaciones

Solifenacina está contraindicada en pacientes con retención urinaria, trastornosgastrointestinales graves (incluyendo megacolon tóxico), miastenia gravis o glaucomade ángulo estrecho y en pacientes que presentan riesgo de estas patologías.- Pacientes hipersensibles al principio activo o a cualquiera de los excipientes.- Pacientes sometidos a hemodiálisis (Ver apartado 5.2).- Pacientes con insuficiencia hepática grave (Ver apartado 5.2).- Pacientes con insuficiencia renal grave o insuficiencia hepática moderada entratamiento simultáneo con un inhibidor potente de CYP3A4, por ejemplo,ketoconazol (ver apartado 4.5).

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Antes de iniciar el tratamiento con Solifenacina Astellas deben ser valoradas otrascausas de micción frecuente (insuficiencia cardíaca o enfermedad renal). Si se presentauna infección del tracto urinario, se debe iniciar el tratamiento antibacteriano apropiado.

Solifenacina Astellas debe usarse con precaución en pacientes con:- obstrucción clínicamente significativa de la salida vesical con riesgo de retenciónurinaria.- trastornos obstructivos gastrointestinales.- riesgo de motilidad gastrointestinal disminuida.- insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina 30 ml/min; ver losapartados 4.2 y 5.2); las dosis no deben exceder de 5 mg en estos pacientes.- insuficiencia hepática moderada (puntuación de Child-Pugh de 7 a 9; ver losapartados 4.2 y 5.2); las dosis no deben exceder de 5 mg en estos pacientes.- uso concomitante de un inhibidor potente de la CYP3A4, por ejemplo ketoconazol(ver los apartados 4.2 y 4.5).- hernia de hiato/reflujo gastro-esofágico y/o que estén en tratamiento confármacos (como bifosfonatos) que puedan causar o empeorar la esofagitis.- neuropatía autonómica.

Todavía no se ha establecido la seguridad y eficacia en pacientes con hiperactividad deldetrusor por causa neurogénica.

No se deberá administrar este medicamento a pacientes con problemas hereditariosraros de intolerancia a la galactosa, deficiencia de lactasa Lapp o malabsorción deglucosa-galactosa.

MINISTERIOEl máximo efecto de Solifenacina Astellas puede alcanzarse a partir de las 4 semanasde tratamiento.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Interacciones farmacológicasLa medicación concomitante con otros medicamentos con propiedades anticolinérgicaspuede dar lugar a efectos terapéuticos y efectos adversos más pronunciados. Debedejarse un intervalo de aproximadamente una semana después de interrumpir eltratamiento con Solifenacina Astellas antes de comenzar con otro tratamientoanticolinérgico. El efecto terapéutico de solifenacina puede verse reducido por laadministración concomitante de agonistas de los receptores colinérgicos.La solifenacina puede reducir el efecto de los medicamentos que estimulan la motilidaddel tubo digestivo, como metoclopramida y cisaprida.

Interacciones farmacocinéticasEstudios in vitro han demostrado que a concentraciones terapéuticas, solifenacina noinhibe las enzimas CYP1A1/2, 2C9, 2C19, 2D6 o 3A4 derivadas de microsomashepáticos humanos. Por tanto, es improbable que solifenacina altere el aclaramiento delos medicamentos metabolizados por dichas enzimas CYP.

Efecto de otros medicamentos sobre la farmacocinética de solifenacinaSolifenacina es metabolizada por el CYP3A4. La administración simultánea deketoconazol (200 mg/día), un potente inhibidor del CYP3A4, duplicó el AUC desolifenacina mientras que la administración de ketoconazol a dosis de 400 mg/día triplicóel AUC de solifenacina. Por tanto, la dosis máxima de Solifenacina deberá limitarse a 5mg, cuando se administre simultáneamente con ketoconazol o con dosis terapéuticas deotros potentes inhibidores del CYP3A4 (como ritonavir, nelfinavir, itraconazol) (verapartado 4.2).

El tratamiento simultáneo de solifenacina y un inhibidor potente de CYP3A4 estácontraindicado en pacientes con insuficiencia renal grave o insuficiencia hepáticamoderada.

No se han estudiado los efectos de la inducción enzimática sobre la farmacocinética dela solifenacina y sus metabolitos ni el efecto de los sustratos con elevada afinidad por elCYP3A4 sobre la exposición de solifenacina. Dado que la solifenacina es metabolizadapor el CYP3A4, son posibles las interacciones con otros sustratos con elevada afinidadpor el CYP3A4 ( Ej: verapamilo, diltiazem) e inductores del CYP3A4 (Ej: rifampicina,fenitoina, carbamazepina)

Efecto de solifenacina sobre la farmacocinética de otros medicamentos

Anticonceptivos oralesLa administración de Solifenacina Astellas no mostró interacción farmacocinética desolifenacina con los anticonceptivos orales de combinación(etinilestradiol/levonorgestrel).

MINISTERIOWarfarinaLa administración de Solifenacina Astellas no alteró la farmacocinética de R-warfarina nide S-warfarina ni su efecto sobre el tiempo de protrombina.

DigoxinaLa administración de Solifenacina Astellas no mostró efectos sobre la farmacocinéticade digoxina.

4.6 Embarazo y lactancia

EmbarazoNo se dispone de datos clínicos sobre mujeres que se hayan quedado embarazadas entratamiento con solifenacina. Los estudios en animales no muestran efectos dañinosdirectos sobre la fertilidad, el desarrollo embrional/fetal ó el parto (ver apartado 5.3). Sedesconoce el riesgo potencial en humanos. Por tanto, debería prestarse atención en laprescripción a mujeres embarazadas.

LactanciaNo se dispone de datos sobre la excreción de solifenacina en la leche materna. Enratones, la solifenacina y/o sus metabolitos se excretaron en la leche y dieron lugar a uninsuficiente desarrollo dosis dependiente de los ratones neonatos (ver apartado 5.3). Porconsiguiente, debe evitarse el uso de Solifenacina Astellas durante la lactancia.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinasDado que solifenacina, al igual de otros anticolinérgicos puede provocar visión borrosa,y de forma poco frecuente, somnolencia y fatiga (ver apartado 4.8. Reaccionesadversas), la capacidad para conducir y utilizar máquinas puede verse afectadanegativamente.

4.8 Reacciones adversasDebido al efecto farmacológico de solifenacina, Solifenacina Astellas puede provocarefectos adversos anticolinérgicos (en general) de intensidad leve o moderada. Lafrecuencia de los efectos adversos anticolinérgicos está relacionada con la dosis.La reacción adversa comunicada con mayor frecuencia con Solifenacina Astellas fuesequedad de boca. Se produjo en un 11% de los pacientes tratados con 5 mg una vez aldía, en un 22% de los pacientes tratados con 10 mg una vez al día y en un 4% de lospacientes tratados con placebo. La intensidad de sequedad de boca fue generalmenteleve y sólo ocasionalmente dio lugar a la interrupción del tratamiento. En general, elcumplimiento terapéutico fue muy elevado (aproximadamente el 99%) yaproximadamente un 90% de los pacientes tratados con Solifenacina Astellascompletaron todo el periodo de estudio de 12 semanas de tratamiento.

La tabla que se incluye a continuación refleja los datos obtenidos en los ensayos clínicos conSolifenacina Astellas.

Clasificación de órganos del Frecuentes Poco frecuentes RarasSistema MedDRA >1/1000, <1/100 > 1/10000, <1/1000Trastornos gastrointestinales EstreñimientoInfecciones e infestacionesTrastornos del sistemanerviosoTrastornos ocularesTrastornos generales yalteraciones en el lugar de laadministraciónTrastornos respiratorios,torácicos y mediastínicosTrastornos de la piel y deltejido subcutáneoTrastornos renales y urinarios

Durante el desarrollo clínico no se observaron reacciones alérgicas. Sin embargo, nuncapuede excluirse la posible aparición de reacciones alérgicas.

4.9 SobredosisLa dosis más alta de succinato de solifenacina administrada a voluntarios fue de 100 mgen una dosis única. A esta dosis, las reacciones adversas más frecuentes fueron cefalea(leve), sequedad de boca (moderada), mareo (moderado), somnolencia (leve) y visiónborrosa (moderada).No se comunicaron casos de sobredosis aguda. En caso de sobredosis con succinatode solifenacina el paciente debe ser tratado con carbón activo. Puede efectuarse lavadogástrico, pero no debe inducirse el vómito.

Como ocurre con otros anticolinérgicos, los síntomas pueden tratarse de la siguientemanera:- Efectos anticolinérgicos centrales graves como alucinaciones o excitaciónpronunciada: debe tratarse con fisostigmina o carbacol.- Convulsiones o excitación pronunciada: debe tratarse con benzodiacepinas.- Insuficiencia respiratoria: debe tratarse con respiración artificial.- Taquicardia: debe tratarse con betabloqueantes.- Retención urinaria: debe tratarse con sondaje.- Midriasis: debe tratarse con un colirio de pilocarpina y/o colocando al paciente enuna habitación oscura.

Al igual que con otros antimuscarínicos, en caso de sobredosis, se debe prestaratención específica a pacientes con riesgo conocido de prolongación del intervalo QT(es decir, hipokalemia, bradicardia y administración concomitante de fármacos queprolongan el intervalo QT) y enfermedades cardiacas relevantes preexistentes (como,isquemia miocárdica, arritmia, insuficiencia cardiaca congestiva).


5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicasGrupo farmacoterapéutico: Antiespasmódicos urinarios, código ATC: G04B D08.

Mecanismo de acción:Solifenacina es un antagonista competitivo específico del receptor colinérgico.

La vejiga urinaria está inervada por nervios colinérgicos parasimpáticos. La acetilcolinacontrae el músculo liso detrusor mediante los receptores muscarínicos, de los cuales, elsubtipo M3 está implicado de forma predominante. Los estudios farmacológicos in vitro ein vivo indican que la solifenacina es un inhibidor competitivo de los receptoresmuscarínicos subtipo M3. Además, la solifenacina ha demostrado ser un antagonistaespecífico de los receptores muscarínicos mostrando baja o ninguna afinidad por otrosdiversos receptores y por los canales iónicos analizados.

Efectos farmacodinámicos:El tratamiento con Solifenacina Astellas administrado en dosis de 5 mg y 10 mg al día seestudió en varios ensayos clínicos doble ciego, aleatorizados y controlados, realizadosen hombres y mujeres con vejiga hiperactiva.

Como se muestra en la tabla siguiente, tanto las dosis de 5 mg como las de 10 mg deSolifenacina Astellas produjeron mejorías estadísticamente significativas en losparámetros primarios y secundarios en comparación con placebo. Se observó eficacia apartir de la primera semana tras comenzar con el tratamiento, estabilizándose duranteun periodo de 12 semanas. Un estudio abierto a largo plazo demostró que la eficacia semantenía durante al menos 12 meses. Después de 12 semanas de tratamientoaproximadamente un 50% de los pacientes que padecían incontinencia antes deltratamiento, dejaron de padecerla y, además, un 35% de los pacientes alcanzó unafrecuencia de micción de menos de 8 micciones por día. El tratamiento de los síntomasde vejiga hiperactiva además produce un efecto beneficioso sobre varias medidas decalidad de vida, como la percepción de salud general, impacto de la incontinencia,limitaciones de funciones, limitaciones físicas, limitaciones sociales, emociones,intensidad de los síntomas, medidas de gravedad y sueño/energía.

Resultados (datos agrupados) de cuatro estudios controlados fase III con una duraciónde tratamiento de 12 semanasNº de micciones/24 hMedia basal 11,9 12,1 11,9 12,1Reducción media desde el inicio 1,4 2,3 2,7 1,9% cambio desde el inicio (12%) (19%) (23%) (16%)n 1138 552 1158 250Valor p* <0,001 <0,001 0,004Nº de episodios de urgencia/24 hMedia basal 6,3 5,9 6,2 5,4Reducción media desde el inicio 2,0 2,9 3,4 2,1% cambio desde el inicio (32%) (49%) (55%) (39%)n 1124 548 1151 250Valor p* <0,001 <0,001 0,031Nº de episodios de incontinencia/24 hMedia basal 2,9 2,6 2,9 2,3Reducción media desde el inicio 1,1 1,5 1,8 1,1% cambio desde el inicio (38%) (58%) (62%) (48%)n 781 314 778 157Valor p* <0,001 <0,001 0,009Nº de episodios de nocturia/24 hMedia basal 1,8 2,0 1,8 1,9Reducción media desde el inicio 0,4 0,6 0,6 0,5% cambio desde el inicionValor p*Volumen evacuado/micciónMedia basal 166 ml 146 ml 163 ml 147 mlAumento medio desde el inicio 9 ml 32 ml 43 ml 24 ml% cambio desde el inicio (5%) (21%) (26%) (16%)n 1135 552 1156 250Valor p* <0,001 <0,001 <0,001Nº de compresas/24 hMedia basal 3,0 2,8 2,7 2,7Reducción media desde el inicio 0,8 1,3 1,3 1,0% cambio desde el inicio (27%) (46%) (48%) (37%)n 238 236 242 250Valor p* <0,001 <0,001 0,010

Nota: En 4 de los estudios fundamentales, se usó Solifenacina Astellas 10 mg y placebo. En 2 delos 4 estudios se empleó además Solifenacina Astellas 5mg y en uno de estos estudiosincluyó tolterodina 2 mg dos veces/día.No todos los parámetros ni grupos de tratamiento se evaluaron en cada estudio individual.Por tanto, las cifras de pacientes que se indican pueden presentar desviaciones porparámetro y grupo de tratamiento.* Valor de p para la comparación por parejas frente a placebo

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Características generalesAbsorciónDespués de tomar Solifenacina Astellas comprimidos, las concentraciones plasmáticasmáximas de solifenacina (Cmáx) se alcanzan después de 3 a 8 horas. El tmáx esindependiente de la dosis. La Cmáx y el área bajo la curva (AUC) aumentan en

MINISTERIOproporción a la dosis entre 5 y 40 mg. La biodisponibilidad absoluta esaproximadamente del 90%.La ingesta de alimentos no afecta a la Cmáx ni al AUC de solifenacina.

DistribuciónEl volumen de distribución aparente de solifenacina tras la administración intravenosa esaproximadamente 600 litros. Solifenacina se une en gran medida (aproximadamente un98%) a proteínas plasmáticas, principalmente a la glucoproteína ácida 1.

MetabolismoSolifenacina es ampliamente metabolizada por el hígado, principalmente por elcitocromo P450 3A4 (CYP3A4). No obstante, existen vías metabólicas alternativas quepueden contribuir al metabolismo de solifenacina. El aclaramiento sistémico desolifenacina es de alrededor de 9,5 l/h y la semivida terminal es de 45-68 horas.Después de la dosificación oral, se ha identificado en el plasma un metabolitofarmacológicamente activo (4R-hidroxi solifenacina) y tres inactivos (N-glucurónido, N-óxido y 4R-hidroxi-N-óxido de solifenacina), además de la solifenacina.

Los estudios in vitro han demostrado que a concentraciones terapéuticas la solifenacinano inhibe el CYP1A1/2 (Ej. teofilina), 2C9 (Ej. tolbutamida, AINEs), 2C19 (Ej. propanolol,imipramina), 2D6 (Ej. antidepresivos, neurolépticos, betabloqueantes) o 3A4 (Ej.midazolam, benzodiazepinas, simvastatina, antagonistas del calcio). Por tanto, esimprobable que la solifenacina altere el aclaramiento de los principios activosmetabolizados por enzimas CYP.

ExcreciónDespués de una administración única de 10 mg de solifenacina [marcada con C14],aproximadamente el 70% de la radiactividad se detectó en orina y un 23% en hecesdurante 26 días. En orina, aproximadamente un 11% de la radiactividad se recuperócomo sustancia activa inalterada; alrededor de un 18% como el metabolito N-óxido, 9%como el metabolito 4R-hidroxi-N-óxido y 8% como el metabolito 4R-hidroxi (metabolitoactivo).

Proporcionalidad de la dosisLa farmacocinética es lineal en el intervalo de dosis terapéutica.

Características en pacientesEdadNo se precisa ajuste de la dosificación en función de la edad del paciente. Los estudiosen ancianos han demostrado que la exposición a solifenacina, expresada como el AUC,después de la administración de succinato de solifenacina (5 mg y 10 mg una vez al día)fue similar en sujetos ancianos sanos (edades entre 65 y 80 años) y en sujetos jóvenessanos (edad inferior a 55 años). La velocidad media de la absorción expresada comotmáx fue ligeramente más lenta en los ancianos y la semivida terminal fueaproximadamente un 20% más larga en los ancianos. Estas diferencias no seconsideraron clínicamente significativas.No se ha establecido la farmacocinética de solifenacina en niños ni adolescentes.

SexoLa farmacocinética de solifenacina no está influenciada por el sexo.

RazaLa farmacocinética de solifenacina no está influenciada por la raza.

Insuficiencia renalEl AUC y la Cmáx de solifenacina en pacientes con insuficiencia renal leve y moderada,no fue significativamente diferente de la observada en voluntarios sanos.En pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina 30 ml/min) laexposición a solifenacina fue significativamente mayor que en los controles conincrementos de aproximadamente un 30% en la Cmáx, de más del 100% en el AUC y demás del 60% en el t½. Se observó una relación estadísticamente significativa entre elaclaramiento de creatinina y el aclaramiento de solifenacina.No se ha estudiado la farmacocinética en pacientes sometidos a hemodiálisis.

Insuficiencia hepáticaEn pacientes con insuficiencia hepática moderada (puntuación de Child-Pugh de 7 a 9)la Cmáx no se vió afectada, el AUC aumentó un 60% y el t½ se duplicó. No se haestudiado la farmacocinética de solifenacina en pacientes con insuficiencia hepáticagrave.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridadLos datos preclínicos no muestran riegos especiales para los seres humanos según losestudios convencionales sobre farmacología de seguridad, toxicidad de dosis repetidas,fertilidad, desarrollo embriofetal, genotoxicidad y potencial carcinogénico. En losestudios de desarrollo pre- y postnatal en ratones, el tratamiento con solifenacina de lamadre durante la lactancia causó un índice de supervivencia postpartum inferior y dosis-dependiente, disminución del peso de las crías y desarrollo físico más lento a nivelesclínicamente relevantes.


6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientes

Núcleo del comprimido:Almidón de maízLactosa monohidratoHipromelosaEstearato de magnesio

Cubierta pelicular:Macrogol 8000TalcoHipromelosaDióxido de titanio (E171)Óxido férrico amarillo (E172)

6.2 IncompatibilidadesNo procede.

6.3 Periodo de validez3 años.

6.4 Precauciones especiales de conservaciónEste medicamento no precisa condiciones especiales de conservación.6.5 Naturaleza y contenido del recipienteEnvase:Los comprimidos se envasan en blísteres de PVC/Aluminio.

Tamaños del envase:3, 5, 10, 20, 30, 50, 60, 90 ó 100 comprimidos (posible comercialización solamente dealgunos tamaños de envases).

6.6 Instrucciones de uso y manipulaciónNinguna especial.


7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Astellas Pharma Europe B.V.Elisabethhof 192353 EW LeiderdorpHolanda

8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

66.255

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LAAUTORIZACIÓN

Julio 2004

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

19 Febrero 2005

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