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SPIRIVA 18 microgramos, polvo para inhalacion, 30 CAPS+DISP HANDI HALER

BOEHRINGER INGELHEIM INTERNATIONAL GMBH

FICHA TÉCNICA O RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

SPIRIVA 18 microgramos, polvo para inhalación


2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada cápsula contiene 22,5 microgramos de bromuro de tiotropio monohidrato, equivalentes a 18microgramos de tiotropio.La dosis liberada (la dosis que se libera de la boquilla del dispositivo HandiHaler) es de 10microgramos de tiotropio.Excipiente: Lactosa monohidrato.Para la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.


3. FORMA FARMACÉUTICA

Polvo para inhalación, contenido en cápsulas duras.Cápsulas duras de color verde claro con el código de producto TI 01 y el logotipo de la empresaimpresos en la cápsula.


4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

El tiotropio está indicado como tratamiento broncodilatador de mantenimiento para aliviar lossíntomas en pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC).

4.2 Posología y forma de administración

La dosificación recomendada de bromuro de tiotropio es la inhalación del contenido de unacápsula mediante el dispositivo HandiHaler, una vez al día y a la misma hora.No debe superarse la dosis recomendada.Las cápsulas de bromuro de tiotropio no deben ingerirse.El bromuro de tiotropio sólo debe inhalarse con el dispositivo HandiHaler.

Instrucciones de uso, manipulación y eliminación

Recuerde seguir cuidadosamente las instrucciones de su médico para utilizarSPIRIVA.El HandiHaler está especialmente diseñado para SPIRIVA. No debe utilizarlopara ningún otro medicamento. Puede utilizar su HandiHaler durante unperíodo de hasta un año para su medicación.

El HandiHaler1 Capuchón protector2 Boquilla3 Base4 Botón perforador5 Cámara central

1) Para abrir el capuchón protector apretar el botón perforador hasta el fondoy soltar.

2) Abrir el capuchón protector completamente levantándolo hacia arriba yhacia detrás. Después abrir la boquilla levantándola hacia arriba y hacia detrás.

3) Extraer una cápsula de SPIRIVA del blister (sólo inmediatamente antesde usar) y colocarla en la cámara central (5), tal como se indica en la figura. Noimporta la posición en que esté la cápsula dentro de la cámara.

4) Cerrar la boquilla firmemente hasta oír un clic, dejando abierto elcapuchón protector.

5) Coger el dispositivo HandiHaler con la boquilla hacia arriba, presionar afondo el botón perforador una sola vez y soltarlo. Esta maniobra perfora lacápsula y permite que se libere el medicamento cuando se aspira.

6) Espirar a fondo. Importante: nunca se debe espirar dentro de la boquilla.

7) Llevar el HandiHaler a la boca y cerrar los labios fuertemente alrededorde la boquilla. Mantener la cabeza en posición derecha y aspirar lenta yprofundamente pero de forma suficiente como para oír o notar vibrar la cápsula.Aspirar hasta que los pulmones estén llenos; después mantener la respiracióndurante unos momentos y, al mismo tiempo, retirar el HandiHaler de la boca.Continuar respirando normalmente. Repetir los pasos 6 y 7 una vez más; esto

MINISTERIOvaciará la cápsula completamente.

8) Abrir la boquilla otra vez. Sacar la cápsula utilizada y tirarla. Cerrar la

Limpieza del HandiHaler

Limpiar el HandiHaler una vez al mes. Abrir el capuchón protector y laboquilla. Después abrir la base levantando el botón perforador. Enjuagar todoel inhalador con agua caliente para eliminar todo el polvo. Secar bien elHandiHaler, eliminando el exceso de agua con una toallita de papel y dejandosecar posteriormente al aire, dejando abiertos el capuchón protector, la boquillay la base. Debido a que tarda 24 horas en secarse al aire, se debe limpiar justodespués de utilizarlo y así estará preparado para la próxima utilización. Encaso necesario, el exterior de la boquilla se puede limpiar con un pañuelo depapel húmedo pero no mojado.

Manejo del blister

A. Separar las tiras del blister rasgando por la línea de puntos

B. Desprender la lámina de aluminio (sólo inmediatamente antes de usar)levantando la lengüeta, hasta que sea completamente visible una cápsula.Si accidentalmente otra cápsula queda expuesta al aire no debe utilizarse.

C. Extraer la cápsula.

La cantidad de polvo contenido en las cápsulas de SPIRIVA es pequeña por lo que la cápsula estáparcialmente llena.

Poblaciones especiales:

Los pacientes geriátricos pueden utilizar el bromuro de tiotropio a la dosis recomendada.

Los pacientes con insuficiencia renal pueden utilizar el bromuro de tiotropio a la dosisrecomendada. En pacientes con insuficiencia renal de moderada a grave (aclaramiento decreatinina 50 ml/min) ver secciones 4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo y 5.2Propiedades farmacocinéticas.

Los pacientes con insuficiencia hepática pueden utilizar el bromuro de tiotropio a la dosisrecomendada (ver sección 5.2 Propiedades farmacocinéticas).

Pacientes pediátricos: No se ha establecido la seguridad y eficacia del polvo para inhalación debromuro de tiotropio en pacientes pediátricos y, por tanto, no debe utilizarse en pacientes menoresde 18 años.4.3 Contraindicaciones

El polvo para inhalación de bromuro de tiotropio está contraindicado en pacientes conhipersensibilidad al bromuro de tiotropio, a la atropina o sus derivados, p.ej. ipratropio uoxitropio, o al excipiente lactosa monohidrato que contiene proteínas de la leche.

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

El bromuro de tiotropio, como broncodilatador de mantenimiento de administración una vez aldía, no debería ser utilizado para el tratamiento inicial de los episodios agudos de broncoespasmo,es decir, como tratamiento de rescate.

Después de la administración de bromuro de tiotropio, polvo para inhalación, pueden aparecerreacciones de hipersensibilidad inmediata.

Dada su actividad anticolinérgica, el bromuro de tiotropio debe utilizarse con precaución enpacientes con glaucoma de ángulo estrecho, hiperplasia prostática u obstrucción del cuello de lavejiga. (Ver sección 4.8 Reacciones adversas)

Los medicamentos inhalados pueden provocar broncoespasmo inducido por la inhalación.

En pacientes con insuficiencia renal de moderada a grave (aclaramiento de creatinina 50ml/min), el bromuro de tiotropio sólo debe utilizarse si el beneficio esperado supera el riesgopotencial, ya que la concentración plasmática aumenta cuando la función renal está disminuida.No existe experiencia a largo plazo en pacientes con insuficiencia renal grave (ver sección 5.2.Propiedades farmacocinéticas).

Debe advertirse a los pacientes que eviten la introducción del polvo del medicamento en los ojos.Se les debe indicar que ello puede provocar o empeorar un glaucoma de ángulo estrecho, dolor omolestia ocular, visión borrosa transitoria, halos visuales o imágenes coloreadas, junto conenrojecimiento ocular por congestión de la conjuntiva y edema de la córnea. Si aparece cualquiercombinación de estos síntomas oculares, los pacientes deben interrumpir el uso de bromuro detiotropio y consultar inmediatamente un especialista.

La sequedad de boca, observada con el tratamiento anticolinérgico, a largo plazo puede asociarsecon caries dental.

El bromuro de tiotropio no debe utilizarse con una frecuencia superior a una vez al día (versección 4.9 Sobredosis).

Las cápsulas de SPIRIVA contienen 5,5 mg de lactosa monohidrato.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacciónAunque no se han llevado a cabo estudios formales de interacción con otros fármacos, el polvopara inhalación de bromuro de tiotropio ha sido utilizado conjuntamente con otros medicamentossin evidencia clínica de interacciones. Estos fármacos incluyen los broncodilatadoressimpaticomiméticos, metilxantinas y corticoides orales e inhalados, utilizados habitualmente parael tratamiento de la EPOC.

La administración simultánea de bromuro de tiotropio con otros medicamentos que contienenanticolinérgicos no ha sido estudiada y, por tanto, no se recomienda.

4.6 Embarazo y lactancia

No se dispone de datos clínicos documentados para el bromuro de tiotropio en mujeresembarazadas. Los estudios en animales han mostrado toxicidad reproductiva asociada a toxicidadmaterna (ver sección 5.3 Datos preclínicos sobre seguridad). Se desconoce el riesgo potencial enseres humanos. Por lo tanto, Spiriva debería utilizarse durante el embarazo sólo cuando estéclaramente indicado.

Se desconoce si el bromuro de tiotropio se excreta en la leche materna. Aunque los estudios enroedores muestran que la excreción del bromuro de tiotropio en la leche materna es en pequeñacantidad, no se recomienda usar Spiriva durante la lactancia. El bromuro de tiotropio es uncompuesto de acción prolongada. La decisión en cuanto a continuar/suspender la lactancia ocontinuar/suspender el tratamiento con Spiriva debe tomarse considerando el beneficio de lalactancia para el niño y el beneficio del tratamiento con Spiriva para la mujer.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

No se han realizado estudios sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. La apariciónde mareos, visión borrosa o cefalea pueden influir en la capacidad para conducir y utilizarmáquinas.

4.8 Reacciones adversas

a) Descripción general

Muchas de las reacciones adversas listadas pueden atribuirse a las propiedades anticolinérgicas deSPIRIVA. En estudios clínicos controlados, la reacción adversa observada con mayor frecuenciafue la sequedad de boca en, aproximadamente, un 3% de los pacientes.

b) Tabla de reacciones adversas

Las frecuencias asignadas a las reacciones adversas que se listan a continuación se basan en lastasas de incidencia bruta de las reacciones adversas (es decir, acontecimientos atribuidos por losinvestigadores a tiotropio) observadas en el grupo tratado con tiotropio (5.437 pacientes)obtenidas de un conjunto de 19 ensayos clínicos controlados con placebo, con periodos detratamiento de 4 semanas a un año.

Término preferente MedDRA

Trastornos del sistema nerviosoMareo Poco frecuenteCefalea Poco frecuenteAlteraciones del gusto Poco frecuente

Trastornos ocularesVisión borrosa RaraAumento de la presión intraocular RaraGlaucoma No conocida*

Trastornos cardiacosTaquicardia RaraPalpitaciones RaraTaquicardia supraventricular No conocida*Fibrilación auricular No conocida*

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicosBroncoespasmo Poco frecuenteTos Poco frecuenteFaringitis e irritación local Poco frecuenteDisfonía Poco frecuenteEpistaxis RaraSinusitis No conocida*

Trastornos gastrointestinalesSequedad de boca FrecuenteCandidiasis oral Poco frecuenteNausea Poco frecuenteReflujo gastroesofágico RaraEstreñimiento RaraCaries dental No conocida*Disfagia No conocida*Obstrucción intestinal, incluyendo íleo paralítico No conocida*

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo, trastornosdel sistema inmunológicoExantema RaraUrticaria RaraPrurito RaraOtra hipersensibilidad (incluyendo reaccionesinmediatas) RaraEdema angioneurótico No conocida*

Trastornos renales y urinariosDisuria RaraRetención de orina RaraInfección del tracto urinario Rara1muy frecuente > 1/10; frecuente > 1/100, < 1/10; poco frecuente > 1/1.000, < 1/100, rara>1/10.000, < 1/1.000, de acuerdo con la convención de frecuencia*ningún acontecimiento fue atribuido a tiotropio por los investigadores de los estudios en los que5.437 pacientes fueron tratados con tiotropio; sin embargo, los acontecimientos se consideranreacciones adversas asociadas a tiotropio

MINISTERIOc) Información relativa a las reacciones adversas individuales graves y/o que ocurren confrecuencia

La reacción adversa de tipo anticolinérgico descrita con mayor frecuencia por los pacientes conEPOC fue la sequedad de boca. Ésta fue leve en la mayoría de los casos. En general, se inicióentre la tercera y la quinta semana. Normalmente, la sequedad de boca desapareció mientras lospacientes seguían en tratamiento con bromuro de tiotropio. La sequedad de boca provocó elabandono de los estudios de un año de duración en 3 de los 906 pacientes (0,3 % de los pacientestratados).

Reacciones adversas graves relacionadas con los efectos anticolinérgicos incluyen estreñimiento yobstrucción intestinal, incluyendo íleo paralítico así como retención de orina aunque ninguna fueatribuida a tiotropio en el grupo de 5.437 pacientes tratados con tiotropio en un conjunto deensayos clínicos controlados.

d) Reacciones adversas de clase farmacológica

Varios sistemas orgánicos y funciones están bajo el control del sistema nervioso parasimpático ypueden, por tanto, verse afectados por los agentes anticolinérgicos. Las posibles reaccionesadversas atribuibles a los efectos anticolinérgicos sistémicos incluyen sequedad de boca, sequedadde garganta, aumento de la frecuencia cardíaca, visión borrosa, aumento de la presión intraocular,glaucoma, dificultad en la micción, retención de orina y estreñimiento. La retención urinarianormalmente se observó en varones ancianos y con factores predisponentes (por ej. hiperplasia depróstata).Como todos los tratamientos inhalados, el tiotropio puede causar broncoespasmo inducido porinhalación. Además, en los pacientes que recibían bromuro de tiotropio se observaron fenómenosirritativos locales de las vías aéreas superiores.Con la edad puede aumentar la incidencia de sequedad de boca y estreñimiento.

4.9 Sobredosis

Las dosis elevadas de bromuro de tiotropio pueden provocar la aparición de signos y síntomasanticolinérgicos.No obstante, después de la administración de una dosis única inhalada de hasta 340 microgramosde bromuro de tiotropio en voluntarios sanos, no se observaron efectos adversos anticolinérgicossistémicos. Adicionalmente, después de la administración de dosis de hasta 170 microgramos debromuro de tiotropio durante 7 días a voluntarios sanos, no se observaron efectos adversosrelevantes aparte de la sequedad de boca. En un estudio de dosis múltiple llevado a cabo enpacientes con EPOC, con una dosis diaria máxima de 43 microgramos de bromuro de tiotropiodurante un período de cuatro semanas, no se observaron reacciones adversas significativas.

La intoxicación aguda por ingestión oral accidental de cápsulas de bromuro de tiotropio es pocoprobable, debido a su baja biodisponibilidad oral.


5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: AnticolinérgicosCódigo ATC: R03B B04El bromuro de tiotropio es un antagonista específico de los receptores muscarínicos de acciónprolongada, denominado con frecuencia anticolinérgico en la práctica clínica. El bromuro detiotropio inhibe los efectos colinérgicos (broncoconstrictores) de la acetilcolina, liberada de lasterminaciones nerviosas parasimpáticas, uniéndose a los receptores muscarínicos de lamusculatura lisa bronquial. Tiene una afinidad similar por los diferentes subtipos de receptoresmuscarínicos, M1 a M5. En las vías aéreas, el bromuro de tiotropio antagoniza, de formacompetitiva y reversible, los receptores M3 provocando relajación de la musculatura lisabronquial. El efecto fue dependiente de la dosis y duró más de 24 horas. Es probable que laduración prolongada del efecto sea debida a su disociación muy lenta de los receptores M3,presentando una vida media de disociación significativamente más prolongada que la delipratropio. Como anticolinérgico N-cuaternario, el bromuro de tiotropio es tópicamente (bronco-)selectivo cuando se administra por inhalación, demostrando un rango terapéutico aceptable antesde que aparezcan efectos anticolinérgicos sistémicos. La broncodilatación es principalmente unefecto local (sobre las vías aéreas), no un efecto sistémico.La disociación de los receptores M2 es más rápida que la de los receptores M3, hecho que en losestudios funcionales in vitro fue considerado como una selectividad (controlado cinéticamente)del subtipo de receptor, M3 sobre M2. La elevada potencia y la lenta disociación del receptormostraron su correlación clínica en forma de una broncodilatación significativa y de largaduración en los pacientes con EPOC.

El programa de desarrollo clínico incluyó cuatro estudios de un año y dos de seis meses deduración, aleatorizados y a doble ciego, en 2663 pacientes (1308 recibieron bromuro de tiotropio).El programa de un año consistió en dos estudios controlados con placebo y dos con un controlactivo (ipratropio). Los dos estudios de seis meses fueron ambos controlados con salmeterol yplacebo. Estos estudios incluyeron determinaciones de la función pulmonar y mediciones de losresultados de salud por lo que respecta a la disnea, exacerbaciones de la enfermedad y calidad devida relacionada con la salud.

En los estudios anteriormente mencionados, el bromuro de tiotropio, administrado una vez al día,produjo una mejoría significativa de la función pulmonar (volumen espiratorio forzado en unsegundo, FEV1, y capacidad vital forzada, FVC) en los 30 minutos posteriores a la administraciónde la primera dosis, que se mantuvo durante un período de 24 horas. El estado de equilibriofarmacodinámico se alcanzó en el plazo de una semana, observándose la mayor broncodilataciónal tercer día. El bromuro de tiotropio mejoró de forma significativa el PEFR matinal y nocturno(tasa del flujo espiratorio máximo) medido en los registros diarios de los pacientes. Los efectosbroncodilatadores del bromuro de tiotropio se mantuvieron durante todo el período de estudio, deun año de duración, sin que se observaran signos de tolerancia.

Un ensayo clínico aleatorizado y controlado con placebo, en 105 pacientes con EPOC, demostróque la broncodilatación se mantenía durante todo el intervalo de dosificación de 24 horas encomparación con el placebo, independientemente de si se administraba el medicamento por lamañana o por la noche.

En los estudios a largo plazo (6 meses y un año) se demostró el siguiente efecto sobre losresultados de salud:

El bromuro de tiotropio mejoró de forma significativa la disnea (tal como se evaluó utilizando elÍndice de Transición de Disnea de Mahler). Esta mejoría se mantuvo durante todo el período detratamiento.

El impacto de la mejora de la disnea sobre la tolerancia al ejercicio, se evaluó en dos estudiosaleatorizados, a doble ciego, controlados con placebo en los que participaron 433 pacientes conEPOC de moderada a grave. En estos estudios, seis semanas de tratamiento con SPIRIVA, mejorósignificativamente los síntomas que limitan el tiempo de tolerancia al ejercicio en un 19,7%(Estudio A: 640 segundos con SPIRIVA frente a 535 segundos con placebo, comparado con unvalor basal pre-tratamiento de 492 segundos) y en un 28,3% (Estudio B: 741 segundos conSPIRIVA frente a 577 segundos con placebo, comparado con un valor basal pre-tratamiento de537 segundos), durante cicloergometría a un 75% de capacidad máxima de trabajo.

En un ensayo aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo en el que participaron 1.829pacientes con EPOC moderada a muy grave, el bromuro de tiotropio redujo de formaestadísticamente significativa la proporción de pacientes que sufrieron exacerbaciones de laEPOC (32,2% a 27,8%) y redujo de forma estadísticamente significativa en un 19% el numero deexacerbaciones (1,05 a 0,85% acontecimientos por paciente año de exposición). Además, el 7,0%de los pacientes del grupo bromuro de tiotropio y el 9,5 % de los pacientes del grupo placebofueron hospitalizados debido a exacerbación de la EPOC (p= 0,056). El número dehospitalizaciones debidas a EPOC se redujo en un 30% (0,25 a 0,18 de acontecimientos porpaciente año de exposición).

5.2 Propiedades farmacocinéticas

a) Introducción general

El bromuro de tiotropio es un compuesto de amonio cuaternario no quiral y escasamente solubleen agua. El bromuro de tiotropio se administra por inhalación del polvo seco. Generalmentecuando se administra por vía inhalatoria, la mayor parte de la dosis liberada se deposita en eltracto gastrointestinal y, en menor grado, se deposita en el órgano diana, es decir, en el pulmón.Muchos de los datos farmacocinéticos que se describen a continuación, se obtuvieron con dosissuperiores a las recomendadas para el tratamiento.

b) Características generales del principio activo después de la administración del medicamento

Absorción: Después de la inhalación del polvo seco en voluntarios jóvenes sanos, labiodisponibilidad absoluta del 19,5% sugiere que la fracción que alcanza el pulmón es altamentebiodisponible. De la estructura química de la sustancia (amonio cuaternario) y de los ensayos invitro, se espera que el bromuro de tiotropio sea poco absorbido en el tracto gastrointestinal (10-15%). Las soluciones orales de bromuro de tiotropio tienen una biodisponibiliad absoluta del 2-3%. Se observaron concentraciones plasmáticas máximas de bromuro de tiotropio cinco minutosdespués de la inhalación. No es de esperar una influencia del alimento sobre la absorción de estecompuesto de amonio cuaternario.

Distribución: El fármaco se une en un 72% a las proteínas plasmáticas y el volumen dedistribución es de 32 l/kg. En el estado de equilibrio, los niveles plasmáticos máximos debromuro de tiotropio en pacientes con EPOC fueron de 17-19 pg/ml cuando se midieron despuésde 5 minutos de la inhalación del polvo seco correspondiente a una dosis de 18 microgramos ydisminuyeron rápidamente según un modelo multicompartimental. Las concentracionesplasmáticas valle en el estado de equilibrio fueron de 3-4 pg/ml. Se desconocen lasconcentraciones locales en el pulmón pero la forma de administración sugiere concentracionessustancialmente superiores en este órgano. Los estudios en ratas han mostrado que el bromuro detiotropio no atraviesa la barrera hematoencefálica en un grado significativo.

Biotransformación: El grado de biotransformación es bajo. Ello se hace evidente por unaexcreción urinaria del 74% de fármaco inalterado, después de una dosis intravenosa envoluntarios jóvenes sanos. El éster del bromuro de tiotropio se fragmenta de manera noenzimática al alcohol (N-metilescopina) y al ácido (ácido ditienilglicólico), que son inactivossobre los receptores muscarínicos. Los ensayos in vitro en microsomas hepáticos humanos yhepatocitos humanos sugieren que alguna proporción adicional del fármaco (< 20% de la dosisdespués de administración intravenosa) se metaboliza mediante oxidación dependiente delcitocromo P450 (CYP) y posterior conjugación con glutation, a varios metabolitos de Fase II.

Los estudios in vitro en microsomas hepáticos revelan que la vía enzimática puede ser inhibidapor los inhibidores del CYP 2D6 (y 3A4), quinidina, ketoconazol y gestodeno. Así pues, el CYP2D6 y 3A4 están implicados en la vía metabólica que es responsable de la eliminación de unafracción inferior de la dosis.Incluso a concentraciones supraterapéuticas, el bromuro de tiotropio no inhibe el citocromo CYP1A1, 1A2, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 o 3A en microsomas hepáticos humanos.

Eliminación: La vida de eliminación terminal del bromuro de tiotropio es de entre 5 y 6 díasdespués de la inhalación. El aclaramiento total fue de 880 ml/min después de la administración deuna dosis intravenosa en voluntarios jóvenes sanos con una variabilidad interindividual del 22%.El bromuro de tiotropio administrado intravenosamente se excreta inalterado principalmente en laorina (74%). Después de la inhalación del polvo seco, la excreción urinaria es del 14% de ladosis, permaneciendo el resto del fármaco sin absorber en el intestino, eliminándose por las heces.El aclaramiento renal del bromuro de tiotropio es superior al aclaramiento de creatinina,indicando la existencia de una secreción a la orina. Después de una inhalación una vez al día porpacientes con EPOC en tratamiento crónico, se alcanzó el estado de equilibrio farmacocinético alcabo de 2-3 semanas, sin que se produjera una acumulación posterior.

Linealidad/No linealidad: El bromuro de tiotropio muestra una farmacocinética lineal en elintervalo terapéutico, tanto después de la administración intravenosa como de la inhalación delpolvo seco.

c) Características en pacientes

Pacientes geriátricos: Tal como era de esperar para todos los fármacos excretadospredominantemente por vía renal, la edad avanzada se asoció a una reducción del aclaramientorenal de bromuro de tiotropio (de 326 ml/min en pacientes con EPOC < 58 años hasta 163 ml/minen pacientes con EPOC > 70 años), que se puede explicar por una disminución de la funciónrenal. La excreción de bromuro de tiotropio en la orina tras la inhalación disminuyó de un 14%(voluntarios jóvenes sanos) hasta aproximadamente un 7% (pacientes con EPOC); sin embargo,las concentraciones plasmáticas no cambiaron de forma significativa con el aumento de la edad enpacientes con EPOC, si se compara con la variabilidad inter e intraindividual (43% de incrementoen la AUC0-4h después de la inhalación del polvo seco).

Pacientes con insuficiencia renal: De forma parecida a otros fármacos que sufren una excreciónpredominantemente renal, la insuficiencia renal se asoció a unas concentraciones plasmáticas delfármaco aumentadas y a una reducción del aclaramiento renal del fármaco, tanto después de lainfusión intravenosa como de la inhalación del polvo seco. La insuficiencia renal leve (CLCR 50-80 ml/min) que se observa con frecuencia en los pacientes ancianos incrementó ligeramente lasconcentraciones plasmáticas de bromuro de tiotropio (incremento del 39% en la AUC0-4h despuésde la infusión intravenosa). En los pacientes con EPOC y con una insuficiencia renal de moderadaa grave (CLCR < 50 ml/min), la administración intravenosa de bromuro de tiotropio produjo unas

MINISTERIOconcentraciones plasmáticas dobles (incremento del 82% en la AUC0-4h ), lo que fue confirmadopor las concentraciones plasmáticas después de la inhalación del polvo seco.

Pacientes con insuficiencia hepática: No se espera que la insuficiencia hepática tenga ningunainfluencia importante sobre la farmacocinética del bromuro de tiotropio. El bromuro de tiotropiose aclara predominantemente por eliminación renal (un 74% en los voluntarios jóvenes sanos) ypor una fragmentación simple, no enzimática del éster a productos farmacológicamente inactivos.

Pacientes pediátricos: Ver sección 4.2 Posología y forma de administración.

d) Relación (es) farmacocinética/farmacodinamia

No existe relación directa entre la farmacocinética y la farmacodinamia.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Muchos de los efectos observados en los estudios convencionales de farmacología de seguridad,toxicidad de dosis repetidas y toxicidad para la reproducción podrían explicarse por laspropiedades anticolinérgicas del bromuro de tiotropio. En animales normalmente se observó unareducción del consumo de alimentos, inhibición del aumento de peso corporal, sequedad de bocay nariz, reducción del lagrimeo y la salivación, midriasis y aumento de la frecuencia cardíaca.Otros efectos relevantes observados en los estudios de toxicidad de dosis repetidas fueron:irritación leve del tracto respiratorio en ratas y ratones, puesta de manifiesto por aparición derinitis y cambios en el epitelio de la cavidad nasal y la laringe, y prostatitis junto con depósitos deproteínas y litiasis de la vejiga en ratas.Los efectos nocivos sobre la gravidez, desarrollo embrional/fetal, parto o desarrollo posnatalúnicamente se pudieron demostrar en los niveles de dosis tóxicas para las madres. El bromuro detiotropio no fue teratogénico en ratas ni conejos. Los cambios respiratorios (irritación) yurogenitales (prostatitis) y la toxicidad sobre la reproducción, fueron observados con laexposición local o sistémica a dosis cinco veces superiores a la dosis terapéutica. Los estudiossobre genotoxicidad y potencial carcinogénico no mostraron un peligro especial para el serhumano.


6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientes

Lactosa monohidrato (conteniendo proteínas de la leche)

6.2 Incompatibilidades

No procede.

6.3 Período de validez

2 añosDespués de la primera apertura del blister: 9 díasDesechar el dispositivo HandiHaler 12 meses después de la primera utilización.

6.4 Precauciones especiales de conservación

MINISTERIONo conservar a temperatura superior a 25°C.No congelar.

6.5 Naturaleza y contenido del envase

Tiras blister de aluminio / PVC / aluminio que contienen 10 cápsulas.El HandiHaler es un dispositivo de inhalación de dosis única compuesto de materiales plásticos(ABS) y acero inoxidable.

Tamaño de envases y dispositivos disponibles:· Envase con 30 cápsulas (3 tiras blister)· Envase con 60 cápsulas (6 tiras blister)· Envase con 90 cápsulas (9 tiras blister)· Envase con un dispositivo HandiHaler· Envase con un dispositivo HandiHaler y 10 cápsulas (1 tira blister)· Envase con un dispositivo HandiHaler y 30 cápsulas (3 tiras blister)· Envase clínico: caja que contiene 5 envases con 30 cápsulas más un dispositivo HandiHaler· Envase clínico: caja que contiene 5 envases con 60 cápsulas

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

6.6 Precauciones especiales de eliminaciónNinguna especialLa eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado encontacto con él, se realizará de acuerdo con las normativas legales.


7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Boehringer Ingelheim International GmbHBinger Strasse 173D-55216 Ingelheim am RheinAlemania

8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

64.796

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN / RENOVACIÓN DE LAAUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización: 23/mayo/2002Fecha de la renovación de la autorización: 4/noviembre/2006

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

Mayo 2007

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