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ANAFRANIL 25 mg ampollas , 100 ampollas

DEFIANTE FARMACEUTICA LDA.

1.

NOMBRE DE LOS MEDICAMENTOS

Anafranil 25 mg ampollas


2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada ampolla de Anafranil 25 mg contiene: 25 mg de clomipramina (DCI) clorhidrato,glicerol (E 422) y agua para inyectables.

Lista de excipientes, ver sección 6.1 Lista de excipientes.


3. FORMA FARMACÉUTICA

Solución acuosa para inyección en ampollas


4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

Adultos:Depresión de cualquier etiología, sintomatología y gravedad.Trastorno obsesivo-compulsivo.Fobias.Crisis de angustia (panic attacks).Síndrome de narcolepsia con crisis de cataplejía.

4.2 Posología y forma de administración

AdultosLa administración parenteral únicamente se utilizará al inicio del tratamiento si no esposible la vía oral.

Antes de iniciar el tratamiento con clomipramina deberá tratarse la hipocaliemia (versección 4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo).

La posología y forma de administración se determinarán individualmente y se adaptarán alcuadro clínico del paciente. En principio se intentará obtener un efecto óptimo con dosis lomás bajas posibles, incrementándolas cuidadosamente, sobre todo en los enfermos ancianoso jóvenes adolescentes, que reaccionan en general más intensamente a clomipramina quelos pacientes pertenecientes a grupos de edad intermedios.

La respuesta adecuada puede tardar en alcanzarse un tiempo comprendido entre 10 días y 4semanas lo que debería considerarse antes de proceder a realizar un cambio de pauta dedosificación ya que un incremento de la dosis no reduce este periodo de latencia pero sipodría favorecer la presentación de reacciones adversas.

Como precaución ante la posible prolongación del intervalo QT y la aparición de toxicidadserotoninérgica, se aconseja ceñirse a las dosis recomendadas, así como realizar cualquieraumento de dosis con precaución si se administran fármacos que prolonguen el intervaloQT u otros fármacos serotoninérgicos concomitantemente (ver sección 4.4 Advertencias yprecauciones especiales de empleo y 4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formasde interacción).

Inyección intramuscular:Iniciar el tratamiento con 1-2 ampollas de 25 mg (25-50 mg), aumentando después a razónde una ampolla diaria hasta 4-6 ampollas diarias (100-150 mg). Una vez alcanzada lamejoría en el estado del paciente se reduce gradualmente el número de inyecciones y seinstaura un tratamiento oral de mantenimiento.

Infusión intravenosa:Iniciar con 2-3 ampollas (50-75 mg) una vez al día, diluidas en 250-500 ml de soluciónisotónica salina o glucosada y administrada en infusión en un periodo de 1,5-3 horas. Lospacientes deben monitorizarse mientras dura la infusión por si aparecen acontecimientosadversos. Debe tenerse especial atención en la tensión arterial, ya que puede producirsehipotensión postural.Una vez se distinga mejoría, el tratamiento por infusión se tendría que dar a lo largo de 3-5días.Para mantener la respuesta, habría que continuar la medicación mediante tratamiento oral; 2grageas de 25 mg equivalen a una ampolla de 25 mg.Un cambio gradual desde el tratamiento por infusión al tratamiento de mantenimiento oralpuede también conseguirse pasando primero por inyecciones intramusculares.

Niños y adolescentesNo se recomienda su utilización en niños ni en adolescentes.

4.3 Contraindicaciones

Hipersensibilidad conocida a clomipramina o a cualquiera de los excipientes, o sensibilidadcruzada a los antidepresivos tricíclicos del grupo de las dibenzodiazepinas (clomipramina,desipramina, imipramina, nortriptilina y trimipramina).Clomipramina no debe utilizarse en combinación, o en el periodo de 14 días antes odespués del tratamiento con inhibidores de la monoamino-oxidasa (ver sección 4.5Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción ). También estácontraindicado el tratamiento con un inhibidor de la MAO-A selectivo, reversible, comomoclobemida.Infarto de miocardio reciente.Síndrome del QT largo congénito.

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Shock anafilácticoSe han observado casos aislados de shock anafiláctico. Se deberá tener precaución cuandose administre clomipramina i. v.

Riesgo de suicidioEl riesgo de suicidio es inherente a la depresión grave y puede persistir hasta que seproduzca una remisión significativa. Los pacientes con trastornos depresivos, tantopersonas adultas como en niños, pueden sufrir un empeoramiento de la depresión y/o delcomportamiento suicida u otros síntomas psiquiátricos, independientemente de si estántomando medicación antidepresiva. En estudios a corto plazo en niños y adolescentes contrastornos depresivos y otros trastornos psiquiátricos, los antidepresivos aumentaron elriesgo de pensamiento y comportamiento suicida.

Deberán controlarse estrechamente todos los pacientes en tratamiento con clomipramina encualquier indicación en lo que respecta a un empeoramiento del estado clínico, delcomportamiento suicida u otros síntomas psiquiátricos (ver sección 4.8 Reaccionesadversas) especialmente durante la fase de inicio del tratamiento o en los cambios de dosis.

En estos pacientes deberá considerarse la modificación del régimen terapéutico, incluida laposibilidad de interrupción del tratamiento, especialmente si los cambios son importantes,bruscos al inicio, o no fueron parte de los síntomas que presentaba el paciente (ver tambiénInterrupción del Tratamiento en la sección 4.4. Advertencias y precauciones especiales deempleo).Familiares y cuidadores de pacientes adultos y niños tratados con antidepresivos, tanto paralas indicaciones psiquiátricas como las no psiquiátricas, deben ser advertidos de lanecesidad de controlar a los pacientes en el caso de la aparición de otros síntomaspsiquiátricos (ver sección 4.8 Reacciones adversas) así como de la aparición decomportamiento suicida e informar inmediatamente de los síntomas al profesional sanitario.

Se han comunicado menos muertes por sobredosificación con clomipramina que con otrosantidepresivos tricíclicos.

Otros efectos psiquiátricosEfectos psiquiátricosMuchos pacientes con trastornos de angustia experimentan una intensificación de lossíntomas de ansiedad al principio del tratamiento con clomipramina (ver sección 4.2Posología y forma de administración.). Este aumento paradójico inicial de la ansiedad esmás pronunciado durante los primeros días de la medicación y generalmente suele remitiren el plazo de dos semanas.

Se ha observado ocasionalmente una activación de la psicosis en pacientes conesquizofrenia que reciben antidepresivos tricíclicos.

También se han informado episodios de hipomanía o manía durante una fase depresiva enpacientes con trastornos afectivos cíclicos que reciben tratamiento con un antidepresivotricíclico.

En tales casos tal vez sea necesario reducir la dosis de clomipramina o retirarla yadministrar un agente antipsicótico. Después de la remisión de estos episodios, si esnecesario puede reanudarse el tratamiento con dosis bajas de clomipramina.

En pacientes predispuestos y geriátricos, los antidepresivos tricíclicos pueden provocarpsicosis (delirios) inducida por fármacos, particularmente de noche. Estas desaparecen a lospocos días de suspender el medicamento.

Trastornos cardíacos y vasculares

MINISTERIOClomipramina deberá administrarse con precaución a pacientes con trastornoscardiovasculares, especialmente a aquellos con insuficiencia cardiovascular, trastornos de laconducción, (p. ej. bloqueo aurículoventricular grados I a III), o arritmias. Se recomiendamonitorización de la función cardíaca y el ECG en tales pacientes, así como en pacientesgeriátricos.

Especialmente a dosis superiores a las terapéuticas o a concentraciones plasmáticas declomipramina superiores a las terapéuticas, puede existir un riesgo de prolongación del QTcy de torsades de pointes, como sucede cuando se administran concomitantemente coninhibidores selectivos de la recaptación de la serotonina (ISRSs, tales como fluoxetina yparoxetina) o inhibidores de la recaptación de serotonina e inhibidores de la recaptaciónnoradrenérgica (ISRSNas, tales como imipramina y amitriptilina). Por lo tanto, debeevitarse la administración concomitante de fármacos que puedan provocar una acumulaciónde clomipramina. De igual forma, debe evitarse la administración concomitante defármacos que puedan prolongar el intervalo QTc (ver sección 4.5 Interacción con otrosmedicamentos y otras formas de interacción). Se ha observado que la hipocaliemia es unfactor de riesgo de prolongación del QTc y de torsades de pointes. Por lo tanto, antes deiniciar el tratamiento con clomipramina, deberá tratarse la hipocaliemia (ver sección 4.5Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción).

Antes de iniciar el tratamiento con clomipramina es recomendable controlar la tensiónarterial pues es posible que los pacientes con hipotensión postural o labilidad circulatoriapuedan experimentar un descenso de la tensión arterial.

Síndrome serotoninérgico

Debido al riesgo de aparición de toxicidad serotoninérgica, se aconseja ceñirse a las dosisrecomendadas. Es posible que se origine un Síndrome Serotoninérgico, con síntomas comohiperpirexia, mioclono, agitación, convulsiones, delirio y coma, al administrar laclomipramina conjuntamente con fármacos serotoninérgicos, como por ejemplo ISRSs,ISRSNas, antidepresivos tricíclicos o litio (ver sección 4.2 Posología y forma deadministración y 4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción). Seaconseja un periodo de lavado de dos o tres semanas antes y después del tratamiento confluoxetina.

Convulsiones

Es conocido que los antidepresivos tricíclicos disminuyen el umbral convulsivo y, por lotanto,clomipramina debería ser usada con extremo cuidado en pacientes con epilepsia y otrosfactores predisponentes, por ej. lesión cerebral de etiología diversa, uso concomitante deneurolépticos, abstinencia de alcohol o fármacos con propiedades anticonvulsivantes (ej.benzodiazepinas). El riesgo de convulsiones también existe en pacientes sin historia deepilepsia y parece ser que la ocurrencia de convulsiones es dosis dependiente. Por lo tanto,no debe excederse la dosis diaria total recomendada de clomipramina.

Al igual que los antidepresivos tricíclicos del mismo grupo, clomipramina deberáadministrarse con terapia electroconvulsiva sólo bajo supervisión estricta.

Efectos anticolinérgicos

Debido a sus propiedades anticolinérgicas, clomipramina deberá administrarse conprecaución a pacientes con antecedentes de presión intraocular elevada, glaucoma deángulo cerrado, o retención urinaria, (p. ej. enfermedades de la próstata).

La disminución del lagrimeo y la acumulación de secreciones mucosas debido a laspropiedades anticolinérgicas de los antidepresivos tricíclicos pueden causar lesión en elepitelio corneal en pacientes portadores de lentes de contacto.

Tratamiento de poblaciones específicasSe tendrá precaución al administrar clomipramina a pacientes con enfermedad hepáticagrave y tumores de la médula suprarrenal (p. ej. feocromocitoma, neuroblastoma), en loscuales podría provocar una crisis hipertensiva.

Dada la limitada información existente clomipramina debería usarse con precaución enpacientes con insuficiencia renal.

También se deben utilizar con precaución en enfermos con hipertiroidismo o en el caso detratamiento simultáneo con preparados tiroideos, debido a la posibilidad de toxicidadcardíaca (ver sección 4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas deinteracción).En pacientes con enfermedad hepática, se recomienda una monitorización periódica delnivel de enzimas hepáticas.

Se debe tener cuidado en pacientes con estreñimiento crónico. Los antidepresivos tricíclicospueden causar íleo paralítico, particularmente en ancianos y en los pacientes confinados encama.

Se ha observado un incremento de caries dental durante el tratamiento prolongado conantidepresivos tricíclicos. Por lo tanto se recomienda efectuar controles dentales conregularidad durante el tratamiento prolongado.

Recuento leucocitarioAunque sólo en casos aislados se han informado cambios en el recuento leucocitario conclomipramina, se realizarán controles hemáticos periódicos en presencia de síntomas comofiebre y dolor de garganta, especialmente durante los primeros meses de tratamiento ydurante periodos prolongados.

AnestesiaAntes de administrar anestesia general o local, se deberá advertir al anestesista que elpaciente ha estado recibiendo clomipramina (ver sección 4.5 Interacción con otrosmedicamentos y otras formas de interacción). Además, antes de una cirugía programada sedebería retirar el tratamiento durante el periodo más prolongado posible.

Abandono del tratamientoDebe evitarse una interrupción repentina de la medicación debido a posibles reaccionesadversas (ver sección 4.8 Reacciones adversas). Si se decide interrumpir el tratamiento, sedebe disminuir la medicación gradualmente, tan rápido como se pueda, pero sabiendo queuna interrupción brusca puede estar asociada a ciertos síntomas (ver sección 4.8.Reacciones adversas, para una descripción de los riesgos de interrupción de clomipramina).

Precauciones adicionales

MINISTERIOSe ha observado que los pacientes tratados con clomipramina experimentan frecuentementedistintos grados de aumento de peso respecto a su peso al inicio del tratamiento, así comotrastornos de la libido y la potencia. Es posible que durante el tratamiento conclomipramina se produzca fotosensibilidad.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Interacciones que modifican la respuesta farmacológica (farmacodinamia)

Agentes anticolinérgicos{*}: La clomipramina puede potenciar el efecto de fármacos conpropiedades anticolinérgicas tales como: fenotiazina, agentes antiparkinsonianos,antihistamínicos, atropina, biperideno; a nivel ocular, sistema nervioso central, intestino yvejiga.

Agentes serotoninérgicos{*}: El Síndrome Serotoninérgico puede ocurrir cuando laclomipramina se administra concomitantemente con medicación serotoninérgica, porejemplo inhibidores selectivos de la recaptación de la serotonina (ISRSs), inhibidores de larecaptación noradrenérgica y de la serotonina (ISRSNas), antidepresivos tricíclicos o litio(ver sección 4.2 Posología y forma de administración y sección 4.4 Advertencias yprecauciones especiales de empleo. Se aconseja un periodo de lavado de dos o tres semanasantes y después del tratamiento con fluoxetina.

Bloqueantes neuronales adrenérgicos{*}: clomipramina puede disminuir o anular losefectos antihipertensivos de la guanetidina, betanidina, reserpina, clonidina y alfametildopa.En aquellos pacientes que requieren comedicación para la hipertensión, deberá recurrirse amedicamentos con un mecanismo de acción diferente (p. ej. vasodilatadores, o beta-bloqueantes).

Depresores del SNC{*}: Los antidepresivos tricíclicos pueden potenciar el efecto del alcoholy otras sustancias depresoras centrales (p. ej. barbitúricos, benzodiazepinas, o anestésicosgenerales).

Diuréticos{*}: Los diuréticos pueden causar hipocaliemia, que a su vez, aumenta el riesgode prolongación de QTc y de torsade de pointes. La hipocaliemia, por lo tanto, deberátratarse antes de iniciar el tratamiento con clomipramina (ver sección 4.2 Posología y formade administración y sección 4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo).

Fármacos simpaticomiméticos{*}: clomipramina puede potenciar el efecto cardiovascular dela adrenalina, noradrenalina, isoprenalina, efedrina, y fenilefrina (p. ej. anestésicos locales).

Inhibidores de la MAO{*}: No administrar clomipramina por lo menos durante dos semanasdespués de haber interrumpido el tratamiento con inhibidores de la MAO (existe el riesgode la aparición de síntomas graves como la crisis hipertensiva, hiperpirexia y aquellosrelacionados con el Síndrome Serotoninérgico, p.ej. convulsiones, mioclono, delirio ycoma). Se tomarán las mismas precauciones al administrar un inhibidor de la MAO tras laterapéutica previa con clomipramina. En ambos casos, el tratamiento con clomipramina oun inhibidor de la MAO deberá iniciarse con dosis reducidas, aumentando gradualmente ladosis y monitorizando sus efectos (ver sección 4.3 Contraindicaciones).

MINISTERIOExiste evidencia que sugiere que clomipramina puede administrarse, después de un cortoperiodo de 24 horas, tras el uso de un inhibidor de la MAO-A reversible como lamoclobemida, pero es necesario observar el periodo de blanqueo de dos semanas si se va aadministrar un inhibidor de la MAO-A después del tratamiento con clomipramina.

Inhibidores selectivos de la recaptación de la serotonina (ISRS) {*}: La comedicación conISRSs puede conducir a efectos aditivos en el sistema serotoninérgico (ver agentesserotoninérgicos).

Preparados tiroideos{*}: Los antidepresivos tricíclicos se deben utilizar con precaución enenfermos con hipertiroidismo o en el caso de tratamiento simultáneo con preparadostiroideos, debido a la posibilidad de toxicidad cardíaca (ver sección 4.4 Advertencias yprecauciones especiales de empleo).{*}Subsecciones ordenadas por orden alfabético

Interacciones que condicionan una modificación farmacocinética

Clomipramina se elimina predominantemente a través del metabolismo. La ruta primaria demetabolismo es la desmetilación para formar el metabolito activo, N-desmetilclomipramina, seguida de una hidroxilación y después una conjugación de la N-desmetilclomipramina y del principio activo. Algunos enzimas del citocromo P450s estánimplicados en la desmetilación, principalmente el CYP3A4, CYP2C19, y CYP1A2. Laeliminación de los dos compuestos activos es por hidroxilación y ésta se cataliza medianteel CYP2D6.

La administración concomitante de inhibidores del CYP2D6 puede conllevar un aumentode las concentraciones plasmáticas de clomipramina y de su metabolito activo. Se esperaque la administración concomitante de inhibidores del CYP1A2, CYP2C19 y CYP3A4incremente las concentraciones de clomipramina y disminuya la formación del metabolitoactivo sin afectar necesariamente la farmacología total.

· Los inhibidores de la MAO, que son potentes inhibidores in vivo del CYP2D6,como por ejemplo la moclobemida, están contraindicados en la coadministracióncon clomipramina (ver sección 4.3 Contraindicaciones).

· Antiarrítmicos (como quinidina y propafenona), que son potentes inhibidores deCYP2D6, no deben usarse en combinación con antidepresivos tricíclicos.

· Los ISRSs que son inhibidores de CYP2D6, como la fluoxetina, paroxetina, osertralina y de otros como CYP1A2 y CYP2C19 (p.ej. fluvoxamina), puedenaumentar también las concentraciones en plasma de clomipramina, con suscorrespondientes efectos adversos. Los niveles de clomipramina en suero en elestado de equilibrio aumentaron 4 veces por la coadministración de fluvoxamina(la N- desmetilclomipramina disminuyó 2 veces). Ver sección Posología y formade administración y sección 4.4 Advertencias y precauciones especiales deempleo).

· La comedicación con neurolépticos (p.ej. fenotiazinas) puede resultar en unaumento de los niveles plasmáticos de los antidepresivos tricíclicos, una

MINISTERIOdisminución del umbral convulsivo, y convulsiones. La combinación contioridazina puede producir arritmias cardíacas graves.

· La administración conjunta con el antagonista del receptor H2 de la histamina,cimetidina (inhibidor de varios enzimas P450, como CYP2D6 y CYP3A4), puedeaumentar las concentraciones plasmáticas de los antidepresivos tricíclicos, por loque se deberá reducir la dosis de éstos.

· No se han descrito interacciones entre el uso crónico de contraceptivos orales (15 ó30 microgramos de etinil estradiol diarios) y clomipramina (25 mg diarios). Losestrógenos no se consideran inhibidores del CYP2D6, el enzima más involucradoen el aclaramiento de clomipramina, y por lo tanto, no se espera que existainteracción entre ambos. Aunque en algunos casos con dosis altas de estrógenos(50 microgramos diarios) y con el antidepresivo tricíclico imipramina, se handetectado aumentos en los efectos adversos y aumentos en la respuesta terapéutica.Queda poco claro si estos casos son de relevancia para la clomipramina y parapautas de dosis más bajas de estrógenos. Se recomienda un control de la respuestaterapéutica de los antidepresivos tricíclicos en pautas de dosis altas de estrógenos(50 microgramos diarios). Asimismo, podrían ser necesarios ajustes de dosis.

· Es posible que el metilfenidato aumente también la concentración de losantidepresivos tricíclicos inhibiendo potencialmente su metabolismo, por lo quesería necesaria una reducción en la dosis de los antidepresivos tricíclicos.

· Algunos antidepresivos tricíclicos pueden potenciar el efecto anticoagulante de losfármacos cumarínicos como la warfarina, y esto puede ser debido a la inhibición desu metabolismo (CYP2C9). No existe evidencia de la capacidad de laclomipramina de inhibir el metabolismo de los anticoagulantes como la warfarina,sin embargo, es aconsejable una cuidadosa monitorización de la protrombinaplasmática.

La administración concomitante de fármacos que son inductores de los enzimas delcitocromo P450, particularmente de CYP3A4, CYP2C19 y/o CYP1A2, pueden aumentar elmetabolismo de clomipramina, así como reducir su eficacia.

· Los inductores de CYP3A y CYP2C, como rifampicina o los anticonvulsivantes(p.ej. barbitúricos, carbamazepina, fenobarbital y fenitoína), pueden reducir lasconcentraciones de clomipramina.

· Los inductores conocidos de CYP1A2 (p.ej. nicotina/componentes del humo deltabaco) disminuyen las concentraciones plasmáticas de los fármacos tricíclicos. Laconcentración en plasma de clomipramina en el estado de equilibrio disminuyó dosveces en los fumadores, comparado con los no fumadores (ningún cambio en N-desmetilclomipramina).

La clomipramina es también un inhibidor in vitro (Ki = 2,2 microM) e in vivo de la actividaddel CYP2D6 (oxidación de la esparteína) y por lo tanto, es posible que en metabolizadoresextensivos aumenten las concentraciones de los compuestos co-administrados cuyoaclaramiento sea principalmente mediante el CYP2D6.

4.6 Embarazo y lactanciaEmbarazoLa experiencia con clomipramina en el embarazo es limitada. Dado que existe evidenciasobre una posible conexión entre la administración de antidepresivos tricíclicos y efectosadversos (trastornos del desarrollo) en el feto, el tratamiento con clomipramina debería serevitado durante el embarazo, a menos que los beneficios esperados justifiquen el riesgopotencial para el feto. A pesar de ello, se ha informado de casos en recién nacidos cuyasmadres habían estado tomando antidepresivos tricíclicos hasta antes del parto, quemostraron síntomas de abstinencia, tales como disnea, letargo, cólico, irritabilidad,hipotensión o hipertensión, temblor/espasmos/convulsiones, durante las primeras horas odías. Para evitar tales síntomas, clomipramina debería retirarse gradualmente, si es posibleal menos 7 semanas antes de la fecha calculada para el parto.

LactanciaDebido a que la sustancia activa se excreta con la leche, se recomienda suprimir la lactanciamaterna durante el tratamiento con clomipramina.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir vehículos y utilizar maquinaria

Debe advertirse a los pacientes que se tratan con clomipramina que puede producirse,visión borrosa, mareos, y otros síntomas del SNC (ver sección 4.8 Reacciones adversas ),en cuyo caso no deberán conducir, manejar maquinaria peligrosa o llevar a cabo actividadesque requieran un estado especial de alerta. También se alertará a los pacientes que elalcohol u otros fármacos pueden potenciar estos efectos (ver sección 4.5 Interacción conotros medicamentos y otras formas de interacción).

4.8 Reacciones adversas

Las reacciones adversas son generalmente leves y pasajeras, y suelen desaparecer con lacontinuación del tratamiento o con una reducción de la dosis. No siempre tienen correlacióncon los niveles plasmáticos del fármaco o la dosis. Es a menudo difícil distinguir ciertasreacciones adversas de aquellos síntomas propios de la depresión como fatiga, trastornosdel sueño, agitación, ansiedad, estreñimiento y sequedad de boca. Si ocurren reaccionespsiquiátricas o neurológicas graves, se deberá suspender el tratamiento con clomipramina.

Los pacientes geriátricos son particularmente sensibles a los efectos anticolinérgicos,neurológicos, psiquiátricos o cardiovasculares. En estos pacientes puede haber unareducción de la capacidad para metabolizar y eliminar fármacos, con el consiguiente riesgode incremento en las concentraciones plasmáticas, a dosis terapéuticas.

Las reacciones adversas están clasificadas bajo títulos de frecuencias, la más frecuente seindica en primer lugar, utilizando la siguiente convención: Muy frecuentes ( 1/10);frecuentes ( 1/100, < 1/10); poco frecuentes ( 1/1.000, < 1/100); raras ( 1/10.000),< 1/1.000); muy raras (< 1/10.000), incluyendo casos aislados.

Sistema Nervioso CentralEfectos psíquicos:Muy habitual: mareos, fatiga, cansancio, aumento del apetito.Habitual: confusión, desorientación, alucinaciones (particularmente en los pacientesgeriátricos y en los afectos de la enfermedad de Parkinson), estados de ansiedad,agitación, trastornos del sueño, manía, hipomanía, agresividad, pérdida de la memoria,despersonalización, agravamiento de la depresión, pérdida de concentración, insomnio,pesadillas, bostezos.Poco habitual: activación de síntomas psicóticos.

Efectos neurológicosMuy habitual: mareos, temblor, dolor de cabeza, mioclono.Habitual: delirio, trastornos del lenguaje, parestesias, debilidad muscular, hipertoníamuscular.Poco habitual: convulsiones, ataxiaMuy raros: cambios en el EEG, hiperpirexia.

Efectos anticolinérgicosMuy habitual: sequedad de boca, sudoración, estreñimiento, trastornos de la acomodaciónvisual, visión borrosa, trastornos de la micción.Habitual: sofocos, midriasis.Muy raros: glaucoma, retención urinaria.

Sistema cardiovascularHabitual: taquicardia sinusal, palpitaciones, hipotensión postural, cambios en elECG clínicamente irrelevantes (p. ej. cambios en ST y T) en pacientes con estadocardiaco normal.Poco habitual: arritmias, aumento de la tensión arterialMuy raros: trastornos de la conducción (p. ej. ensanchamiento del complejo QRS,prolongación del intervalo QT, cambios en PQ, bloqueo de rama, torsade de pointes,especialmente en pacientes con hipocaliemia).

Tracto gastrointestinalMuy habitual: náuseas.Habitual: vómitos, trastornos abdominales, diarrea, anorexia.

HígadoHabitual: elevación de las transaminasas.Muy raros: hepatitis con o sin ictericia.

PielHabitual: reacciones alérgicas cutáneas (rash cutáneo, urticaria), fotosensibilidad,prurito.Muy raros: edema (local o generalizado), reacciones locales tras uso intravenoso(tromboflebitis, linfangitis, sensación calor intenso, reacciones alérgicas de la piel),pérdida de cabello.

Sistemas endocrino y metabolismoMuy habitual: aumento de peso, trastornos de la libido y la potencia.Habitual: galactorrea, aumento del tamaño de los senos.Muy raros: SIADH (síndrome de secreción inapropiada de la hormona antidiurética).

HipersensibilidadMuy raros: alveolitis alérgica (neumonitis) con o sin eosinofilia, reacciones sistémicasanafilácticas/anafilactoides incluyendo hipotensión.

SangreMuy raros: leucopenia, agranulocitosis, trombocitopenia, eosinofilia, púrpura.Órganos de los sentidosHabitual: trastornos del gusto, tinnitus.

Síntomas de retiradaLos siguientes síntomas han ocurrido habitualmente tras una retirada súbita o reducción dela dosis: náuseas, vómitos, dolor abdominal, diarrea, insomnio, dolor de cabeza,nerviosismo, y ansiedad (ver sección 4.4 Advertencias y precauciones especiales deempleo).

4.9 Sobredosificación

No se han comunicado síntomas de sobredosificación con las ampollas. La informaciónsiguiente hace referencia a la sobredosificación por formas orales. Los signos y síntomas dela sobredosificación con clomipramina son similares a aquellos observados con otrosantidepresivos tricíclicos. Las principales complicaciones constituyen las anormalidadescardíacas y los trastornos neurológicos. En los niños la ingesta accidental de cualquiercantidad debe ser considerada como grave y potencialmente fatal.

Signos y síntomasLos síntomas por lo general aparecen a las 4 horas de la administración y alcanzan lamáxima gravedad a las 24 horas. Debido a la absorción retardada (efecto anticolinérgico),larga semi-vida, y reciclaje enterohepático del fármaco, el paciente puede estar en peligrodurante 4 a 6 días.

Pueden presentarse los siguientes síntomas:Sistema Nervioso Central: mareo, estupor, coma, ataxia, cansancio, agitación, hiperreflexía,rigidez muscular y movimientos coreoatetoides, convulsiones. Además, se podrían darsíntomas relacionados con el Síndrome Serotoninérgico (p.ej. hiperpirexia, mioclono,delirio y coma).Sistema Cardiovascular: hipotensión, prolongación del intervalo QTc y arritmias comotorsades de pointes, taquicardia, arritmias, trastornos de la conducción, shock, insuficienciacardíaca, en casos muy raros paro cardiaco.Pueden también ocurrir depresión respiratoria, cianosis, vómitos, fiebre, midriasis,sudoración, y oliguria o anuria.

TratamientoNo hay un antídoto específico, y el tratamiento es esencialmente sintomático y de soporte.Cualquier persona bajo sospecha de haber ingerido una sobredosis de clomipramina,particularmente si es un niño, debe ser hospitalizada y mantenida bajo estrecha vigilanciapor lo menos durante 72 horas.

Realizar un lavado gástrico e inducir el vómito lo más pronto posible si el paciente estáconsciente. Si no lo está, se asegurará la respiración mediante la intubación endotraquealantes de comenzar el lavado y no se provocará el vómito. Estas medidas se recomiendanhasta las 12 horas o incluso más que siguen a la sobredosis, dado que el efectoanticolinérgico del fármaco puede retrasar el vaciado gástrico. La administración de carbónactivado puede contribuir a reducir la absorción del fármaco.

El tratamiento de los síntomas se basa en los métodos modernos de cuidado intensivo, conel control continuo de la función cardíaca, los gases hemáticos y los electrolitos, teniendoen cuenta la posible necesidad de medidas de emergencia como terapéutica anticonvulsiva,respiración artificial y reanimación. En caso de sobredosis de clomipramina no esrecomendable el empleo de fisostigmina ya que podría producirse bradicardia grave,asistolia y convulsiones. La hemodiálisis o la diálisis peritoneal son ineficaces debido a lasbajas concentraciones plasmáticas de clomipramina.


5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéuticoAntidepresivo tricíclico. Inhibidor de la recaptación de noradrenalina y preferentemente deserotonina. (inhibidores no selectivos de la recaptación de las monoaminas), código ATC:N06A A04.

Mecanismo de acciónSe cree que la actividad terapéutica de clomipramina se basa en su capacidad de inhibir larecaptación neuronal de la noradrenalina (NA) y la serotonina (5-HT) liberadas en lahendidura sináptica, siendo la inhibición de la recaptación de la 5-HT el componentedominante de estas actividades.

Clomipramina también posee un amplio espectro farmacológico de acción que incluyepropiedades alfa1-adrenolíticas, anticolinérgicas, antihistamínicas y antiserotonérgicas(bloqueo del receptor de 5-HT).

Efectos farmacodinámicosClomipramina actúa globalmente sobre el síndrome depresivo, incluyendo en particularaspectos típicos como el enlentecimiento psicomotor, ánimo deprimido y ansiedad. Larespuesta clínica por lo general se evidencia a partir de las 2-3 semanas de tratamiento.Clomipramina también ejerce un efecto específico sobre el trastorno obsesivo compulsivodiferente de sus efectos antidepresivos.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

AbsorciónDespués de administraciones intramusculares o intravenosas repetidas de 50-150 mg declomipramina diarias, se consiguen concentraciones en el estado de equilibrio en la segundasemana de tratamiento. Éstas oscilan de < 15 a 447 ng/ml para clomipramina, y de < 15 a669 ng/ml para N-desmetilclomipramina, que es también farmacológicamente activo.

DistribuciónLa unión a proteínas plasmáticas es del 97,6 %. El volumen de distribución aparente escerca de 12 a 17 l/kg de peso corporal. La concentración en el líquido cefalorraquídeo escasi el 2 % de la concentración plasmática. La clomipramina pasa a leche materna enconcentraciones similares a las del plasma.

MetabolismoLa ruta primaria del metabolismo de la clomipramina es la desmetilación para formar elmetabolito activo, N-desmetilclomipramina. La N-desmetilclomipramina puede formarsepor varios enzimas P450, principalmente por CYP3A4, CYP2C19, y CYP1A2. Laclomipramina y la N-desmetilclomipramina son hidroxiladas para formar la 8-hidroxiclomipramina y 8-hidroxi-N-desmetilclomipramina. La actividad de los metabolitos8-hidroxi no está definida in vivo. La clomipramina se puede hidroxilar en la posición 2 y laN-desmetilclomipramina puede desmetilarse más para formar la didesmetilclomipramina.Los 2- y 8- hidroxi metabolitos se excretan sobre todo como glucurónidos por la orina. Laeliminación de los componentes activos, clomipramina y N-desmetilclomipraminamediante la formación de 2- y 8- hidroxi clomipramina se cataliza mediante CYP2D6.

EliminaciónTras la administración i.m. e i.v., la clomipramina se elimina del plasma con una semividaterminal media de 25 horas (rango 20-40 h) y de 18 horas, respectivamente.Alrededor de dos tercios de la dosis simple de clomipramina se excretan en forma deconjugados hidrosolubles por la orina, y aproximadamente un tercio con las heces. Lascantidades de clomipramina y de N-desmetilclomipramina inalteradas en orina sonalrededor de 2% y de 0,5% de la dosis administrada, respectivamente.

Características de los pacientesEn pacientes geriátricos, debido a un reducido aclaramiento metabólico, lasconcentraciones plasmáticas de clomipramina a cualquier dosis administrada son más altasque en pacientes jóvenes. No se han determinado los efectos de la insuficiencia renal ohepática en la farmacocinética de la clomipramina.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

De acuerdo con la información experimental disponible, clomipramina no tiene efectosmutagénicos, carcinogénicos o teratogénicos.


6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientes

Anafranil 25 mg, ampollas: glicerol (E 422), y agua para inyectables.

6.2 Incompatibilidades

Solución inyectable de Anafranil con solución inyectable de Voltarén® (diclofenaco).

6.3 Período de validez

5 años

6.4 Precauciones especiales de conservación

Ampollas: Proteger de la luz y del calor.

6.5 Naturaleza y contenido del recipiente

Anafranil 25 mg, ampollas: Ampollas de vidrio incoloro tipo I de 2 ml. Cada envasecontiene 6 ó 100 ampollas.

6.6 Instrucciones de uso y manipulación

MINISTERIOForma de apertura de la ampolla:1) 2)

Para abrir el nuevo Presionar con el pulgartipo de ampolla con sobre el punto y partirla.rotura debajo del punto.

Ver sección 4.2 Posología y forma de administración

6.7 Nombre o razón social y domicilio permanente o sede social del titular de laautorización de comercialización.

DEFIANTE FARMACEUTICA LDA.Rua dos Ferreiros, 2509000 082 FunchalPortugal

Texto revisado: DICIEMBRE 2005

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